полимерные производные аминогликозидных антибиотиков на основе сополимеров n-(2-гидроксипропил)метакриламида в качестве веществ с повышенной антимикробной активностью
Классы МПК: | C08F220/60 содержащие кроме карбоксамидного азота другие атомы азота A61K31/785 полимеры, содержащие азот |
Автор(ы): | Назарова О.В., Улбрих Карел[CS], Панарин Е.Ф., Четверикова Т.Д., Афиногенов Г.Е., Строхалм Иржи[CS] |
Патентообладатель(и): | Институт высокомолекулярных соединений РАН (RU), Институт макромолекулярной химии АН Чешской Республики (CS), Санкт-Петербургский научно-исследовательский институт травматологии и ортопедии им.Р.Р.Вредена (RU) |
Приоритеты: |
подача заявки:
1991-07-17 публикация патента:
15.10.1994 |
Использование: в медицине, ветеринарии. Сущность изобретения: полимерные производные аминогликозидов на основе сополимеров N-(2-гидроксипропил)метакриламида общей формулы
где А - остаток аминогликозидного антибиотика из ряда, содержащего канамицин, гентамицин; Х - Гли -, Гли-Лей-, Гли-Фал-Лей-; l = 75 - 96 мол.%, m = 3,5 - 15,5 мол.%, n = 0,5 - 17,5 мол.%; мол.м. = (30-40)
103 , в качестве веществ с повышенной антимикробной активностью. 3 табл.
Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3


Формула изобретения
Полимерные производные аминогликозидных антибиотиков на основе сополимеров N-(2-гидроксипропил)метакриламида общей формулы_








где A - остаток аминогликозидного антибиотика из ряда, содержащего канамицин, гентамицин;
X - Гли-, Гли-Лей-, Гли-Фал-Лей-;
l = 75 - 96 мол.%;
m = 3,5 - 15,5 мол.%;
n = 0,5 - 17,5 мол.%;
мол.м = (30 - 40)

в качестве вещества с повышенной антимикробной активностью.
Описание изобретения к патенту
Изобретение относится к химии высокомолекулярных соединений, точнее к полимерным производным аминогликозидных антибиотиков общей формулы_ _











Х - Гли-, Гли-Лей-, Гли-Фал-Лей-;
l = 75-96 мол. % ; m = 3,5-15,5 мол.%; n = =0,5-17,5 мол.%; мол.м.= (30-46)

малое время их циркуляции в организме,
высокая ото- и нефротоксичность, поскольку терапевтические и токсические дозы близки (1). Известны полимерные производные канамицина на основе целлюлозы или декстрана. Так, на основе декстрана были получены производные с различными типами химической связи между полимером-носителем и антибиотиком (3-5):
а.с ионной связью:
на основе карбоксиметилового эфира декстрана -
D-O-CH2COO



D-O(CH2)3SO



на основе диальдегиддекстрана (альдиминовые производные):
D



D-O-CH2-



Полимер-носитель обеспечивает пролонгацию действия канамицина (4). Однако основным недостатком указанных произв
одных является то, что их антимикробная активность (в расчете на действующее начало) не превышает уровень активности исходного мономерного канамицина, а в некоторых случаях существенно ниже (3,5). Целью изобретения является повышение антимикробной активности аминогликозидных антибиотиков в расчете на активное начало. Поставленная цель достигается полимерными производными аминогликозидных антибиотиков на основе сополимеров N-(2-гидроксипропил)метакриламида с N-метакрилоильными производными олигопептидов общей формулы




Х - Гли-, Гли-Лей-, Гли-Фал-Лей-;
l = 75-96 мол; % , m = 3,5-15,5 мол.%, n = 0,5-17,5 мол.%; мол.м. = (30-46)

1. Проводят радикальную сополимеризацию N-2-(гидроксипропил)метакриламида с мономером из ряда, содержащего n-нитрофениловый эфир N-метакрилоилглицилглицина, N-метакрилоилглициллейцилглицина, N-метакрилоилглицилфенилаланиллейцилглици-на по схеме
l CH2=


___








3. Полимерные производные II для удаления остаточных n-нитрофенильных групп и несвязанного антибиотика подвергают диализу против 1% раствора NaHCO3, а затем против воды:
II ___





Х - Гли-, Гли-Лей-, Гли-Фал-Лей-;
l = 75-96 мол. % , m = 3,5-15,5 мол.%, n = 0,5-17,5 мол.%; мол.м. = (30-46)





где В - остаток дауномицина, адриамицина;
S - остаток I-аминопропанола-2 или аминогексозы (D-галактозамина, D-глюкозамина, D-маннозамина);
Х - олигопептидный спейсер. Эти производные были получены радикальной сополимеризацией N-(2-гидроксипропил)метакриламида с n-нитрофениловыми эфирами N-метакрилоилолигопептидов. Полученные сополимеры подвергали взаимодействию с дауномицином или адриамицином. При этом реакция протекает с аминогруппами цитостатиков и n-нитрофенильными сложноэфирными группами сополимеров. Продукт реакции обрабатывают избытком 1-аминопропанола-2 или аминогексозы до полного замещения n-нитрофенильных сложноэфирных групп. Полученные известные полимерные производные обладают существенно более низким уровнем токсичности. Аналогичным путем синтезированы полимерные производные ампициллина и аминопенициллановой кислоты (7) и хлорамфеникола (8). Авторами настоящего изобретения обнаружено новое свойство у полимерных аминогликозидных антибиотиков заявленной структуры - повышенный уровень удельной активности in vivo в расчете на действующее начало. Это подтверждено примерами конкретного выполнения. Новое свойство полимерных аминогликозидных антибиотиков, обладающих новизной структуры, придает решению соответствие критериям "новизна" и "существенные отличия". В то же время способ получения новых полимерных производных является способом-аналогом, и в силу этого он неохраноспособен. Строение полученных производных подтверждено методом УФ-спектроскопии. П р и м е р 1. Сополимер N-(2-гидроксипропил)метакриламида с n-нитрофениловым эфиром N-метакрилоилглицилглицина получали радикальной сополимеризацией. 18 г (0,126 моля) N-(2-гидроксипропил)метакриламида, 4,5 г (0,014 моля) n-нитрофенилового эфира N-метакрилоилглицилглицина (молярное соотношение 90:10) и 1,13 г динитрила азоизомасляной кислоты растворяют в 208 мл ацетона. Раствор продувают аргоном и полимеризуют в атмосфере аргона при 50оС в течение 30 ч. Образующийся в ходе реакции сополимер выпадает в осадок. Осадок собирают, промывают ацетоном, диэтиловым эфиром и сушат в вакууме до постоянной массы. Выход полимера 13,5 г (60%), (m+n) = 10,2 мол.%, Mw/Mn = 25




Но - количество микроорганизмов в промывных водах опытных животных. Данные по антимикробной активности антибиотиков и их полимерных производных представлены в табл. 3. Анализ данных табл. 3 подтверждает, прежде всего, что достигнута заявленная цель изобретения - активность заявленных полимерных производных аминогликозидных антибиотиков значительно выше, чем у исходных миномерных соединений. Так, для канамицина концентрация 10 мкг/мышь характеризуется индексом подавления, равным 0. Для полимерных производных при той же дозе индекс подавления равен 42-56, что превышает показатель того же индекса для дозы мономерного канамицина 1000 мкг/мышь (ИП = 33). Аналогично ИП гентамицина при дозе 100 мкг/мышь равен 16, для полимерных производных ИП равен 32 - 34. Анализ данных табл. 1 и 2 подтверждает существенность заявленных признаков изобретения, т.е. интервала заявленной пептидной последовательности (Х), l, m, n и мол.м.
Класс C08F220/60 содержащие кроме карбоксамидного азота другие атомы азота
Класс A61K31/785 полимеры, содержащие азот