способ лечения алкоголизма

Формула изобретения

СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ АЛКОГОЛИЗМА путем введения лекарственных средств, отличающийся тем, что, с целью повышения эффективности лечения за счет увеличения длительности ремиссии, дополнительно вводят ионол в дробной суточной дозе 1,5 г в течение 30 сут.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к медицине, а именно к наркологии, и может быть использовано в лечении больных алкоголизмом.

Основным способом лечения больных алкоголизмом, поступающих впервые в наркологический стационар, является проведение дезинтоксикационных мероприятий с последующим переходом на лечение тетурамом.

Существенным недостатком известного способа является медленное восстановление показателей функционального состояния печени и других органов, недлительная ремиссия, частые рецидивы. Для повышения эффективности дезинтоксикационной терапии больных алкоголизмом предложен ряд лечебных мероприятий.

В известных исследованиях обнаружено, что при острой алкогольной интоксикации происходит увеличение активности фактора VII, а предварительный прием витамина Е по 1800 ИЕ в течение недели приводит к нормализации процесса свертывания крови.

Известными исследованиями было установлено, что витамин Е в сочетании с сирепаром предупреждает возникновение поражения печени при совместном действии на организм экспериментальных животных двух повреждающих факторов - этилового спирта и четыреххлористого углерода. Клинические исследования показали, что при введении токоферола ацетата в дозе 100-300 мг в сутки улучшается общее состояние больных алкоголизмом, падает активность аминотрансфераз, щелочной фосфатазы и других маркерных ферментов в сыворотке крови, нормализуется обмен билирубина, улучшаются показатели функционированного состояния печени, сокращаются ее размеры. Для достижения лучшего эффекта рекомендуется проводить лечение алкогольных поражений печени биофлавоноидами в сочетании с витамином Е.

Недостатком известного способа является то, что из изложенных результатов исследования трудно отдифференцировать по отношению к какому фактору проявляется защитный эффект витамина Е: алкогольной интоксикации или отравлению четыреххлористым углеродом. А из других известных исследований следует, что сам витамин Е недостаточно эффективен при алкогольном поражении печени, только при комбинированном применении витамина Е с другими группами лекарственных препаратов, в частности гепатопротекторов, можно достигнуть терапевтического эффекта.

Защитное действие токоферола обусловлено его антиоксидантными свойствами. Являясь важным компонентом биоантиоксидантной системы, витамин Е взаимодействует со свободными радикалами с образованием стабильных соединений, неспособных продолжать свободно-радикальное окисление. Кроме того токоферола ацетат повышает скорость метаболизма этанола путем стимуляции активности АДГ и защищает биологические мембраны от его повреждающего действия.

Целью изобретения является повышение эффекта дезинтоксикационной терапии больных алкоголизмом, удлинение ремиссии. Сущность изобретения заключается в том, что дополнительно к общепринятому лечению больных алкоголизмом назначают ионол в дозе 1,5 г в сутки (0,5 3 раза в день) в виде порошка для приема внутрь в течение одного месяца.

Ионол как и витамин Е относится к классу ингибиторов свободно-радикальных реакций - антиоксидантов. Вместе с тем у ионола имеются существенные преимущества, которые выгодно отличают его от витамина Е. Препарат обладает противо- опухолевым, противовоспалительными, радиозащитными и противосклеротическими свойствами, способен стимулировать процессы репаративной регенерации.

В последнее время установлена ноотропная активность ионола, что может иметь существенное значение для использования ионола в качестве средства для лечения больных алкоголизмом.

Витамин Е и ионол заметно отличаются друг от друга по фармакинетическим параметрам. Витамин Е медленно всасывается из желудочно-кишечного тракта и накапливается преимущественно в жировой ткани, тогда как ионол быстро всасывается и накапливается в печени. Максимальная концентрация ионола в печени достигается уже через 15 мин после введения препарата.

Таким образом преимуществом ионола по сравнению с витамином Е является быстрое наступление эффекта, избирательное накопление препарата в печени, а также его ноотропная активность.

Учитывая указанные свойства ионола была поставлена задача апробировать возможность применения препарата в комплексной терапии больных алкоголизмом.

Предлагаемый способ лечения больных алкоголизмом был предварительно испытан в эксперименте на двух видах животных (крысы, мыши).

У животных вызывали состояние острой алкогольной интоксикации путем внутрибрюшного введения 20% -ного раствора этанола из расчета 4,5 г/кг - крысам, 6,5 г/кг - мышам. Ионол вводили через 15 мин после введения этанола. Эффективность действия препарата оценивали по продолжительности бокового положения и выживаемости животных. Ионол вводили в дозе 200 и 300 мг/кг через рот в виде порошка в/желудочно, в/брюшинно в вазелиновом масле, в крахмальной слизи и в виде порошка различными путями и в виде различных лекарственных форм.

Проведенные исследования на экспериментальных моделях острой алкогольной интоксикации показали, что ионол в дозе 200-300 мг/кг обладает выраженной способностью укорачивать продолжительность острой алкогольной интоксикации и существенно повышать выживаемость животных. Препарат одинаково хорошо эффективен и на крысах, и на мышах, как при в/брюшинном, так и при пероральном и в/желудочном введении.

В табл. 1 отражено влияние ионола на продолжительность сна и летальность у крыс при действии этанола в наркозной дозе.

Влияние ионола на продолжительность сна и летальность у мышей при действии этанола в наркозной дозе отражено в табл. 2.

Для сравнения эффективности действия ионола с токоферолом были проведены аналогичные эксперименты по выявлению продолжительности алкогольной интоксикации у крыс, получавших масляный раствор токоферола ацетата в дозе 100 мг/кг (см. табл. 1). Исследования показали, что токоферол существенно не изменяет длительность алкогольного наркоза (см. табл. 1).

В следующей стадии экспериментов было исследовано влияние ионола на коррекцию метаболических расстройств, происходящих при острой алкогольной интоксикации в общевиварийных условиях, которые были разделены на две группы. Животным первой (контрольной) группы вводили в/б однократно 25% -ный раствор этанола из расчета 4,5 г/кг массы тела. Крысы второй (опытной) группы, как и первой, получали этанол и однократно интрагастрально ионол, растворенный в линетоле из расчета 200 мг/кг массы тела. За 24 ч до умерщвления животные лишались корма, но получали воду. Забой производили спустя 6, 12 и 14 ч после интоксикации методом декапитации.

Биохимические показатели анализировали в печени и сыворотке крови, в печени: содержание микросомального белка, активность н-деметилазы амидопирина, n-гидроксилаза анилина, содержание ТИО-групп, активность алкогольдегидрогеназа, содержание малонового диальдегида, активность гамма-глутамилтрансферазы, в сыворотке - содержание общего белка, активность аминотрансфераз - АлАт, АСлТ; г-глутамилтрансферазы.

Анализ полученных результатов свидетельствует о значительных сдвигах в уровнях изучаемых биохимических показателей. Наиболее существенными эти изменения оказались спустя 24 ч после интоксикации. Уровень микросомального белка был на 14% выше в опытной группе. У этих же животных отмечена индукция микросомальных монооксигеназ н-деметилаза амидопирина и n-гидроксилаза анилина (на 19% и 38% соответственно) в расчете на мг белка в минуту. Вместе с тем у крыс, получавших ионол на фоне острой алкогольной интоксикации, не выявлено достоверного повышения активности цитозольной НАД. Н-зависимой алкогольдегидрогеназы. Содержание тио-групп у этих животных оказалось несколько выше (на 75% ). Активность гамма-глутамилтрансферазы повысилась к 12 ч (на 12% ), а к 24 ч уровень его оказался на уровне контрольных величин. Результаты исследований указывают также на появление существенных особенностей (пол) в характере перекисного окисления липидов, связанных с действием на организм ионола на фоне остротоксичной дозы этилового спирта. Последнее выражалось более высоким уровнем ПОЛ, более медленным и гораздо менее значительным его снижением после однократного действия большой дозы ксенобиотика в условиях его сочетанного действия с антигипоксаном - ионолом. Очевидно отмеченные особенности состояния ПОЛ обусловлены степенью обеспеченности данного процесса окисляемыми субстратами и связанной с ними функциональной активностью ферментов микросомальных оксигеназ со смешанными функциями. По всей вероятности указанные изменения количественных характерных систем микросомальных монооксигеназ и перекисного окисленя липидов обуславливают существенное изменение соотношения основных путей биотрансформации этанола в сторону преимущественной активности микросомальной этанол-окисляющей системы. Эксперимент проведен на 2 группах половозрелых крысах-самцах массой тела 220-250 г, получающих полноценный корм и содержавшихся в стандартных общевиварийных условиях. Животные I (контрольной) группы получили внутрибрюшинно однократно 25% -ный раствор этанола в дозе 4,5 г/кг массы тела. Крысам II (опытной) группы вводили этанол по той же схеме в сочетании с ионолом (интрагастрально) из расчета 200 мг/кг растворенного в линетоле. Спустя 6, 12 и 24 ч после острой затравки животных обоих групп забивали методом декапитации, печень промывали охлажденным 150% -ным раствором КCl, извлекали, взвешивали, размельчали и гомогенизировали на холоде (2-4^оС). Биохими- ческие показатели оценивали в микросомальной фракции и цитозоле, которые получали методом дифференциального центри- фугирования. Кроме того ряд параметров определяли в сыворотке крови (гамма-глутамилтрансфераза, аминотрансфераза АлТ, АсТ), полученную общепринятым способом. Изменения биохимических показателей представлены в табл. 3.

Как видно из полученных данных у животных опытной группы (на всех сроках наблюдения) повышается масса печени, достигая 33% к 24 ч. Активность микросомальных монооксигеназ (н-деметилаза амидопирина и n-гидроксилаза анилина) также возрастают с увеличением срока интоксикации, достигая 38% и 78% к концу 24 ч. Данная индукция сочетается с увеличением количества микросомального белка (на 22% ) Вместе с тем обращает на себя внимание существенное ингибирование процессов перекисного окисления липидов микросомальных мембран. Уровень малонового диальдегида к 12 ч оказался ниже контрольных показаний на 10% , а к 24 ч уже на 77% . Анализ динамики алкогольдегидрогеназы (сыворотки крови) показал значительную индукцию его на начальных сроках наблюдения (на 51% , нормализацию к 12 ч и достоверное ингибирование (на 42% ) к концу опыта. Вместе с тем из маркерных энзимов общей токсичности (гамма-глутамилтрансфераза) на всех сроках наблюдения оставался индивидуальным, однако максимальная величина отмечена к 12 ч наблюдения, а к 24 ч уровень его уменьшился и составил лишь 15% по сравнению с контрольной группой.

Учитывая, что при острой алкогольной интоксикации наиболее выраженные сдвиги происходят в обмене витаминов, была поставлена задача оценить возможность воздействия с помощью ионола на содержание витаминов при острой алкогольной интоксикации. Определяли следующие показатели витаминного статуса: содержание ретинола в сыворотке крови, рибофлавина в крови и моче, N-метилникотинамида в моче, восстановленной аскорбиновой кислоты в плазме. О балансе витамина К судили косвенным путем, определяя протромбиновое время. Исследования проводили через 6, 24 и 48 ч после введения токсической дозы этанола. Полученные результаты (см. табл. 4, 5) указывают на то, что алкоголь вызывает увеличение содержания витаминов в крови и моче, наиболее выраженное при 24-часовой интоксикации. Введение ионола на фоне острой алкогольной интоксикации приводило к снижению концентрации витамина А, при этом уровень ретинола достигал контрольных значений. Происходило повышение АК в плазме крови и суточной моче. Отмечалась также нормализация содержания общего рибофлавина в крови и моче через 6 ч. Содержание N-МНА в моче при действии ионола на фоне острой алкогольной интоксикации достигало контрольного уровня. Таким образом применение ионола способствует восстановлению нарушений витаминного статуса, вызванного острой алкогольной интоксикацией.

Проведенные исследования на экспериментальных моделях острой алкогольной интоксикации показали, что ионол обладает рядом фармакологических свойств, позволяющих сделать вывод о целесообразности применения ионола в качестве дополнительного средства для лечения алкоголизма. Учитывая указанные свойства ионола, была поставлена задача апробировать возможность применения препарата в комплексной терапии больных алкоголизмом и оценить степень критичности к своему состоянию.

Комплексное клинико-биохимическое обследование проведено на 20 больных с II стадией хронического алкоголизма в возрасте 22-55 лет. Длительность заболевания составила в среднем 9,8 года. У всех обследуемых больных отсутствовали клинические признаки поражения печени и сопутствующие соматические осложнения. Длительность курса лечения в среднем составляла 60 дн. Больные были разделены на 2 группы (I гр 8 больных, II гр - 12 больных). Первая группа, названная контролем, получила лечение по общей схеме: в первые 10 дн - дезинтоксикационная терапия (в/в 10 мл 10% -ной глюкозы + 2 мл 5% р-ра витамина С + 1 мл 1% -ного раствора никотиновой кислоты; в/м 10 мл 25% -ного раствора сернокислой магнезии, 3 мл 6% -ного раствора витамина В₁ и 0,2 мг витамина В₁, а также элениум по 10 мг 3 раза в день). Затем больные получали специфическое лечение (20 сеансов условно-рефлекторной терапии) с применением 1 раз в сутки п/к 0,1-0,3 мл 1% -ного раствора апоморфина солянокислого, а затем тетурам в таблетках по 0,25 утром и днем (на курс 8-10 гр). При необходимости назначалась симптоматическая терапия. Вторая группа больных (опытная) наряду с описанной схемой в течение 30 дн получала ионол в дозе 0,6 г 3 раза в день. Клиническое состояние и биохимические показатели крови у больных анализировали до начала и по истечению срока рекомендованного лечения. Из биохимических показателей крови анализировали: содержание ТИО-групп, активность алкогольдегидрогеназы, гамма-глутамилтрансферазы, аспартат и аланин-аминотрансферазы, а также длительность перекисного окисления липидов в эритроцитарных мембранах по скорости накопления малонового диальдегида.

Изменения биохимических показателей представлено в табл. 6.

Как видно из приведенной табл. 6 уровень сульфгидрильных групп в динамике лечения возрастает у обоих групп больных, однако достоверную значимость этот показатель приобретает у больных, получавших ионол. Уровень алкогольдегидрогеназы сыворотки крови уменьшается на протяжении лечения у обоих групп, хотя и здесь величины неоднозначны: в первой группе с 3,95 0,16 до 3,62 0,14, а во второй - значительно больше (с 4,52 0,18 до 2,59 0,13). Аналогичная закономерность просматривается и в отношении других параметров ( по активности ГГТ, АлаТ, АСТ и уровень МДА). Содержание витаминов А и Е в группе больных, получавших дополнительно общепринятому лечению ионол значительно повышалось по сравнению с группой больных, находившихся на общепринятом лечении. Содержание витаминов соответственно составило 0,443 0,03 мк моль/л и 0,26 0,02 мг/100 мл. В группе больных, получавших ионол, содержание витамина А составило 0,988 0,03 мкмоль/л; витамина Е 0,65 0,04 мг/100 мл до лечения; витамина А 0,344 0,02 мкмоль/л, витамина Е 0,2 0,01 мг/100 мл. Содержание рибофлавина в крови у больных алкоголизмом значительно выше показателей у здорового контингента. Содержание рибофлавина у больных, получавших ионол (в крови) имеет тенденцию к снижению, а выделение его с мочой нормализуется. На фоне лечения ионолом содержание аскорбиновой кислоты в плазме уменьшалось, экскреция с мочой увеличивалась, а затем уменьшалась, показатели содержания N-МНА в моче у данной группы животных снижалось значительно по сравнению с контрольной группой животных. Введение ионола снижает состояние гиперкоагуляции, вызванное алкоголем.

Анализ биохимических сдвигов указывает на положительное действие ионола в процессе ускорения и более ускоренной нормализации метаболического статуса у больных хроническим алкоголизмом, получавших препарат на фоне стандартной антиалкогольной терапии. Наряду с этим отмечено существенное улучшение общего клинического состояния у больных опытной группы. У них значительно раньше исчезли симптомы общей интоксикации и жалобы, связанные с этим, нормализовался аппетит, сон и общее самочувствие. На процессы нормализации указывают и результаты электрокардиографии, проводимой в динамике лечения с использованием различных функциональных нагрузок. В конце курса лечения отмечено исчезновение признаков гипоксии миокарда, нормализация ритма и вольтажа зубцов электрокардиограммы.

Больные обоих групп наблюдались в течение года после выписки из стационара. У лиц опытной группы, получавших рекомендованное лечение с ионолом, рецидив заболевания не отмечен, а один больной из контрольной группы вновь поступил в отделение с обострением заболевания спустя 6 мес после выписки.

Таким образом изучение биохимических параметров и данных клинических методов исследования указывают на целесообразность рекомендации применения антиоксиданта ионола при его сочетании с традиционной схемой для лечения больных хроническим алкоголихмом.

П р и м е р. Больной Б. (история болезни N 893) 1957 г. рождения находился на стационарном лечении в наркологическом диспансере N 1 города Актюбинска с 6.10 по 13.12.1988 г. с диагнозом: алкоголизм II стадии, умеренно проградиентное течение, псевдозапойная форма с высокой толерантностью. Поступил с жалобами, связанными с хронической интоксикацией (ухудшение общего самочувствия, плохой сон, сниженный аппетит, апатия, снижающаяся необъяснимой нервозностью, и периодическая тошнота). Спиртное впервые попробовал в 13 лет из любопытства. До службы в армии спиртное почти не употреблял. Hа втором году cлужбы cтал употреблять, за что был неоднократно наказан. После армии стал пить систематически. Рвотный рефлекс утрачен с 1979 года. Толерантность за этот период возросла до 0,6 л водки. Количественный контроль утрачен, ситуационный снижен. Амнезию опьянения не отрицает. Псевдозапои по 3-4 дня, похмельный синдром выражен нарушениями сна, головной болью, соматическими расстройствами. В опьянении агрессивен, конфликтен. Данное поступление вторичное, лечился 8 мес назад. В отделении обследован, консультирован теpапевтом, невропатологом и психиатром. Анализы при поступлении. Кровь Эр 4.8 х х 10¹²; Нв 160 г/л; ЦП 1,0; Л 6.1 х 10⁹ (Э 2% ; П 1% ; Л 22% ), С 68% ; М 7% ; СОЭ 8 мм/ч. Моча без патологических отклонений. Биохимические показатели крови: общий белок 6,8 г/л; ТИО-группа 5,2 нМ/мг х 10^-5; АДГ 4,3 E/л; ГГТ 79 МЕ; АЛП 260 мМ/ч/л; АСТ 290 мМ/ч/л; МДА 0,39 нМ/мг/мин. Находился на лечении около 60 дн - вместе с общей неспецифической терапией в течение первых 30 дн получал ионол из расчета 1,5 г в сутки. В результате проведенного лечения состояние значительно улучшилось, исчезли симптомы общей интоксикации (нормализовались сон и аппетит, исчезли головные боли и соматические расстройства).

Данные, полученные накануне выписки. Крови Эр 5,2 х 10¹²; Нв 176 г/л; ЦПГ 1,0; Л 9,9 х 10⁹ (Э 2% ; П 2% ; С 73% ; Л 18% ; М 5% ); СОЭ 4 мм/ч. Моча - без патологических отклонений. Биохимические показатели крови: общий белок 7,2 г/л; ТИО-группа 7.1 мм/мг х 10^-5; АДГ 2,7 Е/л; ГГТ 56 МЕ; АЛТ 0,170 мм/ч/л; АСТ 186 мМ/г/л; МДА 0,25 нМ/мг/мин. Выписан из наркологического отделения в состоянии ремиссии.

(56) Олейник А. Н. Поражение печени ксенобиотикамии и алкоголем, пути повышения эффективности их фармакотерапии. Автореф. диссерт. доктора мед. Наук. М. , 1984, с. 9-18.