способ получения кристаллической формы сольвата дигидрата моно(n,n`-диметилформамида)-1-карбацефалоспорина

Формула изобретения

1. СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ КРИСТАЛЛИЧЕСКОЙ ФОРМЫ СОЛЬВАТА ДИГИДРАТА МОНО(N, N"-ДИМЕТИЛФОРМАМИДА)-1-КАРБАЦЕФАЛОСПОРИНА формулы



обладающего следующими рентгеновскими дифракционными свойствами, измеренными для порошка при облучении длиной волны на медной трубке с никелевым фильтром (Cu : Ni) со следующими значениями межплоскостных расстояний d и относительных интенсивностей I/I₁:

d - I/I₁

15,78 - ,03

12,72 - ,03

11,56 - 1,00

7,28 - ,07

5,79 - ,03

5,34 - ,03

5,17 - ,03

4,76 - ,53

4,40 - ,13

4,00 - ,03

3,82 - ,07

3,63 - ,37

2,93 - ,03

2,71 - ,03

2,61 - ,03

отличающийся тем, что соединение указанной формулы растворяют в водном N, N"-диметилформамиде, обеспечивая рН 5 - 6, с последующей фильтрацией и сушкой на воздухе.

2. Способ по п.1, отличающийся тем, что обеспечивается рН 5,75, а сушку проводят при температуре до 40^oС.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к способам получения новой кристаллической формы антибиотика цефалоспоринового ряда, а именно сольвата дигидрата моно(N, N"-диметилформамида)1-карбацефалоспорина формулы

который находит применение в медицине.

Целью изобретения является создание новой кристаллической формы цефалоспорина, обладающей более высокой устойчивостью в условиях относительной влажности.

П р и м е р 1. (LY163892 - безводная форма соединения I).

Синтез дигидрата моно(ДМФ)LY163892.

В перемешиваемую суспензию 30 г (138,5 ммоля) 7 -амино-3-хлор-3-/1-карба-1-детиацефем/-4-карбоновой кислоты в 420 мл ДМФ метилсилана и 36,7 г (180 ммолей) N,N"-бис/триметилсилил/мочевины. Смесь становилась однородной в течение 15 мин и ее перемешивали в течение 30 мин при 23^оС. Раствор охлаждали до примерно (-55)-(-60)^оС и добавляли пиридин (11,83 г, 12,1 мл, 149,6 ммоля), а затем порциями добавляли (в течение 5 мин) 2-/R/-2-фенил-2-аминоацетил хлорид. Смесь нагревали до примерно -33^оС в течение 30 мин и выдерживали в течение 75 мин. Добавляли метанол (8,17 мл) и раствор нагревали до 0^оС. Добавляли воду (45 мл), затем достаточное количество триэтиламина, чтобы поднять рН до примерно 3,2. Смесь фильтровали на стеклянной бумаге, нагревали до комнатной температуры а рН поддерживали на уровне 4,12. После перемешивания в течение 1 ч при 26^оС рН густой суспензии обеспечивали на уровне примерно 5,75 в течение 1 ч. Суспензию фильтровали и промывали 10%-ным водным раствором ДМФ. Продукт сушили на воздухе в течение 12 ч. Твердое вещество переводили в шлам в 500 мл 10%-ного водного ДМФ в течение 5 ч при температуре 25^оС, фильтровали, промывали 10%-ным водным ДМФ и сушили на воздухе при 40^оС до достижения постоянного веса в 52,95 г (выход 83,3%).

Продукт показывал дифракционную картину порошковой рентгенограммы, приведенную в таблице.

П р и м е р 2. Синтез моно(ДМФ) LY163892.

В раствор 30 г (138,5 ммоля) 7 -амино-3-хлор-3-/1-карба-1-детиацефем/-4-карбоно- вой кислоты в 500 мл ДМФ, содержащем 0,03% воды, добавляли приблизительно 10 капель триметилсилил хлорида, а затем 32,85 г N,N"-бис/триметилсилил/мочевины. Реакционную смесь перемешивали в течение 90 мин при комнатной температуре и охлаждали до приблизительно -50^оС. В эту смесь добавляли 10,8 мл (10,6 г, 122,7 ммоля) пиридина, а затем 27,07 г (131,5 ммоля) гидрохлорид 2-(R)-2-фенил-2-аминоацетил хлорида. Смесь перемешивали при температуре приблизительно -35^оС в течение приблизительно 1 ч и охлаждали до -50^оС. В смесь добавляли 7,32 мл метанола в 30 мл ДМФ. Реакционную смесь перемешивали при 0^оС в течение 40 мин и добавляли 54 мл воды. Реакционной смеси давали возможность нагреться до примерно 15^оС в течение последующих 30 мин и медленно добавляли триэтиламин до тех пор, пока рН смеси не достигнет значения примерно 3,2. Фильтрат нагревали до примерно 50^оС. В смесь добавляли триэтиламин до тех пор, пока рН не достигнет 4,6 и смеси давали возможность отстояться при комнатной температуре в течение 1 ч. Затем перемешивали при температуре примерно 40^оС и добавляли смесь ДМФ: триэтиламина (1: 1,0) до тех пор, пока рН не достигнет примерно 5,9. Смесь охлаждали до 25^оС и перемешивали в течение 20 мин.

В смесь добавляли 500 мл ацетонитрила и полученную в результате смесь перемешивали в течение 30 мин. Смесь фильтровали и осажденное твердое вещество сушили в воздушной печи при температуре 30^оС до тех пор, пока вес твердого материала не станет постоянным, чтобы получить моно(ДМФ) LY163892.

П р и м е р 3. Синтез бис(ДМФ) LY163892.

Порошкообразный 2-/R/-2-фенил-2-///Z/-метил бут-2-ен-3-илоат/амино/ацетат (4,59 г, 16,92 ммоля) натрия переносили в 250 мл колбу с круглым дном, содержащую 75 мл перемешиваемого ДМФ в атмосфере азота. Далее в реакционную смесь добавляли 22 мкл метансульфокислоты при температуре примерно -45^оС. В смесь добавляли 47,6 мкл диметилбензиламина, а затем 1,53 г (1,25 мл, 16,15 ммоля) метилхлорформиата. Реакционную смесь перемешивали при температуре примерно -45^оС в течение приблизительно 50 мин. В эту смесь добавляли по каплям раствор 25 мл ДМФ и 5,41 г (15,38 ммоля) /4-нитрофенил/метилового сложного эфира 7 -амино-3-хлор-3-/1-карба-1-детиацефем/-4-карбоновой кислоты. Смесь перемешивали в течение двух часов и нагревали до примерно 0^оС приблизительно 45 мин. Поддерживая температуру реакционной смеси в области от примерно 5 до 10^оС, в реакционную смесь добавляли 6,89 мл воды, 12,32 мл концентрированной хлористоводородной кислоты, 3,55 г порошка цинка и 8,93 мл концентрированной хлористоводородной кислоты. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение примерно 5 ч, а рН устанавливали на уровне 2,35 с использованием триэтиламина. Смесь фильтровали и рН снова обеспечивали на уровне 4,6 при помощи триэтиламина. Смесь перемешивали в течение 45 мин и рН поднимали до 5,75 при помощи триэтиламина.

Смесь перемешивали еще в течение 15 мин. Осажденное твердое вещество собирали при помощи вакуумной фильтрации и промывали с использованием 30 мл смеси ДМФ: вода (9:1 о/о). Твердое вещество сушили под вакуумом в течение приблизительно 10 ч, чтобы получить в результате 4,8 г бис(ДМФ) сольвата соединения LY163892.

Далее этот материал подвергали очистке при помощи суспендирования материала в 40 мл смеси ДМФ:вода (9:1, o/o). Раствор охлаждали до 10^оС, а рН обеспечивали на уровне 1,7 при помощи концентрированной хлористоводородной кислоты. Эту смесь фильтровали и рН поднимали до 5,6 при помощи триэтиламина. Осажденное твердое вещество собирали вакуумной фильтрацией, промывали смесью ДМФ: вода (9:1, o/o) и сушили под вакуумом при 26оС, чтобы получить 3,72 г бис(ДМФ) LY163892.

П р и м е р 4. Превращение бис(ДМФ) LY163892 сольвата в моногидрат LY163892.

рН суспензии 4,0 г бис(ДМФ) LY163892 в воде обеспечивали на уровне 1,57 при помощи концентрированной хлористоводородной кислоты. В эту смесь вносили затравку моногидрата LY163892, рН обеспечивали на уровне приблизительно 4,9, одновременно поддерживая температуру смеси на уровне приблизительно 50^оС. Смесь охлаждали до комнатной температуры и осажденное твердое вещество собирали при помощи вакуумной фильтрации, промывали с использованием 6 мл воды и сушили воздухом. Дифракционная решетка порошка в рентгеновских лучах выделенного продукта была идентичной аутентичному стандарту-шаблону. Анализ Карла Фишера: 4,36% влаги.

П р и м е р 5. Превращение дигидрата моно(ДМФ) LY163892 в моногидрат LY163892.

Воду фильтровали (9,75 л) в колбу, затем добавляли хлористоводородную кислоту (275 мл, 12 М) и раствор перемешивали при температуре 20^оС в течение 10 мин. Добавляли дигидрат моно(ДМФ) 7 -/2"-/R/-2"-фенил-2"-аминоацетамидо/-3/-хлор-3-1-каp- ба-1- детиацефем-4-карбоновой кислоты (1465,0 г) и полученную в результате суспензию перемешивали в течение 15 мин. Добавляли дополнительное количество хлористоводородной кислоты (27,5 мл, 12 М) в суспензию и полученную в результате суспензию перемешивали в течение 20 мин, чтобы получить раствор. В раствор добавляли газовую сажу (Дарко J60, 750 мл, приблизительно 250 г) и полученную в результате суспензию перемешивали при температуре 24^оС в течение 30 мин. Суспензию фильтровали на 18,5 см воронке Бюхнера, снабженной стеклянной волокнистой бумагой, и фильтровальную присадку ХИФЛО, полученный раствоp еще раз пропускали через насадки, добавляли в колбу и ХИФЛО промывали водой (600 мл). Раствор снова фильтровали на воронке Бюхнера (11 см), выложенной стеклянной волокнистой бумагой. Фильтрованный раствор пропускали через фильтровальную насадку ХИФЛО, а затем нагревали до 47^оС в течение 55 мин. рН раствора медленно поднимали до рН 1,55 при помощи добавления по каплям триэтиламина в течение 35 мин.

В этот раствор помещали затравку в форме 100 мг моногидрата LY163892. рН раствора с затравкой поднимали до 1,8 при помощи медленного добавления триэтиламина и раствор медленно перемешивали в течение 1,25 ч. Снова рН раствора поднимали медленно до 4,8 при перемешивании, поддерживая при этом температуру на уровне примерно 50^оС. Полученный в результате шлам перемешивали еще в течение 15 мин и охлаждали до 20^оС. Шлам фильтровали на двух 32 см воронках Бюхнера, содержащих полипропиленовые прокладки, в течение 30 мин. Фильтр в каждой из двух воронок Бюхнера промывали фильтрованной, очищенной водой (500 мл) при помощи, сначала, отключения вакуума от воронок, давая возможность промывочной жидкости отстояться в течение 10 мин и затем к промывочным жидкостям повторно подключали вакуум. Две промывочные жидкости получали с каждого фильтра. Фильтраты накрывали и вакуум подключали на 12 ч. Высушенные таким образом лепешки помещали в нагретую воздухом печь и сушили при температуре 30^оС в течение 48 ч, чтобы получить 894,5 г (выход 74,3%) кристаллического моногидрата LY163892. Данные пpиведены в таблице.