ПАТЕНТНЫЙ ПОИСК В РФ
НОВЫЕ ПАТЕНТЫ, ЗАЯВКИ НА ПАТЕНТ
БИБЛИОТЕКА ПАТЕНТОВ НА ИЗОБРЕТЕНИЯ

средства, вызывающие апоптоз, для лечения злокачественных новообразований и иммунных и аутоиммунных заболеваний

Классы МПК:C07D417/14 содержащие три или более гетероциклических кольца
C07D471/04 орто-конденсированные системы
A61K31/428  конденсированные с карбоциклическими кольцами
A61K31/4427  содержащие дополнительно гетероциклические кольцевые системы
A61K31/4725  содержащие дополнительно гетероциклические кольца
A61P35/00 Противоопухолевые средства
Автор(ы):, , , , , , , , , , , ,
Патентообладатель(и):ЭББВИ ИНК. (US)
Приоритеты:
подача заявки:
2012-10-11
публикация патента:

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям формулы (I) или к его терапевтически приемлемой соли, где X представляет собой бензо[d]тиазолил, необязательно замещен одним или двумя R4; Y1 представляет собой пирролил, пиразолил, триазолил или пиридинил; где Y1 необязательно замещен одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из R5, CO(O)R5, СО(O)Н и CN; L1 выбран из группы, состоящей из (CR6R 7)q, (CR6R7)s -O-(CR6R7)r, (CR6 R7)s-C(O)-(CR6R7) r, (CR6R7)s-S(О)2 -(CR6R7)r и (CR6R 7)s-NR6A-(CR6R7 )r; и Y2 выбран из группы, состоящей из C3-4 алкила с разветвленной цепью, C5-7 циклоалкила, C6-7 циклоалкенила, фенила, пиперидинила, морфолинила и тетрагидропиранила; где фенил необязательно конденсирован с бензолом; где Y2 необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из R8, OR8, SO2R8 , CO(O)R8, NHR8, N(R8)2 , C(O)H, OH, CN, NO2, F, Cl, Br и I; или L1 представляет собой связь; и Y2 выбран из группы, состоящей из С5 циклоалкила, фенила, тетрагидропиранила и пиперидинила; где С5 циклоалкил и тетрагидропиранил, представленные Y2, необязательно конденсированы с бензолом; Z1 выбран из группы, состоящей из средства, вызывающие апоптоз, для лечения злокачественных новообразований   и иммунных и аутоиммунных заболеваний, патент № 2594282 или средства, вызывающие апоптоз, для лечения злокачественных новообразований   и иммунных и аутоиммунных заболеваний, патент № 2594282 ; R1, R2 и R3 отсутствуют; R4, в каждом случае, независимо выбран из группы, состоящей из OR12 и галогена; R5, в каждом случае, независимо выбран из группы, состоящей из C1-6 алкила, C1-6 гидроксиалкила, фенила и циклопропила; R6A представляет собой C1-6 алкил; каждый R6 и R7, в каждом случае, независимо выбран из группы, состоящей из водорода, R15 и CO(O)R 15; R8, в каждом случае, независимо выбран из группы, состоящей из C1-6 алкила, C2-6 алкинила, фенила, пиперидинила и морфолинила; где R8 C1-6 алкил и C2-6 алкинил необязательно замещены одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из R16, OR16, SO 2R16, C(O)R16, NHR16, N(R16)2, ОН и F; где R8 фенил необязательно замещен одним Cl; Rk, в каждом случае, представляет собой C1-6 алкил; R12 представляет собой C1-4 алкил; R15, в каждом случае, независимо выбран из группы, состоящей из C1-4 алкила и фенила; где R15 C1-4 алкил необязательно замещен одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из C1-4 алкокси, морфолинила и С6циклоалкила; R16, в каждом случае, независимо выбран из группы, состоящей из C1-4 алкила, C1-4 гидроксиалкила, фенила, тетрагидропиранила, морфолинила, 1,4-диоксанила, диоксидотиоморфолинила и пиридинила; q равно 1, 2 или 3; s, r, m, n и p равно 0; или где соединение выбрано из группы, указанной в п.1. Также изобретение относится к фармацевтической композиции на основе описанных соединений и способу лечения рака. Технический результат: получены новые гетероциклические соединения, полезные при лечении рака. 5 н. и 4 з.п. ф-лы, 3 табл., 188 пр.

средства, вызывающие апоптоз, для лечения злокачественных новообразований   и иммунных и аутоиммунных заболеваний, патент № 2594282

ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение относится к соединениям, которые ингибируют активность антиапоптотических белков Bcl-xL, к композициям, содержащим эти соединения, и к способам лечения заболеваний, при которых экспрессируются антиапоптотические белки Bcl-xL.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ, ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ ИЗОБРЕТЕНИЮ

Известно, что апоптоз является основным биологическим процессом для тканевого гомеостаза у всех живых организмов. У млекопитающих, в частности, было показано, что апоптоз регулирует ранние стадии эмбрионального развития. Остальную часть жизни гибель клеток является механизмом по умолчанию, при котором удаляются потенциально опасные клетки (например, клетки, несущие раковые повреждения). Было обнаружено несколько путей апоптоза, и один из самых важных путей включает в себя белки семейства Bcl-2, которые являются ключевыми регуляторами митохондриального (также называемого «внутренним») пути апоптоза. См., Danial, N.N. and Korsmeyer, S.J. Cell (2004) 116, 205-219. Структурно гомологичные домены BH1, BH2, ВН3 и BH4 являются характерными для этого семейства белков. Семейство белков Bcl-2 может быть дополнительно классифицировано на три подсемейства в зависимости от того, сколько каждый белок содержит гомологичных доменов и от их биологической активности (т.е. обладает ли он про- или антиапоптотической функцией).

Первая подгруппа содержит белки, имеющие все 4 гомологичных домена, то есть BH1, ВН2, BH3 и BH4. Их общим эффектом является антиапоптотический эффект, то есть эффект предохранения клетки от запуска процесса гибели клетки. Белки, такие как, например, Bcl-2, Bcl-w, Bcl-xL, Mcl-1 и Bfl-1/A1, являются членами этой первой подгруппы. Белки, принадлежащие второй подгруппе, содержат три гомологичных домена BH1, BH2 и BH3, и обладают проапоптотическим эффектом. Двумя главными представителями белков этой второй подгруппы являются Вах и Bak. Наконец, третья подгруппа состоит из белков, содержащих только домен BH3, а члены этой подгруппы обычно называют белками «BH3-only». Их биологическим эффектом на клетки является проапоптотическим. Bim, Bid, Bad, Bik, Noxa, Hrk, Bmf и Puma являются примерами этого третьего подсемейства белков. Точный механизм, с помощью которого семейство белков Bcl-2 регулируют гибель клеток, пока не совсем известен, и в рамках научного сообщества ведутся активные исследования в попытках понять этот механизм. По одной из гипотез регуляции гибели клеток белками семейства Bcl-2 белки «BH3-only» дополнительно разделяют на белки «активаторы» (например, Bim и Bid) или «сенсибилизаторы» (например, Bad, Bik, Noxa, Hrk, Bmf и Puma) в зависимости от их регуляторной функции.

Ключом к тканевому гомеостазу является достижение хрупкого баланса во взаимодействии трех подгрупп белков в клетке. В недавних исследованиях были сделаны попытки выяснить механизмы, с помощью которых взаимодействуют проапоптотические и антиапоптотические подгруппы семейства белков Bcl-2, обеспечивая программируемую гибель клеток. После получения внутриклеточных или внеклеточных сигналов в клетки возникает посттрансляционная или транскрипционная активность «BH3-only» белков. «BH3-only» белки являются первичными индукторами апоптотического каскада, который включает, как одну стадию, активацию проапоптотических белков Bax и Bak на мембране митохондрий в клетках. После активации Вах и/или Bak, которые либо уже прикреплены к мембране митохондрий, либо мигрируют к мембране, Вах и/или Bak олигомеризуются, что приводит к пермеабилизации наружной митохондриальной мембраны (MOMP), высвобождению цитохрома С и активации эффекторных каспаз далее в сигнальном пути, что в конечном счете приводит к апоптозу клетки. Некоторые исследователи предполагают, что некоторые белки «BH3-only» (например, Puma, Bim, Bid) являются «активаторами» в том плане, что эти белки непосредственно вовлекают проапоптотические белки Bax и Bak в инициацию MOMP, тогда как другие белки «ВН3-only» (например, Bad, Bik и Noxa) являются «сенсибилизаторами» и вовлекают Вах и Bak в олигомеризацию косвенно, путем связывания антиапоптотических белков (например, Bcl-2, Bcl-xL, Bcl-w, Mcl-1) и вытеснения и «освобождения места» для «активаторных» белков «ВН3-only», которые затем связываются с проапоптотическими белками и активируют их (например, Вах, Bak), вызывая гибель клеток. Другие исследователи предполагают, что антиапоптотические белки напрямую влияют на Bax и Bak и опосредуют их действие, и все белки «BH3-only» регулируют это взаимодействие путем связывания с антиапоптотическими белками (например, Bcl-2, Bcl-xL, Bcl-w, Mcl-1), что приводит к высвобождению Вах и Bak. См., Adams, J.M. и Cory S. Oncogene (2007) 26, 1324-1337; Willis, S.N. et al. Science (2007) 315, 856-859. Хотя детали взаимодействий посредством которых анти- и проапоптотические белки семейства Bcl-2 регулируют апоптоз остаются на стадии обсуждения, есть большое количество научных доказательств того, что соединения, которые ингибируют связывание белков «BH3-only» с антиапоптотическими белками Bcl-2 способствуют апоптозу в клетках.

Апоптотические пути с нарушенным контролем вовлечены в патологию большого числа различных заболеваний, таких как нейродегенеративные нарушения (повышенная активация апоптоза), такие как, например, болезнь Альцгеймера; и пролиферативные заболевания (ингибирование апоптоза), такие как, например, злокачественные опухоли, аутоиммунные заболевания и про-тромботические состояния.

В одном из аспектов подразумевается, что подавление апоптоза (и, более конкретно, белков семейства Bcl-2), которое вовлечено в возникновение злокачественных новообразований, является новым подходом, направленным на это до сих пор неизлечимое заболевание. Исследования показали, например, что антиапоптотические белки, Bcl-2 и Bcl-xL, сверхэкспрессируются во многих типах злокачественных клеток. См., Zhang J.Y., Nature Reviews/Drugs Discovery, (2002) 1, 101; Kirkin, V. et al. Biochimica et Biophysica Acta (2004) 1644, 229-249; и Amundson, S.A. et al. Cancer Research (2000) 60, 6101-6110. Эффектом этого нарушения является жизнеспособность измененных клеток, которые в нормальных условиях подверглись бы апоптозу. Повторение этой неисправности, связанной с нерегулируемой пролиферацией, как полагают, является отправной точкой развития раковых новообразований. Кроме того, исследования показали, что белки средства, вызывающие апоптоз, для лечения злокачественных новообразований   и иммунных и аутоиммунных заболеваний, патент № 2594282 BH3-onlyсредства, вызывающие апоптоз, для лечения злокачественных новообразований   и иммунных и аутоиммунных заболеваний, патент № 2594282 могут действовать как опухолевые супрессоры при экспрессии в организме больных животных.

Эти обнаружения, наряду с другими многочисленными данными, сделали возможным появление новых подходов в поисках лекарственных средств, нацеленных на злокачественные опухоли. Если низкомолекулярные соединения, которые могут имитировать эффект белков «BH3-only», могли бы войти в клетку и устранить сверхэкспрессию антиапоптотических белков, то можно было бы перезапустить процесс апоптоза. Преимуществом этого подхода могло бы быть решение проблемы лекарственной устойчивости, которая, как правило, является следствием нарушенной регуляции апоптоза (патологичная жизнеспособность).

Кроме того, исследования показали, что тромбоциты также содержат необходимую машину для апоптоза (например, Вах, Bak, Bcl-xL, Bcl-2, цитохром с, каспаза-9, каспаза-3 и APAF-1) для выполнения программируемой гибели клеток посредством присущего пути апоптоза. Хотя продукция циркулирующих тромбоцитов является нормальным физиологическим процессом, при ряде заболеваний происходит или усугубляется увеличение, или нежелательная активность, тромбоцитов. Вышеуказанное позволяет сделать предположение о том, что терапевтические средства, способные ингибировать антиапоптотические белки в тромбоцитах и уменьшающие количество тромбоцитов у млекопитающих, могут быть эффективны для лечения протромботических состояний и заболеваний, которые характеризуются избытком, или нежелательной активацией, тромбоцитов.

Авторы разработали класс низкомолекулярных миметиков белков «BH3-only», т.е. ABT-737 и ABT-263, которые высокоэффективно связываются с различными антиапоптотическими белками Bcl-2, в том числе Bcl-2, Bcl-w и Bcl-xL, и крайне слабо связываются с Mcl-1 и A1, и демонстрируют основанную на механизме цитотоксичность. Эти соединения тестировали в исследованиях на животных и они показали цитотоксическую активность на некоторых моделях ксенотрансплантатов как самостоятельные средства, так и повышенные эффекты ряда химиотерапевтических средств на других моделях ксенотрансплантатов, в которых их использовали в комбинации. См., Tse, C. et al. Cancer Res (2008) 68, 3421-3428; и van Delft, M.F. et al. Cancer Cell (2006) 10, 389-399. Эти in vivo исследования предполагают возможную эффективность ингибиторов из антиапоптотических белков семейства Bcl-2 для лечения заболеваний, которые связаны с нарушением регуляции апоптоза.

Природные уровни экспрессии представителей антиапоптотических белков семейства Bcl-2 различаются в зависимости от типов клеток. Например, в недавно образованных тромбоцитах белок Bcl-xL экспрессируется на высоком уровне и играет важную роль в регулировании клеточной гибели (продолжительности жизни) тромбоцитов. Кроме того, в некоторых типах злокачественных клеток, жизнеспособность злокачественных клеток связана с нарушением регуляции пути апоптоза, вызванного сверхэкспрессией одного или нескольких антиапоптотических белков, представителей семейства Bcl-2. Ввиду важной роли белков семейства Bcl-2 в регуляции апоптоза как в злокачественных, так и в нормальных (т.е. нераковых) клетках, и известной изменчивости экспрессии белков семейства Bcl-2 типа в зависимости от типа клетки, предпочтительно иметь низкомолекулярный ингибитор, который избирательно нацеливается и предпочтительно связывается с одним типом или с подмножеством антиапоптотических белков Bcl-2, например, с антиапоптотическим представителем семейства Bcl-2, который сверхэкспрессирован в определенных типах злокачественных опухолей. Такое селективное соединение также может обеспечивать определенные преимущества в клинических условиях, предоставляя возможность, например, гибкого режима дозирования, уменьшая нацеленный токсический эффект на нормальные клетки, наряду с другими (например, у мышей с дефицитом Bcl-2 наблюдалась лимфопения). См., Nakayama, K. et al. PNAS (1994) 91, 3700-3704.

В связи с указанным выше, в данной области существует необходимость в низкомолекулярных терапевтических средствах, которые могут селективно ингибировать активность одного типа или подмножества антиапоптотических белков Bcl-2, например, антиапоптотическего белка Bcl-xL. Настоящее изобретение решает по меньшей мере эту потребность.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Один из вариантов осуществления настоящего изобретения, таким образом, относится к соединениям или их терапевтически приемлемым солям, которые могут использоваться в качестве ингибиторов антиапоптотических белков Bcl-xL, к соединениям, имеющим формулу (I)

средства, вызывающие апоптоз, для лечения злокачественных новообразований   и иммунных и аутоиммунных заболеваний, патент № 2594282

Формула (I)

или к их терапевтически приемлемой соли, где

Х представляет собой гетероарил; где гетероарил, представленный Х, необязательно замещен один, двумя, тремя или четырьмя R4;

Y1 представляет собой фенилен или C5-6 гетероарилен; необязательно конденсированный с одним или двумя кольцами, выбранными из группы, состоящей из C3-8 циклоалкана, C3-8 циклоалкена, бензола, C5-6 гетероарена, C3-8 гетероциклоалкана и C 3-8 гетероциклоалкена; где Y1 необязательно замещен одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из R5, OR5 , SR5, S(O)R5, SO2R5 , C(O)R5, CO(O)R5, OC(O)R5, OC(O)OR5, NH2, NHR5, N(R 5)2, NHC(O)R5, NR5C(O)R 5, NHS(O)2R5, NR5S(O) 2R5, NHC(O)OR5, NR5C(O)OR 5, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR5, NHC(O)N(R 5)2, NR5C(O)NHR5, NR 5C(O)N(R5)2, C(O)NH2, C(O)NHR5, C(O)N(R5)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR5, C(O)NHSO2R5, C(O)NR 5SO2R5, SO2NH2 , SO2NHR5, SO2N(R5 )2, CO(O)H, C(O)H, OH, CN, N3, NO2 , F, Cl, Br и I;

L1 выбран из группы, состоящей из (CR6R7)q, (CR 6R7)s-O-(CR6R7 )r, (CR6R7)s-C(O)-(CR 6R7)r, (CR6R7 )s-S-(CR6R7)r, (CR 6R7)s-S(O)2-(CR6 R7)r, (CR6R7) s-NR6AC(O)-(CR6R7) r, (CR6R7)s-C(O)NR 6A-(CR6R7)r, (CR6 R7)s-NR6A-(CR6R 7)r, (CR6R7)s -S(O)2NR6A-(CR6R7 )r и (CR6R7)s-NR 6AS(O)2-(CR6R7)r ; и

Y2 выбран из группы, состоящей из C3-11 алкила с разветвленной цепью, C3-7 циклоалкила, C4-7 циклоалкенила, фенила и C3-7 гетероциклила; где C3-7 циклоалкил, C4-7 циклоалкенил, фенил и C3-7 гетероциклил необязательно конденсированы с одним или двумя кольцами, выбранными из группы, состоящей из C3-8 циклоалкана, C3-8 циклоалкена, бензола, C5-6 гетероарена, C3-8 гетероциклоалкана и C3-8 гетероциклоалкена; где Y2 необязательно замещен одним, двумя, тремя, четырьмя или пятью заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из R8, OR8, SR8, S(O)R8, SO2 R8, C(O)R8, CO(O)R8, OC(O)R 8, OC(O)OR8, NH2, NHR8 , N(R8)2, NHC(O)R8, NR8 C(O)R8, NHS(O)2R8, NR8 S(O)2R8, NHC(O)OR8, NR8 C(O)OR8, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR8 , NHC(O)N(R8)2, NR8C(O)NHR 8, NR8C(O)N(R8)2, C(O)NH 2, C(O)NHR8, C(O)N(R8)2 , C(O)NHOH, C(O)NHOR8, C(O)NHSO2R8 , C(O)NR8SO2R8, SO2 NH2, SO2NHR8, SO2 N(R8)2, CO(O)H, C(O)H, OH, CN, N3 , NO2, F, Cl, Br и I; или

L1 представляет собой связь; и

Y2 выбран из группы, состоящей из C3-7 циклоалкила, C4-7 циклоалкенила, фенила и C3-7 гетероциклила; где C3-7 циклоалкил, C4-7 циклоалкенил, фенил и C3-7 гетероциклил, представленный Y2 , необязательно конденсированы с одним или двумя кольцами, выбранными из группы, состоящей из C3-8 циклоалкана, C3-8 циклоалкена, бензола, C5-6 гетероарена, C3-8 гетероциклоалкана и C3-8 гетероциклоалкена; где каждый Y2 и каждое кольцо, конденсированное с Y2, необязательно замещены одним, двумя, тремя, четырьмя или пятью заместителями, независимо выбранным из группы, состоящей из R8, OR8, SR8, S(O)R8 , SO2R8, C(O)R8, CO(O)R 8, OC(O)R8, OC(O)OR8, NH2 , NHR8, N(R8)2, NHC(O)R 8, NR8C(O)R8, NHS(O)2R 8, NR8S(O)2R8, NHC(O)OR 8, NR8C(O)OR8, NHC(O)NH2 , NHC(O)NHR8, NHC(O)N(R8)2, NR8C(O)NHR8, NR8C(O)N(R 8)2, C(O)NH2, C(O)NHR8 , C(O)N(R8)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR8 , C(O)NHSO2R8, C(O)NR8SO 2R8, SO2NH2, SO2 NHR8, SO2N(R8)2, CO(O)H, C(O)H, OH, CN, N3, NO2, F, Cl, Br и I;

Z1 выбран из группы, состоящей из C(O)OR9, C(O)NR10R11, C(O)R 11, NR10C(O)R11, NR10C(O)NR 10R11, OC(O)NR10R11, NR 10C(O)OR9, C(=NOR10)NR10 R11, NR10C(=NCN)NR10R11 , NR10S(O)2NR10R11 , S(O)2R9, S(O)2NR10 R11, N(R10)S(O)2R11 , NR10C(=NR11)NR10R11 , C(=S)NR10R11, C(=NR10)NR 10R11, галоген, NO2 и CN; или

Z1 выбран из группы, состоящей из

средства, вызывающие апоптоз, для лечения злокачественных новообразований   и иммунных и аутоиммунных заболеваний, патент № 2594282

R1, в каждом случае, независимо выбран из группы, состоящей из галогена, C1-6 алкила, C2-6 алкенила, C2-6 алкинила и C1-6 галогеналкила;

R2, в каждом случае, независимо выбран из группы, состоящей из дейтерия, галогена, C1-6 алкила, C2-6 алкенила, C2-6 алкинила и C1-6 галогеналкила;

два R2, которые присоединены к одному и тому же атому углерода, вместе с указанным атомом углерода, необязательно образуют кольцо, выбранное из группы, состоящей из гетероциклоалкила, гетероциклоалкенила, циклоалкила и циклоалкенила;

R3, в каждом случае, независимо выбран из группы, состоящей из галогена, C1-6 алкила, C2-6 алкенила, C2-6 алкинила и C1-6 галогеналкила;

R4, в каждом случае, независимо выбран из группы, состоящей из NR12R13, OR 12, CN, NO2, галогена, C(O)OR12, C(O)NR12R13, NR12C(O)R13 , NR12S(O)2R14, NR12 S(O)R14, S(O)2R14, S(O)R 14 и R14;

R5, в каждом случае, независимо выбран из группы, состоящей из C1-6 алкила, C2-6 алкенила, C2-6 алкинила, C1-6 галогеналкила, C1-6 гидроксиалкила, арила, гетероциклила, циклоалкила и циклоалкенила;

R6A независимо выбран из группы, состоящей из водорода, C1-6 алкила, C2-6 алкенила, C2-6 алкинила и C1-6 галогеналкила;

каждый R6 и R7, в каждом случае, независимо выбран из группы, состоящей из водорода, R15, OR15 , SR15, S(O)R15, SO2R15 , C(O)R15, CO(O)R15, OC(O)R15 , OC(O)OR15, NH2, NHR15, N(R 15)2, NHC(O)R15, NR15C(O)R 15, NHS(O)2R15, NR15S(O) 2R15, NHC(O)OR15, NR15 C(O)OR15, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR15 , NHC(O)N(R15)2, NR15C(O)NHR 15, NR15C(O)N(R15)2, C(O)NH 2, C(O)NHR15, C(O)N(R15)2 , C(O)NHOH, C(O)NHOR15, C(O)NHSO2R 15, C(O)NR15SO2R15, SO 2NH2, SO2NHR15, SO 2N(R15)2, CO(O)H, C(O)H, OH, CN, N3, NO2, F, Cl, Br и I;

R8, в каждом случае, независимо выбран из группы, состоящей из C1-6 алкила, C2-6 алкенила, C2-6 алкинила, C1-6 галогеналкила, арила, гетероциклила, циклоалкила и циклоалкенила; где R8 C1-6 алкил, C2-6 алкенил, C2-6 алкинил и C1-6 галогеналкил необязательно замещены одним, двумя, тремя, четырьмя, пятью или шестью заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из R16, OR16, SR16, S(O)R16, SO 2R16, C(O)R16, CO(O)R16 , OC(O)R16, OC(O)OR16, NH2, NHR16, N(R16)2, NHC(O)R 16, NR16C(O)R16, NHS(O)2 R16, NR16S(O)2R16 , NHC(O)OR16, NR16C(O)OR16, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR16, NHC(O)N(R16 )2, NR16C(O)NHR16, NR16 C(O)N(R16)2, C(O)NH2, C(O)NHR 16, C(O)N(R16)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR 16, C(O)NHSO2R16, C(O)NR16 SO2R16, SO2NH2, SO 2NHR16, SO2N(R16) 2, CO(O)H, C(O)H, OH, CN, N3, NO2 , F, Cl, Br и I; где R8 арил, гетероциклил, циклоалкил и циклоалкенил необязательно замещены одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из C1-6 алкила, C2-6 алкенила, C2-6 алкинила, C1-6 галогеналкила, NH2, C(O)NH 2, SO2NH2, C(O)H, (O), OH, CN, NO 2, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br и I;

R9 выбран из группы, состоящей из C1-6 алкила, C2-6 алкенила, C2-6 алкинила, C1-6 галогеналкила, циклоалкила, фенила и (CH2)1-4 фенила; и

R 10 и R11, в каждом случае, независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, C1-6 алкила, C 2-6 алкенила, C2-6 алкинила, C3-6 циклоалкила, C1-6 галогеналкила, фенила и (CH 2)1-4-фенила; или

R10 и R11, или R10 и R9, вместе с атомом, к которому каждый присоединен, объединены с образованием гетероциклила;

Rk, в каждом случае, независимо выбран из группы, состоящей из C1-6 алкила, C2-6 алкенила, C2-6 алкинила, C3-7 гетероциклоалкила, C3-7 циклоалкила и C 1-6 галогеналкила; где Rk C1-6 алкил, C2-6 алкенил и C2-6 алкинил необязательно замещены арилом, гетероциклилом, циклоалкилом или циклоалкенилом;

R12 и R13, в каждом случае, независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, C1-4 алкила, C2-4 алкенила, C2-4 алкинила, C1-4 галогеналкила и (CH2)1-4 фенила;

R14, в каждом случае, независимо выбран из группы, состоящей из C1-4 алкила, C 2-4 алкенила, C2-4 алкинила и C1-4 галогеналкила;

R12 и R13 , или R12 и R14, в каждом случае, вместе с атомом вместе с атомом, к которому каждый присоединен, необязательно объединены с образованием гетероциклила;

R 15, в каждом случае, независимо выбран из группы, состоящей из C1-4 алкила, C2-4 алкенила, C2-4 алкинила, C1-4 галогеналкила, C1-4 гидроксиалкила, арила, гетероциклила, циклоалкила и циклоалкенила; где R 15 C1-4 алкил, C2-4 алкенил, C 2-4 алкинил, C1-4 галогеналкил и C1-4 гидроксиалкил необязательно замещены одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из C1-4 алкила, C2-4 алкенила, C2-4 алкинила, C1-4 галогеналкила, C1-4 гидроксиалкила, C1-4 алкокси, арила, гетероциклоалкила, гетероциклоалкенила, гетероарила, циклоалкила и циклоалкенила, NH2, C(O)NH 2, SO2NH2, C(O)H, C(O)OH, (O), OH, CN, NO2, OCF3, OCF2CF3 , F, Cl, Br и I;

R16, в каждом случае, независимо выбран из группы, состоящей из C1-4 алкила, C2-4 алкенила, C2-4 алкинила, C1-4 галогеналкила, C1-4 гидроксиалкила, арила, гетероциклоалкила, гетероциклоалкенила, гетероарила, циклоалкила и циклоалкенила; где R16 C1-4 алкил, C2-4 алкенил, C2-4 алкинил, C1-4 галогеналкил и C 1-4 гидроксиалкил необязательно замещены одним заместителем, независимо выбранным из группы, состоящей из OCH3, OCH2CH2OCH3 и OCH2 CH2NHCH3;

q равно 1, 2 или 3;

s равно 0, 1, 2 или 3;

r равно 0, 1, 2 или 3;

где сумма s и r равна 0, 1 или 2;

m равно 0, 1, 2 или 3;

n равно 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6; и

p равно 0, 1 или 2.

В другом варианте осуществления формулы (I) Y 1 представляет собой пирролил, пиразолил или триазолил.

В другом варианте осуществления формулы (I) Y 1 представляет собой пиридинил или фенил.

В другом варианте осуществления формулы (I) Х представляет собой бензо[d]тиазолил; который необязательно замещен одним, двумя, тремя или четырьмя R4. В другом варианте осуществления формулы (I) Y1 представляет собой пирролил, пиразолил или триазолил, и Х представляет собой бензо[d]тиазолил; который необязательно замещен одним, двумя, тремя или четырьмя R 4. В другом варианте осуществления формулы (I) Y1 представляет собой пиридинил или фенил, и Х представляет собой бензо[d]тиазолил; который необязательно замещен одним, двумя, тремя или четырьмя R4.

В другом варианте осуществления формулы (I), Y1 представляет собой пирролил, пиразолил или триазолил; и Z1 представляет собой , средства, вызывающие апоптоз, для лечения злокачественных новообразований   и иммунных и аутоиммунных заболеваний, патент № 2594282 или средства, вызывающие апоптоз, для лечения злокачественных новообразований   и иммунных и аутоиммунных заболеваний, патент № 2594282 .

В другом варианте осуществления формулы (I) Y1 представляет собой пиридинил или фенил; и Z 1 представляет собой средства, вызывающие апоптоз, для лечения злокачественных новообразований   и иммунных и аутоиммунных заболеваний, патент № 2594282 или средства, вызывающие апоптоз, для лечения злокачественных новообразований   и иммунных и аутоиммунных заболеваний, патент № 2594282 .

В другом варианте осуществления формулы (I) Y1 представляет собой пирролил, пиразолил или триазолил; L1 представляет собой (CR6R 7)q; и Y2 выбран из группы, состоящей из C3-7 циклоалкила, C4-7 циклоалкенила, фенила, C5-6 гетероарила и C3-7 гетероциклоалкила; где R6 и R7, в каждом случае, представляет собой R15 или водород; и q равно 1, 2 или 3. В другом варианте осуществления формулы (I) Y1 представляет собой пиридинил или фенил; L1 представляет собой (CR 6R7)q; и Y2 выбран из группы, состоящей из C3-7 циклоалкила, C4-7 циклоалкенила, фенила, C5-6 гетероарила и C3-7 гетероциклоалкила; где R6 и R7, в каждом случае, представляет собой R15 или водород; и q равно 1, 2 или 3.

В другом варианте осуществления формулы (I) Y1 представляет собой пирролил, пиразолил или триазолил; L1 выбран из группы, состоящей из (CR 6R7)s-C(O)NR6A-(CR 6R7)r и (CR6R7 )s-S(O)2NR6A -(CR6 R7)r; s равно 0; r равно 0 или 1; R 6A независимо выбран из группы, состоящей из водорода и C1-6 алкила; и R6 и R7, в каждом случае, представляют собой водород. В другом варианте осуществления формулы (I) Y1 представляет собой пиридинил или фенил; L1 выбран из группы, состоящей из (CR6R 7)s-NR6AC(O)-(CR6R 7)r, (CR6R7)s -C(O)NR6A-(CR6R7)r , (CR6R7)s-NR6A-(CR 6R7)r, (CR6R7 )s-S(O)2NR6A -(CR6 R7)r и (CR6R7) s-NR6AS(O)2-(CR6R 7)r; s равно 0; r равно 0 или 1; R6A независимо выбран из группы, состоящей из водорода и C1-6 алкила; и R6 и R7, в каждом случае, представляют собой водород.

Еще один вариант осуществления относится к соединению формулы (I), выбранному из группы, состоящей из

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(1-бензил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[1-(пиридин-4-илметил)-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[1-(пиридин-3-илметил)-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[1-(4-гидроксибензил)-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[1-(1-фенилэтил)-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(1-{4-[2-(диметиламино)этокси]бензил}-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты;

3-(1-бензил-1H-пиразол-4-ил)-6-{8-[(5,6-дифтор-1,3-бензотиазол-2-ил)карбамоил]-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил}пиридин-2-карбоновой кислоты;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-{1-[2-(4-фторфенил)этил]-1H-пиразол-4-ил}пиридин-2-карбоновой кислоты;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[1-(3-хлорбензил)-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты;

3-(1-бензил-1H-пиразол-4-ил)-6-{8-[(6-фтор-1,3-бензотиазол-2-ил)карбамоил]-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил}пиридин-2-карбоновой кислоты;

3-(1-бензил-1H-пиразол-4-ил)-6-{8-[(6-метокси-1,3-бензотиазол-2-ил)карбамоил]-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил}пиридин-2-карбоновой кислоты;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(1-бензил-3,5-диметил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[1-(3-метилбензил)-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[1-(3-метоксибензил)-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[1-(4-хлорбензил)-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-{1-[3-(бензилокси)бензил]-1H-пиразол-4-ил}пиридин-2-карбоновой кислоты;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[1-(3-гидроксибензил)-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(1-{3-[2-(диметиламино)этокси]бензил}-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(1-бензил-3-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(1-бензил-5-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты;

3-(1-бензил-1H-пиразол-4-ил)-6-{8-[(7-хлор-1,3-бензотиазол-2-ил)карбамоил]-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил}пиридин-2-карбоновой кислоты;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(1-{[6-(пирролидин-1-ил)пиридин-2-ил]метил}-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(1-фенил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[1-(3-цианобензил)-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[1-(2-хлорбензил)-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[1-(пиридин-2-илметил)-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(1-бензил-3-циано-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[1-(нафтален-2-илметил)-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-{1-[3-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бензил]-1H-пиразол-4-ил}пиридин-2-карбоновой кислоты;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[1-бензил-3-(гидроксиметил)-5-метил-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-{1-[2-(бензилокси)бензил]-1H-пиразол-4-ил}пиридин-2-карбоновой кислоты;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(5-метил-1-{[6-(пирролидин-1-ил)пиридин-2-ил]метил}-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[1-бензил-3-(этоксикарбонил)-5-метил-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-{1-[3-(диметиламино)бензил]-1H-пиразол-4-ил}пиридин-2-карбоновой кислоты;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(1-бензил-3-карбокси-5-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[1-(2-гидроксибензил)-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[1-(2,3-дигидро-1H-инден-1-ил)-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[1-(2-фенилэтил)-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[1-(3,4-дигидро-2H-хромен-4-ил)-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(1-{2-[2-(диметиламино)этокси]бензил}-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[1-(2-фторбензил)-5-метил-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[1-(циклогексилметил)-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[1-(циклогексилметил)-5-метил-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[1-(4-{[3-(диметиламино)пропил]амино}-3-нитробензил)-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[1-(4-фтор-3-нитробензил)-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(1-{2-[2-(морфолин-4-ил)этокси]бензил}-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(1-{2-[3-(диметиламино)пропокси]бензил}-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-{1-[2-(пиридин-4-илметокси)бензил]-1H-пиразол-4-ил}пиридин-2-карбоновой кислоты;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(1-{2-[2-(диметиламино)этокси]бензил}-5-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[1-(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(1-{2-[3-(диметиламино)проп-1-ин-1-ил]бензил}-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[1-(2,3-дифторбензил)-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[1-(3,5-дифторбензил)-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[1-(2,5-дифторбензил)-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[1-(2,6-дифторбензил)-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[1-(тетрагидро-2H-пиран-3-илметил)-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[1-(2-нитробензил)-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[1-(бифенил-3-илметил)-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[1-(2,2-диметилпропил)-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[1-(2-циклогексилэтил)-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-{1-[3-(трифторметил)бензил]-1H-пиразол-4-ил}пиридин-2-карбоновой кислоты;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[1-(бифенил-2-илметил)-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[1-(циклопентилметил)-5-метил-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[1-(3-формилбензил)-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(1-бензил-5-фенил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[5-метил-1-(тетрагидро-2H-пиран-3-илметил)-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-{1-[(1-фенилциклогексил)метил]-1H-пиразол-4-ил}пиридин-2-карбоновой кислоты;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(1-{3-[(диметиламино)метил]бензил}-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-{1-[3-(метилсульфонил)бензил]-1H-пиразол-4-ил}пиридин-2-карбоновой кислоты;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[1-(циклогексилметил)-5-циклопропил-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[1-(3,5-ди-трет-бутилбензил)-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-{1-[2-(морфолин-4-илсульфонил)бензил]-1H-пиразол-4-ил}пиридин-2-карбоновой кислоты;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-{1-[(4,4-дифторциклогексил)метил]-5-метил-1H-пиразол-4-ил}пиридин-2-карбоновой кислоты;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(1-{[1-(трифторметил)циклогексил]метил}-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[1-(дифенилметил)-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-{1-[2-(морфолин-4-ил)бензил]-1H-пиразол-4-ил}пиридин-2-карбоновой кислоты;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-{1-[3-(морфолин-4-ил)-1-фенилпропил]-1H-пиразол-4-ил}пиридин-2-карбоновой кислоты;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(1-{[1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-4-ил]метил}-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(5-метил-1-{2-[2-(морфолин-4-ил)этокси]бензил}-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-{1-[2-(диметиламино)бензил]-1H-пиразол-4-ил}пиридин-2-карбоновой кислоты;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(5-метил-1-{2-[3-(морфолин-4-ил)пропокси]бензил}-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-{5-метил-1-[(1-метилциклогексил)метил]-1H-пиразол-4-ил}пиридин-2-карбоновой кислоты;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(1-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[1-(циклогексилметил)-5-этил-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(1-{[(1R,2R,5R)-6,6-диметилбицикло[3.1.1]гепт-2-ил]метил}-5-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(1-{[(1S,2R,5S)-6,6-диметилбицикло[3.1.1]гепт-2-ил]метил}-5-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(1-{[1-(2-метилпропил)циклогексил]метил}-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(1-{[1-(2-метоксиэтил)циклогексил]метил}-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-{1-[2-(2-метоксиэтокси)бензил]-5-метил-1H-пиразол-4-ил}пиридин-2-карбоновой кислоты;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(1-{[1-(2-метоксиэтил)циклогексил]метил}-5-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-{1-[(1R,2R,4R)-бицикло[2.2.1]гепт-5-ен-2-илметил]-5-метил-1H-пиразол-4-ил}пиридин-2-карбоновой кислоты;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-{1-[(3,3-диметилциклогексил)метил]-1H-пиразол-4-ил}пиридин-2-карбоновой кислоты;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[1-(3-метокси-1-фенилпропил)-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[1-(4-метокси-1-фенилбутил)-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[1-(2-метокси-2-оксо-1-фенилэтил)-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[1-(2-циклогексил-1-фенилэтил)-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(1-{[1-(3-метоксипропил)циклогексил]метил}-5-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(1-{2-[3-гидрокси-2-(гидроксиметил)-2-метилпропокси]бензил}-5-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-{5-метил-1-[2-(тетрагидро-2H-пиран-4-илметокси)бензил]-1H-пиразол-4-ил}пиридин-2-карбоновой кислоты;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-{1-[2-(1,4-диоксан-2-илметокси)бензил]-5-метил-1H-пиразол-4-ил}пиридин-2-карбоновой кислоты;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(1-{[1-(2-метоксиэтокси)циклогексил]метил}-5-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(4-феноксифенил)пиридин-2-карбоновой кислоты;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(3-феноксифенил)пиридин-2-карбоновой кислоты;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[3-(4-нитрофенокси)фенил]пиридин-2-карбоновой кислоты;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[3-(4-хлорфенокси)фенил]пиридин-2-карбоновой кислоты;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(3-бензилфенил)пиридин-2-карбоновой кислоты;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[3-(циклогексилметил)-2-метилфенил]пиридин-2-карбоновой кислоты;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(4-метил-3-феноксифенил)пиридин-2-карбоновой кислоты;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(2-метил-5-феноксифенил)пиридин-2-карбоновой кислоты;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(2-метил-3-феноксифенил)пиридин-2-карбоновой кислоты;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(2-метил-4-феноксифенил)пиридин-2-карбоновой кислоты;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[3-(циклогексилметокси)-2-метилфенил]пиридин-2-карбоновой кислоты;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[4-(циклогексилокси)-2-метилфенил]пиридин-2-карбоновой кислоты;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[3-(циклогексилокси)-2-метилфенил]пиридин-2-карбоновой кислоты;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[4-(циклогексилметокси)-2-метилфенил]пиридин-2-карбоновой кислоты;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[2-циано-3-(циклогексилокси)фенил]пиридин-2-карбоновой кислоты;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[2-хлор-3-(циклогексилокси)фенил]пиридин-2-карбоновой кислоты;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[3-(циклогексиламино)-2-метилфенил]пиридин-2-карбоновой кислоты;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[3-(циклогексилокси)-2-фторфенил]пиридин-2-карбоновой кислоты;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[3-(циклогексилокси)-2-(трифторметил)фенил]пиридин-2-карбоновой кислоты;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-{3-[(3,3-диметилциклогексил)окси]-2-метилфенил}пиридин-2-карбоновой кислоты;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(1-бензил-1H-1,2,3-триазол-4-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[1-бензил-5-(этоксикарбонил)-2-метил-1H-пиррол-3-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(1-бензил-5-карбокси-2-метил-1H-пиррол-3-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(1-бензил-1H-пиррол-3-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-{1-[(4-метилфенил)сульфонил]-1H-пиррол-3-ил}пиридин-2-карбоновой кислоты;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(1-бензоил-1H-пиррол-3-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[1-(фенилсульфонил)-1H-пиррол-3-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(1-бензил-5-циано-2-метил-1H-пиррол-3-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[5-циано-1-(циклогексилметил)-2-метил-1H-пиррол-3-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(5-циано-2-метил-1-{[1-(пиперидин-1-ил)циклогексил]метил}-1H-пиррол-3-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты;

6,6средства, вызывающие апоптоз, для лечения злокачественных новообразований   и иммунных и аутоиммунных заболеваний, патент № 2594282 -бис[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3,3средства, вызывающие апоптоз, для лечения злокачественных новообразований   и иммунных и аутоиммунных заболеваний, патент № 2594282 -бипиридин-2,2средства, вызывающие апоптоз, для лечения злокачественных новообразований   и иммунных и аутоиммунных заболеваний, патент № 2594282 -дикарбоновой кислоты;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(2-бензил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(1-{[1-(2-метоксиэтил)циклогептил]метил}-5-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[1-(пиперидин-4-илметил)-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[2-(пиридин-2-илметил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[2-(циклогексилметил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-2средства, вызывающие апоптоз, для лечения злокачественных новообразований   и иммунных и аутоиммунных заболеваний, патент № 2594282 -(циклогексилокси)-3средства, вызывающие апоптоз, для лечения злокачественных новообразований   и иммунных и аутоиммунных заболеваний, патент № 2594282 -метил-3,4средства, вызывающие апоптоз, для лечения злокачественных новообразований   и иммунных и аутоиммунных заболеваний, патент № 2594282 -бипиридин-2-карбоновой кислоты;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-2средства, вызывающие апоптоз, для лечения злокачественных новообразований   и иммунных и аутоиммунных заболеваний, патент № 2594282 -(циклогексилокси)-3,4средства, вызывающие апоптоз, для лечения злокачественных новообразований   и иммунных и аутоиммунных заболеваний, патент № 2594282 -бипиридин-2-карбоновой кислоты;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-2средства, вызывающие апоптоз, для лечения злокачественных новообразований   и иммунных и аутоиммунных заболеваний, патент № 2594282 -фенокси-3,4средства, вызывающие апоптоз, для лечения злокачественных новообразований   и иммунных и аутоиммунных заболеваний, патент № 2594282 -бипиридин-2-карбоновой кислоты;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(1-бензил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3средства, вызывающие апоптоз, для лечения злокачественных новообразований   и иммунных и аутоиммунных заболеваний, патент № 2594282 -метил-2средства, вызывающие апоптоз, для лечения злокачественных новообразований   и иммунных и аутоиммунных заболеваний, патент № 2594282 -фенокси-3,4средства, вызывающие апоптоз, для лечения злокачественных новообразований   и иммунных и аутоиммунных заболеваний, патент № 2594282 -бипиридин-2-карбоновой кислоты;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3средства, вызывающие апоптоз, для лечения злокачественных новообразований   и иммунных и аутоиммунных заболеваний, патент № 2594282 -метил-2средства, вызывающие апоптоз, для лечения злокачественных новообразований   и иммунных и аутоиммунных заболеваний, патент № 2594282 -[метил(фенил)амино]-3,4средства, вызывающие апоптоз, для лечения злокачественных новообразований   и иммунных и аутоиммунных заболеваний, патент № 2594282 -бипиридин-2-карбоновой кислоты;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(1-{[1-(метоксиметил)циклогексил]метил}-5-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(1-{[3,3-диметил-1-(морфолин-4-ил)циклогексил]метил}-5-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(1-{[1-(2-метоксиэтил)-3,3-диметилциклогексил]метил}-5-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(1-{[1-(3-метоксипропил)циклогептил]метил}-5-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты;

N-(1,3-бензотиазол-2-ил)-2-{5-(1-{[1-(2-метоксиэтил)циклогептил]метил}-5-метил-1H-пиразол-4-ил)-6-[(метилсульфонил)карбамоил]пиридин-2-ил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-карбоксамид;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[1-(тетрагидро-2H-пиран-2-илметил)-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(1-{[(1R,2R,3R,5S)-2-(2-метоксиэтил)-6,6-диметилбицикло[3.1.1]гепт-3-ил]метил}-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(1-{[1-(2-метоксиэтокси)циклогептил]метил}-5-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-{1-[1-циклогексил-3-(морфолин-4-ил)пропил]-5-метил-1H-пиразол-4-ил}пиридин-2-карбоновой кислоты;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(1-бензил-1H-индазол-5-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[5-метил-1-(тетрагидро-2H-пиран-2-илметил)-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[5-метил-1-({1-[3-(морфолин-4-ил)пропокси]циклогептил}метил)-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-{2-метил-3-[метил(фенил)амино]фенил}пиридин-2-карбоновой кислоты;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-{1-[(1-метокси-3,3-диметилциклогексил)метил]-5-метил-1H-пиразол-4-ил}пиридин-2-карбоновой кислоты;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(1-{[(1S,2R,5S)-6,6-диметилбицикло[3.1.1]гепт-2-ил]метил}-5-метил-1H-1,2,3-триазол-4-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-{3-[(3,3-диметилциклогексил)(метил)амино]-2-метилфенил}пиридин-2-карбоновой кислоты;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(5-метил-1-{[1-(морфолин-4-ил)циклогексил]метил}-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-2средства, вызывающие апоптоз, для лечения злокачественных новообразований   и иммунных и аутоиммунных заболеваний, патент № 2594282 -[циклогексил(метил)амино]-3средства, вызывающие апоптоз, для лечения злокачественных новообразований   и иммунных и аутоиммунных заболеваний, патент № 2594282 -метил-3,4средства, вызывающие апоптоз, для лечения злокачественных новообразований   и иммунных и аутоиммунных заболеваний, патент № 2594282 -бипиридин-2-карбоновой кислоты;

N-(1,3-бензотиазол-2-ил)-2-(5-{1-[(1-метокси-3,3-диметилциклогексил)метил]-5-метил-1H-пиразол-4-ил}-6-[(метилсульфонил)карбамоил]пиридин-2-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-карбоксамид;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-1-метил-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-{5-метил-1-[(1-метилциклогексил)метил]-1H-пиразол-4-ил}пиридин-2-карбоновой кислоты;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3средства, вызывающие апоптоз, для лечения злокачественных новообразований   и иммунных и аутоиммунных заболеваний, патент № 2594282 -циано-2средства, вызывающие апоптоз, для лечения злокачественных новообразований   и иммунных и аутоиммунных заболеваний, патент № 2594282 -[циклогексил(метил)амино]-3,4средства, вызывающие апоптоз, для лечения злокачественных новообразований   и иммунных и аутоиммунных заболеваний, патент № 2594282 -бипиридин-2-карбоновой кислоты;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-{1-[(1-метоксициклогексил)метил]-5-метил-1H-пиразол-4-ил}пиридин-2-карбоновой кислоты;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-{1-[(1-метокси-3,3-диметилциклогексил)метил]-5-метил-1H-1,2,3-триазол-4-ил}пиридин-2-карбоновой кислоты;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[1-({1-[2-(1,1-диоксидотиоморфолин-4-ил)этокси]циклогексил}метил)-5-метил-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(5-циано-2-метил-1-{[1-(морфолин-4-ил)циклогексил]метил}-1H-пиррол-3-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(1-{[1-(2-гидроксиэтокси)циклогексил]метил}-5-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(1-{[1-(2,3-диметоксипропокси)циклогептил]метил}-5-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты;

N-(1,3-бензотиазол-2-ил)-2-{5-[5-циано-1-(циклогексилметил)-2-метил-1H-пиррол-3-ил]-6-[(метилсульфонил)карбамоил]пиридин-2-ил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-карбоксамид;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(5-циано-1-{[1-(2-метоксиэтокси)циклогептил]метил}-2-метил-1H-пиррол-3-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(1-{[1-(1,4-диоксан-2-илметокси)циклогептил]метил}-5-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[5-метил-1-({1-[2-(морфолин-4-ил)-2-оксоэтокси]циклогексил}метил)-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(1-{[1-(2,3-дигидроксипропокси)циклогептил]метил}-5-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(5-циано-1-{[1-(диметиламино)циклогексил]метил}-2-метил-1H-пиррол-3-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-{3-[(циклогексилкарбонил)(метил)амино]-2-метилфенил}пиридин-2-карбоновой кислоты;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[1-({3,3-диметил-1-[2-(метилсульфонил)этокси]циклогексил}метил)-5-метил-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(2-метил-3-{метил[(1-метилциклогексил)карбонил]амино}фенил)пиридин-2-карбоновой кислоты;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(1-{[1-(2-метоксиэтокси)-3,3-диметилциклогексил]метил}-5-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-{2-циано-3-[(циклогексилсульфонил)(метил)амино]фенил}пиридин-2-карбоновой кислоты;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-{2-циано-3-[2-(трицикло[3.3.1.1 3,7]дец-1-ил)пирролидин-1-ил]фенил}пиридин-2-карбоновой кислоты;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3средства, вызывающие апоптоз, для лечения злокачественных новообразований   и иммунных и аутоиммунных заболеваний, патент № 2594282 -метил-2средства, вызывающие апоптоз, для лечения злокачественных новообразований   и иммунных и аутоиммунных заболеваний, патент № 2594282 -(пиперидин-1-ил)-3,4средства, вызывающие апоптоз, для лечения злокачественных новообразований   и иммунных и аутоиммунных заболеваний, патент № 2594282 -бипиридин-2-карбоновой кислоты;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[1-(1-циклогексил-3-метоксипропил)-5-метил-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[1-({3,3-диметил-1-[2-(метиламино)этокси]циклогексил}метил)-5-метил-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-{5-метил-1-[(2,6,6-триметилтетрагидро-2H-пиран-2-ил)метил]-1H-пиразол-4-ил}пиридин-2-карбоновой кислоты;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(1-бензил-1H-индазол-4-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(1-бензил-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-3-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты; и к их терапевтически приемлемым солям, метаболитам, пролекарственным средствам, солям метаболитов и солям пролекарственных средств.

Другой вариант осуществления относится к композиции для лечения рака мочевого пузыря, рака головного мозга, рака молочной железы, рака костного мозга, рака шейки матки, хронического лимфоцитарного лейкоза, колоректального рака, рака пищевода, гепатоцеллюлярного рака, лимфобластного лейкоза, фолликулярной лимфомы, лимфолейкоза T-клеточного или В-клеточного происхождения, меланомы, миелогенного лейкоза, миеломы, рака полости рта, рака яичников, немелкоклеточного рака легких, хронического лимфоцитарного лейкоза, миеломы, рака предстательной железы, мелкоклеточного рака легких или рака селезенки, где указанная композиция содержит эксципиент и терапевтически эффективное количество соединения формулы (I).

Другой вариант осуществления относится к способу лечения рака мочевого пузыря, рака головного мозга, рака молочной железы, рака костного мозга, рака шейки матки, хронического лимфоцитарного лейкоза, колоректального рака, рака пищевода, гепатоцеллюлярного рака, лимфобластного лейкоза, фолликулярной лимфомы, лимфолейкоза T-клеточного или В-клеточного происхождения, меланомы, миелогенного лейкоза, миеломы, рака полости рта, рака яичников, немелкоклеточного рака легких, хронического лимфоцитарного лейкоза, миеломы, рака предстательной железы, мелкоклеточного рака легких или рака селезенки у пациента, где указанный способ включает введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы (I).

Другой вариант осуществления относится к способу лечения рака мочевого пузыря, рака головного мозга, рака молочной железы, рака костного мозга, рака шейки матки, хронического лимфоцитарного лейкоза, колоректального рака, рака пищевода, гепатоцеллюлярного рака, лимфобластного лейкоза, фолликулярной лимфомы, лимфолейкоза T-клеточного или В-клеточного происхождения, меланомы, миелогенного лейкоза, миеломы, рака полости рта, рака яичников, немелкоклеточного рака легких, хронического лимфоцитарного лейкоза, миеломы, рака предстательной железы, мелкоклеточного рака легких или рака селезенки у пациента, где указанный способ включает введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) и терапевтически эффективного количества одного дополнительного терапевтического средства или более одного дополнительного терапевтического средства.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Аббревиатуры и определения

Если не определено иначе в настоящем документе, научные и технические термины, используемые в контексте настоящего изобретения, имеют значения, обычно понятные специалистам в данной области. Смысл и широта термина должны быть понятны, однако, в случае любой скрытой двусмысленности, определения, представленные в настоящем документе, превосходят по важности определение любого словаря или постороннего определения. В этой заявке использование «или» означает «и/или», если не указано иного. Кроме того, использование термина «включая», а также других форм, таких как «включает» и «включено», не ограничено. Что касается использования слов «содержат» или «содержит» или «содержащий» в настоящей заявке на патент (включая формулу изобретения), то заявители хотели бы отметить, что если из контекста не следует иного, то эти слова используются исходя из того и на основании четкого понимания того, что их следует интерпретировать как включительно, а не исключительно, и заявитель имеет в виду, что каждое из этих слов должно использоваться в толковании патентной заявке, в том числе в формуле изобретения. В отношении переменной, которая встречается более одного раза в любом заместителе или в соединении по изобретению или любой другой формуле настоящего описания, ее определение в каждом случае не зависит от определения в любых других случаях. Комбинации заместителей допустимы, только если такие комбинации дают стабильное соединение. Стабильные соединения представляют собой соединения, которые могут быть выделены в подходящей степени чистоты из реакционной смеси.

Следует понимать, что подходящие валентности сохраняются для всех комбинаций настоящего описания, что одновалентные группы, имеющие более чем один атом, присоединены через свои левые концы, а двухвалентные группы изображены слева направо.

Как используется в настоящем описании и в приложенной формуле изобретения, если не указано иного, следующие термины имеют указанные значения:

Термин «алкил» (самостоятельно или в комбинации с другим термином(ами)) обозначает насыщенный углеводородный заместитель с неразветвленной или разветвленной цепью, как правило, содержащий от 1 до приблизительно 10 атомов углерода; или в другом варианте осуществления от 1 до приблизительно 8 атомов углерода; в другом варианте осуществления от 1 до приблизительно 6 атомов углерода; и в другом варианте осуществления от 1 до приблизительно 4 атомов углерода. Примеры таких заместителей включают метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, изо-амил и гексил и тому подобное.

Термин «алкенил» (самостоятельно или в комбинации с другим термином(ами)) обозначает углеводородный заместитель с неразветвленной или разветвленной цепью, содержащий один или несколько двойных связей и, как правило, от 2 до приблизительно 10 атомов углерода; или в другом варианте осуществления от 2 до приблизительно 8 атомов углерода; в другом варианте осуществления от 2 до приблизительно 6 атомов углерода; и в другом варианте осуществления от 2 до приблизительно 4 атомов углерода. Примеры таких заместителей включают этенил (винил), 2-пропенил, 3-пропенил, 1,4-пентадиенил, 1,4-бутадиенил, 1-бутенил, 2-бутенил и 3-бутенил и тому подобное.

Термин «алкинил» (самостоятельно или в комбинации с другим термином(ами)) обозначает углеводородный заместитель с неразветвленной или разветвленной цепью, содержащий одну или несколько тройных связей и, как правило, от 2 до приблизительно 10 атомов углерода; или в другом варианте осуществления от 2 до приблизительно 8 атомов углерода; в другом варианте осуществления от 2 до приблизительно 6 атомов углерода; и в другом варианте осуществления от 2 до приблизительно 4 атомов углерода. Примеры таких заместителей включают этинил, 2-пропинил, 3-пропинил, 2-бутинил и 3-бутинил и тому подобное.

Термин «карбоциклил» (самостоятельно или в комбинации с другим термином(ами)) обозначает насыщенный циклический (т.е. «циклоалкил»), частично насыщенный циклический (т.е. «циклоалкенил») или полностью ненасыщенный (т.е. «арил») углеводородный заместитель, содержащий от 3 до 14 углеродных кольцевых атомов («кольцевые атомы» представляют собой атомы, связанные вместе с образованием кольца или колец циклического заместителя). Карбоциклил может быть однокольцевой (моноциклический) или полициклической кольцевой структурой.

Карбоциклил может быть однокольцевой структурой, которая, как правило, содержит от 3 до 8 кольцевых атомов, более типично от 3 до 6 кольцевых атомов, и еще более типично от 5 до 6 кольцевых атомов. Примеры таких однокольцевых карбоциклилов включают циклопропил (циклопропанил), циклобутил (циклобутанил), циклопентил (циклопентанил), циклопентенил, циклопентадиенил, циклогексил (циклогексанил), циклогексенил, циклогексадиенил, циклооктанил и фенил. Карбоциклил может альтернативно быть полициклическим (т.е. может содержать более одного кольца). Примеры полициклических карбоциклилов включают соединенные мостиком, конденсированные и спироциклические карбоциклилы. В спироциклическом карбоциклиле один атом принадлежит двум различным кольцам. Примеры спироциклических карбоциклилов включают спиропентанил, спиро[3.5]нонанил и спиро[2.5]октанил. В связанном мостиком карбоциклиле кольца имеют по меньшей мере два общих несоседних атома. Примеры связанных мостиком карбоциклилов включают бицикло[2.2.1]гептанил, бицикло[2.2.1]гепт-2-енил и адамантанил (трицикло[3.3.1.13,7]деканил). В карбоциклической системе конденсированных колец два или более кольца могут быть конденсированы вместе таким образом, что два кольца имеют одну общую связь. Примеры карбоциклилов с двумя или тремя конденсированными кольцами включают нафталенил, тетрагидронафталенил (тетралинил), инденил, инданил (дигидроинденил), антраценил, фенантренил и декалинил.

Термин «циклоалкил» (самостоятельно или в комбинации с другим термином(ами)) обозначает насыщенный циклический углеводородный заместитель, содержащий от 3 до 14 углеродных кольцевых атомов. Циклоалкил может быть единичным углеродным кольцом, которое, как правило, содержит от 3 до 8 углерод кольцевых атомов и более типично от 3 до 6 кольцевых атомов. Примеры однокольцевых циклоалкилов включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептанил и циклооктанил. Циклоалкил может альтернативно быть полициклическим или содержать более одного кольца. Примеры полициклических циклоалкилов включают связанные мостиком, конденсированные и спироциклические карбоциклилы. Примеры связанных мостиком циклоалкилов включают адамантанил (трицикло[3.3.1.13,7]деканил) и бицикло[3.1.1]гептанил.

Термин «Cx-Cy циклоалкил» обозначает циклоалкильную циклическую систему, содержащую от x до y атомов углерода. Например, «C3-C7 циклоалкил» обозначает циклоалкильную циклическую систему, содержащую от 3 до 7 атомов углерода.

Термин «циклоалкенил» (самостоятельно или в комбинации с другим термином(ами)) обозначает частично насыщенный циклический углеводородный заместитель, содержащий от 3 до 14 углеродных кольцевых атомов. Циклоалкенил может быть единичным углеродным кольцом, которое, как правило, содержит от 3 до 8 углерод кольцевых атомов и более типично от 4 до 6 кольцевых атомов. Примеры однокольцевых циклоалкенилов включают циклопентенил и циклогексенил. Циклоалкенил может альтернативно быть полициклическим или содержать более одного кольца. Примеры полициклических циклоалкенилов включают связанные мостиком, конденсированные и спироциклические карбоциклилы. Примеры связанных мостиком циклоалкенилов включают бицикло[2.2.1]гепт-2-енил.

Термин «C x-Cy циклоалкенил» обозначает циклоалкенильную циклическую систему, содержащую от x до y атомов углерода. Например, «C4-C7 циклоалкенил» обозначает циклоалкенильную циклическую систему, содержащую от 4 до 7 атомов углерода.

Термин «арил» (самостоятельно или в комбинации с другим термином(ами)) обозначает ароматический карбоциклил, содержащий от 6 до 14 углеродных кольцевых атомов. Арил может быть моноциклическим или полициклическим (т.е. может содержать более одного кольца). В случае полициклических ароматических колец, только одна кольцевая полициклическая система должна быть ненасыщенной, тогда как оставшееся кольцо(а) может быть насыщенным, частично насыщенным или ненасыщенным. Примеры арилов включают фенил, нафталенил, инденил, инданил и тетрагидронафтил.

Термин «гетероарилен» обозначает двухвалентный гетероарен.

Термин «арилен» обозначает двухвалентный арен.

Термин «фенилен» обозначает двухвалентный бензол.

В некоторых случаях число атомов углерода в заместителе (например, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклил, гетероарил и арил) указано с помощью префикса «C x-Cy-», где x представляет собой минимальное, а y представляет собой максимальное число атомов углерода. Таким образом, например, «C1-C6-алкил» относится к алкилу, содержащему от 1 до 6 атомов углерода. Как дополнительный пример «C3-C8-циклоалкил» обозначает насыщенное углеводородное кольцо, содержащее от 3 до 8 углеродных кольцевых атомов.

Термин «C x-y разветвленная алкильная цепь» обозначает насыщенный углеводородный заместитель, содержащий от x до y углеродов, где присоединение происходит по диалкильному трехвалентному или триалкильному четырехвалентному углеродному радикалу. Примеры таких заместителей включают изопентанил (пентан-3-ил), неопентанил (2,2-диметилпропан-2-ил), гептан-4-ил и 2,6-диметилгептан-4-ил.

Термин «C3-11 алкил с разветвленной цепью» обозначает насыщенный углеводородный заместитель, содержащий от 3 до 11 углеродов, где присоединение происходит по диалкильному трехвалентному или триалкильному четырехвалентному углеродному радикалу.

Термин «водород» (самостоятельно или в комбинации с другим термином(ами)) обозначает водородный радикал, и может быть изображен как -H.

Термин «гидрокси» (самостоятельно или в комбинации с другим термином(ами)) обозначает -OH.

Термин «карбокси» (самостоятельно или в комбинации с другим термином(ами)) обозначает -C(O)-OH.

Термин «амино» (самостоятельно или в комбинации с другим термином(ами)) обозначает -NH2.

Термин «галоген» (самостоятельно или в комбинации с другим термином(ами)) обозначает радикал фтора (который может быть изображен как -F), радикал хлора (который может быть изображен как -Cl), радикал брома (который может быть изображен как -Br) или радикал йода (который может быть изображен как -I).

Если заместитель описан как «замещенный», неводородный радикал находится на месте водородного радикала на углероде или азоте заместителя. Таким образом, например, замещенный алкильный заместитель представляет собой алкильный заместитель, в котором по меньшей мере один неводородный радикал находится на месте водородного радикала на алкильном заместителе. В качестве примера, монофторалкил представляет собой алкил, замещенный радикалом фтора, а дифторалкил представляет собой алкил, замещенный двумя радикалами фтора. Следует понимать, что если на заместителе происходит более одного замещения, в каждом случае неводородные радикалы могут быть одинаковыми или различными (если не указано иначе).

Если заместитель описан как «необязательно замещенный», то заместитель может быть либо (1) незамещенным, либо (2) замещенным. Если заместитель описан как необязательно замещенный неводородными радикалами, число которых не превышает определенного числа, то заместитель может быть либо (1) незамещенным; либо (2) замещенным неводородными радикалами, число которых не превышает определенного числа, или не превышает максимального числа положений заместителя, которые могут быть замещены, если это число меньше. Таким образом, например, если заместитель описан как гетероарил, необязательно замещенный неводородными радикалами, число которых не превышает 3, то любой гетероарил с числом положений, которые могут быть замещены, менее 3, может быть необязательно замещен только таким числом неводородных радикалов, которое не превышает числа положений, которые могут быть замещены в гетероариле. Например, тетразолил (который имеет только одно положение, которое может быть замещено) может быть необязательно замещен только одним неводородным радикалом. В качестве другого примера, если азот аминогруппы описан как необязательно замещенный неводородными радикалами, число которых не превышает 2, то азот первичной аминогруппы будет необязательно замещен неводородными радикалами, число которых не превышает 2, тогда как азот вторичной аминогруппы будет необязательно замещен только одним неводородным радикалом.

В настоящей патентной заявке термины «заместитель» и «радикал» используются взаимозаменяемо.

Префикс «галоген» указывает, что заместитель, перед которым стоит указанный префикс, замещен одним или несколькими независимо выбранными радикалами галогена. Например, галогеналкил обозначает алкильный заместитель, у которого по меньшей мере один водородный радикал замещен радикалом галогена. Примеры галогеналкилов включают хлорметил, 1-бромэтил, фторметил, дифторметил, трифторметил и 1,1,1-трифторэтил. Следует понимать, что если заместитель замещен более чем один радикалом галогена, то эти радикалы галогена могут быть одинаковыми или различными (если не указано иначе).

Префикс «пергалоген» указывает, что каждый водородный радикал на заместителе, перед которым стоит этот префикс, замещен независимо выбранными радикалами галогена, т.е. каждый водородный радикал на заместителе замещен радикалом галогена. Если все радикалы галогена идентичны, то префикс, как правило, определяет радикал галогена. Таким образом, например, термин «перфтор» обозначает что каждый водородный радикал на заместителе, перед которым стоит префикс, замещен радикалом фтора. Например, термин «перфторалкил» обозначает алкильный заместитель, в котором радикал фтора находится вместо каждого водородного радикала.

Термин «карбонил» (самостоятельно или в комбинации с другим термином(ами)) обозначает -C(O)-.

Термин «аминокарбонил» (самостоятельно или в комбинации с другим термином(ами)) обозначает -C(O)-NH2.

Термин «оксо» (самостоятельно или в комбинации с другим термином(ами)) обозначает (=O).

Термин «окси» (самостоятельно или в комбинации с другим термином(ами)) обозначает простой эфирный заместитель, и может быть изображен как -O-.

Термин «гидроксиалкил» (самостоятельно или в комбинации с другим термином(ами)) обозначает -алкил-OH.

Термин «алкиламино» (самостоятельно или в комбинации с другим термином(ами)) обозначает -алкил-NH 2.

Термин «алкилокси» (самостоятельно или в комбинации с другим термином(ами)) обозначает алкиловый эфир в качестве заместителя, т.е. -O-алкил. Примеры таких заместителей включают метокси (-O-CH3), этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, изо-бутокси, втор-бутокси и трет-бутокси.

Термин «алкилкарбонил» (самостоятельно или в комбинации с другим термином(ами)) обозначает -C(O)-алкил.

Термин «аминоалкилкарбонил» (самостоятельно или в комбинации с другим термином(ами)) обозначает -C(O)-алкил-NH2 .

Термин «алкилоксикарбонил» (самостоятельно или в комбинации с другим термином(ами)) обозначает -C(O)-O-алкил.

Термин «карбоциклилкарбонил» (самостоятельно или в комбинации с другим термином(ами)) обозначает -C(O)-карбоциклил.

Аналогично, термин «гетероциклилкарбонил» (самостоятельно или в комбинации с другим термином(ами)) обозначает -C(O)-гетероциклил.

Термин «карбоциклилалкилкарбонил» (самостоятельно или в комбинации с другим термином(ами)) обозначает -C(O)-алкил-карбоциклил.

Аналогично, термин «гетероциклилалкилкарбонил» (самостоятельно или в комбинации с другим термином(ами)) обозначает -C(O)-алкил-гетероциклил.

Термин «карбоциклилоксикарбонил» (самостоятельно или в комбинации с другим термином(ами)) обозначает -C(O)-O-карбоциклил.

Термин «карбоциклилалкилоксикарбонил» (самостоятельно или в комбинации с другим термином(ами)) обозначает -C(O)-O-алкил-карбоциклил.

Термин «тио» или «тиа» (самостоятельно или в комбинации с другим термином(ами)) обозначает замену на радикал серы, т.е. тиаэфирный заместитель обозначает простой эфир в качестве заместителя, где двухвалентный атом серы находится вместо атома кислорода простого эфира. Такой заместитель может быть изображен как как -S-. Например, «алкил-тио-алкил» обозначает алкил-S-алкил (алкил-сульфанил-алкил).

Термин «тиол» или «сульфгидрил» (самостоятельно или в комбинации с другим термином(ами)) обозначает сульфгидрильный заместитель, и может быть изображен как -SH.

Термин «(тиокарбонил)» (самостоятельно или в комбинации с другим термином(ами)) обозначает карбонил, где атом кислорода замещен на серу. Такой заместитель может быть изображен как -C(S)-.

Термин «сульфонил» (самостоятельно или в комбинации с другим термином(ами)) обозначает -S(O)2-.

Термин «аминосульфонил» (самостоятельно или в комбинации с другим термином(ами)) обозначает -S(O)2-NH2.

Термин «сульфинил» или «сульфоксидо» (самостоятельно или в комбинации с другим термином(ами)) обозначает -S(O)-.

Термин «гетероциклил» (самостоятельно или в комбинации с другим термином(ами)) обозначает насыщенную (т.е. «гетероциклоалкил»), частично насыщенную (т.е. «гетероциклоалкенил») или полностью ненасыщенную (т.е. «гетероарил») кольцевую структуру, содержащую в целом от 3 до 14 кольцевых атомов. По меньшей мере один из кольцевых атомов представляет собой гетероатом (т.е. кислород, азот или сера), а остальные кольцевые атомы независимо выбраны из группы, состоящей из углерода, кислорода, азота и серы. Гетероциклил может быть однокольцевым (моноциклической) или полициклической кольцевой структурой.

Гетероциклил может быть единичным кольцом, которое, как правило, содержит от 3 до 7 кольцевых атомов, более типично от 3 до 6 кольцевых атомов, и еще более типично 5 до 6 кольцевых атомов. Примеры однокольцевых гетероциклилов включают фуранил, дигидрофуранил, тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил, тиофенил (тиофуранил), дигидротиофенил, тетрагидротиофенил, пирролил, пирролинил, пирролидинил, имидазолил, имидазолинил, имидазолидинил, пиразолил, пиразолинил, пиразолидинил, триазолил, тетразолил, оксазолил, оксазолидинил, изоксазолидинил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, тиазолинил, изотиазолинил, тиазолидинил, изотиазолидинил, тиодиазолил, оксадиазолил (включая 1,2,3-оксадиазолил, 1,2,4-оксадиазолил, 1,2,5-оксадиазолил (фуразанил) или 1,3,4-оксадиазолил), оксатриазолил (включая 1,2,3,4-оксатриазолил или 1,2,3,5- оксатриазолил), диоксазолил (включая 1,2,3-диоксазолил, 1,2,4-диоксазолил, 1,3,2-диоксазолил или 1,3,4-диоксазолил), 1,4-диоксанил, диоксотиоморфолинил, оксатиазолил, оксатиолил, оксатиоланил, пиранил, дигидропиранил, тиопиранил, тетрагидротиопиранил, пиридинил (азинил), пиперидинил, диазинил (включая пиридазинил (1,2-диазинил), пиримидинил (1,3-диазинил) или пиразинил (1,4-диазинил)), пиперазинил, триазинил (включая 1,3,5-триазинил, 1,2,4-триазинил, и 1,2,3-триазинил)), оксазинил (включая 1,2-оксазинил, 1,3-оксазинил или 1,4-оксазинил)), оксатиазинил (включая 1,2,3-оксатиазинил, 1,2,4-оксатиазинил, 1,2,5-оксатиазинил или 1,2,6-оксатиазинил)), оксадиазинил (включая 1,2,3-оксадиазинил, 1,2,4-оксадиазинил, 1,4,2-оксадиазинил или 1,3,5-оксадиазинил)), морфолинил, азепинил, оксепинил, тиепинил, диазепинил, пиридонил (включая пирид-2(1H)-онил и пирид-4(1H)-онил), фуран-2(5H)-онил, пиримидонил (включая пирамид-2(1H)-онил и пирамид-4(3H)-онил), оксазол-2(3H)-онил, 1H-имидазол-2(3H)-онил, пиридазин-3(2H)-онил и пиразин-2(1H)-онил.

Гетероциклил может быть альтернативно полициклическим (т.е. может содержать более одного кольца). Примеры полициклических гетероциклилов включают связанные мостиком, конденсированные и спироциклические гетероциклилы. В спироциклических гетероциклилах один атом принадлежит двум различным кольцам. В связанном мостиком гетероциклиле кольца имеют по меньшей мере два общих несоседних атома. Примеры связанных мостиком гетероциклилов включают 2-оксатрицикло[3.3.1.13,7 ]декан. В гетероциклиле с конденсированными кольцами два или более кольца могут быть конденсированы друг с другом таким образом, что два кольца имеют одну общую связь. Примеры гетероциклилов с конденсированными кольцами, содержащих два или три кольца, включают имидазопиразинил (включая имидазо[1,2-a]пиразинил), имидазопиридинил (включая имидазо[1,2-a]пиридинил), имидазопиридазинил (включая имидазо[1,2-b]пиридазинил), тиазолопиридинил (включая тиазоло[5,4-c]пиридинил, тиазоло[5,4-b]пиридинил, тиазоло[4,5-b]пиридинил, и тиазоло[4,5-c]пиридинил), индолизинил, пиранопирролил, 4H-хинолизинил, пуринил, нафтиридинил, пиридопиридинил (включая пиридо[3,4-b]-пиридинил, пиридо[3,2-b]-пиридинил или пиридо[4,3-b]-пиридинил) и птеридинил. Другие примеры гетероциклилов с конденсированными кольцами включают бензо-конденсированные гетероциклилы, такие как дигидрохроменил, тетрагидроизохинолинил, индолил, изоиндолил (изобензазолил, псвдоизоиндолил), индоленил (псевдоиндолил), изоиндазолил (бензпиразолил), бензазинил (включая хинолинил (1-бензазинил) или изохинолинил (2-бензазинил)), фталазинил, хиноксалинил, хиназолинил, бензодиазинил (включая циннолинил (1,2-бензодиазинил) или хиназолинил (1,3-бензодиазинил)), бензопиранил (включая хроманил или изохроманил), бензоксазинил (включая 1,3,2-бензохазинил, 1,4,2-бензоксазинил, 2,3,1-бензоксазинил или 3,1,4-бензоксазинил), бензо[d]тиазолил и бензизоксазинил (включая 1,2-бензизоксазинил или 1,4-бензизоксазинил).

Термин «гетероциклоалкил» (самостоятельно или в комбинации с другим термином(ами)) обозначает насыщенный гетероциклил.

Термин «Cx-Cy гетероциклоалкил» обозначает гетероциклоалкильную циклическую систему, содержащую от x до y кольцевых атомов. Например, «C3-C 7 гетероциклоалкил» обозначает гетероциклоалкильную циклическую систему, содержащую от 3 до 7 кольцевых атомов.

Термин «гетероциклоалкенил» (самостоятельно или в комбинации с другим термином(ами)) обозначает частично насыщенный гетероциклил.

Термин «Cx -Cy гетероциклоалкенил» обозначает гетероциклоалкенильную циклическую систему, содержащую от x до y кольцевых атомов. Например, «C3-C7 гетероциклоалкенил» обозначает гетероциклоалкенильную циклическую систему, содержащую от 3 до 7 кольцевых атомов.

Термин «гетероарил» (самостоятельно или в комбинации с другим термином(ами)) обозначает ароматический гетероциклил, содержащий от 5 до 14 кольцевых атомов. Гетероарил может быть единичным кольцом или иметь 2 или 3 конденсированных кольца. Примеры гетероарилов включают 6-членные кольцевые заместители, такие как пиридил, пиразил, пиримидинил, пиридазинил, и 1,3,5-, 1,2,4- или 1,2,3-триазинил; 5-членные кольцевые заместители, такие как триазолил, пирролил, имидазил, фуранил, тиофенил, пиразолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, 1,2,3-, 1,2,4-, 1,2,5- или 1,3,4-оксадиазолил и изотиазолил; 6/5-членные конденсированные кольцевые заместители, такие как имидазопиразинил (включая имидазо[1,2-a]пиразинил), имидазопиридинил (включая имидазо[1,2-a]пиридинил), имидазопиридазинил (включая имидазо[1,2-b]пиридазинил), тиазолопиридинил (включая тиазоло[5,4-c]пиридинил, тиазоло[5,4-b]пиридинил, тиазоло[4,5-b]пиридинил и тиазоло[4,5-c]пиридинил), бензо[d]тиазолил, бензотиофуранил, бензизоксазолил, бензоксазолил, пуринил и антранилил; и 6/6-членные конденсированные кольца, такие как бензопиранил, хинолинил, изохинолинил, циннолинил, хиназолинил и бензоксазинил. Гетероарилы могут также быть гетероциклами, имеющими доноры ароматического резонанса (4N+2 пи-электрон), такие как пиридонил (включая пирид-2(1H)-онил и пирид-4(1H)-онил), пиримидонил (включая пирамид-2(1H)-онил и пирамид-4(3H)-онил), пиридазин-3(2H)-онил и пиразин-2(1H)-онил.

Термин «Cx-Cy гетероарил» обозначает гетероарильную циклическую систему, содержащую от x до y кольцевых атомов. Например, «C5-C 6 гетероарил» обозначает гетероарильную циклическую систему, содержащую от 5 до 6 кольцевых атомов.

Термин «гетероарилен» обозначает двухвалентную гетероарильную группу.

Префикс, расположенный перед заместителем из множества компонентов относится только к первому компоненту. Например, термин «алкилциклоалкил» содержит два компонента: алкил и циклоалкил. Таким образом, префикс «C1 -C6-» в «C1-C6-алкилциклоалкил» обозначает, что алкильный компонент алкилциклоалкила содежит от 1 до 6 атомов углерода; префикс «C1-C 6-» не описывает циклоалкильный компонент. В качестве дополнительного примера, префикс «галоген» в «галогеналкилоксиалкиле» указывает, что только компонент алкилокси алкилоксиалкильного заместителя замещен одним или несколькими радикалами галогена. Если замещение на галоген может альтернативно или дополнительно происходить на алкильном компоненте, то заместитель вместо этого будет описан как «галоген-замещенный алкилоксиалкил», а не «галогеналкилоксиалкил». И, наконец, если замещение на галоген может происходить только на алкильном компоненте, то заместитель будет вместо этого описан как «алкилоксигалогеналкил».

Термины «лечить» и «лечение» относится к способу облегчения или прекращения заболевания и/или сопутствующих симптомов.

Термины «предотвращение» и «профилактика» относятся к способу предотвращения начала заболевания и/или сопутствующих симптомов или препятствия возникновения заболевания у индивидуума. В рамках изобретения «предотвращение» или «профилактика» также включают отсрочку начала заболевания и/или сопутствующих симптомов и снижение риска возникновения заболевания у индивидуума.

Термин «терапевтически эффективное количество» относится к такому количеству соединения, введение которого является достаточным для предотвращения развития или в некоторой степени облегчения одного или нескольких симптомы состояния или заболевания, на которое направлено лечение.

Термин «модулировать» относится к способности соединения повышать или уменьшать функцию, или активность, киназы. Подразумевается, что «модуляция», как используется в рамках изобретения в различных формах, включает антагонизм, агонизм, частичный антагонизм и/или частичное агонизм активности, связанной с киназой. Ингибиторами киназы являются соединения, которые, например, связываются, частично или полностью, блокируют стимуляцию, снижают, предотвращают, задерживают активацию, инактивируют, уменьшают чувствительность или отрицательно влияют на передачу сигналов. Активаторы киназ представляют собой соединения, которые, например, связываются, стимулируют, увеличивают, открывают, активируют, облегчают, усиливают активацию, чувствительность или положительно влияют на передачу сигнала.

Подразумевается, что термин «композиция» в рамках изобретения, включает продукт, содержащий определенные ингредиенты в определенном количестве, а также любой продукт, который возникает, напрямую или опосредованно, при комбинировании определенных ингредиентов в определенных количествах. Под «фармацевтически приемлемым» понимают носитель, разбавитель или эксципиент, который должен быть совместим с другими ингредиентами состава и не оказывать вредного воздействия на реципиента.

«Индивидуум», как определено в настоящем документе, включает животных, таких как млекопитающие, включая, но ими не ограничиваясь, приматы (например, люди), коровы, овца, козы, лошади, собаки, кошки, кролики, крысы, мыши и тому подобное. В предпочтительных вариантах осуществления индивидуумом является человек.

В рамках настоящего изобретения термин «защитная группа NH» обозначает трихлорэтоксикарбонил, трибромэтоксикарбонил, бензилоксикарбонил, пара-нитробензилкарбонил, орто-бромбензилоксикарбонил, хлорацетил, дихлорацетил, трихлорацетил, трифторацетил, фенилацетил, формил, ацетил, бензоил, трет-амилоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил, пара-метоксибензилоксикарбонил, 3,4-диметоксибензил-оксикарбонил, 4-(фенилазо)бензилоксикарбонил, 2-фурфурил-оксикарбонил, дифенилметоксикарбонил, 1,1-диметилпропокси-карбонил, изопропоксикарбонил, фталоил, сукцинил, аланил, лейцил, 1-адамантилоксикарбонил, 8-хинолилоксикарбонил, бензил, дифенилметил, трифенилметил, 2-нитрофенилтио, метансульфонил, пара-толуолсульфонил, N,N-диметиламинометилен, бензилиден, 2-гидроксибензилиден, 2-гидрокси-5-хлорбензилиден, 2-гидрокси-1-нафтил-метилен, 3-гидрокси-4-пиридилметилен, циклогексилиден, 2-этоксикарбонилциклогексилиден, 2-этоксикарбонилциклопентилиден, 2-ацетилциклогексилиден, 3,3-диметил-5-оксицикло-гексилиден, дифенилфосфорил, дибензилфосфорил, 5-метил-2-оксо-2H-1,3-диоксол-4-ил-метил, триметилсилил, триэтилсилил и трифенилсилил.

В рамках настоящего изобретения термин «защитная группа C(O)OH» обозначает метил, этил, н-пропил, изопропил, 1,1-диметилпропил, н-бутил, трет-бутил, фенил, нафтил, бензил, дифенилметил, трифенилметил, пара-нитробензил, пара-метоксибензил, бис(пара-метоксифенил)метил, ацетилметил, бензоилметил, пара-нитробензоилметил, пара-бромбензоилметил, пара-метансульфонилбензоилметил, 2-тетрагидропиранил 2-тетрагидрофуранил, 2,2,2-трихлор-этил, 2-(триметилсилил)этил, ацетоксиметил, пропионилоксиметил, пивалоилоксиметил, фталимидометил, сукцинимидометил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, метоксиметил, метоксиэтоксиметил, 2-(триметилсилил)этоксиметил, бензилоксиметил, метилтиометил, 2- метилтиоэтил, фенилтиометил, 1,1-диметил-2-пропенил, 3-метил-3-бутенил, аллил, триметилсилил, триэтилсилил, триизопропилсилил, диэтилизопропилсилил, трет-бутилдиметилсилил, трет-бутилдифенилсилил, дифенилметилсилил и трет-бутилметоксифенилсилил.

В рамках настоящего изобретения термин «защитная группа OH или SH» обозначает бензилоксикарбонил, 4-нитробензилоксикарбонил, 4-бромбензилоксикарбонил, 4-метоксибензилоксикарбонил, 3,4-диметоксибензилоксикарбонил, метоксикарбонил, этоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил, 1,1-диметилпропоксикарбонил, изопропоксикарбонил, изобутилоксикарбонил, дифенилметоксикарбонил, 2,2,2-трихлорэтоксикарбонил, 2,2,2-трибромэтоксикарбонил, 2-(триметилсилил)этоксикарбонил, 2-(фенилсульфонил)этоксикарбонил, 2-(трифенилфосфонио)этоксикарбонил, 2-фурфурилоксикарбонил, 1-адамантилоксикарбонил, винилоксикарбонил, аллилоксикарбонил, S-бензилтиокарбонил, 4-этокси-1-нафтилоксикарбонил, 8-хинолилоксикарбонил, ацетил, формил, хлорацетил, дихлорацетил, трихлорацетил, трифторацетил, метоксиацетил, феноксиацетил, пивалоил, бензоил, метил, трет-бутил, 2,2,2-трихлорэтил, 2-триметилсилилэтил, 1,1-диметил-2-пропенил, 3-метил-3-бутенил, аллил, бензил (фенилметил), пара-метоксибензил, 3,4-диметоксибензил, дифенилметил, трифенилметил, тетрагидрофурил, тетрагидропиранил, тетрагидротиопиранил, метоксиметил, метилтиометил, бензилоксиметил, 2-метоксиэтоксиметил, 2,2,2-трихлорэтоксиметил, 2-(триметилсилил)этоксиметил, 1-этоксиэтил, метансульфонил, пара-толуолсульфонил, триметилсилил, триэтилсилил, триизопропилсилил, диэтилизопропилсилил, трет-бутилдиметилсилил, трет-бутилдифенилсилил, дифенилметилсилил, и трет-бутилметоксифенилсилил.

Соединения

Настоящие соединения могут находиться в виде геометрических изомеров. Соединения по настоящему изобретению могут содержать двойные связи «углерод-углерод» или двойные связи «углерод-азот» в конфигурации Z или E, где термин «E» изображает заместителей высших порядков на противоположных сторонах двойной связи «углерод-углерод» или «углерод-азот», а термин «Z» изображает заместителей высших порядков на одной и той же стороне двойной связи «углерод-углерод» или «углерод-азот», как определено в соответствии с правилом Кана-Ингольда-Прелога. Соединения по настоящему изобретению также могут существовать как смесь изомеров «E» и «Z». Заместители вокруг циклоалкила или гетероциклоалкила иногда обозначают как транс- или цис-конфигурация.

Соединения по настоящему изобретению могут содержать асимметрично замещенные атомы углерода в конфигурации R или S, где термины «R» и «S» определены в соответствии с IUPAC 1974 Recommendations for Section E, Fundamental Stereochemistry, Pure Appl. Chem. (1976) 45, 13-10. Соединения, имеющие асимметрически замещенные атомы углерода с равным количеством конфигураций R и S, являются рацемическими при этих атомах углерода. Для атомов с избытком одной конфигурации по сравнению с другой приписывают конфигурацию, присутствующую в большем количестве, предпочтительно, если избыток приблизительно 85%-90%, более предпочтительно, если избыток приблизительно 95%-99% и, еще более предпочтительно, избыток больше приблизительно 99%. Таким образом, это изобретение включает рацемические смеси, относительные и абсолютные стереоизомеры, и смеси относительных и абсолютных стереоизомеров.

Насыщенные изотопом или меченые соединения

Соединения по изобретению могут существовать в меченой изотопом или насыщенной изотопом форме, содержащей один или несколько атомов с атомной массой или массовым числом, отличным от атомной массы или массового числа, наиболее часто встречающегося в природе. Изотопы могут быть радиоактивными или нерадиоактивными изотопами. Изотопы атомов, таких как водород, углерод, фосфор, сера, фтор, хлор и йод включают в качестве неограничивающих примеров 2H, 3H, 13C, 14 C, 15N, 18O, 32P, 35 S, 18F, 36Cl и 125I. Соединения, которые содержат другие изотопы и/или другие атомы, входят в состав настоящего изобретения.

В другом варианте осуществления меченые изотопом соединения содержат изотопы дейтерия (2H), трития (3H) или 14C. Меченые изотопом соединения по настоящему изобретению могут быть получены общими способами, хорошо известными специалистам в данной области. Такие меченные изотопом соединения могут быть подходящим способом получены путем осуществления методик, описанных в примерах настоящего описания, и изображенных на схемах, заменяя немеченый изотопом реагент на легкодоступный меченый изотопом реагент. В некоторых случаях соединения могут быть обработаны мечеными изотопами реагентами для замены нормального атома на изотоп, например, водород на дейтерий может быть заменен путем воздействия дейтериевой кислоты, такой как D2SO4/D2O. Кроме указанного выше, сходные методики и промежуточные соединения описаны, например, в Lizondo, J et al., Drugs Fut, 21(11), 1116 (1996); Brickner, S J et al., J Med Chem, 39(3), 673 (1996); Mallesham, B et al., Org Lett, 5(7), 963 (2003); публикациях PCT WO1997010223, WO2005099353, WO1995007271, WO2006008754; патентах США № № 7538189; 7534814; 7531685; 7528131; 7521421; 7514068; 7511013; и публикациях патентных заявок США 20090137457; 20090131485; 20090131363; 20090118238; 20090111840; 20090105338; 20090105307; 20090105147; 20090093422; 20090088416; и 20090082471, эти способы, таким образом, включены в настоящее описание в качестве ссылки.

Меченые изотопом соединения по изобретению можно использовать в качестве стандартов для определения эффективности ингибиторов Bcl-xL в анализах связывания. Изотопсодержащие соединения используются в фармацевтических исследованиях для изучения in vivo метаболического пути соединений путем оценки механизма действия и метаболического пути немеченого изотопом родительского соединения (Blake et al. J. Pharm. Sci. 64, 3, 367-391 (1975)). Такие метаболические анализы являются важными для создания безопасного эффективного терапевтического лекарственного средства, также потому, что либо in vivo активное соединение, вводимое пациенту, или метаболиты, получаемые из родительского соединения, могут оказаться токсичными или карциногенными (Foster et al., Advances in Drug Research Vol.14, pp.2-36, Academic press, London, 1985; Kato et al., J. Labelled Comp. Radiopharmaceut., 36(10):927-932 (1995); Kushner et al., Can. J. Physiol. Pharmacol., 77, 79-88 (1999).

Кроме того, лекарственные средства, содержащие нерадиоактивный изотоп, такие как дейтерированные лекарственные средства, называемые «тяжелыми лекарственными средствами», можно использовать для лечения заболеваний и состояний, связанных с активностью Bcl-xL. Повышение количества изотопа, присутствующего в соединении, выше его природного содержания называется обогащением. Примеры значений насыщения включают приблизительно от 0,5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 12, 16, 21, 25, 29, 33, 37, 42, 46, 50, 54, 58, 63, 67, 71, 75, 79, 84, 88, 92, 96 до приблизительно 100 моль%. При замене вплоть до приблизительно 15% нормальных атомов тяжелым изотопом и поддержании в течение периода от суток до недели у млекопитающих, включая грызунов и собак, наблюдалось минимальное число побочных эффектов (Czajka D M and Finkel A J, Ann. N.Y. Acad. Sci. 1960 84: 770; Thomson J F, Ann. New York Acad. Sci 1960 84: 736; Czakja D M et al., Am. J. Physiol. 1961 201: 357). Было обнаружено, что критическая замена дейтерием вплоть до 15%-23% в жидкости человека не вызывает токсичности (Blagojevic N et al. in «Dosimetry & Treatment Planning for Neutron Capture Therapy», Zamenhof R, Solares G and Harling O Eds. 1994. Advanced Medical Publishing, Madison Wis. pp.125-134; Diabetes Metab. 23: 251 (1997)).

Стабильное изотопное мечение лекарственного средства может менять физико-химические свойства, такие как рКа и липидную растворимость. Эти эффекты и изменения могут влиять на фармакодинамический ответ молекулы лекарственного средства, если изотопная замена влияет на область участвующую во взаимодействии «лиганд-рецептор». Несмотря на то, что некоторые физические свойства стабильно меченой изотопом молекулы отличаются от свойств немеченого соединения, химические и биологические свойства остаются теми же, за одним важным исключением: из-за увеличения массы тяжелого изотопа, любая связь между тяжелым изотопом и другим атомом, будет сильнее, чем та же связь между легким изотопом и таким атомом. Таким образом, включение изотопа в сайт метаболизма или ферментативной трансформации замедлит указанные реакции, потенциально изменяя фармакокинетический профиль или эффективность относительно неизотопного соединения.

Подходящие группы для X, Y1, L1 , Y2, Z1, R1, R2, R3, m, n и p в соединениях формулы (I) выбирают независимо. Описанные варианты осуществления настоящего изобретения можно комбинировать. Такие комбинации предусмотрены в настоящем описании и входят в его объем. Например, рассматривается, что варианты осуществления для любой из X, Y1, L1, Y 2, Z1, R1, R2, R3 , m, n и p можно комбинировать с вариантами осуществления, определенными для любых других X, Y1, L1, Y2 , Z1, R1, R2, R3, m, n и p.

Один из вариантов осуществления настоящего изобретения, таким образом, относится к соединениям или их терапевтически приемлемым солям, метаболитам, пролекарствам, солям метаболитов и солям пролекарств, которые могут использоваться в качестве ингибиторов антиапоптотических белков Bcl-xL, к соединениям формулы (I)

средства, вызывающие апоптоз, для лечения злокачественных новообразований   и иммунных и аутоиммунных заболеваний, патент № 2594282

Формула (I),

где

Х представляет собой гетероарил; где гетероарил, представленный Х, необязательно замещен один, двумя, тремя или четырьмя R4;

Y1 представляет собой фенилен или C5-6 гетероарилен; необязательно конденсирован с одним или двумя кольцами, выбранными из группы, состоящей из C3-8 циклоалкана, C3-8 циклоалкена, бензола, C5-6 гетероарена, C3-8 гетероциклоалкана и C3-8 гетероциклоалкена; где Y1 необязательно замещен одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из R5, OR5 , SR5, S(O)R5, SO2R5 , C(O)R5, CO(O)R5, OC(O)R5, OC(O)OR5, NH2, NHR5, N(R 5)2, NHC(O)R5, NR5C(O)R 5, NHS(O)2R5, NR5S(O) 2R5, NHC(O)OR5, NR5C(O)OR 5, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR5, NHC(O)N(R 5)2, NR5C(O)NHR5, NR 5C(O)N(R5)2, C(O)NH2, C(O)NHR5, C(O)N(R5)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR5, C(O)NHSO2R5, C(O)NR 5SO2R5, SO2NH2 , SO2NHR5, SO2N(R5 )2, CO(O)H, C(O)H, OH, CN, N3, NO2 , F, Cl, Br и I;

L1 выбран из группы, состоящей из (CR6R7)q, (CR 6R7)s-O-(CR6R7 )r, (CR6R7)s-C(O)-(CR 6R7)r, (CR6R7 )s-S-(CR6R7)r, (CR 6R7)s-S(O)2-(CR6 R7)r, (CR6R7) s-NR6AC(O)-(CR6R7) r, (CR6R7)s-C(O)NR 6A-(CR6R7)r, (CR6 R7)s-NR6A-(CR6R 7)r, (CR6R7)s -S(O)2NR6A-(CR6R7 )r и (CR6R7)s-NR 6AS(O)2-(CR6R7)r ; и

Y2 выбран из группы, состоящей из C3-11 алкила с разветвленной цепью, C3-7 циклоалкила, C4-7 циклоалкенила, фенила и C3-7 гетероциклила; где C3-7 циклоалкил, C4-7 циклоалкенил, фенил и C3-7 гетероциклил необязательно конденсированы с одним или двумя кольцами, выбранными из группы, состоящей из C3-8 циклоалкана, C3-8 циклоалкена, бензола, C5-6 гетероарена, C3-8 гетероциклоалкана и C3-8 гетероциклоалкена; где Y2 необязательно замещен одним, двумя, тремя, четырьмя или пятью заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из R8, OR8, SR8, S(O)R8, SO2 R8, C(O)R8, CO(O)R8, OC(O)R 8, OC(O)OR8, NH2, NHR8 , N(R8)2, NHC(O)R8, NR8 C(O)R8, NHS(O)2R8, NR8 S(O)2R8, NHC(O)OR8, NR8 C(O)OR8, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR8 , NHC(O)N(R8)2, NR8C(O)NHR 8, NR8C(O)N(R8)2, C(O)NH 2, C(O)NHR8, C(O)N(R8)2 , C(O)NHOH, C(O)NHOR8, C(O)NHSO2R8 , C(O)NR8SO2R8, SO2 NH2, SO2NHR8, SO2 N(R8)2, CO(O)H, C(O)H, OH, CN, N3 , NO2, F, Cl, Br и I; или

L1 представляет собой связь; и

Y2 выбран из группы, состоящей из C3-7 циклоалкила, C4-7 циклоалкенила, фенила и C3-7 гетероциклила; где C3-7 циклоалкил, C4-7 циклоалкенил, фенил и C3-7 гетероциклил, представленные Y2 , необязательно конденсированы c одним или двумя кольцами, выбранными из группы, состоящей из C3-8 циклоалкана, C3-8 циклоалкена, бензола, C5-6 гетероарена, C3-8 гетероциклоалкана и C3-8 гетероциклоалкена; где каждый Y2 и каждое кольцо, конденсированное с Y2, необязательно замещены одним, двумя, тремя, четырьмя или пятью заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из R8, OR8, SR8, S(O)R8 , SO2R8, C(O)R8, CO(O)R 8, OC(O)R8, OC(O)OR8, NH2 , NHR8, N(R8)2, NHC(O)R 8, NR8C(O)R8, NHS(O)2R 8, NR8S(O)2R8, NHC(O)OR 8, NR8C(O)OR8, NHC(O)NH2 , NHC(O)NHR8, NHC(O)N(R8)2, NR8C(O)NHR8, NR8C(O)N(R 8)2, C(O)NH2, C(O)NHR8 , C(O)N(R8)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR8 , C(O)NHSO2R8, C(O)NR8SO 2R8, SO2NH2, SO2 NHR8, SO2N(R8)2, CO(O)H, C(O)H, OH, CN, N3, NO2, F, Cl, Br и I;

Z1 выбран из группы, состоящей из C(O)OR9, C(O)NR10R11, C(O)R 11, NR10C(O)R11, NR10C(O)NR 10R11, OC(O)NR10R11, NR 10C(O)OR9, C(=NOR10)NR10 R11, NR10C(=NCN)NR10R11 , NR10S(O)2NR10R11 , S(O)2R9, S(O)2NR10 R11, N(R10)S(O)2R11 , NR10C(=NR11)NR10R11 , C(=S)NR10R11, C(=NR10)NR 10R11, галогена, NO2 и CN; или

Z1 выбран из группы, состоящей из

средства, вызывающие апоптоз, для лечения злокачественных новообразований   и иммунных и аутоиммунных заболеваний, патент № 2594282

R1, в каждом случае, независимо выбран из группы, состоящей из галогена, C1-6 алкила, C2-6 алкенила, C2-6 алкинила и C1-6 галогеналкила;

R2, в каждом случае, независимо выбран из группы, состоящей из дейтерия, галогена, C1-6 алкила, C2-6 алкенила, C2-6 алкинила и C1-6 галогеналкила;

два R2, которые присоединены к одному и тому же атому углерода, вместе с указанным атомом углерода, необязательно, образуют кольцо, выбранное из группы, состоящей из гетероциклоалкила, гетероциклоалкенила, циклоалкила и циклоалкенила;

R3, в каждом случае, независимо выбран из группы, состоящей из галогена, C1-6 алкила, C2-6 алкенила, C2-6 алкинила и C1-6 галогеналкила;

R4, в каждом случае, независимо выбран из группы, состоящей из NR12R13, OR 12, CN, NO2, галогена, C(O)OR12, C(O)NR12R13, NR12C(O)R13 , NR12S(O)2R14, NR12 S(O)R14, S(O)2R14, S(O)R 14 и R14;

R5, в каждом случае, независимо выбран из группы, состоящей из C1-6 алкила, C2-6 алкенила, C2-6 алкинила, C1-6 галогеналкила, C1-6 гидроксиалкила, арила, гетероциклила, циклоалкила и циклоалкенила;

R6A независимо выбран из группы, состоящей из водорода, C1-6 алкила, C2-6 алкенила, C2-6 алкинила и C1-6 галогеналкила;

каждый R6 и R7, в каждом случае, независимо выбран из группы, состоящей из водорода, R15, OR15 , SR15, S(O)R15, SO2R15 , C(O)R15, CO(O)R15, OC(O)R15 , OC(O)OR15, NH2, NHR15, N(R 15)2, NHC(O)R15, NR15C(O)R 15, NHS(O)2R15, NR15S(O) 2R15, NHC(O)OR15, NR15 C(O)OR15, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR15 , NHC(O)N(R15)2, NR15C(O)NHR 15, NR15C(O)N(R15)2, C(O)NH 2, C(O)NHR15, C(O)N(R15)2 , C(O)NHOH, C(O)NHOR15, C(O)NHSO2R 15, C(O)NR15SO2R15, SO 2NH2, SO2NHR15, SO 2N(R15)2, CO(O)H, C(O)H, OH, CN, N3, NO2, F, Cl, Br и I;

R8, в каждом случае, независимо выбран из группы, состоящей из C1-6 алкила, C2-6 алкенила, C2-6 алкинила, C1-6 галогеналкила, арила, гетероциклила, циклоалкила и циклоалкенила; где R8 C1-6 алкил, C2-6 алкенил, C2-6 алкинил и C1-6 галогеналкил необязательно замещены одним, двумя, тремя, четырьмя, пятью или шестью заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из R16, OR16, SR16, S(O)R16, SO 2R16, C(O)R16, CO(O)R16 , OC(O)R16, OC(O)OR16, NH2, NHR16, N(R16)2, NHC(O)R 16, NR16C(O)R16, NHS(O)2 R16, NR16S(O)2R16 , NHC(O)OR16, NR16C(O)OR16, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR16, NHC(O)N(R16 )2, NR16C(O)NHR16, NR16 C(O)N(R16)2, C(O)NH2, C(O)NHR 16, C(O)N(R16)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR 16, C(O)NHSO2R16, C(O)NR16 SO2R16, SO2NH2, SO 2NHR16, SO2N(R16) 2, CO(O)H, C(O)H, OH, CN, N3, NO2 , F, Cl, Br и I; где R8 арил, гетероциклил, циклоалкил и циклоалкенил необязательно замещены одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из C1-6 алкила, C2-6 алкенила, C2-6 алкинила, C1-6 галогеналкила, NH2, C(O)NH 2, SO2NH2, C(O)H, (O), OH, CN, NO 2, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br и I;

R9 выбран из группы, состоящей из C1-6 алкила, C2-6 алкенила, C2-6 алкинила, C1-6 галогеналкила, циклоалкила, фенила и (CH2)1-4 фенила; и

каждый R10 и R11, в каждом случае, независимо выбран из группы, состоящей из водорода, C1-6 алкила, C2-6 алкенила, C2-6 алкинила, C3-6 циклоалкила, C1-6 галогеналкила, фенила и (CH 2)1-4-фенила; или

R10 и R11 или R10 и R9, вместе с атомом, к которому каждый присоединен, объединены с образованием гетероциклила;

Rk, в каждом случае, независимо выбран из группы, состоящей из C1-6 алкила, C2-6 алкенила, C2-6 алкинила, C3-7 гетероциклоалкила, C3-7 циклоалкила и C 1-6 галогеналкила; где Rk C1-6 алкил, C2-6 алкенил и C2-6 алкинил необязательно замещены арилом, гетероциклилом, циклоалкилом или циклоалкенилом;

каждый R12 и R13, в каждом случае, независимо выбран из группы, состоящей из водорода, C 1-4 алкила, C2-4 алкенила, C2-4 алкинила, C1-4 галогеналкила и (CH2)1-4 фенила;

R14, в каждом случае, независимо выбран из группы, состоящей из C1-4 алкила, C 2-4 алкенила, C2-4 алкинила и C1-4 галогеналкила;

R12 и R13 или R12 и R14, в каждом случае, вместе с атомом, к которому каждый присоединен, необязательно объединены с образованием гетероциклила;

R15, в каждом случае, независимо выбран из группы, состоящей из C 1-4 алкила, C2-4 алкенила, C2-4 алкинила, C1-4 галогеналкила, C1-4 гидроксиалкила, арила, гетероциклила, циклоалкила и циклоалкенила; где R 15 C1-4 алкил, C2-4 алкенил, C 2-4 алкинил, C1-4 галогеналкил и C1-4 гидроксиалкил необязательно замещены одним, двумя или тремя заместителями независимо выбраны из группы, состоящей из C 1-4 алкила, C2-4 алкенила, C2-4 алкинила, C1-4 галогеналкила, C1-4 гидроксиалкила, C1-4 алкокси, арила, гетероциклоалкила, гетероциклоалкенила, гетероарила, циклоалкила и циклоалкенила, NH2, C(O)NH 2, SO2NH2, C(O)H, C(O)OH, (O), OH, CN, NO2, OCF3, OCF2CF3 , F, Cl, Br и I;

R16, в каждом случае, независимо выбран из группы, состоящей из C1-4 алкила, C2-4 алкенила, C2-4 алкинила, C1-4 галогеналкила, C1-4 гидроксиалкила, арила, гетероциклоалкила, гетероциклоалкенила, гетероарила, циклоалкила и циклоалкенила; где R16 C1-4 алкил, C2-4 алкенил, C2-4 алкинил, C1-4 галогеналкил и C 1-4 гидроксиалкил необязательно замещены одним заместителем, независимо выбранным из группы, состоящей из OCH3, OCH2CH2OCH3 и OCH2 CH2NHCH3;

q равно 1, 2 или 3;

s равно 0, 1, 2 или 3;

r равно 0, 1, 2 или 3;

где сумма s и r равна 0, 1 или 2;

m равно 0, 1, 2 или 3;

n равно 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6; и

p равно 0, 1 или 2.

В одном из вариантов осуществления формулы (I) m равно 0, 1, 2 или 3; n равно 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6; и p равно 0, 1 или 2. В другом варианте осуществления формулы (I), n равно 0 или 1. В другом варианте осуществления формулы (I) n равно 0 или 1; и каждый R2 независимо представляет собой дейтерий или C1-6 алкил. В другом варианте осуществления формулы (I) m, n и p равны 0.

В одном из вариантов осуществления формулы (I) Х представляет собой гетероарил, который необязательно замещен одним, двумя, тремя или четырьмя R 4. В другом варианте осуществления формулы (I) Х представляет собой гетероарил, который является незамещенным. В другом варианте осуществления формулы (I) Х представляет собой гетероарил, который замещен одним R4. В другом варианте осуществления формулы (I) Х представляет собой гетероарил, который замещен двумя R4. В другом варианте осуществления формулы (I), Х представляет собой гетероарил, который замещен одним R 4, и R4 представляет собой OR12 или галоген. В другом варианте осуществления формулы (I) Х представляет собой гетероарил, который замещен двумя R4, и каждый R4 независимо представляет собой OR12 или галоген. В другом варианте осуществления формулы (I) Х представляет собой гетероарил, который замещен одним R4, и R 4 представляет собой Cl, F или метокси. В другом варианте осуществления формулы (I), Х представляет собой гетероарил, который замещен двумя R4, и каждый R4 независимо представляет собой F.

В одном из вариантов осуществления формулы (I) Х представляет собой бензо[d]тиазолил, тиазоло[5,4-b]пиридинил, тиазоло[4,5-c]пиридинил, имидазо[1,2-a]пиридинил, тиазоло[5,4-c]пиридинил, тиазоло[4,5-b]пиридинил, имидазо[1,2-a]пиразинил или имидазо[1,2-b]пиридазинил, которые необязательно замещены одним, двумя, тремя или четырьмя R4. В другом варианте осуществления формулы (I) Х представляет собой бензо[d]тиазолил, тиазоло[5,4-b]пиридинил, тиазоло[4,5-c]пиридинил, имидазо[1,2-a]пиридинил, тиазоло[5,4-c]пиридинил, тиазоло[4,5-b]пиридинил, имидазо[1,2-a]пиразинил или имидазо[1,2-b]пиридазинил, которые являются незамещенными. В другом варианте осуществления формулы (I) Х представляет собой бензо[d]тиазолил, тиазоло[5,4-b]пиридинил, тиазоло[4,5-c]пиридинил, имидазо[1,2-a]пиридинил, тиазоло[5,4-c]пиридинил, тиазоло[4,5-b]пиридинил, имидазо[1,2-a]пиразинил или имидазо[1,2-b]пиридазинил, которые замещены одним R4. В другом варианте осуществления формулы (I) Х представляет собой бензо[d]тиазолил, тиазоло[5,4-b]пиридинил, тиазоло[4,5-c]пиридинил, имидазо[1,2-a]пиридинил, тиазоло[5,4-c]пиридинил, тиазоло[4,5-b]пиридинил, имидазо[1,2-a]пиразинил или имидазо[1,2-b]пиридазинил, которые замещены двумя R4. В другом варианте осуществления формулы (I) Х представляет собой бензо[d]тиазолил, тиазоло[5,4-b]пиридинил, тиазоло[4,5-c]пиридинил, имидазо[1,2-a]пиридинил, тиазоло[5,4-c]пиридинил, тиазоло[4,5-b]пиридинил, имидазо[1,2-a]пиразинил или имидазо[1,2-b]пиридазинил, которые замещены одним R4, и R4 представляет собой OR12 или галоген. В другом варианте осуществления формулы (I) Х представляет собой бензо[d]тиазолил, тиазоло[5,4-b]пиридинил, тиазоло[4,5-c]пиридинил, имидазо[1,2-a]пиридинил, тиазоло[5,4-c]пиридинил, тиазоло[4,5-b]пиридинил, имидазо[1,2-a]пиразинил или имидазо[1,2-b]пиридазинил, которые замещены двумя R4, и каждый R4 независимо представляет собой OR12 или галоген. В другом варианте осуществления формулы (I) Х представляет собой бензо[d]тиазолил, тиазоло[5,4-b]пиридинил, тиазоло[4,5-c]пиридинил, имидазо[1,2-a]пиридинил, тиазоло[5,4-c]пиридинил, тиазоло[4,5-b]пиридинил, имидазо[1,2-a]пиразинил или имидазо[1,2-b]пиридазинил, которые замещены одним R4, и R4 представляет собой Cl, F или метокси. В другом варианте осуществления формулы (I) Х представляет собой бензо[d]тиазолил, тиазоло[5,4-b]пиридинил, тиазоло[4,5-c]пиридинил, имидазо[1,2-a]пиридинил, тиазоло[5,4-c]пиридинил, тиазоло[4,5-b]пиридинил, имидазо[1,2-a]пиразинил или имидазо[1,2-b]пиридазинил, которые замещены двумя R4, и каждый R4 независимо представляет собой F.

В одном из вариантов осуществления формулы (I) Х представляет собой бензо[d]тиазолил, которые необязательно замещены одним, двумя, тремя или четырьмя R4. В другом варианте осуществления формулы (I) Х представляет собой бензо[d]тиазолил, который является незамещенным. В другом варианте осуществления формулы (I) Х представляет собой бензо[d]тиазолил, который замещен одним R4. В другом варианте осуществления формулы (I) Х представляет собой бензо[d]тиазолил, который замещен двумя R4. В другом варианте осуществления формулы (I) Х представляет собой бензо[d]тиазолил, который замещен одним R4, и R4 представляет собой OR 12 или галоген. В другом варианте осуществления формулы (I) Х представляет собой бензо[d]тиазолил, который замещен двумя R4, и каждый R4 независимо представляет собой OR12 или галоген. В другом варианте осуществления формулы (I) Х представляет собой бензо[d]тиазолил, который замещен одним R4, и R4 представляет собой Cl, F или метокси. В другом варианте осуществления формулы (I) Х представляет собой бензо[d]тиазолил, который замещен двумя R4, и каждый R4 независимо представляет собой F.

В одном из вариантов осуществления формулы (I) Z1 выбран из группы, состоящей из C(O)OR9, C(O)NR 10R11, C(O)R11, NR10C(O)R 11, NR10C(O)NR10R11, OC(O)NR 10R11, NR10C(O)OR9, C(=NOR 10)NR10R11, NR10C(=NCN)NR 10R11, NR10S(O)2NR 10R11, S(O)2R9, S(O) 2NR10R11, N(R10)S(O) 2R11, NR10C(=NR11)NR 10R11, C(=S)NR10R11, C(=NR 10)NR10R11, галогена, NO2 и CN; или Z1 выбран из группы, состоящей из

средства, вызывающие апоптоз, для лечения злокачественных новообразований   и иммунных и аутоиммунных заболеваний, патент № 2594282

В другом варианте осуществления формулы (I), Z1 представляет собой средства, вызывающие апоптоз, для лечения злокачественных новообразований   и иммунных и аутоиммунных заболеваний, патент № 2594282

В другом варианте осуществления формулы (I) Z1 представляет собой средства, вызывающие апоптоз, для лечения злокачественных новообразований   и иммунных и аутоиммунных заболеваний, патент № 2594282

В другом варианте осуществления формулы (I), Z1 представляет собой средства, вызывающие апоптоз, для лечения злокачественных новообразований   и иммунных и аутоиммунных заболеваний, патент № 2594282

В одном из вариантов осуществления формулы (I) Y1 представляет собой фенилен или C5-6 гетероарилен; необязательно конденсированный с одним или двумя кольцами, выбранными из группы, состоящей из C3-8 циклоалкана, C3-8 циклоалкена, бензола, C5-6 гетероарена, C3-8 гетероциклоалкана и C 3-8 гетероциклоалкена; где Y1 необязательно замещен одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из R5, OR5 , SR5, S(O)R5, SO2R5 , C(O)R5, CO(O)R5, OC(O)R5, OC(O)OR5, NH2, NHR5, N(R 5)2, NHC(O)R5, NR5C(O)R 5, NHS(O)2R5, NR5S(O) 2R5, NHC(O)OR5, NR5C(O)OR 5, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR5, NHC(O)N(R 5)2, NR5C(O)NHR5, NR 5C(O)N(R5)2, C(O)NH2, C(O)NHR5, C(O)N(R5)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR5, C(O)NHSO2R5, C(O)NR 5SO2R5, SO2NH2 , SO2NHR5, SO2N(R5 )2, CO(O)H, C(O)H, OH, CN, N3, NO2 , F, Cl, Br и I. В другом варианте осуществления формулы (I) Y1 представляет собой фенилен или C5-6 гетероарилен; необязательно конденсированный с одним или двумя кольцами, выбранными из группы, состоящей из C5-6 гетероарена и C3-8 гетероциклоалкана; где Y1 необязательно замещен одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из R5, CO(O)R 5, CO(O)H, CN, F, Cl, Br и I. В другом варианте осуществления формулы (I) Y1 представляет собой пирролил, пиразолил, триазолил, пиридинил или фенил. В другом варианте осуществления формулы (I) Y1 представляет собой пирролил, пиразолил или триазолил. В другом варианте осуществления формулы (I) Y 1 представляет собой пиридинил или фенил. В другом варианте осуществления формулы (I) Y1 представляет собой пирролил. В другом варианте осуществления формулы (I) Y1 представляет собой пиразолил. В другом варианте осуществления формулы (I) Y1 представляет собой триазолил. В другом варианте осуществления формулы (I) Y1 представляет собой пиридинил. В другом варианте осуществления формулы (I) Y1 представляет собой фенил. В другом варианте осуществления формулы (I) Y 1 представляет собой пирролил, пиразолил, триазолил, пиридинил или фенил; где пирролил, пиразолил, триазолил, пиридинил и фенил, представленные Y1, необязательно замещены одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из R5, CO(O)R5, CO(O)H, CN, F, Cl, Br и I.

В одном из вариантов осуществления формулы (I) L1 выбран из группы, состоящей из (CR6 R7)q, (CR6R7) s-O-(CR6R7)r, (CR 6R7)s-C(O)-(CR6R7 )r, (CR6R7)s-S-(CR 6R7)r, (CR6R7 )s-S(O)2-(CR6R7) r, (CR6R7)s-NR6A C(O)-(CR6R7)r, (CR6 R7)s-C(O)NR6A-(CR6 R7)r, (CR6R7) s-NR6A-(CR6R7)r , (CR6R7)s-S(O)2NR 6A-(CR6R7)r и (CR 6R7)s-NR6AS(O)2 -(CR6R7)r; и Y2 выбран из группы, состоящей из C3-11 алкила с разветвленной цепью, C3-7 циклоалкила, C4-7 циклоалкенила, фенила и C3-7 гетероциклила; где C3-7 циклоалкил, C4-7 циклоалкенил, фенил и C3-7 гетероциклил необязательно конденсированы с одним или двумя кольцами, выбранными из группы, состоящей из C3-8 циклоалкана, C3-8 циклоалкена, бензола, C5-6 гетероарена, C3-8 гетероциклоалкана и C3-8 гетероциклоалкена; где Y2 необязательно замещен одним, двумя, тремя, четырьмя или пятью заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из R8, OR8, SR8, S(O)R 8, SO2R8, C(O)R8, CO(O)R 8, OC(O)R8, OC(O)OR8, NH2 , NHR8, N(R8)2, NHC(O)R 8, NR8C(O)R8, NHS(O)2R 8, NR8S(O)2R8, NHC(O)OR 8, NR8C(O)OR8, NHC(O)NH2 , NHC(O)NHR8, NHC(O)N(R8)2, NR8C(O)NHR8, NR8C(O)N(R 8)2, C(O)NH2, C(O)NHR8 , C(O)N(R8)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR8 , C(O)NHSO2R8, C(O)NR8SO 2R8, SO2NH2, SO2 NHR8, SO2N(R8)2, CO(O)H, C(O)H, OH, CN, N3, NO2, F, Cl, Br и I; или L1 представляет собой связь; и Y2 выбран из группы, состоящей из C3-7 циклоалкила, C4-7 циклоалкенила, фенила и C3-7 гетероциклила; где C3-7 циклоалкил, C4-7 циклоалкенил, фенил и C3-7 гетероциклил, представленные Y2 , необязательно конденсированы с одним или двумя кольцами, выбранными из группы, состоящей из C3-8 циклоалкана, C3-8 циклоалкена, бензола, C5-6 гетероарена, C3-8 гетероциклоалкана и C3-8 гетероциклоалкена; где каждый Y2 и каждое кольцо, конденсированное с Y2, необязательно замещены одним, двумя, тремя, четырьмя или пятью заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из R8, OR8, SR8, S(O)R8 , SO2R8, C(O)R8, CO(O)R 8, OC(O)R8, OC(O)OR8, NH2 , NHR8, N(R8)2, NHC(O)R 8, NR8C(O)R8, NHS(O)2R 8, NR8S(O)2R8, NHC(O)OR 8, NR8C(O)OR8, NHC(O)NH2 , NHC(O)NHR8, NHC(O)N(R8)2, NR8C(O)NHR8, NR8C(O)N(R 8)2, C(O)NH2, C(O)NHR8 , C(O)N(R8)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR8 , C(O)NHSO2R8, C(O)NR8SO 2R8, SO2NH2, SO2 NHR8, SO2N(R8)2, CO(O)H, C(O)H, OH, CN, N3, NO2, F, Cl, Br и I.

В другом варианте осуществления формулы (I) L1 выбран из группы, состоящей из (CR6 R7)q, (CR6R7) s-O-(CR6R7)r, (CR 6R7)s-C(O)-(CR6R7 )r, (CR6R7)s-S(O) 2-(CR6R7)r, (CR6 R7)s-NR6AC(O)-(CR6 R7)r, (CR6R7) s-NR6A-(CR6R7)r и (CR6R7)s-NR6AS(O) 2-(CR6R7)r; и Y2 выбран из группы, состоящей из C3-11 алкила с разветвленной цепью, C3-7 циклоалкила, C4-7 циклоалкенила, фенила и C3-7 гетероциклила; где C3-7 циклоалкил, C4-7 циклоалкенил, фенил и C3-7 гетероциклил необязательно конденсированы с одним или двумя бензольными кольцами; где Y2 необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из R8, OR8, SO2R8, CO(O)R 8, NHR8, N(R8)2, C(O)H, OH, CN, NO2, F, Cl, Br и I; или L1 представляет собой связь; и Y2 выбран из группы, состоящей из C 3-7 циклоалкила, фенила и C3-7 гетероциклила; где C3-7 циклоалкил, фенил и C3-7 гетероциклил, представленные Y2, необязательно конденсированы с одним бензольным кольцом; где каждый Y2 и каждое кольцо, конденсированное с Y2, необязательно замещены одним заместителем, независимо выбранным из группы, состоящей из R 8, C(O)NHR8, F, Cl, Br и I.

В другом варианте осуществления формулы (I) L1 представляет собой (CR6R7)q; Y2 выбран из группы, состоящей из C3-7 циклоалкила, C4-7 циклоалкенила, фенила и C3-7 гетероциклила; где R6 и R7, в каждом случае, представляют собой R15 или водород; и q равно 1, 2 или 3.

В другом варианте осуществления формулы (I) L1 выбран из группы, состоящей из (CR6R7)q , (CR6R7)s-O-(CR6 R7)r, (CR6R7) s-C(O)-(CR6R7)r, (CR 6R7)s-S(O)2-(CR6 R7)r, (CR6R7) s-NR6AC(O)-(CR6R7) r, (CR6R7)s-NR6A -(CR6R7)r и (CR6R 7)s-NR6AS(O)2-(CR 6R7)r; q равно 1, 2 или 3; s равно 0; r равно 0 или 1; R6A независимо выбран из группы, состоящей из водорода и C1-6 алкила; и R6 и R7, в каждом случае, представляют собой водород.

В одном из вариантов осуществления формулы (I) Х представляет собой гетероарил; где гетероарил, представленный Х, необязательно замещен одним или двумя R4;

Y1 представляет собой фенилен или C5-6 гетероарилен; необязательно конденсирован с одним кольцом, выбранным из группы, состоящей из C5-6 гетероарена и C3-8 гетероциклоалкана; где Y1 необязательно замещен одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из R5, CO(O)R5, CO(O)H, CN, F, Cl, Br и I;

L1 выбран из группы, состоящей из (CR6R7)q, (CR6 R7)s-O-(CR6R7) r, (CR6R7)s-C(O)-(CR 6R7)r, (CR6R7 )s-S(O)2-(CR6R7) r, (CR6R7)s-NR6A C(O)-(CR6R7)r, (CR6 R7)s-NR6A-(CR6R 7)r и (CR6R7)s -NR6AS(O)2-(CR6R7 )r; и

Y2 выбран из группы, состоящей из C3-11 алкила с разветвленной цепью, C 3-7 циклоалкила, C4-7 циклоалкенила, фенила и C3-7 гетероциклила; где C3-7 циклоалкил, C4-7 циклоалкенил, фенил и C3-7 гетероциклил необязательно конденсированы с одним бензольным кольцом; где Y2 необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из R8, OR8, SO2R8, CO(O)R8 , NHR8, N(R8)2, C(O)H, OH, CN, NO2, F, Cl, Br и I; или

L1 представляет собой связь; и

Y2 выбран из группы, состоящей из C3-7 циклоалкила, фенила и C3-7 гетероциклила; где C3-7 циклоалкил, фенил и C3-7 гетероциклил, представленные Y2 , необязательно конденсированы с одним бензольным кольцом; где каждый Y2 и каждое кольцо, конденсированное с Y 2, необязательно замещены одним заместителем, независимо выбранным из группы, состоящей из R8 и C(O)NHR 8;

Z1 выбран из группы, состоящей из

средства, вызывающие апоптоз, для лечения злокачественных новообразований   и иммунных и аутоиммунных заболеваний, патент № 2594282

R2, в каждом случае, независимо представляет собой C1-6 алкил;

R 4, в каждом случае, независимо выбран из группы, состоящей из OR12 и галогена;

R5, в каждом случае, независимо выбран из группы, состоящей из C 1-6 алкила, C1-6 галогеналкила, C1-6 гидроксиалкила, арила и циклоалкила;

R6A независимо выбран из группы, состоящей из водорода и C1-6 алкила;

каждый R6 и R7 , в каждом случае, независимо выбран из группы, состоящей из водорода, R15, и CO(O)R15;

R8, в каждом случае, независимо выбран из группы, состоящей из C1-6 алкила, C2-6 алкинила, арила, гетероциклила и циклоалкил; где R8 C1-6 алкил и C2-6 алкинил необязательно замещены одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из R16, OR16, SO2R 16, C(O)R16, N(R16)2, OH, F, Cl, Br и I; где R8 арил и гетероциклил необязательно замещены одним заместителем, независимо выбранным из группы, состоящей из C1-6 алкила, F, Cl, Br и I;

Rk, в каждом случае, независимо представляет собой C1-6 алкил;

каждый R12 и R13, в каждом случае, независимо представляет собой C1-4 алкил;

R15, в каждом случае, независимо выбран из группы, состоящей из C1-4 алкила и арила; где R15 C1-4 алкил необязательно замещен одним заместителем, независимо выбранным из группы, состоящей из C1-4 алкокси и гетероциклоалкила;

R16, в каждом случае, независимо выбран из группы, состоящей из C1-4 алкила, арила, гетероциклоалкила и гетероарила;

q равно 1, 2 или 3;

s равно 0;

r равно 0 или 1;

m равно 0;

n равно 0 или 1; и

p равно 0.

Еще один вариант осуществления относится к соединению формулы (I), выбранному из группы, состоящей из

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(1-бензил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[1-(пиридин-4-илметил)-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[1-(пиридин-3-илметил)-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[1-(4-гидроксибензил)-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[1-(1-фенилэтил)-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(1-{4-[2-(диметиламино)этокси]бензил}-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты;

3-(1-бензил-1H-пиразол-4-ил)-6-{8-[(5,6-дифтор-1,3-бензотиазол-2-ил)карбамоил]-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил}пиридин-2-карбоновой кислоты;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-{1-[2-(4-фторфенил)этил]-1H-пиразол-4-ил}пиридин-2-карбоновой кислоты;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[1-(3-хлорбензил)-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты;

3-(1-бензил-1H-пиразол-4-ил)-6-{8-[(6-фтор-1,3-бензотиазол-2-ил)карбамоил]-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил}пиридин-2-карбоновой кислоты;

3-(1-бензил-1H-пиразол-4-ил)-6-{8-[(6-метокси-1,3-бензотиазол-2-ил)карбамоил]-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил}пиридин-2-карбоновой кислоты;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(1-бензил-3,5-диметил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[1-(3-метилбензил)-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[1-(3-метоксибензил)-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[1-(4-хлорбензил)-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-{1-[3-(бензилокси)бензил]-1H-пиразол-4-ил}пиридин-2-карбоновой кислоты;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[1-(3-гидроксибензил)-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(1-{3-[2-(диметиламино)этокси]бензил}-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(1-бензил-3-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(1-бензил-5-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты;

3-(1-бензил-1H-пиразол-4-ил)-6-{8-[(7-хлор-1,3-бензотиазол-2-ил)карбамоил]-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил}пиридин-2-карбоновой кислоты;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(1-{[6-(пирролидин-1-ил)пиридин-2-ил]метил}-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(1-фенил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[1-(3-цианобензил)-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[1-(2-хлорбензил)-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[1-(пиридин-2-илметил)-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(1-бензил-3-циано-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[1-(нафтален-2-илметил)-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-{1-[3-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бензил]-1H-пиразол-4-ил}пиридин-2-карбоновой кислоты;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[1-бензил-3-(гидроксиметил)-5-метил-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-{1-[2-(бензилокси)бензил]-1H-пиразол-4-ил}пиридин-2-карбоновой кислоты;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(5-метил-1-{[6-(пирролидин-1-ил)пиридин-2-ил]метил}-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[1-бензил-3-(этоксикарбонил)-5-метил-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-{1-[3-(диметиламино)бензил]-1H-пиразол-4-ил}пиридин-2-карбоновой кислоты;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(1-бензил-3-карбокси-5-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[1-(2-гидроксибензил)-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[1-(2,3-дигидро-1H-инден-1-ил)-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[1-(2-фенилэтил)-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[1-(3,4-дигидро-2H-хромен-4-ил)-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(1-{2-[2-(диметиламино)этокси]бензил}-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[1-(2-фторбензил)-5-метил-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[1-(циклогексилметил)-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[1-(циклогексилметил)-5-метил-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[1-(4-{[3-(диметиламино)пропил]амино}-3-нитробензил)-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[1-(4-фтор-3-нитробензил)-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(1-{2-[2-(морфолин-4-ил)этокси]бензил}-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(1-{2-[3-(диметиламино)пропокси]бензил}-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-{1-[2-(пиридин-4-илметокси)бензил]-1H-пиразол-4-ил}пиридин-2-карбоновой кислоты;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(1-{2-[2-(диметиламино)этокси]бензил}-5-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[1-(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(1-{2-[3-(диметиламино)проп-1-ин-1-ил]бензил}-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[1-(2,3-дифторбензил)-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[1-(3,5-дифторбензил)-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[1-(2,5-дифторбензил)-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[1-(2,6-дифторбензил)-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[1-(тетрагидро-2H-пиран-3-илметил)-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[1-(2-нитробензил)-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[1-(бифенил-3-илметил)-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[1-(2,2-диметилпропил)-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[1-(2-циклогексилэтил)-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-{1-[3-(трифторметил)бензил]-1H-пиразол-4-ил}пиридин-2-карбоновой кислоты;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[1-(бифенил-2-илметил)-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[1-(циклопентилметил)-5-метил-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[1-(3-формилбензил)-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(1-бензил-5-фенил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[5-метил-1-(тетрагидро-2H-пиран-3-илметил)-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-{1-[(1-фенилциклогексил)метил]-1H-пиразол-4-ил}пиридин-2-карбоновой кислоты;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(1-{3-[(диметиламино)метил]бензил}-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-{1-[3-(метилсульфонил)бензил]-1H-пиразол-4-ил}пиридин-2-карбоновой кислоты;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[1-(циклогексилметил)-5-циклопропил-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[1-(3,5-ди-трет-бутилбензил)-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-{1-[2-(морфолин-4-илсульфонил)бензил]-1H-пиразол-4-ил}пиридин-2-карбоновой кислоты;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-{1-[(4,4-дифторциклогексил)метил]-5-метил-1H-пиразол-4-ил}пиридин-2-карбоновой кислоты;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(1-{[1-(трифторметил)циклогексил]метил}-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[1-(дифенилметил)-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-{1-[2-(морфолин-4-ил)бензил]-1H-пиразол-4-ил}пиридин-2-карбоновой кислоты;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-{1-[3-(морфолин-4-ил)-1-фенилпропил]-1H-пиразол-4-ил}пиридин-2-карбоновой кислоты;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(1-{[1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-4-ил]метил}-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(5-метил-1-{2-[2-(морфолин-4-ил)этокси]бензил}-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-{1-[2-(диметиламино)бензил]-1H-пиразол-4-ил}пиридин-2-карбоновой кислоты;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(5-метил-1-{2-[3-(морфолин-4-ил)пропокси]бензил}-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-{5-метил-1-[(1-метилциклогексил)метил]-1H-пиразол-4-ил}пиридин-2-карбоновой кислоты;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(1-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[1-(циклогексилметил)-5-этил-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(1-{[(1R,2R,5R)-6,6-диметилбицикло[3.1.1]гепт-2-ил]метил}-5-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(1-{[(1S,2R,5S)-6,6-диметилбицикло[3.1.1]гепт-2-ил]метил}-5-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(1-{[1-(2-метилпропил)циклогексил]метил}-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(1-{[1-(2-метоксиэтил)циклогексил]метил}-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-{1-[2-(2-метоксиэтокси)бензил]-5-метил-1H-пиразол-4-ил}пиридин-2-карбоновой кислоты;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(1-{[1-(2-метоксиэтил)циклогексил]метил}-5-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-{1-[(1R,2R,4R)-бицикло[2.2.1]гепт-5-ен-2-илметил]-5-метил-1H-пиразол-4-ил}пиридин-2-карбоновой кислоты;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-{1-[(3,3-диметилциклогексил)метил]-1H-пиразол-4-ил}пиридин-2-карбоновой кислоты;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[1-(3-метокси-1-фенилпропил)-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[1-(4-метокси-1-фенилбутил)-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[1-(2-метокси-2-оксо-1-фенилэтил)-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[1-(2-циклогексил-1-фенилэтил)-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(1-{[1-(3-метоксипропил)циклогексил]метил}-5-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(1-{2-[3-гидрокси-2-(гидроксиметил)-2-метилпропокси]бензил}-5-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-{5-метил-1-[2-(тетрагидро-2H-пиран-4-илметокси)бензил]-1H-пиразол-4-ил}пиридин-2-карбоновой кислоты;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-{1-[2-(1,4-диоксан-2-илметокси)бензил]-5-метил-1H-пиразол-4-ил}пиридин-2-карбоновой кислоты;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(1-{[1-(2-метоксиэтокси)циклогексил]метил}-5-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(4-феноксифенил)пиридин-2-карбоновой кислоты;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(3-феноксифенил)пиридин-2-карбоновой кислоты;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[3-(4-нитрофенокси)фенил]пиридин-2-карбоновой кислоты;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[3-(4-хлорфенокси)фенил]пиридин-2-карбоновой кислоты;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(3-бензилфенил)пиридин-2-карбоновой кислоты;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[3-(циклогексилметил)-2-метилфенил]пиридин-2-карбоновой кислоты;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(4-метил-3-феноксифенил)пиридин-2-карбоновой кислоты;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(2-метил-5-феноксифенил)пиридин-2-карбоновой кислоты;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(2-метил-3-феноксифенил)пиридин-2-карбоновой кислоты;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(2-метил-4-феноксифенил)пиридин-2-карбоновой кислоты;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[3-(циклогексилметокси)-2-метилфенил]пиридин-2-карбоновой кислоты;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[4-(циклогексилокси)-2-метилфенил]пиридин-2-карбоновой кислоты;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[3-(циклогексилокси)-2-метилфенил]пиридин-2-карбоновой кислоты;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[4-(циклогексилметокси)-2-метилфенил]пиридин-2-карбоновой кислоты;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[2-циано-3-(циклогексилокси)фенил]пиридин-2-карбоновой кислоты;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[2-хлор-3-(циклогексилокси)фенил]пиридин-2-карбоновой кислоты;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[3-(циклогексиламино)-2-метилфенил]пиридин-2-карбоновой кислоты;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[3-(циклогексилокси)-2-фторфенил]пиридин-2-карбоновой кислоты;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[3-(циклогексилокси)-2-(трифторметил)фенил]пиридин-2-карбоновой кислоты;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-{3-[(3,3-диметилциклогексил)окси]-2-метилфенил}пиридин-2-карбоновой кислоты;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(1-бензил-1H-1,2,3-триазол-4-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[1-бензил-5-(этоксикарбонил)-2-метил-1H-пиррол-3-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(1-бензил-5-карбокси-2-метил-1H-пиррол-3-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(1-бензил-1H-пиррол-3-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-{1-[(4-метилфенил)сульфонил]-1H-пиррол-3-ил}пиридин-2-карбоновой кислоты;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(1-бензоил-1H-пиррол-3-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[1-(фенилсульфонил)-1H-пиррол-3-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(1-бензил-5-циано-2-метил-1H-пиррол-3-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[5-циано-1-(циклогексилметил)-2-метил-1H-пиррол-3-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(5-циано-2-метил-1-{[1-(пиперидин-1-ил)циклогексил]метил}-1H-пиррол-3-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты;

6,6средства, вызывающие апоптоз, для лечения злокачественных новообразований   и иммунных и аутоиммунных заболеваний, патент № 2594282 -бис[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3,3средства, вызывающие апоптоз, для лечения злокачественных новообразований   и иммунных и аутоиммунных заболеваний, патент № 2594282 -бипиридин-2,2средства, вызывающие апоптоз, для лечения злокачественных новообразований   и иммунных и аутоиммунных заболеваний, патент № 2594282 -дикарбоновой кислоты;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(2-бензил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(1-{[1-(2-метоксиэтил)циклогептил]метил}-5-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[1-(пиперидин-4-илметил)-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[2-(пиридин-2-илметил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[2-(циклогексилметил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-2средства, вызывающие апоптоз, для лечения злокачественных новообразований   и иммунных и аутоиммунных заболеваний, патент № 2594282 -(циклогексилокси)-3средства, вызывающие апоптоз, для лечения злокачественных новообразований   и иммунных и аутоиммунных заболеваний, патент № 2594282 -метил-3,4средства, вызывающие апоптоз, для лечения злокачественных новообразований   и иммунных и аутоиммунных заболеваний, патент № 2594282 -бипиридин-2-карбоновой кислоты;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-2средства, вызывающие апоптоз, для лечения злокачественных новообразований   и иммунных и аутоиммунных заболеваний, патент № 2594282 -(циклогексилокси)-3,4средства, вызывающие апоптоз, для лечения злокачественных новообразований   и иммунных и аутоиммунных заболеваний, патент № 2594282 -бипиридин-2-карбоновой кислоты;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-2средства, вызывающие апоптоз, для лечения злокачественных новообразований   и иммунных и аутоиммунных заболеваний, патент № 2594282 -фенокси-3,4средства, вызывающие апоптоз, для лечения злокачественных новообразований   и иммунных и аутоиммунных заболеваний, патент № 2594282 -бипиридин-2-карбоновой кислоты;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(1-бензил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3средства, вызывающие апоптоз, для лечения злокачественных новообразований   и иммунных и аутоиммунных заболеваний, патент № 2594282 -метил-2средства, вызывающие апоптоз, для лечения злокачественных новообразований   и иммунных и аутоиммунных заболеваний, патент № 2594282 -фенокси-3,4средства, вызывающие апоптоз, для лечения злокачественных новообразований   и иммунных и аутоиммунных заболеваний, патент № 2594282 -бипиридин-2-карбоновой кислоты;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3средства, вызывающие апоптоз, для лечения злокачественных новообразований   и иммунных и аутоиммунных заболеваний, патент № 2594282 -метил-2средства, вызывающие апоптоз, для лечения злокачественных новообразований   и иммунных и аутоиммунных заболеваний, патент № 2594282 -[метил(фенил)амино]-3,4средства, вызывающие апоптоз, для лечения злокачественных новообразований   и иммунных и аутоиммунных заболеваний, патент № 2594282 -бипиридин-2-карбоновой кислоты;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(1-{[1-(метоксиметил)циклогексил]метил}-5-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(1-{[3,3-диметил-1-(морфолин-4-ил)циклогексил]метил}-5-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(1-{[1-(2-метоксиэтил)-3,3-диметилциклогексил]метил}-5-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(1-{[1-(3-метоксипропил)циклогептил]метил}-5-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты;

N-(1,3-бензотиазол-2-ил)-2-{5-(1-{[1-(2-метоксиэтил)циклогептил]метил}-5-метил-1H-пиразол-4-ил)-6-[(метилсульфонил)карбамоил]пиридин-2-ил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-карбоксамида;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[1-(тетрагидро-2H-пиран-2-илметил)-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(1-{[(1R,2R,3R,5S)-2-(2-метоксиэтил)-6,6-диметилбицикло[3.1.1]гепт-3-ил]метил}-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(1-{[1-(2-метоксиэтокси)циклогептил]метил}-5-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-{1-[1-циклогексил-3-(морфолин-4-ил)пропил]-5-метил-1H-пиразол-4-ил}пиридин-2-карбоновой кислоты;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(1-бензил-1H-индазол-5-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[5-метил-1-(тетрагидро-2H-пиран-2-илметил)-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[5-метил-1-({1-[3-(морфолин-4-ил)пропокси]циклогептил}метил)-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-{2-метил-3-[метил(фенил)амино]фенил}пиридин-2-карбоновой кислоты;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-{1-[(1-метокси-3,3-диметилциклогексил)метил]-5-метил-1H-пиразол-4-ил}пиридин-2-карбоновой кислоты;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(1-{[(1S,2R,5S)-6,6-диметилбицикло[3.1.1]гепт-2-ил]метил}-5-метил-1H-1,2,3-триазол-4-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-{3-[(3,3-диметилциклогексил)(метил)амино]-2-метилфенил}пиридин-2-карбоновой кислоты;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(5-метил-1-{[1-(морфолин-4-ил)циклогексил]метил}-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-2средства, вызывающие апоптоз, для лечения злокачественных новообразований   и иммунных и аутоиммунных заболеваний, патент № 2594282 -[циклогексил(метил)амино]-3средства, вызывающие апоптоз, для лечения злокачественных новообразований   и иммунных и аутоиммунных заболеваний, патент № 2594282 -метил-3,4средства, вызывающие апоптоз, для лечения злокачественных новообразований   и иммунных и аутоиммунных заболеваний, патент № 2594282 -бипиридин-2-карбоновой кислоты;

N-(1,3-бензотиазол-2-ил)-2-(5-{1-[(1-метокси-3,3-диметилциклогексил)метил]-5-метил-1H-пиразол-4-ил}-6-[(метилсульфонил)карбамоил]пиридин-2-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-карбоксамида;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-1-метил-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-{5-метил-1-[(1-метилциклогексил)метил]-1H-пиразол-4-ил}пиридин-2-карбоновой кислоты;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3средства, вызывающие апоптоз, для лечения злокачественных новообразований   и иммунных и аутоиммунных заболеваний, патент № 2594282 -циано-2средства, вызывающие апоптоз, для лечения злокачественных новообразований   и иммунных и аутоиммунных заболеваний, патент № 2594282 -[циклогексил(метил)амино]-3,4средства, вызывающие апоптоз, для лечения злокачественных новообразований   и иммунных и аутоиммунных заболеваний, патент № 2594282 -бипиридин-2-карбоновой кислоты;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-{1-[(1-метоксициклогексил)метил]-5-метил-1H-пиразол-4-ил}пиридин-2-карбоновой кислоты;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-{1-[(1-метокси-3,3-диметилциклогексил)метил]-5-метил-1H-1,2,3-триазол-4-ил}пиридин-2-карбоновой кислоты;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[1-({1-[2-(1,1-диоксидотиоморфолин-4-ил)этокси]циклогексил}метил)-5-метил-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(5-циано-2-метил-1-{[1-(морфолин-4-ил)циклогексил]метил}-1H-пиррол-3-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(1-{[1-(2-гидроксиэтокси)циклогексил]метил}-5-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(1-{[1-(2,3-диметоксипропокси)циклогептил]метил}-5-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты;

N-(1,3-бензотиазол-2-ил)-2-{5-[5-циано-1-(циклогексилметил)-2-метил-1H-пиррол-3-ил]-6-[(метилсульфонил)карбамоил]пиридин-2-ил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-карбоксамида;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(5-циано-1-{[1-(2-метоксиэтокси)циклогептил]метил}-2-метил-1H-пиррол-3-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(1-{[1-(1,4-диоксан-2-илметокси)циклогептил]метил}-5-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[5-метил-1-({1-[2-(морфолин-4-ил)-2-оксоэтокси]циклогексил}метил)-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(1-{[1-(2,3-дигидроксипропокси)циклогептил]метил}-5-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(5-циано-1-{[1-(диметиламино)циклогексил]метил}-2-метил-1H-пиррол-3-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-{3-[(циклогексилкарбонил)(метил)амино]-2-метилфенил}пиридин-2-карбоновой кислоты;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[1-({3,3-диметил-1-[2-(метилсульфонил)этокси]циклогексил}метил)-5-метил-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(2-метил-3-{метил[(1-метилциклогексил)карбонил]амино}фенил)пиридин-2-карбоновой кислоты;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(1-{[1-(2-метоксиэтокси)-3,3-диметилциклогексил]метил}-5-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-{2-циано-3-[(циклогексилсульфонил)(метил)амино]фенил}пиридин-2-карбоновой кислоты;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-{2-циано-3-[2-(трицикло[3.3.1.1 3,7]дец-1-ил)пирролидин-1-ил]фенил}пиридин-2-карбоновой кислоты;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3средства, вызывающие апоптоз, для лечения злокачественных новообразований   и иммунных и аутоиммунных заболеваний, патент № 2594282 -метил-2средства, вызывающие апоптоз, для лечения злокачественных новообразований   и иммунных и аутоиммунных заболеваний, патент № 2594282 -(пиперидин-1-ил)-3,4средства, вызывающие апоптоз, для лечения злокачественных новообразований   и иммунных и аутоиммунных заболеваний, патент № 2594282 -бипиридин-2-карбоновой кислоты;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[1-(1-циклогексил-3-метоксипропил)-5-метил-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[1-({3,3-диметил-1-[2-(метиламино)этокси]циклогексил}метил)-5-метил-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-{5-метил-1-[(2,6,6-триметилтетрагидро-2H-пиран-2-ил)метил]-1H-пиразол-4-ил}пиридин-2-карбоновой кислоты;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(1-бензил-1H-индазол-4-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(1-бензил-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-3-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты; и к их терапевтически приемлемым солям, метаболитам, пролекарствам, солям метаболитов и солям пролекарств.

В другом аспекте настоящее изобретение относится к соединениям формулы (II)

средства, вызывающие апоптоз, для лечения злокачественных новообразований   и иммунных и аутоиммунных заболеваний, патент № 2594282

и к их терапевтически приемлемым солям, метаболитам, пролекарствам, солям метаболитов и солям пролекарств, где X, L1, Y2, Z1, R1 , R2, R3, m, n и p такие, как описано в настоящем документе для формулы (I); Rx такой, как описано в настоящем документе для заместителей на Y1 , и o равно 0, 1, 2 или 3.

Один из вариантов осуществления настоящего изобретения относится к соединениям или к их терапевтически приемлемым солям, которые могут использоваться в качестве ингибиторов антиапоптотических белков Bcl-xL, соединения имеют формулы (II)

средства, вызывающие апоптоз, для лечения злокачественных новообразований   и иммунных и аутоиммунных заболеваний, патент № 2594282

Формула (II),

где

Х представляет собой гетероарил; где гетероарил, представленный Х, необязательно замещен один, двумя, тремя или четырьмя R4;

Rx, в каждом случае, независимо выбран из группы, состоящей из R5 , OR5, SR5, S(O)R5, SO2 R5, C(O)R5, CO(O)R5, OC(O)R 5, OC(O)OR5, NH2, NHR5 , N(R5)2, NHC(O)R5, NR5 C(O)R5, NHS(O)2R5, NR5 S(O)2R5, NHC(O)OR5, NR5 C(O)OR5, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR5 , NHC(O)N(R5)2, NR5C(O)NHR 5, NR5C(O)N(R5)2, C(O)NH 2, C(O)NHR5, C(O)N(R5)2 , C(O)NHOH, C(O)NHOR5, C(O)NHSO2R5 , C(O)NR5SO2R5, SO2 NH2, SO2NHR5, SO2 N(R5)2, CO(O)H, C(O)H, OH, CN, N3 , NO2, F, Cl, Br и I;

L1 выбран из группы, состоящей из (CR6R7) q, (CR6R7)s-O-(CR 6R7)r, (CR6R7 )s-C(O)-(CR6R7)r, (CR6R7)s-S-(CR6R 7)r, (CR6R7)s -S(O)2-(CR6R7)r, (CR6R7)s-NR6AC(O)-(CR 6R7)r, (CR6R7 )s-C(O)NR6A-(CR6R7 )r, (CR6R7)s-NR 6A-(CR6R7)r, (CR6 R7)s-S(O)2NR6A-(CR 6R7)r и (CR6R7 )s-NR6AS(O)2-(CR6 R7)r; и

Y2 выбран из группы, состоящей из C3-11 алкила с разветвленной цепью, C3-7 циклоалкила, C4-7 циклоалкенила, фенила и C3-7 гетероциклила; где C3-7 циклоалкил, C4-7 циклоалкенил, фенил и C3-7 гетероциклил необязательно конденсированы с одним или двумя кольцами, выбранными из группы, состоящей из C3-8 циклоалкана, C3-8 циклоалкена, бензола, C5-6 гетероарена, C3-8 гетероциклоалкана и C3-8 гетероциклоалкена; где Y2 необязательно замещен одним, двумя, тремя, четырьмя или пятью заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из R8, OR8, SR8, S(O)R 8, SO2R8, C(O)R8, CO(O)R 8, OC(O)R8, OC(O)OR8, NH2 , NHR8, N(R8)2, NHC(O)R 8, NR8C(O)R8, NHS(O)2R 8, NR8S(O)2R8, NHC(O)OR 8, NR8C(O)OR8, NHC(O)NH2 , NHC(O)NHR8, NHC(O)N(R8)2, NR8C(O)NHR8, NR8C(O)N(R 8)2, C(O)NH2, C(O)NHR8 , C(O)N(R8)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR8 , C(O)NHSO2R8, C(O)NR8SO 2R8, SO2NH2, SO2 NHR8, SO2N(R8)2, CO(O)H, C(O)H, OH, CN, N3, NO2, F, Cl, Br и I; или

L1 представляет собой связь; и

Y2 выбран из группы, состоящей из C3-7 циклоалкила, C4-7 циклоалкенила, фенила и C3-7 гетероциклила; где C3-7 циклоалкил, C4-7 циклоалкенил, фенил и C3-7 гетероциклил, представленные Y2, необязательно конденсированы с одним или двумя кольцами, выбранными из группы, состоящей из C3-8 циклоалкана, C3-8 циклоалкена, бензола, C5-6 гетероарена, C3-8 гетероциклоалкана и C3-8 гетероциклоалкена; где каждый Y2 и каждое кольцо, конденсированное с Y2, необязательно замещены одним, двумя, тремя, четырьмя или пятью заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из R8, OR8, SR8, S(O)R8, SO2 R8, C(O)R8, CO(O)R8, OC(O)R 8, OC(O)OR8, NH2, NHR8 , N(R8)2, NHC(O)R8, NR8 C(O)R8, NHS(O)2R8, NR8 S(O)2R8, NHC(O)OR8, NR8 C(O)OR8, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR8 , NHC(O)N(R8)2, NR8C(O)NHR 8, NR8C(O)N(R8)2, C(O)NH 2, C(O)NHR8, C(O)N(R8)2 , C(O)NHOH, C(O)NHOR8, C(O)NHSO2R8 , C(O)NR8SO2R8, SO2 NH2, SO2NHR8, SO2 N(R8)2, CO(O)H, C(O)H, OH, CN, N3 , NO2, F, Cl, Br и I;

Z1 выбран из группы, состоящей из C(O)OR9, C(O)NR 10R11, C(O)R11, NR10C(O)R 11, NR10C(O)NR10R11, OC(O)NR 10R11, NR10C(O)OR9, C(=NOR 10)NR10R11, NR10C(=NCN)NR 10R11, NR10S(O)2NR 10R11, S(O)2R9, S(O) 2NR10R11, N(R10)S(O) 2R11, NR10C(=NR11)NR 10R11, C(=S)NR10R11, C(=NR 10)NR10R11, галогена, NO2 и CN; или

Z1 выбран из группы, состоящей из

средства, вызывающие апоптоз, для лечения злокачественных новообразований   и иммунных и аутоиммунных заболеваний, патент № 2594282

R1, в каждом случае, независимо выбран из группы, состоящей из галогена, C1-6 алкила, C2-6 алкенила, C2-6 алкинила и C1-6 галогеналкила;

R2, в каждом случае, независимо выбран из группы, состоящей из дейтерия, галогена, C1-6 алкила, C2-6 алкенила, C2-6 алкинила и C1-6 галогеналкила;

два R2, которые присоединены к одному и тому же атому углерода, вместе с указанным атомом углерода, необязательно образуют кольцо, выбранное из группы, состоящей из гетероциклоалкила, гетероциклоалкенила, циклоалкила и циклоалкенила;

R3, в каждом случае, независимо выбран из группы, состоящей из галогена, C1-6 алкила, C2-6 алкенила, C2-6 алкинила и C1-6 галогеналкила;

R4, в каждом случае, независимо выбран из группы, состоящей из NR12R13, OR 12, CN, NO2, галогена, C(O)OR12, C(O)NR12R13, NR12C(O)R13 , NR12S(O)2R14, NR12 S(O)R14, S(O)2R14, S(O)R 14 и R14;

R5, в каждом случае, независимо выбран из группы, состоящей из C1-6 алкила, C2-6 алкенила, C2-6 алкинила, C1-6 галогеналкила, C1-6 гидроксиалкила, арила, гетероциклила, циклоалкила и циклоалкенила;

R6A независимо выбран из группы, состоящей из водорода, C1-6 алкила, C2-6 алкенила, C2-6 алкинила и C1-6 галогеналкила;

каждый R6 и R7, в каждом случае, независимо выбран из группы, состоящей из водорода, R15, OR15 , SR15, S(O)R15, SO2R15 , C(O)R15, CO(O)R15, OC(O)R15 , OC(O)OR15, NH2, NHR15, N(R 15)2, NHC(O)R15, NR15C(O)R 15, NHS(O)2R15, NR15S(O) 2R15, NHC(O)OR15, NR15 C(O)OR15, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR15 , NHC(O)N(R15)2, NR15C(O)NHR 15, NR15C(O)N(R15)2, C(O)NH 2, C(O)NHR15, C(O)N(R15)2 , C(O)NHOH, C(O)NHOR15, C(O)NHSO2R 15, C(O)NR15SO2R15, SO 2NH2, SO2NHR15, SO 2N(R15)2, CO(O)H, C(O)H, OH, CN, N3, NO2, F, Cl, Br и I;

R8, в каждом случае, независимо выбран из группы, состоящей из C1-6 алкила, C2-6 алкенила, C2-6 алкинила, C1-6 галогеналкила, арила, гетероциклила, циклоалкила и циклоалкенила; где R8 C1-6 алкил, C2-6 алкенил, C2-6 алкинил и C1-6 галогеналкил необязательно замещены одним, двумя, тремя, четырьмя, пятью или шестью заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из R16, OR16, SR16, S(O)R16, SO 2R16, C(O)R16, CO(O)R16 , OC(O)R16, OC(O)OR16, NH2, NHR16, N(R16)2, NHC(O)R 16, NR16C(O)R16, NHS(O)2 R16, NR16S(O)2R16 , NHC(O)OR16, NR16C(O)OR16, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR16, NHC(O)N(R16 )2, NR16C(O)NHR16, NR16 C(O)N(R16)2, C(O)NH2, C(O)NHR 16, C(O)N(R16)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR 16, C(O)NHSO2R16, C(O)NR16 SO2R16, SO2NH2, SO 2NHR16, SO2N(R16) 2, CO(O)H, C(O)H, OH, CN, N3, NO2 , F, Cl, Br и I; где R8 арил, гетероциклил, циклоалкил и циклоалкенил необязательно замещены одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из C1-6 алкила, C2-6 алкенила, C2-6 алкинила, C1-6 галогеналкила, NH2, C(O)NH 2, SO2NH2, C(O)H, (O), OH, CN, NO 2, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br и I;

R9 выбран из группы, состоящей из C1-6 алкила, C2-6 алкенила, C2-6 алкинила, C1-6 галогеналкила, циклоалкила, фенила и (CH2)1-4 фенила; и

каждый R10 и R11, в каждом случае, независимо выбран из группы, состоящей из водорода, C1-6 алкила, C2-6 алкенила, C2-6 алкинила, C3-6 циклоалкила, C1-6 галогеналкила, фенила и (CH 2)1-4-фенила; или

R10 и R11 или R10 и R9, вместе с атомом, к которому каждый присоединен, объединены с образованием гетероциклила;

Rk, в каждом случае, независимо выбран из группы, состоящей из C1-6 алкила, C2-6 алкенила, C2-6 алкинила, C3-7 гетероциклоалкила, C3-7 циклоалкила и C 1-6 галогеналкила; где Rk C1-6 алкил, C2-6 алкенил и C2-6 алкинил необязательно замещены арилом, гетероциклилом, циклоалкилом или циклоалкенилом;

каждый R12 и R13, в каждом случае, независимо выбран из группы, состоящей из водорода, C 1-4 алкила, C2-4 алкенила, C2-4 алкинила, C1-4 галогеналкила и (CH2)1-4 фенила;

R14, в каждом случае, независимо выбран из группы, состоящей из C1-4 алкила, C 2-4 алкенила, C2-4 алкинила и C1-4 галогеналкила;

R12 и R13 или R12 и R14, в каждом случае, вместе с атомом, к которому каждый присоединен, необязательно объединены с образованием гетероциклила;

R15, в каждом случае, независимо выбран из группы, состоящей из C 1-4 алкила, C2-4 алкенила, C2-4 алкинила, C1-4 галогеналкила, C1-4 гидроксиалкила, арила, гетероциклила, циклоалкила и циклоалкенила; где R 15 C1-4 алкил, C2-4 алкенил, C 2-4 алкинил, C1-4 галогеналкил и C1-4 гидроксиалкил необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из C1-4 алкила, C2-4 алкенила, C2-4 алкинила, C1-4 галогеналкила, C1-4 гидроксиалкила, C1-4 алкокси, арила, гетероциклоалкила, гетероциклоалкенила, гетероарила, циклоалкила и циклоалкенила, NH2, C(O)NH 2, SO2NH2, C(O)H, C(O)OH, (O), OH, CN, NO2, OCF3, OCF2CF3 , F, Cl, Br и I;

R16, в каждом случае, независимо выбран из группы, состоящей из C1-4 алкила, C2-4 алкенила, C2-4 алкинила, C1-4 галогеналкила, C1-4 гидроксиалкила, арила, гетероциклоалкила, гетероциклоалкенила, гетероарила, циклоалкила и циклоалкенила; где R16 C1-4 алкил, C2-4 алкенил, C2-4 алкинил, C1-4 галогеналкил и C 1-4 гидроксиалкил необязательно замещены одним заместителем, независимо выбранным из группы, состоящей из OCH3, OCH2CH2OCH3 и OCH2 CH2NHCH3;

q равно 1, 2 или 3;

s равно 0, 1, 2 или 3;

r равно 0, 1, 2 или 3;

где сумма s и r равна 0, 1 или 2;

m равно 0, 1, 2 или 3;

n равно 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6;

o равно 0, 1, 2 или 3; и

p равно 0, 1 или 2.

В одном из вариантов осуществления формулы (II) m равно 0, 1, 2 или 3; n равно 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6; и p равно 0, 1 или 2. В другом варианте осуществления формулы (II) n равно 0 или 1. В другом варианте осуществления формулы (II) n равно 0 или 1; и каждый R2 независимо представляет собой дейтерий или C1-6 алкил. В другом варианте осуществления формулы (II) m, n и p равны 0.

В одном из вариантов осуществления формулы (II) Х представляет собой гетероарил, который необязательно замещен одним, двумя, тремя или четырьмя R4. В другом варианте осуществления формулы (II) Х представляет собой гетероарил, который является незамещенным. В другом варианте осуществления формулы (II) Х представляет собой гетероарил, который замещен одним R4. В другом варианте осуществления формулы (II) Х представляет собой гетероарил, который замещен двумя R 4. В другом варианте осуществления формулы (II) Х представляет собой гетероарил, который замещен одним R4, и R 4 представляет собой OR12 или галоген. В другом варианте осуществления формулы (II) Х представляет собой гетероарил, который замещен двумя R4, и каждый R4 независимо представляет собой OR12 или галоген. В другом варианте осуществления формулы (II) Х представляет собой гетероарил, который замещен одним R4, и R4 представляет собой Cl, F или метокси. В другом варианте осуществления формулы (II) Х представляет собой гетероарил, который замещен двумя R 4, и каждый R4 независимо представляет собой F.

В одном из вариантов осуществления формулы (II) Х представляет собой бензо[d]тиазолил, тиазоло[5,4-b]пиридинил, тиазоло[4,5-c]пиридинил, имидазо[1,2-a]пиридинил, тиазоло[5,4-c]пиридинил, тиазоло[4,5-b]пиридинил, имидазо[1,2-a]пиразинил или имидазо[1,2-b]пиридазинил, которые необязательно замещены одним, двумя, тремя или четырьмя R4. В другом варианте осуществления формулы (II) Х представляет собой бензо[d]тиазолил, тиазоло[5,4-b]пиридинил, тиазоло[4,5-c]пиридинил, имидазо[1,2-a]пиридинил, тиазоло[5,4-c]пиридинил, тиазоло[4,5-b]пиридинил, имидазо[1,2-a]пиразинил или имидазо[1,2-b]пиридазинил, которые являются незамещенными. В другом варианте осуществления формулы (II) Х представляет собой бензо[d]тиазолил, тиазоло[5,4-b]пиридинил, тиазоло[4,5-c]пиридинил, имидазо[1,2-a]пиридинил, тиазоло[5,4-c]пиридинил, тиазоло[4,5-b]пиридинил, имидазо[1,2-a]пиразинил или имидазо[1,2-b]пиридазинил, которые замещены одним R4. В другом варианте осуществления формулы (II) Х представляет собой бензо[d]тиазолил, тиазоло[5,4-b]пиридинил, тиазоло[4,5-c]пиридинил, имидазо[1,2-a]пиридинил, тиазоло[5,4-c]пиридинил, тиазоло[4,5-b]пиридинил, имидазо[1,2-a]пиразинил или имидазо[1,2-b]пиридазинил, которые замещены двумя R4. В другом варианте осуществления формулы (II) Х представляет собой бензо[d]тиазолил, тиазоло[5,4-b]пиридинил, тиазоло[4,5-c]пиридинил, имидазо[1,2-a]пиридинил, тиазоло[5,4-c]пиридинил, тиазоло[4,5-b]пиридинил, имидазо[1,2-a]пиразинил или имидазо[1,2-b]пиридазинил, которые замещены одним R4, и R4 представляет собой OR12 или галоген. В другом варианте осуществления формулы (II) Х представляет собой бензо[d]тиазолил, тиазоло[5,4-b]пиридинил, тиазоло[4,5-c]пиридинил, имидазо[1,2-a]пиридинил, тиазоло[5,4-c]пиридинил, тиазоло[4,5-b]пиридинил, имидазо[1,2-a]пиразинил или имидазо[1,2-b]пиридазинил, которые замещены двумя R4, и каждый R4 независимо представляет собой OR12 или галоген. В другом варианте осуществления формулы (II) Х представляет собой бензо[d]тиазолил, тиазоло[5,4-b]пиридинил, тиазоло[4,5-c]пиридинил, имидазо[1,2-a]пиридинил, тиазоло[5,4-c]пиридинил, тиазоло[4,5-b]пиридинил, имидазо[1,2-a]пиразинил или имидазо[1,2-b]пиридазинил, которые замещены одним R4, и R4 представляет собой Cl, F или метокси. В другом варианте осуществления формулы (II) Х представляет собой бензо[d]тиазолил, тиазоло[5,4-b]пиридинил, тиазоло[4,5-c]пиридинил, имидазо[1,2-a]пиридинил, тиазоло[5,4-c]пиридинил, тиазоло[4,5-b]пиридинил, имидазо[1,2-a]пиразинил или имидазо[1,2-b]пиридазинил, которые замещены двумя R4, и каждый R4 независимо представляет собой F.

В одном из вариантов осуществления формулы (II) Х представляет собой бензо[d]тиазолил, который необязательно замещен одним, двумя, тремя или четырьмя R4. В другом варианте осуществления формулы (II) Х представляет собой бензо[d]тиазолил, который является незамещенным. В другом варианте осуществления формулы (II) Х представляет собой бензо[d]тиазолил, который замещен одним R4. В другом варианте осуществления формулы (II) Х представляет собой бензо[d]тиазолил, который замещен двумя R4. В другом варианте осуществления формулы (II) Х представляет собой бензо[d]тиазолил, который замещен одним R4, и R4 представляет собой OR 12 или галоген. В другом варианте осуществления формулы (II) Х представляет собой бензо[d]тиазолил, который замещен двумя R4, и каждый R4 независимо представляет собой OR12 или галоген. В другом варианте осуществления формулы (II) Х представляет собой бензо[d]тиазолил, который замещен одним R4, и R4 представляет собой Cl, F или метокси. В другом варианте осуществления формулы (II) Х представляет собой бензо[d]тиазолил, который замещен двумя R4, и каждый R4 независимо представляет собой F.

В одном из вариантов осуществления формулы (II), Z1 выбран из группы, состоящей из C(O)OR9, C(O)NR 10R11, C(O)R11, NR10C(O)R 11, NR10C(O)NR10R11, OC(O)NR 10R11, NR10C(O)OR9, C(=NOR 10)NR10R11, NR10C(=NCN)NR 10R11, NR10S(O)2NR 10R11, S(O)2R9, S(O) 2NR10R11, N(R10)S(O) 2R11, NR10C(=NR11)NR 10R11, C(=S)NR10R11, C(=NR 10)NR10R11, галогена, NO2 и CN; или Z1 выбран из группы, состоящей из

средства, вызывающие апоптоз, для лечения злокачественных новообразований   и иммунных и аутоиммунных заболеваний, патент № 2594282

В другом варианте осуществления формулы (II) Z1 представляет собой средства, вызывающие апоптоз, для лечения злокачественных новообразований   и иммунных и аутоиммунных заболеваний, патент № 2594282

В другом варианте осуществления формулы (II) Z1 представляет собой средства, вызывающие апоптоз, для лечения злокачественных новообразований   и иммунных и аутоиммунных заболеваний, патент № 2594282 или средства, вызывающие апоптоз, для лечения злокачественных новообразований   и иммунных и аутоиммунных заболеваний, патент № 2594282 .

В другом варианте осуществления формулы (II) Z1 представляет собой средства, вызывающие апоптоз, для лечения злокачественных новообразований   и иммунных и аутоиммунных заболеваний, патент № 2594282 .

В одном из вариантов осуществления формулы (II) L1 выбран из группы, состоящей из (CR6 R7)q, (CR6R7) s-O-(CR6R7)r, (CR 6R7)s-C(O)-(CR6R7 )r, (CR6R7)s-S-(CR 6R7)r, (CR6R7 )s-S(O)2-(CR6R7) r, (CR6R7)s-NR6A C(O)-(CR6R7)r, (CR6 R7)s-C(O)NR6A-(CR6 R7)r, (CR6R7) s-NR6A-(CR6R7)r , (CR6R7)s-S(O)2NR 6A-(CR6R7)r и (CR 6R7)s-NR6AS(O)2 -(CR6R7)r; и Y2 выбран из группы, состоящей из C3-11 алкила с разветвленной цепью, C3-7 циклоалкила, C4-7 циклоалкенила, фенила и C3-7 гетероциклила; где C3-7 циклоалкил, C4-7 циклоалкенил, фенил и C3-7 гетероциклил необязательно конденсированы с одним или двумя кольцами, выбранными из группы, состоящей из C3-8 циклоалкана, C3-8 циклоалкена, бензола, C5-6 гетероарена, C3-8 гетероциклоалкана и C3-8 гетероциклоалкена; где Y2 необязательно замещен одним, двумя, тремя, четырьмя или пятью заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из R8, OR8, SR8, S(O)R 8, SO2R8, C(O)R8, CO(O)R 8, OC(O)R8, OC(O)OR8, NH2 , NHR8, N(R8)2, NHC(O)R 8, NR8C(O)R8, NHS(O)2R 8, NR8S(O)2R8, NHC(O)OR 8, NR8C(O)OR8, NHC(O)NH2 , NHC(O)NHR8, NHC(O)N(R8)2, NR8C(O)NHR8, NR8C(O)N(R 8)2, C(O)NH2, C(O)NHR8 , C(O)N(R8)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR8 , C(O)NHSO2R8, C(O)NR8SO 2R8, SO2NH2, SO2 NHR8, SO2N(R8)2, CO(O)H, C(O)H, OH, CN, N3, NO2, F, Cl, Br и I; или L1 представляет собой связь; Y2 выбран из группы, состоящей из C3-7 циклоалкила, C4-7 циклоалкенила, фенила и C3-7 гетероциклила; где C3-7 циклоалкил, C4-7 циклоалкенил, фенил и C3-7 гетероциклил, представленные Y2 , необязательно конденсированы с одним или двумя кольцами, выбранными из группы, состоящей из C3-8 циклоалкана, C3-8 циклоалкена, бензола, C5-6 гетероарена, C3-8 гетероциклоалкана и C3-8 гетероциклоалкена; где каждый Y2 и каждое кольцо, конденсированное с Y2, необязательно замещены одним, двумя, тремя, четырьмя или пятью заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из R8, OR8, SR8, S(O)R8 , SO2R8, C(O)R8, CO(O)R 8, OC(O)R8, OC(O)OR8, NH2 , NHR8, N(R8)2, NHC(O)R 8, NR8C(O)R8, NHS(O)2R 8, NR8S(O)2R8, NHC(O)OR 8, NR8C(O)OR8, NHC(O)NH2 , NHC(O)NHR8, NHC(O)N(R8)2, NR8C(O)NHR8, NR8C(O)N(R 8)2, C(O)NH2, C(O)NHR8 , C(O)N(R8)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR8 , C(O)NHSO2R8, C(O)NR8SO 2R8, SO2NH2, SO2 NHR8, SO2N(R8)2, CO(O)H, C(O)H, OH, CN, N3, NO2, F, Cl, Br и I.

В другом варианте осуществления формулы (II) L1 выбран из группы, состоящей из (CR6 R7)q, (CR6R7) s-O-(CR6R7)r, (CR 6R7)s-C(O)-(CR6R7 )r, (CR6R7)s-S(O) 2-(CR6R7)r, (CR6 R7)s-NR6AC(O)-(CR6 R7)r, (CR6R7) s-NR6A-(CR6R7)r и (CR6R7)s-NR6AS(O) 2-(CR6R7)r; и Y2 выбран из группы, состоящей из C3-11 алкила с разветвленной цепью, C3-7 циклоалкила, C4-7 циклоалкенила, фенила и C3-7 гетероциклила; где C3-7 циклоалкил, C4-7 циклоалкенил, фенил и C3-7 гетероциклил необязательно конденсированы с одним или двумя бензольными кольцами; где Y2 необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из R8, OR8, SO2R8, CO(O)R 8, NHR8, N(R8)2, C(O)H, OH, CN, NO2, F, Cl, Br и I; или L1 представляет собой связь; и Y2 выбран из группы, состоящей из C 3-7 циклоалкила, фенила и C3-7 гетероциклила; где C3-7 циклоалкил, фенил и C3-7 гетероциклил, представленные Y2, необязательно конденсированы с одним бензольным кольцом; где каждый Y2 и каждое кольцо, конденсированное с Y2, необязательно замещены одним заместителем, независимо выбранным из группы, состоящей из R 8, C(O)NHR8, F, Cl, Br и I.

В другом варианте осуществления формулы (II) L1 представляет собой (CR6R7)q; Y2 выбран из группы, состоящей из C3-7 циклоалкила, C4-7 циклоалкенила, фенила и C3-7 гетероциклила; где R6 и R7, в каждом случае, представляют собой R15 или водород; и q равно 1, 2 или 3.

В другом варианте осуществления формулы (II) L1 выбран из группы, состоящей из (CR6R7)q , (CR6R7)s-C(O)-(CR6 R7)r и (CR6R7) s-S(O)2-(CR6R7)r ; q равно 1, 2 или 3; s равно 0; r равно 0 или 1; R6A независимо выбран из группы, состоящей из водорода и C1-6 алкила; и R6 и R7, в каждом случае, представляют собой водород.

В одном из вариантов осуществления формулы (II) o равно 0. В другом варианте осуществления формулы (II) о равно 2. В другом варианте осуществления формулы (II) о равно 0, 1, 2 или 3. В другом варианте осуществления формулы (II) о равно 1, 2 или 3; и Rx, в каждом случае, независимо выбран из группы, состоящей из R5, OR5, SR5, S(O)R5, SO2R5 , C(O)R5, CO(O)R5, OC(O)R5, OC(O)OR5, NH2, NHR5, N(R 5)2, NHC(O)R5, NR5C(O)R 5, NHS(O)2R5, NR5S(O) 2R5, NHC(O)OR5, NR5C(O)OR 5, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR5, NHC(O)N(R 5)2, NR5C(O)NHR5, NR 5C(O)N(R5)2, C(O)NH2, C(O)NHR5, C(O)N(R5)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR5, C(O)NHSO2R5, C(O)NR 5SO2R5, SO2NH2 , SO2NHR5, SO2N(R5 )2, CO(O)H, C(O)H, OH, CN, N3, NO2 , F, Cl, Br и I. В другом варианте осуществления формулы (II) о равно 1, 2 или 3; и Rx, в каждом случае, независимо выбран из группы, состоящей из R5, CO(O)R5 , CO(O)H, CN, F, Cl, Br и I. В другом варианте осуществления формулы (II) о равно 1 или 2; Rx, в каждом случае, независимо выбран из группы, состоящей из R5, CO(O)R 5, CO(O)H, CN, F, Cl, Br и I; и R5, в каждом случае, независимо выбран из группы, состоящей из C1-6 алкила, C2-6 алкенила, C1-6 галогеналкила, C1-6 гидроксиалкила, арила и циклоалкила. В другом варианте осуществления формулы (II) о равно 1 или 2; Rx , в каждом случае, независимо выбран из группы, состоящей из R5, CN, F, Cl, Br и I; и R5, в каждом случае, независимо выбран из группы, состоящей из C1-2 алкила и C1 галогеналкила. В другом варианте осуществления формулы (II) о равно 1 или 2; Rx представляет собой R5 или CN; и R5 представляет собой CH 3. В другом варианте осуществления формулы (II) о равно 1; и Rx представляет собой CN.

В одном из вариантов осуществления формулы (II) Х представляет собой гетероарил; где гетероарил, представленный Х, необязательно замещен одним или двумя R4;

Rx, в каждом случае, независимо выбран из группы, состоящей из R 5, CO(O)R5, CO(O)H, CN, F, Cl, Br и I;

L1 выбран из группы, состоящей из (CR6R 7)q, (CR6R7)s -C(O)-(CR6R7)r и (CR6 R7)s-S(O)2-(CR6R 7); и

Y2 выбран из группы, состоящей из C3-11 алкила с разветвленной цепью, C3-7 циклоалкила, C4-7 циклоалкенила, фенила и C3-7 гетероциклила; где C3-7 циклоалкил, C4-7 циклоалкенил, фенил и C3-7 гетероциклил необязательно конденсированы с одним бензольным кольцом; где Y2 необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из R8, OR8 , SO2R8, CO(O)R8, NHR8 , N(R8)2, C(O)H, OH, CN, NO2 , F, Cl, Br и I; или

L1 представляет собой связь; и

Y2 выбран из группы, состоящей из C3-7 циклоалкила, фенила и C3-7 гетероциклила; где C3-7 циклоалкил, фенил и C3-7 гетероциклил, представленные Y2, необязательно конденсированы с одним бензольным кольцом; где каждый Y2 и каждое кольцо, конденсированное с Y2, необязательно замещены одним заместителем, независимо выбранным из группы, состоящей из R8 и C(O)NHR8;

Z1 выбран из группы, состоящей из

средства, вызывающие апоптоз, для лечения злокачественных новообразований   и иммунных и аутоиммунных заболеваний, патент № 2594282

R2, в каждом случае, независимо представляет собой C1-6 алкил;

R 4, в каждом случае, независимо выбран из группы, состоящей из OR12 и галогена;

R5, в каждом случае, независимо выбран из группы, состоящей из C 1-6 алкила, C1-6 галогеналкила, C1-6 гидроксиалкила, арила и циклоалкила;

R6A независимо выбран из группы, состоящей из водорода и C1-6 алкила;

каждый R6 и R7 , в каждом случае, независимо выбран из группы, состоящей из водорода, R15, и CO(O)R15;

R8, в каждом случае, независимо выбран из группы, состоящей из C1-6 алкила, C2-6 алкинила, арила, гетероциклила и циклоалкила; где R8 C1-6 алкил и C2-6 алкинил необязательно замещены одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из R16, OR16, SO2R 16, C(O)R16, N(R16)2, OH, F, Cl, Br и I; где R8 арил и гетероциклил необязательно замещены одним заместителем, независимо выбранным из группы, состоящей из C1-6 алкила, F, Cl, Br и I;

Rk, в каждом случае, независимо представляет собой C1-6 алкил;

каждый R12 и R13, в каждом случае, независимо представляет собой C1-4 алкил;

R15, в каждом случае, независимо выбран из группы, состоящей из C1-4 алкила и арила; где R15 C1-4 алкил необязательно замещен одним заместителем, независимо выбранным из группы, состоящей из C1-4 алкокси и гетероциклоалкила;

R16, в каждом случае, независимо выбран из группы, состоящей из C1-4 алкила, арила, гетероциклоалкила и гетероарила;

q равно 1, 2 или 3;

s равно 0;

r равно 0 или 1;

m равно 0;

n равно 0 или 1;

o равно 0, 1, 2 или 3; и

p равно 0.

Еще один вариант осуществления относится к соединению формулы (II), выбранному из группы, состоящей из

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[1-бензил-5-(этоксикарбонил)-2-метил-1H-пиррол-3-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(1-бензил-5-карбокси-2-метил-1H-пиррол-3-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(1-бензил-1H-пиррол-3-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-{1-[(4-метилфенил)сульфонил]-1H-пиррол-3-ил}пиридин-2-карбоновой кислоты;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(1-бензоил-1H-пиррол-3-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[1-(фенилсульфонил)-1H-пиррол-3-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(1-бензил-5-циано-2-метил-1H-пиррол-3-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[5-циано-1-(циклогексилметил)-2-метил-1H-пиррол-3-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(5-циано-2-метил-1-{[1-(пиперидин-1-ил)циклогексил]метил}-1H-пиррол-3-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(1-бензил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(5-циано-2-метил-1-{[1-(морфолин-4-ил)циклогексил]метил}-1H-пиррол-3-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты;

N-(1,3-бензотиазол-2-ил)-2-{5-[5-циано-1-(циклогексилметил)-2-метил-1H-пиррол-3-ил]-6-[(метилсульфонил)карбамоил]пиридин-2-ил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-карбоксамид;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(5-циано-1-{[1-(2-метоксиэтокси)циклогептил]метил}-2-метил-1H-пиррол-3-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(5-циано-1-{[1-(диметиламино)циклогексил]метил}-2-метил-1H-пиррол-3-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(1-бензил-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-3-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты; и к их терапевтически приемлемым солям, метаболитам, пролекарствам, солям метаболитов и солям пролекарств.

В другом аспекте настоящее изобретение относится к соединениям формулы (III)

средства, вызывающие апоптоз, для лечения злокачественных новообразований   и иммунных и аутоиммунных заболеваний, патент № 2594282

и к их терапевтически приемлемым солям, метаболитам, пролекарствам, солям метаболитов и солям пролекарств, где X, L1, Y2, Z1, R1 , R2, R3, m, n и p такие, как описано в настоящем документе для формулы (I); Rx такой, как описано в настоящем документе для заместителей на Y1 , и о равно 0, 1 или 2.

Один из вариантов осуществления настоящего изобретения относится к соединениям или к их терапевтически приемлемым солям, которые могут использоваться в качестве ингибиторов антиапоптотических белков Bcl-xL, соединения имеют формулу (III)

средства, вызывающие апоптоз, для лечения злокачественных новообразований   и иммунных и аутоиммунных заболеваний, патент № 2594282

Формула (III),

где

Х представляет собой гетероарил; где гетероарил, представленный Х, необязательно замещен один, двумя, тремя или четырьмя R4;

Rx, в каждом случае, независимо выбран из группы, состоящей из R5 , OR5, SR5, S(O)R5, SO2 R5, C(O)R5, CO(O)R5, OC(O)R 5, OC(O)OR5, NH2, NHR5 , N(R5)2, NHC(O)R5, NR5 C(O)R5, NHS(O)2R5, NR5 S(O)2R5, NHC(O)OR5, NR5 C(O)OR5, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR5 , NHC(O)N(R5)2, NR5C(O)NHR 5, NR5C(O)N(R5)2, C(O)NH 2, C(O)NHR5, C(O)N(R5)2 , C(O)NHOH, C(O)NHOR5, C(O)NHSO2R5 , C(O)NR5SO2R5, SO2 NH2, SO2NHR5, SO2 N(R5)2, CO(O)H, C(O)H, OH, CN, N3 , NO2, F, Cl, Br и I;

L1 выбран из группы, состоящей из (CR6R7) q, (CR6R7)s-O-(CR 6R7)r, (CR6R7 )s-C(O)-(CR6R7)r, (CR6R7)s-S-(CR6R 7)r, (CR6R7)s -S(O)2-(CR6R7)r, (CR6R7)s-NR6AC(O)-(CR 6R7)r, (CR6R7 )s-C(O)NR6A-(CR6R7 )r, (CR6R7)s-NR 6A-(CR6R7)r, (CR6 R7)s-S(O)2NR6A-(CR 6R7)r и (CR6R7 )s-NR6AS(O)2-(CR6 R7)r; и

Y2 выбран из группы, состоящей из C3-11 алкила с разветвленной цепью, C3-7 циклоалкила, C4-7 циклоалкенила, фенила и C3-7 гетероциклила; где C3-7 циклоалкил, C4-7 циклоалкенил, фенил и C3-7 гетероциклил необязательно конденсированы с одним или двумя кольцами, выбранными из группы, состоящей из C3-8 циклоалкана, C3-8 циклоалкена, бензола, C5-6 гетероарена, C3-8 гетероциклоалкана и C3-8 гетероциклоалкена; где Y2 необязательно замещен одним, двумя, тремя, четырьмя или пятью заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из R8, OR8, SR8, S(O)R 8, SO2R8, C(O)R8, CO(O)R 8, OC(O)R8, OC(O)OR8, NH2 , NHR8, N(R8)2, NHC(O)R 8, NR8C(O)R8, NHS(O)2R 8, NR8S(O)2R8, NHC(O)OR 8, NR8C(O)OR8, NHC(O)NH2 , NHC(O)NHR8, NHC(O)N(R8)2, NR8C(O)NHR8, NR8C(O)N(R 8)2, C(O)NH2, C(O)NHR8 , C(O)N(R8)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR8 , C(O)NHSO2R8, C(O)NR8SO 2R8, SO2NH2, SO2 NHR8, SO2N(R8)2, CO(O)H, C(O)H, OH, CN, N3, NO2, F, Cl, Br и I; или

L1 представляет собой связь; и

Y2 выбран из группы, состоящей из C3-7 циклоалкила, C4-7 циклоалкенила, фенила и C3-7 гетероциклила; где C3-7 циклоалкил, C4-7 циклоалкенил, фенил и C3-7 гетероциклил, представленные Y2, необязательно конденсированы с одним или двумя кольцами, выбранными из группы, состоящей из C3-8 циклоалкана, C3-8 циклоалкена, бензола, C5-6 гетероарена, C3-8 гетероциклоалкана и C3-8 гетероциклоалкена; где каждый Y2 и каждое кольцо, конденсированное с Y2, необязательно замещены одним, двумя, тремя, четырьмя или пятью заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из R8, OR8, SR8, S(O)R8, SO2 R8, C(O)R8, CO(O)R8, OC(O)R 8, OC(O)OR8, NH2, NHR8 , N(R8)2, NHC(O)R8, NR8 C(O)R8, NHS(O)2R8, NR8 S(O)2R8, NHC(O)OR8, NR8 C(O)OR8, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR8 , NHC(O)N(R8)2, NR8C(O)NHR 8, NR8C(O)N(R8)2, C(O)NH 2, C(O)NHR8, C(O)N(R8)2 , C(O)NHOH, C(O)NHOR8, C(O)NHSO2R8 , C(O)NR8SO2R8, SO2 NH2, SO2NHR8, SO2 N(R8)2, CO(O)H, C(O)H, OH, CN, N3 , NO2, F, Cl, Br и I;

Z1 выбран из группы, состоящей из C(O)OR9, C(O)NR 10R11, C(O)R11, NR10C(O)R 11, NR10C(O)NR10R11, OC(O)NR 10R11, NR10C(O)OR9, C(=NOR 10)NR10R11, NR10C(=NCN)NR 10R11, NR10S(O)2NR 10R11, S(O)2R9, S(O) 2NR10R11, N(R10)S(O) 2R11, NR10C(=NR11)NR 10R11, C(=S)NR10R11, C(=NR 10)NR10R11, галогена, NO2 и CN; или

Z1 выбран из группы, состоящей из

средства, вызывающие апоптоз, для лечения злокачественных новообразований   и иммунных и аутоиммунных заболеваний, патент № 2594282

R1, в каждом случае, независимо выбран из группы, состоящей из галогена, C1-6 алкила, C2-6 алкенила, C2-6 алкинила и C1-6 галогеналкила;

R2, в каждом случае, независимо выбран из группы, состоящей из дейтерия, галогена, C1-6 алкила, C2-6 алкенила, C2-6 алкинила и C1-6 галогеналкила;

два R2, которые присоединены к одному и тому же атому углерода, вместе с указанным атомом углерода, необязательно образуют кольцо, выбранное из группы, состоящей из гетероциклоалкила, гетероциклоалкенила, циклоалкила и циклоалкенила;

R3, в каждом случае, независимо выбран из группы, состоящей из галогена, C1-6 алкила, C2-6 алкенила, C2-6 алкинила и C1-6 галогеналкила;

R4, в каждом случае, независимо выбран из группы, состоящей из NR12R13, OR 12, CN, NO2, галогена, C(O)OR12, C(O)NR12R13, NR12C(O)R13 , NR12S(O)2R14, NR12 S(O)R14, S(O)2R14, S(O)R 14 и R14;

R5, в каждом случае, независимо выбран из группы, состоящей из C1-6 алкила, C2-6 алкенила, C2-6 алкинила, C1-6 галогеналкила, C1-6 гидроксиалкила, арила, гетероциклила, циклоалкила и циклоалкенила;

R6A независимо выбран из группы, состоящей из водорода, C1-6 алкила, C2-6 алкенила, C2-6 алкинила и C1-6 галогеналкила;

каждый R6 и R7, в каждом случае, независимо выбран из группы, состоящей из водорода, R15, OR15 , SR15, S(O)R15, SO2R15 , C(O)R15, CO(O)R15, OC(O)R15 , OC(O)OR15, NH2, NHR15, N(R 15)2, NHC(O)R15, NR15C(O)R 15, NHS(O)2R15, NR15S(O) 2R15, NHC(O)OR15, NR15 C(O)OR15, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR15 , NHC(O)N(R15)2, NR15C(O)NHR 15, NR15C(O)N(R15)2, C(O)NH 2, C(O)NHR15, C(O)N(R15)2 , C(O)NHOH, C(O)NHOR15, C(O)NHSO2R 15, C(O)NR15SO2R15, SO 2NH2, SO2NHR15, SO 2N(R15)2, CO(O)H, C(O)H, OH, CN, N3, NO2, F, Cl, Br и I;

R8, в каждом случае, независимо выбран из группы, состоящей из C1-6 алкила, C2-6 алкенила, C2-6 алкинила, C1-6 галогеналкила, арила, гетероциклила, циклоалкила и циклоалкенила; где R8 C1-6 алкил, C2-6 алкенил, C2-6 алкинил, и C1-6 галогеналкил необязательно замещены одним, двумя, тремя, четырьмя, пятью или шестью заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из R16, OR16, SR16, S(O)R16, SO 2R16, C(O)R16, CO(O)R16 , OC(O)R16, OC(O)OR16, NH2, NHR16, N(R16)2, NHC(O)R 16, NR16C(O)R16, NHS(O)2 R16, NR16S(O)2R16 , NHC(O)OR16, NR16C(O)OR16, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR16, NHC(O)N(R16 )2, NR16C(O)NHR16, NR16 C(O)N(R16)2, C(O)NH2, C(O)NHR 16, C(O)N(R16)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR 16, C(O)NHSO2R16, C(O)NR16 SO2R16, SO2NH2, SO 2NHR16, SO2N(R16) 2, CO(O)H, C(O)H, OH, CN, N3, NO2 , F, Cl, Br и I; где R8 арил, гетероциклил, циклоалкил, и циклоалкенил необязательно замещены одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из C1-6 алкила, C2-6 алкенила, C2-6 алкинила, C1-6 галогеналкила, NH2, C(O)NH 2, SO2NH2, C(O)H, (O), OH, CN, NO 2, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br и I;

R9 выбран из группы, состоящей из C1-6 алкила, C2-6 алкенила, C2-6 алкинила, C1-6 галогеналкила, циклоалкила, фенила и (CH2)1-4 фенила; и

каждый R10 и R11, в каждом случае, независимо выбран из группы, состоящей из водорода, C1-6 алкила, C2-6 алкенила, C2-6 алкинила, C3-6 циклоалкила, C1-6 галогеналкила, фенила и (CH 2)1-4-фенила; или

R10 и R11 или R10 и R9, вместе с атомом, к которому каждый присоединен, объединены с образованием гетероциклила;

Rk, в каждом случае, независимо выбран из группы, состоящей из C1-6 алкила, C2-6 алкенила, C2-6 алкинила, C3-7 гетероциклоалкила, C3-7 циклоалкила и C 1-6 галогеналкила; где Rk C1-6 алкил, C2-6 алкенил и C2-6 алкинил необязательно замещены арилом, гетероциклилом, циклоалкилом или циклоалкенилом;

каждый R12 и R13, в каждом случае, независимо выбран из группы, состоящей из водорода, C 1-4 алкила, C2-4 алкенила, C2-4 алкинила, C1-4 галогеналкила и (CH2)1-4 фенила;

R14, в каждом случае, независимо выбран из группы, состоящей из C1-4 алкила, C 2-4 алкенила, C2-4 алкинила и C1-4 галогеналкила;

R12 и R13 или R12 и R14, в каждом случае, вместе с атомом, к которому каждый присоединен, необязательно объединены с образованием гетероциклила;

R15, в каждом случае, независимо выбран из группы, состоящей из C 1-4 алкила, C2-4 алкенила, C2-4 алкинила, C1-4 галогеналкила, C1-4 гидроксиалкила, арила, гетероциклила, циклоалкила и циклоалкенила; где R 15 C1-4 алкил, C2-4 алкенил, C 2-4 алкинил, C1-4 галогеналкил и C1-4 гидроксиалкил необязательно замещены одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из C1-4 алкила, C2-4 алкенила, C2-4 алкинила, C1-4 галогеналкила, C1-4 гидроксиалкила, C1-4 алкокси, арила, гетероциклоалкила, гетероциклоалкенила, гетероарила, циклоалкила и циклоалкенила, NH2, C(O)NH 2, SO2NH2, C(O)H, C(O)OH, (O), OH, CN, NO2, OCF3, OCF2CF3 , F, Cl, Br и I;

R16, в каждом случае, независимо выбран из группы, состоящей из C1-4 алкила, C2-4 алкенила, C2-4 алкинила, C1-4 галогеналкила, C1-4 гидроксиалкила, арила, гетероциклоалкила, гетероциклоалкенила, гетероарила, циклоалкила и циклоалкенила; где R16 C1-4 алкил, C2-4 алкенил, C2-4 алкинил, C1-4 галогеналкил и C 1-4 гидроксиалкил необязательно замещены одним заместителем, независимо выбранным из группы, состоящей из OCH3, OCH2CH2OCH3 и OCH2 CH2NHCH3;

q равно 1, 2 или 3;

s равно 0, 1, 2 или 3;

r равно 0, 1, 2 или 3;

где сумма s и r равна 0, 1 или 2;

m равно 0, 1, 2 или 3;

n равно 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6;

o равно 0, 1 или 2; и

p равно 0, 1 или 2.

В одном из вариантов осуществления формулы (III) m равно 0, 1, 2 или 3; n равно 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6; и p равно 0, 1 или 2. В другом варианте осуществления формулы (III) n равно 0 или 1. В другом варианте осуществления формулы (III) n равно 0 или 1; и каждый R2 независимо представляет собой дейтерий или C1-6 алкил. В другом варианте осуществления формулы (III) m, n и p равны 0.

В одном из вариантов осуществления формулы (III) Х представляет собой гетероарил, который необязательно замещен одним, двумя, тремя или четырьмя R4. В другом варианте осуществления формулы (III) Х представляет собой гетероарил, который является незамещенным. В другом варианте осуществления формулы (III) Х представляет собой гетероарил, который замещен одним R4. В другом варианте осуществления формулы (III) Х представляет собой гетероарил, который замещен двумя R4. В другом варианте осуществления формулы (III) Х представляет собой гетероарил, который замещен одним R4, и R4 представляет собой OR 12 или галоген. В другом варианте осуществления формулы (III) Х представляет собой гетероарил, который замещен двумя R4, и каждый R4 независимо представляет собой OR12 или галоген. В другом варианте осуществления формулы (III) Х представляет собой гетероарил, который замещен одним R4, и R4 представляет собой Cl, F или метокси. В другом варианте осуществления формулы (III) Х представляет собой гетероарил, который замещен двумя R4 , и каждый R4 независимо представляет собой F.

В одном из вариантов осуществления формулы (III) Х представляет собой бензо[d]тиазолил, тиазоло[5,4-b]пиридинил, тиазоло[4,5-c]пиридинил, имидазо[1,2-a]пиридинил, тиазоло[5,4-c]пиридинил, тиазоло[4,5-b]пиридинил, имидазо[1,2-a]пиразинил или имидазо[1,2-b]пиридазинил, который необязательно замещены одним, двумя, тремя или четырьмя R4. В другом варианте осуществления формулы (III) Х представляет собой бензо[d]тиазолил, тиазоло[5,4-b]пиридинил, тиазоло[4,5-c]пиридинил, имидазо[1,2-a]пиридинил, тиазоло[5,4-c]пиридинил, тиазоло[4,5-b]пиридинил, имидазо[1,2-a]пиразинил или имидазо[1,2-b]пиридазинил, которые являются незамещенными. В другом варианте осуществления формулы (III) Х представляет собой бензо[d]тиазолил, тиазоло[5,4-b]пиридинил, тиазоло[4,5-c]пиридинил, имидазо[1,2-a]пиридинил, тиазоло[5,4-c]пиридинил, тиазоло[4,5-b]пиридинил, имидазо[1,2-a]пиразинил или имидазо[1,2-b]пиридазинил, которые замещены одним R4. В другом варианте осуществления формулы (III) Х представляет собой бензо[d]тиазолил, тиазоло[5,4-b]пиридинил, тиазоло[4,5-c]пиридинил, имидазо[1,2-a]пиридинил, тиазоло[5,4-c]пиридинил, тиазоло[4,5-b]пиридинил, имидазо[1,2-a]пиразинил или имидазо[1,2-b]пиридазинил, которые замещены двумя R4. В другом варианте осуществления формулы (III) Х представляет собой бензо[d]тиазолил, тиазоло[5,4-b]пиридинил, тиазоло[4,5-c]пиридинил, имидазо[1,2-a]пиридинил, тиазоло[5,4-c]пиридинил, тиазоло[4,5-b]пиридинил, имидазо[1,2-a]пиразинил или имидазо[1,2-b]пиридазинил, которые замещены одним R4, и R4 представляет собой OR12 или галоген. В другом варианте осуществления формулы (III) Х представляет собой бензо[d]тиазолил, тиазоло[5,4-b]пиридинил, тиазоло[4,5-c]пиридинил, имидазо[1,2-a]пиридинил, тиазоло[5,4-c]пиридинил, тиазоло[4,5-b]пиридинил, имидазо[1,2-a]пиразинил или имидазо[1,2-b]пиридазинил, которые замещены двумя R4, и каждый R4 независимо представляет собой OR12 или галоген. В другом варианте осуществления формулы (III) Х представляет собой бензо[d]тиазолил, тиазоло[5,4-b]пиридинил, тиазоло[4,5-c]пиридинил, имидазо[1,2-a]пиридинил, тиазоло[5,4-c]пиридинил, тиазоло[4,5-b]пиридинил, имидазо[1,2-a]пиразинил или имидазо[1,2-b]пиридазинил, которые замещены одним R4, и R4 представляет собой Cl, F или метокси. В другом варианте осуществления формулы (III) Х представляет собой бензо[d]тиазолил, тиазоло[5,4-b]пиридинил, тиазоло[4,5-c]пиридинил, имидазо[1,2-a]пиридинил, тиазоло[5,4-c]пиридинил, тиазоло[4,5-b]пиридинил, имидазо[1,2-a]пиразинил или имидазо[1,2-b]пиридазинил, которые замещены двумя R4, и каждый R4 независимо представляет собой F.

В одном из вариантов осуществления формулы (III) Х представляет собой бензо[d]тиазолил, который необязательно замещен одним, двумя, тремя или четырьмя R4. В другом варианте осуществления формулы (III) Х представляет собой бензо[d]тиазолил, который является незамещенным. В другом варианте осуществления формулы (III) Х представляет собой бензо[d]тиазолил, который замещен одним R4. В другом варианте осуществления формулы (III) Х представляет собой бензо[d]тиазолил, который замещен двумя R4. В другом варианте осуществления формулы (III) Х представляет собой бензо[d]тиазолил, который замещен одним R4, и R4 представляет собой OR12 или галоген. В другом варианте осуществления формулы (III) Х представляет собой бензо[d]тиазолил, который замещен двумя R4, и каждый R4 независимо представляет собой OR12 или галоген. В другом варианте осуществления формулы (III) Х представляет собой бензо[d]тиазолил, который замещен одним R 4, и R4 представляет собой Cl, F или метокси. В другом варианте осуществления формулы (III) Х представляет собой бензо[d]тиазолил, который замещен двумя R4, и каждый R4 независимо представляет собой F.

В одном из вариантов осуществления формулы (III), Z1 выбран из группы, состоящей из C(O)OR9, C(O)NR 10R11, C(O)R11, NR10C(O)R 11, NR10C(O)NR10R11, OC(O)NR 10R11, NR10C(O)OR9, C(=NOR 10)NR10R11, NR10C(=NCN)NR 10R11, NR10S(O)2NR 10R11, S(O)2R9, S(O) 2NR10R11, N(R10)S(O) 2R11, NR10C(=NR11)NR 10R11, C(=S)NR10R11, C(=NR 10)NR10R11, галогена, NO2 , и CN; или Z1 выбран из группы, состоящей из

средства, вызывающие апоптоз, для лечения злокачественных новообразований   и иммунных и аутоиммунных заболеваний, патент № 2594282

В другом варианте осуществления формулы (III) Z1 представляет собой средства, вызывающие апоптоз, для лечения злокачественных новообразований   и иммунных и аутоиммунных заболеваний, патент № 2594282

В другом варианте осуществления формулы (III) Z1 представляет собой средства, вызывающие апоптоз, для лечения злокачественных новообразований   и иммунных и аутоиммунных заболеваний, патент № 2594282

В другом варианте осуществления формулы (III) Z1 представляет собой средства, вызывающие апоптоз, для лечения злокачественных новообразований   и иммунных и аутоиммунных заболеваний, патент № 2594282

В одном из вариантов осуществления формулы (III), L1 выбран из группы, состоящей из (CR6 R7)q, (CR6R7) s-O-(CR6R7)r, (CR 6R7)s-C(O)-(CR6R7 )r, (CR6R7)s-S-(CR 6R7)r, (CR6R7 )s-S(O)2-(CR6R7) r, (CR6R7)s-NR6A C(O)-(CR6R7)r, (CR6 R7)s-C(O)NR6A-(CR6 R7)r, (CR6R7) s-NR6A-(CR6R7)r , (CR6R7)s-S(O)2NR 6A-(CR6R7)r и (CR 6R7)s-NR6AS(O)2 -(CR6R7)r; и Y2 выбран из группы, состоящей из C3-11 алкила с разветвленной цепью, C3-7 циклоалкила, C4-7 циклоалкенила, фенила и C3-7 гетероциклила; где C3-7 циклоалкил, C4-7 циклоалкенил, фенил и C3-7 гетероциклил необязательно конденсированы с одним или двумя кольцами, выбранными из группы, состоящей из C3-8 циклоалкана, C3-8 циклоалкена, бензола, C5-6 гетероарена, C3-8 гетероциклоалкана и C3-8 гетероциклоалкена; где Y2 необязательно замещен одним, двумя, тремя, четырьмя или пятью заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из R8, OR8, SR8, S(O)R 8, SO2R8, C(O)R8, CO(O)R 8, OC(O)R8, OC(O)OR8, NH2 , NHR8, N(R8)2, NHC(O)R 8, NR8C(O)R8, NHS(O)2R 8, NR8S(O)2R8, NHC(O)OR 8, NR8C(O)OR8, NHC(O)NH2 , NHC(O)NHR8, NHC(O)N(R8)2, NR8C(O)NHR8, NR8C(O)N(R 8)2, C(O)NH2, C(O)NHR8 , C(O)N(R8)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR8 , C(O)NHSO2R8, C(O)NR8SO 2R8, SO2NH2, SO2 NHR8, SO2N(R8)2, CO(O)H, C(O)H, OH, CN, N3, NO2, F, Cl, Br и I; или L1 представляет собой связь; Y2 выбран из группы, состоящей из C3-7 циклоалкила, C4-7 циклоалкенила, фенила и C3-7 гетероциклила; где C3-7 циклоалкил, C4-7 циклоалкенил, фенил и C3-7 гетероциклил, представленные Y2 , необязательно конденсированы с одним или двумя кольцами, выбранными из группы, состоящей из C3-8 циклоалкана, C3-8 циклоалкена, бензола, C5-6 гетероарена, C3-8 гетероциклоалкана и C3-8 гетероциклоалкена; где каждый Y2 и каждое кольцо, конденсированное с Y2, необязательно замещены одним, двумя, тремя, четырьмя или пятью заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из R8, OR8, SR8, S(O)R8 , SO2R8, C(O)R8, CO(O)R 8, OC(O)R8, OC(O)OR8, NH2 , NHR8, N(R8)2, NHC(O)R 8, NR8C(O)R8, NHS(O)2R 8, NR8S(O)2R8, NHC(O)OR 8, NR8C(O)OR8, NHC(O)NH2 , NHC(O)NHR8, NHC(O)N(R8)2, NR8C(O)NHR8, NR8C(O)N(R 8)2, C(O)NH2, C(O)NHR8 , C(O)N(R8)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR8 , C(O)NHSO2R8, C(O)NR8SO 2R8, SO2NH2, SO2 NHR8, SO2N(R8)2, CO(O)H, C(O)H, OH, CN, N3, NO2, F, Cl, Br и I.

В другом варианте осуществления формулы (III) L1 выбран из группы, состоящей из (CR6 R7)q, (CR6R7) s-O-(CR6R7)r, (CR 6R7)s-C(O)-(CR6R7 )r, (CR6R7)s-S(O) 2-(CR6R7)r, (CR6 R7)s-NR6AC(O)-(CR6 R7)r, (CR6R7) s-NR6A-(CR6R7)r и (CR6R7)s-NR6AS(O) 2-(CR6R7)r; и Y2 выбран из группы, состоящей из C3-11 алкила с разветвленной цепью, C3-7 циклоалкила, C4-7 циклоалкенила, фенила и C3-7 гетероциклила; где C3-7 циклоалкил, C4-7 циклоалкенил, фенил и C3-7 гетероциклил необязательно конденсированы с одним или двумя бензольными кольцами; где Y2 необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из R8, OR8, SO2R8, CO(O)R 8, NHR8, N(R8)2, C(O)H, OH, CN, NO2, F, Cl, Br и I; или L1 представляет собой связь; и Y2 выбран из группы, состоящей из C 3-7 циклоалкила, фенила и C3-7 гетероциклила; где C3-7 циклоалкил, фенил и C3-7 гетероциклил, представленные Y2, необязательно конденсированы с одним бензольным кольцом; где каждый Y2 и каждое кольцо, конденсированное с Y2, необязательно замещены одним заместителем, независимо выбранным из группы, состоящей из R 8, C(O)NHR8, F, Cl, Br и I.

В другом варианте осуществления формулы (III) L1 представляет собой (CR6R7)q; Y2 выбран из группы, состоящей из C3-7 циклоалкила, C4-7 циклоалкенила, фенила и C3-7 гетероциклила; где R6 и R7, в каждом случае, представляют собой R15 или водород; и q равно 1, 2 или 3.

В другом варианте осуществления формулы (III) L1 выбран из группы, состоящей из (CR6R7)q , (CR6R7)s-C(O)-(CR6 R7)r и (CR6R7) s-S(O)2-(CR6R7)r ; q равно 1, 2 или 3; s равно 0; r равно 0 или 1; R6A независимо выбран из группы, состоящей из водорода и C1-6 алкила; и R6 и R7, в каждом случае, представляют собой водород.

В одном из вариантов осуществления формулы (III) о равно 0. В другом варианте осуществления формулы (III) о равно 2. В другом варианте осуществления формулы (III) о равно 0, 1 или 2. В другом варианте осуществления формулы (III) о равно 1 или 2; и Rx, в каждом случае, независимо выбран из группы, состоящей из, R5, OR5 , SR5, S(O)R5, SO2R5 , C(O)R5, CO(O)R5, OC(O)R5, OC(O)OR5, NH2, NHR5, N(R 5)2, NHC(O)R5, NR5C(O)R 5, NHS(O)2R5, NR5S(O) 2R5, NHC(O)OR5, NR5C(O)OR 5, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR5, NHC(O)N(R 5)2, NR5C(O)NHR5, NR 5C(O)N(R5)2, C(O)NH2, C(O)NHR5, C(O)N(R5)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR5, C(O)NHSO2R5, C(O)NR 5SO2R5, SO2NH2 , SO2NHR5, SO2N(R5 )2, CO(O)H, C(O)H, OH, CN, N3, NO2 , F, Cl, Br и I. В другом варианте осуществления формулы (III) о равно 1 или 2; и Rx, в каждом случае, независимо выбран из группы, состоящей из R5, CO(O)R5 , CO(O)H, CN, F, Cl, Br и I. В другом варианте осуществления формулы (III) о равно 1 или 2; Rx, в каждом случае, независимо выбран из группы, состоящей из R5, CO(O)R 5, CO(O)H, CN, F, Cl, Br и I; и R5, в каждом случае, независимо выбран из группы, состоящей из C1-6 алкила, C2-6 алкенила, C1-6 галогеналкила, C1-6 гидроксиалкила, арила и циклоалкила. В другом варианте осуществления формулы (III) о равно 1 или 2; Rx , в каждом случае, независимо выбран из группы, состоящей из R5, CN, F, Cl, Br и I; и R5, в каждом случае, независимо выбран из группы, состоящей из C1-2 алкила и C1 галогеналкила. В другом варианте осуществления формулы (III) о равно 1 или 2; Rx представляет собой R5 или CN; и R5 представляет собой CH 3. В другом варианте осуществления формулы (III) о равно 1; и Rx представляет собой CN.

В одном из вариантов осуществления формулы (III) Х представляет собой гетероарил; где гетероарил, представленный Х, необязательно замещен одним или двумя R4;

Rx, в каждом случае, независимо выбран из группы, состоящей из R 5, CO(O)R5, CO(O)H, CN, F, Cl, Br и I;

L1 выбран из группы, состоящей из (CR6R 7)q, (CR6R7)s -C(O)-(CR6R7)r и (CR6 R7)s-S(O)2-(CR6R 7)r; и

Y2 выбран из группы, состоящей из C3-11 алкила с разветвленной цепью, C3-7 циклоалкила, C4-7 циклоалкенила, фенила и C3-7 гетероциклила; где C3-7 циклоалкил, C4-7 циклоалкенил, фенил и C3-7 гетероциклил необязательно конденсированы с одним бензольным кольцом; где Y2 необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из R8, OR8, SO2R8, CO(O)R8 , NHR8, N(R8)2, C(O)H, OH, CN, NO2, F, Cl, Br и I; или

L1 представляет собой связь; и

Y2 выбран из группы, состоящей из C3-7 циклоалкила, фенила и C3-7 гетероциклила; где C3-7 циклоалкил, фенил и C3-7 гетероциклил, представленные Y2 , необязательно конденсированы с одним бензольным кольцом; где каждый Y2 и каждое кольцо, конденсированное с Y 2, необязательно замещены одним заместителем, независимо выбранным из группы, состоящей из R8 и C(O)NHR 8;

Z1 выбран из группы, состоящей из

средства, вызывающие апоптоз, для лечения злокачественных новообразований   и иммунных и аутоиммунных заболеваний, патент № 2594282

R2, в каждом случае, независимо представляет собой C1-6 алкил;

R 4, в каждом случае, независимо выбран из группы, состоящей из OR12 и галогена;

R5, в каждом случае, независимо выбран из группы, состоящей из C 1-6 алкила, C1-6 галогеналкила, C1-6 гидроксиалкила, арила и циклоалкила;

R6A независимо выбран из группы, состоящей из водорода и C1-6 алкила;

каждый R6 и R7 , в каждом случае, независимо выбран из группы, состоящей из водорода, R15 и CO(O)R15;

R8, в каждом случае, независимо выбран из группы, состоящей из C1-6 алкила, C2-6 алкинила, арила, гетероциклила и циклоалкила; где R8 C1-6 алкил и C2-6 алкинил необязательно замещены одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из R16, OR16, SO2R 16, C(O)R16, N(R16)2, OH, F, Cl, Br и I; где R8 арил и гетероциклил необязательно замещены одним заместителем, независимо выбранным из группы, состоящей из C1-6 алкила, F, Cl, Br и I;

Rk, в каждом случае, независимо представляет собой C1-6 алкил;

каждый R12 и R13, в каждом случае, независимо представляет собой C1-4 алкил;

R15, в каждом случае, независимо выбран из группы, состоящей из C1-4 алкила и арила; где R15 C1-4 алкил необязательно замещен одним заместителем, независимо выбранным из группы, состоящей из C1-4 алкокси и гетероциклоалкила;

R16, в каждом случае, независимо выбран из группы, состоящей из C1-4 алкила, арила, гетероциклоалкила и гетероарила;

q равно 1, 2 или 3;

s равно 0;

r равно 0 или 1;

m равно 0;

n равно 0 или 1;

o равно 0, 1 или 2; и

p равно 0.

Еще один вариант осуществления относится к соединению формулы (III), выбранному из группы, состоящей из

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(1-бензил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[1-(пиридин-4-илметил)-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[1-(пиридин-3-илметил)-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[1-(4-гидроксибензил)-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[1-(1-фенилэтил)-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(1-{4-[2-(диметиламино)этокси]бензил}-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты;

3-(1-бензил-1H-пиразол-4-ил)-6-{8-[(5,6-дифтор-1,3-бензотиазол-2-ил)карбамоил]-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил}пиридин-2-карбоновой кислоты;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-{1-[2-(4-фторфенил)этил]-1H-пиразол-4-ил}пиридин-2-карбоновой кислоты;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[1-(3-хлорбензил)-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты;

3-(1-бензил-1H-пиразол-4-ил)-6-{8-[(6-фтор-1,3-бензотиазол-2-ил)карбамоил]-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил}пиридин-2-карбоновой кислоты;

3-(1-бензил-1H-пиразол-4-ил)-6-{8-[(6-метокси-1,3-бензотиазол-2-ил)карбамоил]-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил}пиридин-2-карбоновой кислоты;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(1-бензил-3,5-диметил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[1-(3-метилбензил)-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[1-(3-метоксибензил)-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[1-(4-хлорбензил)-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-{1-[3-(бензилокси)бензил]-1H-пиразол-4-ил}пиридин-2-карбоновой кислоты;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[1-(3-гидроксибензил)-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(1-{3-[2-(диметиламино)этокси]бензил}-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(1-бензил-3-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(1-бензил-5-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты;

3-(1-бензил-1H-пиразол-4-ил)-6-{8-[(7-хлор-1,3-бензотиазол-2-ил)карбамоил]-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил}пиридин-2-карбоновой кислоты;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(1-{[6-(пирролидин-1-ил)пиридин-2-ил]метил}-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(1-фенил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[1-(3-цианобензил)-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[1-(2-хлорбензил)-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[1-(пиридин-2-илметил)-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(1-бензил-3-циано-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[1-(нафтален-2-илметил)-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-{1-[3-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бензил]-1H-пиразол-4-ил}пиридин-2-карбоновой кислоты;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[1-бензил-3-(гидроксиметил)-5-метил-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-{1-[2-(бензилокси)бензил]-1H-пиразол-4-ил}пиридин-2-карбоновой кислоты;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(5-метил-1-{[6-(пирролидин-1-ил)пиридин-2-ил]метил}-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[1-бензил-3-(этоксикарбонил)-5-метил-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-{1-[3-(диметиламино)бензил]-1H-пиразол-4-ил}пиридин-2-карбоновой кислоты;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(1-бензил-3-карбокси-5-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[1-(2-гидроксибензил)-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[1-(2,3-дигидро-1H-инден-1-ил)-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[1-(2-фенилэтил)-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[1-(3,4-дигидро-2H-хромен-4-ил)-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(1-{2-[2-(диметиламино)этокси]бензил}-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[1-(2-фторбензил)-5-метил-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[1-(циклогексилметил)-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[1-(циклогексилметил)-5-метил-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[1-(4-{[3-(диметиламино)пропил]амино}-3-нитробензил)-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[1-(4-фтор-3-нитробензил)-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(1-{2-[2-(морфолин-4-ил)этокси]бензил}-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(1-{2-[3-(диметиламино)пропокси]бензил}-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-{1-[2-(пиридин-4-илметокси)бензил]-1H-пиразол-4-ил}пиридин-2-карбоновой кислоты;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(1-{2-[2-(диметиламино)этокси]бензил}-5-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[1-(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(1-{2-[3-(диметиламино)проп-1-ин-1-ил]бензил}-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[1-(2,3-дифторбензил)-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[1-(3,5-дифторбензил)-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[1-(2,5-дифторбензил)-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[1-(2,6-дифторбензил)-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[1-(тетрагидро-2H-пиран-3-илметил)-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[1-(2-нитробензил)-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[1-(бифенил-3-илметил)-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[1-(2,2-диметилпропил)-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[1-(2-циклогексилэтил)-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-{1-[3-(трифторметил)бензил]-1H-пиразол-4-ил}пиридин-2-карбоновой кислоты;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[1-(бифенил-2-илметил)-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[1-(циклопентилметил)-5-метил-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[1-(3-формилбензил)-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(1-бензил-5-фенил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[5-метил-1-(тетрагидро-2H-пиран-3-илметил)-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-{1-[(1-фенилциклогексил)метил]-1H-пиразол-4-ил}пиридин-2-карбоновой кислоты;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(1-{3-[(диметиламино)метил]бензил}-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-{1-[3-(метилсульфонил)бензил]-1H-пиразол-4-ил}пиридин-2-карбоновой кислоты;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[1-(циклогексилметил)-5-циклопропил-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[1-(3,5-ди-трет-бутилбензил)-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-{1-[2-(морфолин-4-илсульфонил)бензил]-1H-пиразол-4-ил}пиридин-2-карбоновой кислоты;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-{1-[(4,4-дифторциклогексил)метил]-5-метил-1H-пиразол-4-ил}пиридин-2-карбоновой кислоты;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(1-{[1-(трифторметил)циклогексил]метил}-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[1-(дифенилметил)-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-{1-[2-(морфолин-4-ил)бензил]-1H-пиразол-4-ил}пиридин-2-карбоновой кислоты;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-{1-[3-(морфолин-4-ил)-1-фенилпропил]-1H-пиразол-4-ил}пиридин-2-карбоновой кислоты;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(1-{[1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-4-ил]метил}-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(5-метил-1-{2-[2-(морфолин-4-ил)этокси]бензил}-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-{1-[2-(диметиламино)бензил]-1H-пиразол-4-ил}пиридин-2-карбоновой кислоты;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(5-метил-1-{2-[3-(морфолин-4-ил)пропокси]бензил}-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-{5-метил-1-[(1-метилциклогексил)метил]-1H-пиразол-4-ил}пиридин-2-карбоновой кислоты;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(1-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[1-(циклогексилметил)-5-этил-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(1-{[(1R,2R,5R)-6,6-диметилбицикло[3.1.1]гепт-2-ил]метил}-5-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(1-{[(1S,2R,5S)-6,6-диметилбицикло[3.1.1]гепт-2-ил]метил}-5-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(1-{[1-(2-метилпропил)циклогексил]метил}-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(1-{[1-(2-метоксиэтил)циклогексил]метил}-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-{1-[2-(2-метоксиэтокси)бензил]-5-метил-1H-пиразол-4-ил}пиридин-2-карбоновой кислоты;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(1-{[1-(2-метоксиэтил)циклогексил]метил}-5-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-{1-[(1R,2R,4R)-бицикло[2.2.1]гепт-5-ен-2-илметил]-5-метил-1H-пиразол-4-ил}пиридин-2-карбоновой кислоты;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-{1-[(3,3-диметилциклогексил)метил]-1H-пиразол-4-ил}пиридин-2-карбоновой кислоты;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[1-(3-метокси-1-фенилпропил)-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[1-(4-метокси-1-фенилбутил)-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[1-(2-метокси-2-оксо-1-фенилэтил)-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[1-(2-циклогексил-1-фенилэтил)-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(1-{[1-(3-метоксипропил)циклогексил]метил}-5-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(1-{2-[3-гидрокси-2-(гидроксиметил)-2-метилпропокси]бензил}-5-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-{5-метил-1-[2-(тетрагидро-2H-пиран-4-илметокси)бензил]-1H-пиразол-4-ил}пиридин-2-карбоновой кислоты;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-{1-[2-(1,4-диоксан-2-илметокси)бензил]-5-метил-1H-пиразол-4-ил}пиридин-2-карбоновой кислоты;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(1-{[1-(2-метоксиэтокси)циклогексил]метил}-5-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(1-{[1-(2-метоксиэтил)циклогептил]метил}-5-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[1-(пиперидин-4-илметил)-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(1-{[1-(метоксиметил)циклогексил]метил}-5-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(1-{[3,3-диметил-1-(морфолин-4-ил)циклогексил]метил}-5-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(1-{[1-(2-метоксиэтил)-3,3-диметилциклогексил]метил}-5-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(1-{[1-(3-метоксипропил)циклогептил]метил}-5-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты;

N-(1,3-бензотиазол-2-ил)-2-{5-(1-{[1-(2-метоксиэтил)циклогептил]метил}-5-метил-1H-пиразол-4-ил)-6-[(метилсульфонил)карбамоил]пиридин-2-ил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-карбоксамида;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[1-(тетрагидро-2H-пиран-2-илметил)-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(1-{[(1R,2R,3R,5S)-2-(2-метоксиэтил)-6,6-диметилбицикло[3.1.1]гепт-3-ил]метил}-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(1-{[1-(2-метоксиэтокси)циклогептил]метил}-5-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-{1-[1-циклогексил-3-(морфолин-4-ил)пропил]-5-метил-1H-пиразол-4-ил}пиридин-2-карбоновой кислоты;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[5-метил-1-(тетрагидро-2H-пиран-2-илметил)-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[5-метил-1-({1-[3-(морфолин-4-ил)пропокси]циклогептил}метил)-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-{1-[(1-метокси-3,3-диметилциклогексил)метил]-5-метил-1H-пиразол-4-ил}пиридин-2-карбоновой кислоты;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(5-метил-1-{[1-(морфолин-4-ил)циклогексил]метил}-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты;

N-(1,3-бензотиазол-2-ил)-2-(5-{1-[(1-метокси-3,3-диметилциклогексил)метил]-5-метил-1H-пиразол-4-ил}-6-[(метилсульфонил)карбамоил]пиридин-2-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-карбоксамида;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-1-метил-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-{5-метил-1-[(1-метилциклогексил)метил]-1H-пиразол-4-ил}пиридин-2-карбоновой кислоты;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-{1-[(1-метоксициклогексил)метил]-5-метил-1H-пиразол-4-ил}пиридин-2-карбоновой кислоты;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[1-({1-[2-(1,1-диоксидотиоморфолин-4-ил)этокси]циклогексил}метил)-5-метил-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(1-{[1-(2-гидроксиэтокси)циклогексил]метил}-5-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(1-{[1-(2,3-диметоксипропокси)циклогептил]метил}-5-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(1-{[1-(1,4-диоксан-2-илметокси)циклогептил]метил}-5-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[5-метил-1-({1-[2-(морфолин-4-ил)-2-оксоэтокси]циклогексил}метил)-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(1-{[1-(2,3-дигидроксипропокси)циклогептил]метил}-5-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[1-({3,3-диметил-1-[2-(метилсульфонил)этокси]циклогексил}метил)-5-метил-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(1-{[1-(2-метоксиэтокси)-3,3-диметилциклогексил]метил}-5-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[1-(1-циклогексил-3-метоксипропил)-5-метил-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[1-({3,3-диметил-1-[2-(метиламино)этокси]циклогексил}метил)-5-метил-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-{5-метил-1-[(2,6,6-триметилтетрагидро-2H-пиран-2-ил)метил]-1H-пиразол-4-ил}пиридин-2-карбоновой кислоты; и к их терапевтически приемлемым солям, метаболитам, пролекарствам, солям метаболитов и солям пролекарств.

В другом аспекте настоящее изобретение относится к соединениям формулы (IV)

средства, вызывающие апоптоз, для лечения злокачественных новообразований   и иммунных и аутоиммунных заболеваний, патент № 2594282

и к их терапевтически приемлемым солям, метаболитам, пролекарствам, солям метаболитов и солям пролекарств, где X, L1, Y2, Z1, R1 , R2, R3, m, n и p такие, как описано в настоящем документе для формулы (I); Rx такой, как описано в настоящем документе для заместителей на Y1 , и о равно 0 или 1.

Один из вариантов осуществления настоящее изобретение относится к соединениям или их терапевтически приемлемым солям, которые могут использоваться в качестве ингибиторов антиапоптотических белков Bcl-xL, соединения имеют формулу (IV)

средства, вызывающие апоптоз, для лечения злокачественных новообразований   и иммунных и аутоиммунных заболеваний, патент № 2594282

формула (IV),

где

Х представляет собой гетероарил; где гетероарил, представленный Х, необязательно замещен один, двумя, тремя или четырьмя R4;

Rx независимо выбран из группы, состоящей из R5, OR5, SR5, S(O)R5, SO2R5 , C(O)R5, CO(O)R5, OC(O)R5, OC(O)OR5, NH2, NHR5, N(R 5)2, NHC(O)R5, NR5C(O)R 5, NHS(O)2R5, NR5S(O) 2R5, NHC(O)OR5, NR5C(O)OR 5, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR5, NHC(O)N(R 5)2, NR5C(O)NHR5, NR 5C(O)N(R5)2, C(O)NH2, C(O)NHR5, C(O)N(R5)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR5, C(O)NHSO2R5, C(O)NR 5SO2R5, SO2NH2 , SO2NHR5, SO2N(R5 )2, CO(O)H, C(O)H, OH, CN, N3, NO2 , F, Cl, Br и I;

L1 выбран из группы, состоящей из (CR6R7)q, (CR 6R7)s-O-(CR6R7 )r, (CR6R7)s-C(O)-(CR 6R7)r, (CR6R7 )s-S-(CR6R7)r, (CR 6R7)s-S(O)2-(CR6 R7)r, (CR6R7) s-NR6AC(O)-(CR6R7) r, (CR6R7)s-C(O)NR 6A-(CR6R7)r, (CR6 R7)s-NR6A-(CR6R 7)r, (CR6R7)s -S(O)2NR6A-(CR6R7 )r и (CR6R7)s-NR 6AS(O)2-(CR6R7)r ; и

Y2 выбран из группы, состоящей из C3-11 алкила с разветвленной цепью, C3-7 циклоалкила, C4-7 циклоалкенила, фенила и C3-7 гетероциклила; где C3-7 циклоалкил, C4-7 циклоалкенил, фенил и C3-7 гетероциклил необязательно конденсированы с одним или двумя кольцами, выбранными из группы, состоящей из C3-8 циклоалкана, C3-8 циклоалкена, бензола, C5-6 гетероарена, C3-8 гетероциклоалкана и C3-8 гетероциклоалкена; где Y2 необязательно замещен одним, двумя, тремя, четырьмя или пятью заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из R8, OR8, SR8, S(O)R8, SO2 R8, C(O)R8, CO(O)R8, OC(O)R 8, OC(O)OR8, NH2, NHR8 , N(R8)2, NHC(O)R8, NR8 C(O)R8, NHS(O)2R8, NR8 S(O)2R8, NHC(O)OR8, NR8 C(O)OR8, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR8 , NHC(O)N(R8)2, NR8C(O)NHR 8, NR8C(O)N(R8)2, C(O)NH 2, C(O)NHR8, C(O)N(R8)2 , C(O)NHOH, C(O)NHOR8, C(O)NHSO2R8 , C(O)NR8SO2R8, SO2 NH2, SO2NHR8, SO2 N(R8)2, CO(O)H, C(O)H, OH, CN, N3 , NO2, F, Cl, Br и I; или

L1 представляет собой связь; и

Y2 выбран из группы, состоящей из C3-7 циклоалкила, C4-7 циклоалкенила, фенила и C3-7 гетероциклила; где C3-7 циклоалкил, C4-7 циклоалкенил, фенил и C3-7 гетероциклил, представленные Y2 , необязательно конденсированы с одним или двумя кольцами, выбранными из группы, состоящей из C3-8 циклоалкана, C3-8 циклоалкена, бензола, C5-6 гетероарена, C3-8 гетероциклоалкана и C3-8 гетероциклоалкена; каждый Y2 и каждое кольцо, конденсированное с Y 2, необязательно замещены одним, двумя, тремя, четырьмя или пятью заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из R8, OR8, SR8, S(O)R8 , SO2R8, C(O)R8, CO(O)R 8, OC(O)R8, OC(O)OR8, NH2 , NHR8, N(R8)2, NHC(O)R 8, NR8C(O)R8, NHS(O)2R 8, NR8S(O)2R8, NHC(O)OR 8, NR8C(O)OR8, NHC(O)NH2 , NHC(O)NHR8, NHC(O)N(R8)2, NR8C(O)NHR8, NR8C(O)N(R 8)2, C(O)NH2, C(O)NHR8 , C(O)N(R8)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR8 , C(O)NHSO2R8, C(O)NR8SO 2R8, SO2NH2, SO2 NHR8, SO2N(R8)2, CO(O)H, C(O)H, OH, CN, N3, NO2, F, Cl, Br и I;

Z1 выбран из группы, состоящей из C(O)OR9, C(O)NR10R11, C(O)R 11, NR10C(O)R11, NR10C(O)NR 10R11, OC(O)NR10R11, NR 10C(O)OR9, C(=NOR10)NR10 R11, NR10C(=NCN)NR10R11 , NR10S(O)2NR10R11 , S(O)2R9, S(O)2NR10 R11, N(R10)S(O)2R11 , NR10C(=NR11)NR10R11 , C(=S)NR10R11, C(=NR10)NR 10R11, галогена, NO2, и CN; или

Z1 выбран из группы, состоящей из

средства, вызывающие апоптоз, для лечения злокачественных новообразований   и иммунных и аутоиммунных заболеваний, патент № 2594282

R1, в каждом случае, независимо выбран из группы, состоящей из галогена, C1-6 алкила, C2-6 алкенила, C2-6 алкинила и C1-6 галогеналкила;

R2, в каждом случае, независимо выбран из группы, состоящей из дейтерия, галогена, C1-6 алкила, C2-6 алкенила, C2-6 алкинила и C1-6 галогеналкила;

два R2, которые присоединены к одному и тому же атому углерода, вместе с указанным атомом углерода, необязательно образуют кольцо, выбранное из группы, состоящей из гетероциклоалкила, гетероциклоалкенила, циклоалкила и циклоалкенила;

R3, в каждом случае, независимо выбран из группы, состоящей из галогена, C1-6 алкила, C2-6 алкенила, C2-6 алкинила и C1-6 галогеналкила;

R4, в каждом случае, независимо выбран из группы, состоящей из NR12R13, OR 12, CN, NO2, галогена, C(O)OR12, C(O)NR12R13, NR12C(O)R13 , NR12S(O)2R14, NR12 S(O)R14, S(O)2R14, S(O)R 14 и R14;

R5 независимо выбран из группы, состоящей из C1-6 алкила, C 2-6 алкенила, C2-6 алкинила, C1-6 галогеналкила, C1-6 гидроксиалкила, арила, гетероциклила, циклоалкила и циклоалкенила;

R6A независимо выбран из группы, состоящей из водорода, C1-6 алкила, C2-6 алкенила, C2-6 алкинила и C1-6 галогеналкила;

каждый R6 и R 7, в каждом случае, независимо выбран из группы, состоящей из водорода, R15, OR15, SR15 , S(O)R15, SO2R15, C(O)R 15, CO(O)R15, OC(O)R15, OC(O)OR 15, NH2, NHR15, N(R15) 2, NHC(O)R15, NR15C(O)R15 , NHS(O)2R15, NR15S(O)2 R15, NHC(O)OR15, NR15C(O)OR 15, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR15, NHC(O)N(R 15)2, NR15C(O)NHR15, NR 15C(O)N(R15)2, C(O)NH2 , C(O)NHR15, C(O)N(R15)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR15, C(O)NHSO2R15, C(O)NR 15SO2R15, SO2NH2 , SO2NHR15, SO2N(R15 )2, CO(O)H, C(O)H, OH, CN, N3, NO2 , F, Cl, Br и I;

R8, в каждом случае, независимо выбран из группы, состоящей из C1-6 алкила, C2-6 алкенила, C2-6 алкинила, C1-6 галогеналкила, арила, гетероциклила, циклоалкила и циклоалкенила; где R8 C1-6 алкил, C2-6 алкенил, C2-6 алкинил и C1-6 галогеналкил необязательно замещены одним, двумя, тремя, четырьмя, пятью или шестью заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из R16, OR16, SR16, S(O)R16, SO 2R16, C(O)R16, CO(O)R16 , OC(O)R16, OC(O)OR16, NH2, NHR16, N(R16)2, NHC(O)R 16, NR16C(O)R16, NHS(O)2 R16, NR16S(O)2R16 , NHC(O)OR16, NR16C(O)OR16, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR16, NHC(O)N(R16 )2, NR16C(O)NHR16, NR16 C(O)N(R16)2, C(O)NH2, C(O)NHR 16, C(O)N(R16)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR 16, C(O)NHSO2R16, C(O)NR16 SO2R16, SO2NH2, SO 2NHR16, SO2N(R16) 2, CO(O)H, C(O)H, OH, CN, N3, NO2 , F, Cl, Br и I; где R8 арил, гетероциклил, циклоалкил и циклоалкенил необязательно замещены одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из C1-6 алкила, C2-6 алкенила, C2-6 алкинила, C1-6 галогеналкила, NH2, C(O)NH 2, SO2NH2, C(O)H, (O), OH, CN, NO 2, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br и I;

R9 выбран из группы, состоящей из C1-6 алкила, C2-6 алкенила, C2-6 алкинила, C1-6 галогеналкила, циклоалкила, фенила и (CH2)1-4 фенила; и

каждый R10 и R11, в каждом случае, независимо выбран из группы, состоящей из водорода, C1-6 алкила, C2-6 алкенила, C2-6 алкинила, C3-6 циклоалкила, C1-6 галогеналкила, фенила и (CH 2)1-4-фенила; или

R10 и R11 или R10 и R9, вместе с атомом, к которому каждый присоединен, объединены с образованием гетероциклила;

Rk, в каждом случае, независимо выбран из группы, состоящей из C1-6 алкила, C2-6 алкенила, C2-6 алкинила, C3-7 гетероциклоалкила, C3-7 циклоалкила и C 1-6 галогеналкила; где Rk C1-6 алкил, C2-6 алкенил и C2-6 алкинил необязательно замещены арилом, гетероциклилом, циклоалкилом или циклоалкенилом;

каждый R12 и R13, в каждом случае, независимо выбран из группы, состоящей из водорода, C 1-4 алкила, C2-4 алкенила, C2-4 алкинила, C1-4 галогеналкила и (CH2)1-4 фенила;

R14, в каждом случае, независимо выбран из группы, состоящей из C1-4 алкила, C 2-4 алкенила, C2-4 алкинила и C1-4 галогеналкила;

R12 и R13 или R12 и R14, в каждом случае, вместе с атомом, к которому каждый присоединен, необязательно объединены с образованием гетероциклила;

R15, в каждом случае, независимо выбран из группы, состоящей из C 1-4 алкила, C2-4 алкенила, C2-4 алкинила, C1-4 галогеналкила, C1-4 гидроксиалкила, арила, гетероциклила, циклоалкила и циклоалкенила; где R 15 C1-4 алкил, C2-4 алкенил, C 2-4 алкинил, C1-4 галогеналкил и C1-4 гидроксиалкил необязательно замещены одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из C1-4 алкила, C2-4 алкенила, C2-4 алкинила, C1-4 галогеналкила, C1-4 гидроксиалкила, C1-4 алкокси, арила, гетероциклоалкила, гетероциклоалкенила, гетероарила, циклоалкила и циклоалкенила, NH2, C(O)NH 2, SO2NH2, C(O)H, C(O)OH, (O), OH, CN, NO2, OCF3, OCF2CF3 , F, Cl, Br и I;

R16, в каждом случае, независимо выбран из группы, состоящей из C1-4 алкила, C2-4 алкенила, C2-4 алкинила, C1-4 галогеналкила, C1-4 гидроксиалкила, арила, гетероциклоалкила, гетероциклоалкенила, гетероарила, циклоалкила и циклоалкенила; где R16 C1-4 алкил, C2-4 алкенил, C2-4 алкинил, C1-4 галогеналкил и C 1-4 гидроксиалкил необязательно замещены одним заместителем, независимо выбранным из группы, состоящей из OCH3, OCH2CH2OCH3 и OCH2 CH2NHCH3;

q равно 1, 2 или 3;

s равно 0, 1, 2 или 3;

r равно 0, 1, 2 или 3;

где сумма s и r равна 0, 1 или 2;

m равно 0, 1, 2 или 3;

n равно 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6;

o равно 0 или 1; и

p равно 0, 1 или 2.

В одном из вариантов осуществления формулы (IV) m равно 0, 1, 2 или 3; n равно 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6; и p равно 0, 1 или 2. В другом варианте осуществления формулы (IV) n равно 0 или 1. В другом варианте осуществления формулы (IV) n равно 0 или 1; и каждый R2 независимо представляет собой дейтерий или C 1-6 алкил. В другом варианте осуществления формулы (IV) m, n и p равны 0.

В одном из вариантов осуществления формулы (IV) Х представляет собой гетероарил, который необязательно замещен одним, двумя, тремя или четырьмя R4. В другом варианте осуществления формулы (IV) Х представляет собой гетероарил, который является незамещенным. В другом варианте осуществления формулы (IV) Х представляет собой гетероарил, который замещен одним R4. В другом варианте осуществления формулы (IV) Х представляет собой гетероарил, который замещен двумя R 4. В другом варианте осуществления формулы (IV) Х представляет собой гетероарил, который замещен одним R4, и R 4 представляет собой OR12 или галоген. В другом варианте осуществления формулы (IV) Х представляет собой гетероарил, который замещен двумя R4, и каждый R4 независимо представляет собой OR12 или галоген. В другом варианте осуществления формулы (IV) Х представляет собой гетероарил, который замещен одним R4, и R4 представляет собой Cl, F или метокси. В другом варианте осуществления формулы (IV) Х представляет собой гетероарил, который замещен двумя R 4, и каждый R4 независимо представляет собой F.

В одном из вариантов осуществления формулы (IV) Х представляет собой бензо[d]тиазолил, тиазоло[5,4-b]пиридинил, тиазоло[4,5-c]пиридинил, имидазо[1,2-a]пиридинил, тиазоло[5,4-c]пиридинил, тиазоло[4,5-b]пиридинил, имидазо[1,2-a]пиразинил или имидазо[1,2-b]пиридазинил, который необязательно замещены одним, двумя, тремя или четырьмя R4. В другом варианте осуществления формулы (IV) Х представляет собой бензо[d]тиазолил, тиазоло[5,4-b]пиридинил, тиазоло[4,5-c]пиридинил, имидазо[1,2-a]пиридинил, тиазоло[5,4-c]пиридинил, тиазоло[4,5-b]пиридинил, имидазо[1,2-a]пиразинил или имидазо[1,2-b]пиридазинил, которые являются незамещенными. В другом варианте осуществления формулы (IV) Х представляет собой бензо[d]тиазолил, тиазоло[5,4-b]пиридинил, тиазоло[4,5-c]пиридинил, имидазо[1,2-a]пиридинил, тиазоло[5,4-c]пиридинил, тиазоло[4,5-b]пиридинил, имидазо[1,2-a]пиразинил или имидазо[1,2-b]пиридазинил, которые замещены одним R4. В другом варианте осуществления формулы (IV) Х представляет собой бензо[d]тиазолил, тиазоло[5,4-b]пиридинил, тиазоло[4,5-c]пиридинил, имидазо[1,2-a]пиридинил, тиазоло[5,4-c]пиридинил, тиазоло[4,5-b]пиридинил, имидазо[1,2-a]пиразинил или имидазо[1,2-b]пиридазинил, которые замещены двумя R4. В другом варианте осуществления формулы (IV) Х представляет собой бензо[d]тиазолил, тиазоло[5,4-b]пиридинил, тиазоло[4,5-c]пиридинил, имидазо[1,2-a]пиридинил, тиазоло[5,4-c]пиридинил, тиазоло[4,5-b]пиридинил, имидазо[1,2-a]пиразинил или имидазо[1,2-b]пиридазинил, которые замещены одним R4, и R4 представляет собой OR12 или галоген. В другом варианте осуществления формулы (IV) Х представляет собой бензо[d]тиазолил, тиазоло[5,4-b]пиридинил, тиазоло[4,5-c]пиридинил, имидазо[1,2-a]пиридинил, тиазоло[5,4-c]пиридинил, тиазоло[4,5-b]пиридинил, имидазо[1,2-a]пиразинил или имидазо[1,2-b]пиридазинил, которые замещены двумя R4, и каждый R4 независимо представляет собой OR12 или галоген. В другом варианте осуществления формулы (IV) Х представляет собой бензо[d]тиазолил, тиазоло[5,4-b]пиридинил, тиазоло[4,5-c]пиридинил, имидазо[1,2-a]пиридинил, тиазоло[5,4-c]пиридинил, тиазоло[4,5-b]пиридинил, имидазо[1,2-a]пиразинил или имидазо[1,2-b]пиридазинил, которые замещены одним R4, и R4 представляет собой Cl, F или метокси. В другом варианте осуществления формулы (IV) Х представляет собой бензо[d]тиазолил, тиазоло[5,4-b]пиридинил, тиазоло[4,5-c]пиридинил, имидазо[1,2-a]пиридинил, тиазоло[5,4-c]пиридинил, тиазоло[4,5-b]пиридинил, имидазо[1,2-a]пиразинил или имидазо[1,2-b]пиридазинил, которые замещены двумя R4, и каждый R4 независимо представляет собой F.

В одном из вариантов осуществления формулы (IV) Х представляет собой бензо[d]тиазолил, который необязательно замещен одним, двумя, тремя или четырьмя R4. В другом варианте осуществления формулы (IV) Х представляет собой бензо[d]тиазолил, который является незамещенным. В другом варианте осуществления формулы (IV) Х представляет собой бензо[d]тиазолил, который замещен одним R4. В другом варианте осуществления формулы (IV) Х представляет собой бензо[d]тиазолил, который замещен двумя R4. В другом варианте осуществления формулы (IV) Х представляет собой бензо[d]тиазолил, который замещен одним R4, и R4 представляет собой OR 12 или галоген. В другом варианте осуществления формулы (IV) Х представляет собой бензо[d]тиазолил, который замещен двумя R4, и каждый R4 независимо представляет собой OR12 или галоген. В другом варианте осуществления формулы (IV) Х представляет собой бензо[d]тиазолил, который замещен одним R4, и R4 представляет собой Cl, F или метокси. В другом варианте осуществления формулы (IV) Х представляет собой бензо[d]тиазолил, который замещен двумя R4, и каждый R4 независимо представляет собой F.

В одном из вариантов осуществления формулы (IV) Z1 выбран из группы, состоящей из C(O)OR9, C(O)NR 10R11, C(O)R11, NR10C(O)R 11, NR10C(O)NR10R11, OC(O)NR 10R11, NR10C(O)OR9, C(=NOR 10)NR10R11, NR10C(=NCN)NR 10R11, NR10S(O)2NR 10R11, S(O)2R9, S(O) 2NR10R11, N(R10)S(O) 2R11, NR10C(=NR11)NR 10R11, C(=S)NR10R11, C(=NR 10)NR10R11, галогена, NO2 , и CN; или Z1 выбран из группы, состоящей из

средства, вызывающие апоптоз, для лечения злокачественных новообразований   и иммунных и аутоиммунных заболеваний, патент № 2594282

В другом варианте осуществления формулы (IV) Z1 представляет собой средства, вызывающие апоптоз, для лечения злокачественных новообразований   и иммунных и аутоиммунных заболеваний, патент № 2594282

В другом варианте осуществления формулы (IV) Z1 представляет собой средства, вызывающие апоптоз, для лечения злокачественных новообразований   и иммунных и аутоиммунных заболеваний, патент № 2594282 или средства, вызывающие апоптоз, для лечения злокачественных новообразований   и иммунных и аутоиммунных заболеваний, патент № 2594282 .

В другом варианте осуществления формулы (IV) Z1 представляет собой средства, вызывающие апоптоз, для лечения злокачественных новообразований   и иммунных и аутоиммунных заболеваний, патент № 2594282 .

В одном из вариантов осуществления формулы (IV) L1 выбран из группы, состоящей из (CR6 R7)q, (CR6R7) s-O-(CR6R7)r, (CR 6R7)s-C(O)-(CR6R7 )r, (CR6R7)s-S-(CR 6R7)r, (CR6R7 )s-S(O)2-(CR6R7) r, (CR6R7)s-NR6A C(O)-(CR6R7)r, (CR6 R7)s-C(O)NR6A-(CR6 R7)r, (CR6R7) s-NR6A-(CR6R7)r , (CR6R7)s-S(O)2NR 6A-(CR6R7)r и (CR 6R7)s-NR6AS(O)2 -(CR6R7)r; и Y2 выбран из группы, состоящей из C3-11 алкила с разветвленной цепью, C3-7 циклоалкила, C4-7 циклоалкенила, фенила и C3-7 гетероциклила; где C3-7 циклоалкил, C4-7 циклоалкенил, фенил и C3-7 гетероциклил необязательно конденсированы с одним или двумя кольцами, выбранными из группы, состоящей из C3-8 циклоалкана, C3-8 циклоалкена, бензола, C5-6 гетероарена, C3-8 гетероциклоалкана и C3-8 гетероциклоалкена; где Y2 необязательно замещен одним, двумя, тремя, четырьмя или пятью заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из R8, OR8, SR8, S(O)R 8, SO2R8, C(O)R8, CO(O)R 8, OC(O)R8, OC(O)OR8, NH2 , NHR8, N(R8)2, NHC(O)R 8, NR8C(O)R8, NHS(O)2R 8, NR8S(O)2R8, NHC(O)OR 8, NR8C(O)OR8, NHC(O)NH2 , NHC(O)NHR8, NHC(O)N(R8)2, NR8C(O)NHR8, NR8C(O)N(R 8)2, C(O)NH2, C(O)NHR8 , C(O)N(R8)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR8 , C(O)NHSO2R8, C(O)NR8SO 2R8, SO2NH2, SO2 NHR8, SO2N(R8)2, CO(O)H, C(O)H, OH, CN, N3, NO2, F, Cl, Br и I; или L1 представляет собой связь; Y2 выбран из группы, состоящей из C3-7 циклоалкила, C4-7 циклоалкенила, фенила и C3-7 гетероциклила; где C3-7 циклоалкил, C4-7 циклоалкенил, фенил и C3-7 гетероциклил, представленные Y2 , необязательно конденсированы с одним или двумя кольцами, выбранными из группы, состоящей из C3-8 циклоалкана, C3-8 циклоалкена, бензола, C5-6 гетероарена, C3-8 гетероциклоалкана и C3-8 гетероциклоалкена; где каждый Y2 и каждое кольцо, конденсированное с Y2, необязательно замещены одним, двумя, тремя, четырьмя или пятью заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из R8, OR8, SR8, S(O)R8 , SO2R8, C(O)R8, CO(O)R 8, OC(O)R8, OC(O)OR8, NH2 , NHR8, N(R8)2, NHC(O)R 8, NR8C(O)R8, NHS(O)2R 8, NR8S(O)2R8, NHC(O)OR 8, NR8C(O)OR8, NHC(O)NH2 , NHC(O)NHR8, NHC(O)N(R8)2, NR8C(O)NHR8, NR8C(O)N(R 8)2, C(O)NH2, C(O)NHR8 , C(O)N(R8)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR8 , C(O)NHSO2R8, C(O)NR8SO 2R8, SO2NH2, SO2 NHR8, SO2N(R8)2, CO(O)H, C(O)H, OH, CN, N3, NO2, F, Cl, Br и I.

В другом варианте осуществления формулы (IV) L1 выбран из группы, состоящей из (CR6 R7)q, (CR6R7) s-O-(CR6R7)r, (CR 6R7)s-C(O)-(CR6R7 )r, (CR6R7)s-S(O) 2-(CR6R7)r, (CR6 R7)s-NR6AC(O)-(CR6 R7)r, (CR6R7) s-NR6A-(CR6R7)r и (CR6R7)s-NR6AS(O) 2-(CR6R7)r; и Y2 выбран из группы, состоящей из C3-11 алкила с разветвленной цепью, C3-7 циклоалкила, C4-7 циклоалкенила, фенила и C3-7 гетероциклила; где C3-7 циклоалкил, C4-7 циклоалкенил, фенил и C3-7 гетероциклил необязательно конденсированы с одним или двумя бензольными кольцами; где Y2 необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из R8, OR8, SO2R8, CO(O)R 8, NHR8, N(R8)2, C(O)H, OH, CN, NO2, F, Cl, Br и I; или L1 представляет собой связь; и Y2 выбран из группы, состоящей из C 3-7 циклоалкила, фенила и C3-7 гетероциклила; где C3-7 циклоалкил, фенил и C3-7 гетероциклил, представленные Y2, необязательно конденсированы с одним бензольным кольцом; где каждый Y2 и каждое кольцо, конденсированное с Y2, необязательно замещены одним заместителем, независимо выбранным из группы, состоящей из R 8, C(O)NHR8, F, Cl, Br и I.

В другом варианте осуществления формулы (IV) L1 представляет собой (CR6R7)q; Y2 выбран из группы, состоящей из C3-7 циклоалкила, C4-7 циклоалкенила, фенила и C3-7 гетероциклила; где R6 и R7, в каждом случае, представляют собой R15 или водород; и q равно 1, 2 или 3.

В другом варианте осуществления формулы (IV) L1 выбран из группы, состоящей из (CR6R7)q , (CR6R7)s-C(O)-(CR6 R7)r и (CR6R7) s-S(O)2-(CR6R7)r ; q равно 1, 2 или 3; s равно 0; r равно 0 или 1; R6A независимо выбран из группы, состоящей из водорода и C1-6 алкила; и R6 и R7, в каждом случае, представляют собой водород.

В одном из вариантов осуществления формулы (IV) о равно 0. В другом варианте осуществления формулы (IV) о равно 1. В другом варианте осуществления формулы (IV) о равно 0 или 1. В другом варианте осуществления формулы (IV) о равно 1; и Rx независимо выбран из группы, состоящей из, R5, OR5, SR5, S(O)R 5, SO2R5, C(O)R5, CO(O)R 5, OC(O)R5, OC(O)OR5, NH2 , NHR5, N(R5)2, NHC(O)R 5, NR5C(O)R5, NHS(O)2R 5, NR5S(O)2R5, NHC(O)OR 5, NR5C(O)OR5, NHC(O)NH2 , NHC(O)NHR5, NHC(O)N(R5)2, NR5C(O)NHR5, NR5C(O)N(R 5)2, C(O)NH2, C(O)NHR5 , C(O)N(R5)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR5 , C(O)NHSO2R5, C(O)NR5SO 2R5, SO2NH2, SO2 NHR5, SO2N(R5)2, CO(O)H, C(O)H, OH, CN, N3, NO2, F, Cl, Br и I. В другом варианте осуществления формулы (IV) о равно 1; и Rx независимо выбран из группы, состоящей из R5, CO(O)R5, CO(O)H, CN, F, Cl, Br и I. В другом варианте осуществления формулы (IV) о равно 1; R x, в каждом случае, независимо выбран из группы, состоящей из R5, CO(O)R5, CO(O)H, CN, F, Cl, Br и I; и R5 независимо выбран из группы, состоящей из C1-6 алкила, C2-6 алкенила, C1-6 галогеналкила, C1-6 гидроксиалкила, арила и циклоалкила. В другом варианте осуществления формулы (IV) о равно 1; R x независимо выбран из группы, состоящей из R5 , CN, F, Cl, Br и I; и R5, в каждом случае, независимо выбран из группы, состоящей из C1-2 алкила и C 1 галогеналкила. В другом варианте осуществления формулы (IV) о равно 1; Rx представляет собой R5 или CN; и R5 представляет собой CH3. В другом варианте осуществления формулы (IV) о равно 1; и R x представляет собой CN. В другом варианте осуществления формулы (IV) о равно 1; Rx представляет собой R 5; и R5 представляет собой CH3.

В одном из вариантов осуществления формулы (IV) Х представляет собой гетероарил; где гетероарил, представленный Х, необязательно замещен одним или двумя R4;

Rx, в каждом случае, независимо выбран из группы, состоящей из R5, CO(O)R5, CO(O)H, CN, F, Cl, Br и I;

L1 выбран из группы, состоящей из (CR6R7)q, (CR6 R7)s-C(O)-(CR6R7) r и (CR6R7)s-S(O) 2-(CR6R7); и

Y2 выбран из группы, состоящей из C3-11 алкила с разветвленной цепью, C3-7 циклоалкила, C 4-7 циклоалкенила, фенила и C3-7 гетероциклила; где C3-7 циклоалкил, C4-7 циклоалкенил, фенил и C3-7 гетероциклил необязательно конденсированы с одним бензольным кольцом; где Y2 необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из R8, OR8, SO2 R8, CO(O)R8, NHR8, N(R8 )2, C(O)H, OH, CN, NO2, F, Cl, Br и I; или

L1 представляет собой связь; и

Y2 выбран из группы, состоящей из C 3-7 циклоалкила, фенила и C3-7 гетероциклила; где C3-7 циклоалкил, фенил и C3-7 гетероциклил, представленные Y2, необязательно конденсированы с одним бензольным кольцом; где каждый Y2 и каждое кольцо, конденсированное с Y2, необязательно замещены одним заместителем, независимо выбранным из группы, состоящей из R 8 и C(O)NHR8;

Z1 выбран из группы, состоящей из

средства, вызывающие апоптоз, для лечения злокачественных новообразований   и иммунных и аутоиммунных заболеваний, патент № 2594282

R2, в каждом случае, независимо представляет собой C1-6 алкил;

R 4, в каждом случае, независимо выбран из группы, состоящей из OR12 и галогена;

R5, в каждом случае, независимо выбран из группы, состоящей из C 1-6 алкила, C1-6 галогеналкила, C1-6 гидроксиалкила, арила и циклоалкила;

R6A независимо выбран из группы, состоящей из водорода и C1-6 алкила;

каждый R6 и R7 , в каждом случае, независимо выбран из группы, состоящей из водорода, R15, и CO(O)R15;

R8, в каждом случае, независимо выбран из группы, состоящей из C1-6 алкила, C2-6 алкинила, арила, гетероциклила и циклоалкила; где R8 C1-6 алкил и C2-6 алкинил необязательно замещены одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из R16, OR16, SO2R 16, C(O)R16, N(R16)2, OH, F, Cl, Br и I; где R8 арил и гетероциклил необязательно замещены одним заместителем, независимо выбранным из группы, состоящей из C1-6 алкила, F, Cl, Br и I;

Rk, в каждом случае, независимо представляет собой C1-6 алкил;

каждый R12 и R13, в каждом случае, независимо представляет собой C1-4 алкил;

R15, в каждом случае, независимо выбран из группы, состоящей из C1-4 алкила и арила; где R15 C1-4 алкил необязательно замещен одним заместителем, независимо выбранным из группы, состоящей из C1-4 алкокси и гетероциклоалкила;

R16, в каждом случае, независимо выбран из группы, состоящей из C1-4 алкила, арила, гетероциклоалкила и гетероарила;

q равно 1, 2 или 3;

s равно 0;

r равно 0 или 1;

m равно 0;

n равно 0 или 1;

o равно 0 или 1; и

p равно 0.

Еще один вариант осуществления относится к соединению формулы (IV), выбранному из группы, состоящей из

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(1-бензил-1H-1,2,3-триазол-4-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(1-{[(1S,2R,5S)-6,6-диметилбицикло[3.1.1]гепт-2-ил]метил}-5-метил-1H-1,2,3-триазол-4-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-{1-[(1-метокси-3,3-диметилциклогексил)метил]-5-метил-1H-1,2,3-триазол-4-ил}пиридин-2-карбоновой кислоты; и к их терапевтически приемлемым солям, метаболитам, пролекарствам, солям метаболитов и солям пролекарств.

В другом аспекте настоящее изобретение относится к соединениям формулы (V)

средства, вызывающие апоптоз, для лечения злокачественных новообразований   и иммунных и аутоиммунных заболеваний, патент № 2594282

и к их терапевтически приемлемым солям, метаболитам, пролекарствам, солям метаболитов и солям пролекарств, где X, L1, Y2, Z1, R1 , R2, R3, m, n и p такие, как описано в настоящем документе для формулы (I); Rx такой, как описано в настоящем документе для заместителей на Y1 , и о равно 0, 1, 2, 3 или 4.

Один из вариантов осуществления настоящего изобретения относится к соединениям или к терапевтически приемлемым солям, которые могут использоваться в качестве ингибиторов антиапоптотических белков Bcl-xL, соединения имеют формулу (V)

средства, вызывающие апоптоз, для лечения злокачественных новообразований   и иммунных и аутоиммунных заболеваний, патент № 2594282

Формула (V),

где

Х представляет собой гетероарил; где гетероарил, представленный Х, необязательно замещен один, двумя, тремя или четырьмя R4;

Rx, в каждом случае, независимо выбран из группы, состоящей из R5 , OR5, SR5, S(O)R5, SO2 R5, C(O)R5, CO(O)R5, OC(O)R 5, OC(O)OR5, NH2, NHR5 , N(R5)2, NHC(O)R5, NR5 C(O)R5, NHS(O)2R5, NR5 S(O)2R5, NHC(O)OR5, NR5 C(O)OR5, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR5 , NHC(O)N(R5)2, NR5C(O)NHR 5, NR5C(O)N(R5)2, C(O)NH 2, C(O)NHR5, C(O)N(R5)2 , C(O)NHOH, C(O)NHOR5, C(O)NHSO2R5 , C(O)NR5SO2R5, SO2 NH2, SO2NHR5, SO2 N(R5)2, CO(O)H, C(O)H, OH, CN, N3 , NO2, F, Cl, Br и I;

L1 выбран из группы, состоящей из (CR6R7) q, (CR6R7)s-O-(CR 6R7)r, (CR6R7 )s-C(O)-(CR6R7)r, (CR6R7)s-S-(CR6R 7)r, (CR6R7)s -S(O)2-(CR6R7)r, (CR6R7)s-NR6AC(O)-(CR 6R7)r, (CR6R7 )s-C(O)NR6A-(CR6R7 )r, (CR6R7)s-NR 6A-(CR6R7)r, (CR6 R7)s-S(O)2NR6A-(CR 6R7)r и (CR6R7 )s-NR6AS(O)2-(CR6 R7)r; и

Y2 выбран из группы, состоящей из C3-11 алкила с разветвленной цепью, C3-7 циклоалкила, C4-7 циклоалкенила, фенила и C3-7 гетероциклила; где C3-7 циклоалкил, C4-7 циклоалкенил, фенил и C3-7 гетероциклил необязательно конденсированы с одним или двумя кольцами, выбранными из группы, состоящей из C3-8 циклоалкана, C3-8 циклоалкена, бензола, C5-6 гетероарена, C 3-8 гетероциклоалкана и C3-8 гетероциклоалкена; где Y2 необязательно замещен одним, двумя, тремя, четырьмя или пятью заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из R8, OR8, SR8, S(O)R 8, SO2R8, C(O)R8, CO(O)R 8, OC(O)R8, OC(O)OR8, NH2 , NHR8, N(R8)2, NHC(O)R 8, NR8C(O)R8, NHS(O)2R 8, NR8S(O)2R8, NHC(O)OR 8, NR8C(O)OR8, NHC(O)NH2 , NHC(O)NHR8, NHC(O)N(R8)2, NR8C(O)NHR8, NR8C(O)N(R 8)2, C(O)NH2, C(O)NHR8 , C(O)N(R8)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR8 , C(O)NHSO2R8, C(O)NR8SO 2R8, SO2NH2, SO2 NHR8, SO2N(R8)2, CO(O)H, C(O)H, OH, CN, N3, NO2, F, Cl, Br и I; или

L1 представляет собой связь; и

Y2 выбран из группы, состоящей из C3-7 циклоалкила, C4-7 циклоалкенила, фенила и C3-7 гетероциклила; где C3-7 циклоалкил, C4-7 циклоалкенил, фенил и C3-7 гетероциклил, представленные Y2, необязательно конденсированы с одним или двумя кольцами, выбранными из группы, состоящей из C3-8 циклоалкана, C3-8 циклоалкена, бензола, C5-6 гетероарена, C3-8 гетероциклоалкана и C3-8 гетероциклоалкена; каждый Y2 и каждое кольцо, конденсированное с Y2, необязательно замещены одним, двумя, тремя, четырьмя или пятью заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из R8, OR8 , SR8, S(O)R8, SO2R8 , C(O)R8, CO(O)R8, OC(O)R8, OC(O)OR8, NH2, NHR8, N(R 8)2, NHC(O)R8, NR8C(O)R 8, NHS(O)2R8, NR8S(O) 2R8, NHC(O)OR8, NR8C(O)OR 8, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR8, NHC(O)N(R 8)2, NR8C(O)NHR8, NR 8C(O)N(R8)2, C(O)NH2, C(O)NHR8, C(O)N(R8)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR8, C(O)NHSO2R8, C(O)NR 8SO2R8, SO2NH2 , SO2NHR8, SO2N(R8 )2, CO(O)H, C(O)H, OH, CN, N3, NO2 , F, Cl, Br и I;

Z1 выбран из группы, состоящей из C(O)OR9, C(O)NR10R11 , C(O)R11, NR10C(O)R11, NR 10C(O)NR10R11, OC(O)NR10 R11, NR10C(O)OR9, C(=NOR 10)NR10R11, NR10C(=NCN)NR 10R11, NR10S(O)2NR 10R11, S(O)2R9, S(O) 2NR10R11, N(R10)S(O) 2R11, NR10C(=NR11)NR 10R11, C(=S)NR10R11, C(=NR 10)NR10R11, галогена, NO2 , и CN; или

Z1 выбран из группы, состоящей из

средства, вызывающие апоптоз, для лечения злокачественных новообразований   и иммунных и аутоиммунных заболеваний, патент № 2594282

R1, в каждом случае, независимо выбран из группы, состоящей из галогена, C1-6 алкила, C2-6 алкенила, C2-6 алкинила и C1-6 галогеналкила;

R2, в каждом случае, независимо выбран из группы, состоящей из дейтерия, галогена, C1-6 алкила, C2-6 алкенила, C2-6 алкинила и C1-6 галогеналкила;

два R2, которые присоединены к одному и тому же атому углерода, вместе с указанным атомом углерода, необязательно образуют кольцо, выбранное из группы, состоящей из гетероциклоалкила, гетероциклоалкенила, циклоалкила и циклоалкенила;

R3, в каждом случае, независимо выбран из группы, состоящей из галогена, C1-6 алкила, C2-6 алкенила, C2-6 алкинила и C1-6 галогеналкила;

R4, в каждом случае, независимо выбран из группы, состоящей из NR12R13, OR 12, CN, NO2, галоген, C(O)OR12, C(O)NR 12R13, NR12C(O)R13, NR 12S(O)2R14, NR12S(O)R 14, S(O)2R14, S(O)R14 и R14;

R5, в каждом случае, независимо выбран из группы, состоящей из C1-6 алкила, C2-6 алкенила, C2-6 алкинила, C1-6 галогеналкила, C1-6 гидроксиалкила, арила, гетероциклила, циклоалкила и циклоалкенила;

R6A независимо выбран из группы, состоящей из водорода, C1-6 алкила, C2-6 алкенила, C2-6 алкинила и C1-6 галогеналкила;

каждый R 6 и R7, в каждом случае, независимо выбран из группы, состоящей из водорода, R15, OR15 , SR15, S(O)R15, SO2R15 , C(O)R15, CO(O)R15, OC(O)R15 , OC(O)OR15, NH2, NHR15, N(R 15)2, NHC(O)R15, NR15C(O)R 15, NHS(O)2R15, NR15S(O) 2R15, NHC(O)OR15, NR15 C(O)OR15, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR15 , NHC(O)N(R15)2, NR15C(O)NHR 15, NR15C(O)N(R15)2, C(O)NH 2, C(O)NHR15, C(O)N(R15)2 , C(O)NHOH, C(O)NHOR15, C(O)NHSO2R 15, C(O)NR15SO2R15, SO 2NH2, SO2NHR15, SO 2N(R15)2, CO(O)H, C(O)H, OH, CN, N3, NO2, F, Cl, Br и I;

R8, в каждом случае, независимо выбран из группы, состоящей из C1-6 алкила, C2-6 алкенила, C2-6 алкинила, C1-6 галогеналкила, арила, гетероциклила, циклоалкила и циклоалкенила; где R8 C1-6 алкил, C2-6 алкенил, C2-6 алкинил и C1-6 галогеналкил необязательно замещены одним, двумя, тремя, четырьмя, пятью или шестью заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из R16, OR16, SR16, S(O)R16, SO 2R16, C(O)R16, CO(O)R16 , OC(O)R16, OC(O)OR16, NH2, NHR16, N(R16)2, NHC(O)R 16, NR16C(O)R16, NHS(O)2 R16, NR16S(O)2R16 , NHC(O)OR16, NR16C(O)OR16, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR16, NHC(O)N(R16 )2, NR16C(O)NHR16, NR16 C(O)N(R16)2, C(O)NH2, C(O)NHR 16, C(O)N(R16)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR 16, C(O)NHSO2R16, C(O)NR16 SO2R16, SO2NH2, SO 2NHR16, SO2N(R16) 2, CO(O)H, C(O)H, OH, CN, N3, NO2 , F, Cl, Br и I; где R8 арил, гетероциклил, циклоалкил и циклоалкенил необязательно замещены одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из C1-6 алкила, C2-6 алкенила, C2-6 алкинила, C1-6 галогеналкила, NH2, C(O)NH 2, SO2NH2, C(O)H, (O), OH, CN, NO 2, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br и I;

R9 выбран из группы, состоящей из C1-6 алкила, C2-6 алкенила, C2-6 алкинила, C1-6 галогеналкила, циклоалкила, фенила и (CH2)1-4 фенила; и

каждый R10 и R11, в каждом случае, независимо выбран из группы, состоящей из водорода, C1-6 алкила, C2-6 алкенила, C2-6 алкинила, C3-6 циклоалкила, C1-6 галогеналкила, фенила и (CH 2)1-4-фенила; или

R10 и R11 или R10 и R9, вместе с атомом, к которому каждый присоединен, объединены с образованием гетероциклила;

Rk, в каждом случае, независимо выбран из группы, состоящей из C1-6 алкила, C2-6 алкенила, C2-6 алкинила, C3-7 гетероциклоалкила, C3-7 циклоалкила и C 1-6 галогеналкила; где Rk C1-6 алкил, C2-6 алкенил и C2-6 алкинил необязательно замещены арилом, гетероциклилом, циклоалкилом или циклоалкенилом;

каждый R12 и R13, в каждом случае, независимо выбран из группы, состоящей из водорода, C 1-4 алкила, C2-4 алкенила, C2-4 алкинила, C1-4 галогеналкила и (CH2)1-4 фенила;

R14, в каждом случае, независимо выбран из группы, состоящей из C1-4 алкила, C 2-4 алкенила, C2-4 алкинила и C1-4 галогеналкила;

R12 и R13 или R12 и R14, в каждом случае, вместе с атомом, к которому каждый присоединен, необязательно объединены с образованием гетероциклила;

R15 , в каждом случае, независимо выбран из группы, состоящей из C1-4 алкила, C2-4 алкенила, C2-4 алкинила, C1-4 галогеналкила, C1-4 гидроксиалкила, арила, гетероциклила, циклоалкила и циклоалкенила; где R 15 C1-4 алкил, C2-4 алкенил, C 2-4 алкинил, C1-4 галогеналкил и C1-4 гидроксиалкил необязательно замещены одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из C1-4 алкила, C2-4 алкенила, C2-4 алкинила, C1-4 галогеналкила, C1-4 гидроксиалкила, C1-4 алкокси, арила, гетероциклоалкила, гетероциклоалкенила, гетероарила, циклоалкила и циклоалкенила, NH2, C(O)NH 2, SO2NH2, C(O)H, C(O)OH, (O), OH, CN, NO2, OCF3, OCF2CF3 , F, Cl, Br и I;

R16, в каждом случае, независимо выбран из группы, состоящей из C1-4 алкила, C2-4 алкенила, C2-4 алкинила, C1-4 галогеналкила, C1-4 гидроксиалкила, арила, гетероциклоалкила, гетероциклоалкенила, гетероарила, циклоалкила и циклоалкенила; где R16 C1-4 алкил, C2-4 алкенил, C2-4 алкинил, C1-4 галогеналкил и C 1-4 гидроксиалкил необязательно замещены одним заместителем, независимо выбранным из группы, состоящей из OCH3, OCH2CH2OCH3 и OCH2 CH2NHCH3;

q равно 1, 2 или 3;

s равно 0, 1, 2 или 3;

r равно 0, 1, 2 или 3;

где сумма s и r равна 0, 1 или 2;

m равно 0, 1, 2 или 3;

n равно 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6;

o равно 0, 1, 2, 3 или 4; и

p равно 0, 1 или 2.

В одном из вариантов осуществления формулы (V) m равно 0, 1, 2 или 3; n равно 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6; и p равно 0, 1 или 2. В другом варианте осуществления формулы (V) n равно 0 или 1. В другом варианте осуществления формулы (V) n равно 0 или 1; и каждый R2 независимо представляет собой дейтерий или C1-6 алкил. В другом варианте осуществления формулы (V) m, n и p равны 0.

В одном из вариантов осуществления формулы (V) Х представляет собой гетероарил, который необязательно замещен одним, двумя, тремя или четырьмя R4. В другом варианте осуществления формулы (V) Х представляет собой гетероарил, который является незамещенным. В другом варианте осуществления формулы (V) Х представляет собой гетероарил, который замещен одним R4. В другом варианте осуществления формулы (V) Х представляет собой гетероарил, который замещен двумя R 4. В другом варианте осуществления формулы (V) Х представляет собой гетероарил, который замещен одним R4, и R 4 представляет собой OR12 или галоген. В другом варианте осуществления формулы (V) Х представляет собой гетероарил, который замещен двумя R4, и каждый R4 независимо представляет собой OR12 или галоген. В другом варианте осуществления формулы (V) Х представляет собой гетероарил, который замещен одним R4, и R4 представляет собой Cl, F или метокси. В другом варианте осуществления формулы (V) Х представляет собой гетероарил, который замещен двумя R 4, и каждый R4 независимо представляет собой F.

В одном из вариантов осуществления формулы (V) Х представляет собой бензо[d]тиазолил, тиазоло[5,4-b]пиридинил, тиазоло[4,5-c]пиридинил, имидазо[1,2-a]пиридинил, тиазоло[5,4-c]пиридинил, тиазоло[4,5-b]пиридинил, имидазо[1,2-a]пиразинил или имидазо[1,2-b]пиридазинил, которые необязательно замещены одним, двумя, тремя или четырьмя R4. В другом варианте осуществления формулы (V) Х представляет собой бензо[d]тиазолил, тиазоло[5,4-b]пиридинил, тиазоло[4,5-c]пиридинил, имидазо[1,2-a]пиридинил, тиазоло[5,4-c]пиридинил, тиазоло[4,5-b]пиридинил, имидазо[1,2-a]пиразинил или имидазо[1,2-b]пиридазинил, которые являются незамещенными. В другом варианте осуществления формулы (V) Х представляет собой бензо[d]тиазолил, тиазоло[5,4-b]пиридинил, тиазоло[4,5-c]пиридинил, имидазо[1,2-a]пиридинил, тиазоло[5,4-c]пиридинил, тиазоло[4,5-b]пиридинил, имидазо[1,2-a]пиразинил или имидазо[1,2-b]пиридазинил, которые замещены одним R4. В другом варианте осуществления формулы (V) Х представляет собой бензо[d]тиазолил, тиазоло[5,4-b]пиридинил, тиазоло[4,5-c]пиридинил, имидазо[1,2-a]пиридинил, тиазоло[5,4-c]пиридинил, тиазоло[4,5-b]пиридинил, имидазо[1,2-a]пиразинил или имидазо[1,2-b]пиридазинил, которые замещены двумя R4. В другом варианте осуществления формулы (V) Х представляет собой бензо[d]тиазолил, тиазоло[5,4-b]пиридинил, тиазоло[4,5-c]пиридинил, имидазо[1,2-a]пиридинил, тиазоло[5,4-c]пиридинил, тиазоло[4,5-b]пиридинил, имидазо[1,2-a]пиразинил или имидазо[1,2-b]пиридазинил, которые замещены одним R4, и R4 представляет собой OR12 или галоген. В другом варианте осуществления формулы (V) Х представляет собой бензо[d]тиазолил, тиазоло[5,4-b]пиридинил, тиазоло[4,5-c]пиридинил, имидазо[1,2-a]пиридинил, тиазоло[5,4-c]пиридинил, тиазоло[4,5-b]пиридинил, имидазо[1,2-a]пиразинил или имидазо[1,2-b]пиридазинил, которые замещены двумя R4, и каждый R4 независимо представляет собой OR12 или галоген. В другом варианте осуществления формулы (V) Х представляет собой бензо[d]тиазолил, тиазоло[5,4-b]пиридинил, тиазоло[4,5-c]пиридинил, имидазо[1,2-a]пиридинил, тиазоло[5,4-c]пиридинил, тиазоло[4,5-b]пиридинил, имидазо[1,2-a]пиразинил или имидазо[1,2-b]пиридазинил, которые замещены одним R4, и R4 представляет собой Cl, F или метокси. В другом варианте осуществления формулы (V) Х представляет собой бензо[d]тиазолил, тиазоло[5,4-b]пиридинил, тиазоло[4,5-c]пиридинил, имидазо[1,2-a]пиридинил, тиазоло[5,4-c]пиридинил, тиазоло[4,5-b]пиридинил, имидазо[1,2-a]пиразинил или имидазо[1,2-b]пиридазинил, которые замещены двумя R4, и каждый R4 независимо представляет собой F.

В одном из вариантов осуществления формулы (V) Х представляет собой бензо[d]тиазолил, который необязательно замещен одним, двумя, тремя или четырьмя R4. В другом варианте осуществления формулы (V) Х представляет собой бензо[d]тиазолил, который является незамещенным. В другом варианте осуществления формулы (V) Х представляет собой бензо[d]тиазолил, который замещен одним R4. В другом варианте осуществления формулы (V) Х представляет собой бензо[d]тиазолил, который замещен двумя R4. В другом варианте осуществления формулы (V) Х представляет собой бензо[d]тиазолил, который замещен одним R4, и R4 представляет собой OR 12 или галоген. В другом варианте осуществления формулы (V) Х представляет собой бензо[d]тиазолил, который замещен двумя R4, и каждый R4 независимо представляет собой OR12 или галоген. В другом варианте осуществления формулы (V) Х представляет собой бензо[d]тиазолил, который замещен одним R4, и R4 представляет собой Cl, F или метокси. В другом варианте осуществления формулы (V) Х представляет собой бензо[d]тиазолил, который замещен двумя R4, и каждый R4 независимо представляет собой F.

В одном из вариантов осуществления формулы (V) Z1 выбран из группы, состоящей из C(O)OR9, C(O)NR 10R11, C(O)R11, NR10C(O)R 11, NR10C(O)NR10R11, OC(O)NR 10R11, NR10C(O)OR9, C(=NOR 10)NR10R11, NR10C(=NCN)NR 10R11, NR10S(O)2NR 10R11, S(O)2R9, S(O) 2NR10R11, N(R10)S(O) 2R11, NR10C(=NR11)NR 10R11, C(=S)NR10R11, C(=NR 10)NR10R11, галоген, NO2 , и CN; или Z1 выбран из группы, состоящей из

средства, вызывающие апоптоз, для лечения злокачественных новообразований   и иммунных и аутоиммунных заболеваний, патент № 2594282

В другом варианте осуществления формулы (V) Z1 представляет собой средства, вызывающие апоптоз, для лечения злокачественных новообразований   и иммунных и аутоиммунных заболеваний, патент № 2594282

В другом варианте осуществления формулы (V) Z1 представляет собой средства, вызывающие апоптоз, для лечения злокачественных новообразований   и иммунных и аутоиммунных заболеваний, патент № 2594282

В другом варианте осуществления формулы (V) Z1 представляет собой средства, вызывающие апоптоз, для лечения злокачественных новообразований   и иммунных и аутоиммунных заболеваний, патент № 2594282 .

В одном из вариантов осуществления формулы (V) L1 выбран из группы, состоящей из (CR6 R7)q, (CR6R7) s-O-(CR6R7)r, (CR 6R7)s-C(O)-(CR6R7 )r, (CR6R7)s-S-(CR 6R7)r, (CR6R7 )s-S(O)2-(CR6R7) r, (CR6R7)s-NR6A C(O)-(CR6R7)r, (CR6 R7)s-C(O)NR6A-(CR6 R7)r, (CR6R7) s-NR6A-(CR6R7)r , (CR6R7)s-S(O)2NR 6A-(CR6R7)r и (CR 6R7)s-NR6AS(O)2 -(CR6R7)r; и Y2 выбран из группы, состоящей из C3-11 алкила с разветвленной цепью, C3-7 циклоалкила, C4-7 циклоалкенила, фенила и C3-7 гетероциклила; где C3-7 циклоалкил, C4-7 циклоалкенил, фенил и C3-7 гетероциклил необязательно конденсированы с одним или двумя кольцами, выбранными из группы, состоящей из C3-8 циклоалкана, C3-8 циклоалкена, бензола, C5-6 гетероарена, C3-8 гетероциклоалкана и C3-8 гетероциклоалкена; где Y2 необязательно замещен одним, двумя, тремя, четырьмя или пятью заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из R8, OR8, SR8, S(O)R 8, SO2R8, C(O)R8, CO(O)R 8, OC(O)R8, OC(O)OR8, NH2 , NHR8, N(R8)2, NHC(O)R 8, NR8C(O)R8, NHS(O)2R 8, NR8S(O)2R8, NHC(O)OR 8, NR8C(O)OR8, NHC(O)NH2 , NHC(O)NHR8, NHC(O)N(R8)2, NR8C(O)NHR8, NR8C(O)N(R 8)2, C(O)NH2, C(O)NHR8 , C(O)N(R8)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR8 , C(O)NHSO2R8, C(O)NR8SO 2R8, SO2NH2, SO2 NHR8, SO2N(R8)2, CO(O)H, C(O)H, OH, CN, N3, NO2, F, Cl, Br и I; или L1 представляет собой связь; Y2 выбран из группы, состоящей из C3-7 циклоалкила, C4-7 циклоалкенила, фенила и C3-7 гетероциклила; где C3-7 циклоалкил, C4-7 циклоалкенил, фенил и C3-7 гетероциклил, представленные Y2 , необязательно конденсированы с одним или двумя кольцами, выбранными из группы, состоящей из C3-8 циклоалкана, C3-8 циклоалкена, бензола, C5-6 гетероарена, C3-8 гетероциклоалкана и C3-8 гетероциклоалкена; где каждый Y2 и каждое кольцо, конденсированное с Y2, необязательно замещены одним, двумя, тремя, четырьмя или пятью заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из R8, OR8, SR8, S(O)R8 , SO2R8, C(O)R8, CO(O)R 8, OC(O)R8, OC(O)OR8, NH2 , NHR8, N(R8)2, NHC(O)R 8, NR8C(O)R8, NHS(O)2R 8, NR8S(O)2R8, NHC(O)OR 8, NR8C(O)OR8, NHC(O)NH2 , NHC(O)NHR8, NHC(O)N(R8)2, NR8C(O)NHR8, NR8C(O)N(R 8)2, C(O)NH2, C(O)NHR8 , C(O)N(R8)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR8 , C(O)NHSO2R8, C(O)NR8SO 2R8, SO2NH2, SO2 NHR8, SO2N(R8)2, CO(O)H, C(O)H, OH, CN, N3, NO2, F, Cl, Br и I.

В другом варианте осуществления формулы (V) L1 выбран из группы, состоящей из (CR6 R7)q, (CR6R7) s-O-(CR6R7)r, (CR 6R7)s-C(O)-(CR6R7 )r, (CR6R7)s-S(O) 2-(CR6R7)r, (CR6 R7)s-NR6AC(O)-(CR6 R7)r, (CR6R7) s-NR6A-(CR6R7)r и (CR6R7)s-NR6AS(O) 2-(CR6R7)r; и Y2 выбран из группы, состоящей из C3-11 алкила с разветвленной цепью, C3-7 циклоалкила, C4-7 циклоалкенила, фенила и C3-7 гетероциклила; где C3-7 циклоалкил, C4-7 циклоалкенил, фенил и C3-7 гетероциклил необязательно конденсированы с одним или двумя бензольными кольцами; где Y2 необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из R8, OR8, SO2R8, CO(O)R 8, NHR8, N(R8)2, C(O)H, OH, CN, NO2, F, Cl, Br и I; или L1 представляет собой связь; и Y2 выбран из группы, состоящей из C 3-7 циклоалкила, фенила и C3-7 гетероциклила; где C3-7 циклоалкил, фенил и C3-7 гетероциклил, представленные Y2, необязательно конденсированы с одним бензольным кольцом; где каждый Y2 и каждое кольцо, конденсированное с Y2, необязательно замещены одним заместителем, независимо выбранным из группы, состоящей из R 8, C(O)NHR8, F, Cl, Br и I.

В другом варианте осуществления формулы (V) L1 представляет собой (CR6R7)q; Y2 выбран из группы, состоящей из C3-7 циклоалкила, C4-7 циклоалкенила, фенила и C3-7 гетероциклила; где R6 и R7, в каждом случае, представляют собой R15 или водород; и q равно 1, 2 или 3.

В другом варианте осуществления формулы (V) L1 выбран из группы, состоящей из (CR6R7)q , (CR6R7)s-O-(CR6 R7)r, (CR6R7) s-C(O)-(CR6R7)r, (CR 6R7)s-S(O)2-(CR6 R7)r, (CR6R7) s-NR6AC(O)-(CR6R7) r, (CR6R7)s-NR6A -(CR6R7)r и (CR6R 7)s-NR6AS(O)2-(CR 6R7)r; q равно 1, 2 или 3; s равно 0; r равно 0 или 1; R6A независимо выбран из группы, состоящей из водорода и C1-6 алкила; и R6 и R7, в каждом случае, представляют собой водород.

В одном из вариантов осуществления формулы (V) о равно 0. В другом варианте осуществления формулы (V) о равно 1. В другом варианте осуществления формулы (V) о равно 0 или 1. В другом варианте осуществления формулы (V) о равно 0, 1, 2, 3 или 4. В другом варианте осуществления формулы (V) о равно 0, 1, 2, 3 или 4; и Rx, в каждом случае, независимо выбран из группы, состоящей из, R5, OR5 , SR5, S(O)R5, SO2R5 , C(O)R5, CO(O)R5, OC(O)R5, OC(O)OR5, NH2, NHR5, N(R 5)2, NHC(O)R5, NR5C(O)R 5, NHS(O)2R5, NR5S(O) 2R5, NHC(O)OR5, NR5C(O)OR 5, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR5, NHC(O)N(R 5)2, NR5C(O)NHR5, NR 5C(O)N(R5)2, C(O)NH2, C(O)NHR5, C(O)N(R5)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR5, C(O)NHSO2R5, C(O)NR 5SO2R5, SO2NH2 , SO2NHR5, SO2N(R5 )2, CO(O)H, C(O)H, OH, CN, N3, NO2 , F, Cl, Br и I. В другом варианте осуществления формулы (V) о равно 1 или 2; и Rx, в каждом случае, независимо выбран из группы, состоящей из R5, CO(O)R5 , CO(O)H, CN, F, Cl, Br и I. В другом варианте осуществления формулы (V) о равно 1 или 2; Rx, в каждом случае, независимо выбран из группы, состоящей из R5, CO(O)R 5, CO(O)H, CN, F, Cl, Br и I; и R5, в каждом случае, независимо выбран из группы, состоящей из C1-6 алкила, C2-6 алкенила, C1-6 галогеналкила, C1-6 гидроксиалкила, арила и циклоалкила. В другом варианте осуществления формулы (V) о равно 1; Rx, в каждом случае, независимо выбран из группы, состоящей из R 5, CN, F, Cl, Br и I; и R5, в каждом случае, независимо выбран из группы, состоящей из C1-2 алкила и C1 галогеналкила. В другом варианте осуществления формулы (V) о равно 1 или 2; Rx представляет собой R5 или CN; и R5 представляет собой CH 3. В другом варианте осуществления формулы (V) о равно 1; и Rx представляет собой CN. В другом варианте осуществления формулы (V) о равно 1; и Rx представляет собой CH 3.

В одном из вариантов осуществления формулы (V) Х представляет собой гетероарил; где гетероарил, представленный Х, необязательно замещен одним или двумя R 4;

Rx, в каждом случае, независимо выбран из группы, состоящей из R5, CO(O)R5 , CO(O)H, CN, F, Cl, Br и I;

L1 выбран из группы, состоящей из (CR6R7)q , (CR6R7)s-O-(CR6 R7)r, (CR6R7) s-C(O)-(CR6R7)r, (CR 6R7)s-S(O)2-(CR6 R7)r, (CR6R7) s-NR6AC(O)-(CR6R7) r, (CR6R7)s-NR6A -(CR6R7)r и (CR6R 7)s-NR6AS(O)2-(CR 6R7)r; и

Y2 выбран из группы, состоящей из C3-11 алкила с разветвленной цепью, C3-7 циклоалкила, C4-7 циклоалкенила, фенила и C3-7 гетероциклила; где C3-7 циклоалкил, C4-7 циклоалкенил, фенил и C3-7 гетероциклил необязательно конденсированы с одним бензольным кольцом; где Y2 необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из R8, OR8, SO2R8, CO(O)R8 , NHR8, N(R8)2, C(O)H, OH, CN, NO2, F, Cl, Br и I; или

L1 представляет собой связь; и

Y2 выбран из группы, состоящей из C3-7 циклоалкила, фенила и C3-7 гетероциклила; где C3-7 циклоалкил, фенил и C3-7 гетероциклил, представленные Y2 , необязательно конденсированы с одним бензольным кольцом; где каждый Y2 и каждое кольцо, конденсированное с Y 2, необязательно замещены одним заместителем, независимо выбранным из группы, состоящей из R8 и C(O)NHR 8;

Z1 выбран из группы, состоящей из

средства, вызывающие апоптоз, для лечения злокачественных новообразований   и иммунных и аутоиммунных заболеваний, патент № 2594282

R2, в каждом случае, независимо представляет собой C1-6 алкил;

R 4, в каждом случае, независимо выбран из группы, состоящей из OR12 и галогена;

R5 , в каждом случае, независимо выбран из группы, состоящей из C1-6 алкила, C1-6 галогеналкила, C 1-6 гидроксиалкила, арила и циклоалкила;

R6A независимо выбран из группы, состоящей из водорода и C1-6 алкила;

каждый R6 и R7, в каждом случае, независимо выбран из группы, состоящей из водорода, R15, и CO(O)R15;

R8, в каждом случае, независимо выбран из группы, состоящей из C1-6 алкила, C2-6 алкинила, арила, гетероциклила и циклоалкила; где R8 C1-6 алкил и C2-6 алкинил необязательно замещены одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из R16, OR16, SO 2R16, C(O)R16, N(R16) 2, OH, F, Cl, Br и I; где R8 арил и гетероциклил необязательно замещены одним заместителем, независимо выбранным из группы, состоящей из C1-6 алкила, F, Cl, Br и I;

Rk, в каждом случае, независимо представляет собой C1-6 алкил;

каждый R12 и R13, в каждом случае, независимо представляет собой C1-4 алкил;

R15, в каждом случае, независимо выбран из группы, состоящей из C1-4 алкила и арила; где R15 C1-4 алкил необязательно замещен одним заместителем, независимо выбранным из группы, состоящей из C1-4 алкокси и гетероциклоалкила;

R16, в каждом случае, независимо выбран из группы, состоящей из C1-4 алкила, арила, гетероциклоалкила и гетероарила;

q равно 1, 2 или 3;

s равно 0;

r равно 0 или 1;

m равно 0;

n равно 0 или 1;

o равно 0, 1, 2, 3 или 4; и

p равно 0.

Еще один вариант осуществления относится к соединению формулы (V), выбранному из группы, состоящей из

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(4-феноксифенил)пиридин-2-карбоновой кислоты;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(3-феноксифенил)пиридин-2-карбоновой кислоты;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[3-(4-нитрофенокси)фенил]пиридин-2-карбоновой кислоты;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[3-(4-хлорфенокси)фенил]пиридин-2-карбоновой кислоты;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(3-бензилфенил)пиридин-2-карбоновой кислоты;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[3-(циклогексилметил)-2-метилфенил]пиридин-2-карбоновой кислоты;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(4-метил-3-феноксифенил)пиридин-2-карбоновой кислоты;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(2-метил-5-феноксифенил)пиридин-2-карбоновой кислоты;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(2-метил-3-феноксифенил)пиридин-2-карбоновой кислоты;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(2-метил-4-феноксифенил)пиридин-2-карбоновой кислоты;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[3-(циклогексилметокси)-2-метилфенил]пиридин-2-карбоновой кислоты;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[4-(циклогексилокси)-2-метилфенил]пиридин-2-карбоновой кислоты;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[3-(циклогексилокси)-2-метилфенил]пиридин-2-карбоновой кислоты;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[4-(циклогексилметокси)-2-метилфенил]пиридин-2-карбоновой кислоты;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[2-циано-3-(циклогексилокси)фенил]пиридин-2-карбоновой кислоты;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[2-хлор-3-(циклогексилокси)фенил]пиридин-2-карбоновой кислоты;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[3-(циклогексиламино)-2-метилфенил]пиридин-2-карбоновой кислоты;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[3-(циклогексилокси)-2-фторфенил]пиридин-2-карбоновой кислоты;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[3-(циклогексилокси)-2-(трифторметил)фенил]пиридин-2-карбоновой кислоты;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-{3-[(3,3-диметилциклогексил)окси]-2-метилфенил}пиридин-2-карбоновой кислоты;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-{2-метил-3-[метил(фенил)амино]фенил}пиридин-2-карбоновой кислоты;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-{3-[(3,3-диметилциклогексил)(метил)амино]-2-метилфенил}пиридин-2-карбоновой кислоты;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-{3-[(циклогексилкарбонил)(метил)амино]-2-метилфенил}пиридин-2-карбоновой кислоты;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(2-метил-3-{метил[(1-метилциклогексил)карбонил]амино}фенил)пиридин-2-карбоновой кислоты;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-{2-циано-3-[(циклогексилсульфонил)(метил)амино]фенил}пиридин-2-карбоновой кислоты;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-{2-циано-3-[2-(трицикло[3.3.1.1 3,7]дец-1-ил)пирролидин-1-ил]фенил}пиридин-2-карбоновой кислоты; и к их терапевтически приемлемым солям, метаболитам, пролекарствам, солям метаболитов и солям пролекарств.

В другом аспекте настоящее изобретение относится к соединениям формулы (VI)

средства, вызывающие апоптоз, для лечения злокачественных новообразований   и иммунных и аутоиммунных заболеваний, патент № 2594282

и к их терапевтически приемлемым солям, метаболитам, пролекарствам, солям метаболитов и солям пролекарств, где X, L1, Y2, Z1 , R1, R2, R3, m, n и p такие, как описано в настоящем документе для формулы (I); Rx такой, как описано в настоящем документе для заместителей на Y1, и о равно 0, 1, 2 или 3.

В одном из вариантов осуществления настоящее изобретение относится к соединениям или их терапевтически приемлемым солям, которые могут использоваться в качестве ингибиторов антиапоптотических белков Bcl-xL, соединения имеют формулу (VI)

средства, вызывающие апоптоз, для лечения злокачественных новообразований   и иммунных и аутоиммунных заболеваний, патент № 2594282

формула (VI),

где

Х представляет собой гетероарил; где гетероарил, представленный Х, необязательно замещен один, двумя, тремя или четырьмя R4;

Rx, в каждом случае, независимо выбран из группы, состоящей из R5 , OR5, SR5, S(O)R5, SO2 R5, C(O)R5, CO(O)R5, OC(O)R 5, OC(O)OR5, NH2, NHR5 , N(R5)2, NHC(O)R5, NR5 C(O)R5, NHS(O)2R5, NR5 S(O)2R5, NHC(O)OR5, NR5 C(O)OR5, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR5 , NHC(O)N(R5)2, NR5C(O)NHR 5, NR5C(O)N(R5)2, C(O)NH 2, C(O)NHR5, C(O)N(R5)2 , C(O)NHOH, C(O)NHOR5, C(O)NHSO2R5 , C(O)NR5SO2R5, SO2 NH2, SO2NHR5, SO2 N(R5)2, CO(O)H, C(O)H, OH, CN, N3 , NO2, F, Cl, Br и I;

L1 выбран из группы, состоящей из (CR6R7) q, (CR6R7)s-O-(CR 6R7)r, (CR6R7 )s-C(O)-(CR6R7)r, (CR6R7)s-S-(CR6R 7)r, (CR6R7)s -S(O)2-(CR6R7)r, (CR6R7)s-NR6AC(O)-(CR 6R7)r, (CR6R7 )s-C(O)NR6A-(CR6R7 )r, (CR6R7)s-NR 6A-(CR6R7)r, (CR6 R7)s-S(O)2NR6A-(CR 6R7)r и (CR6R7 )s-NR6AS(O)2-(CR6 R7)r; и

Y2 выбран из группы, состоящей из C3-11 алкила с разветвленной цепью, C3-7 циклоалкила, C4-7 циклоалкенила, фенила и C3-7 гетероциклила; где C3-7 циклоалкил, C4-7 циклоалкенил, фенил и C3-7 гетероциклил необязательно конденсированы с одним или двумя кольцами, выбранными из группы, состоящей из C3-8 циклоалкана, C3-8 циклоалкена, бензола, C5-6 гетероарена, C3-8 гетероциклоалкана и C3-8 гетероциклоалкена; где Y2 необязательно замещен одним, двумя, тремя, четырьмя или пятью заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из R8, OR8, SR8, S(O)R 8, SO2R8, C(O)R8, CO(O)R 8, OC(O)R8, OC(O)OR8, NH2 , NHR8, N(R8)2, NHC(O)R 8, NR8C(O)R8, NHS(O)2R 8, NR8S(O)2R8, NHC(O)OR 8, NR8C(O)OR8, NHC(O)NH2 , NHC(O)NHR8, NHC(O)N(R8)2, NR8C(O)NHR8, NR8C(O)N(R 8)2, C(O)NH2, C(O)NHR8 , C(O)N(R8)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR8 , C(O)NHSO2R8, C(O)NR8SO 2R8, SO2NH2, SO2 NHR8, SO2N(R8)2, CO(O)H, C(O)H, OH, CN, N3, NO2, F, Cl, Br и I; или

L1 представляет собой связь; и

Y2 выбран из группы, состоящей из C3-7 циклоалкила, C4-7 циклоалкенила, фенила и C3-7 гетероциклила; где C3-7 циклоалкил, C4-7 циклоалкенил, фенил и C3-7 гетероциклил, представленные Y2, необязательно конденсированы с одним или двумя кольцами, выбранными из группы, состоящей из C3-8 циклоалкана, C3-8 циклоалкена, бензола, C5-6 гетероарена, C3-8 гетероциклоалкана и C3-8 гетероциклоалкена; где каждый Y2 и каждое кольцо, конденсированное с Y2, необязательно замещены одним, двумя, тремя, четырьмя или пятью заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из R8, OR8, SR8, S(O)R8, SO2 R8, C(O)R8, CO(O)R8, OC(O)R 8, OC(O)OR8, NH2, NHR8 , N(R8)2, NHC(O)R8, NR8 C(O)R8, NHS(O)2R8, NR8 S(O)2R8, NHC(O)OR8, NR8 C(O)OR8, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR8 , NHC(O)N(R8)2, NR8C(O)NHR 8, NR8C(O)N(R8)2, C(O)NH 2, C(O)NHR8, C(O)N(R8)2 , C(O)NHOH, C(O)NHOR8, C(O)NHSO2R8 , C(O)NR8SO2R8, SO2 NH2, SO2NHR8, SO2 N(R8)2, CO(O)H, C(O)H, OH, CN, N3 , NO2, F, Cl, Br и I;

Z1 выбран из группы, состоящей из C(O)OR9, C(O)NR 10R11, C(O)R11, NR10C(O)R 11, NR10C(O)NR10R11, OC(O)NR 10R11, NR10C(O)OR9, C(=NOR 10)NR10R11, NR10C(=NCN)NR 10R11, NR10S(O)2NR 10R11, S(O)2R9, S(O) 2NR10R11, N(R10)S(O) 2R11, NR10C(=NR11)NR 10R11, C(=S)NR10R11, C(=NR 10)NR10R11, галогена, NO2 и CN; или

Z1 выбран из группы, состоящей из

средства, вызывающие апоптоз, для лечения злокачественных новообразований   и иммунных и аутоиммунных заболеваний, патент № 2594282

R1, в каждом случае, независимо выбран из группы, состоящей из галогена, C1-6 алкила, C2-6 алкенила, C2-6 алкинила и C1-6 галогеналкила;

R2, в каждом случае, независимо выбран из группы, состоящей из дейтерия, галогена, C1-6 алкила, C2-6 алкенила, C2-6 алкинила и C1-6 галогеналкила;

два R2, которые присоединены к одному и тому же атому углерода, вместе с указанным атомом углерода, необязательно образуют кольцо, выбранное из группы, состоящей из гетероциклоалкила, гетероциклоалкенила, циклоалкила и циклоалкенила;

R3, в каждом случае, независимо выбран из группы, состоящей из галогена, C1-6 алкила, C2-6 алкенила, C2-6 алкинила и C1-6 галогеналкила;

R4, в каждом случае, независимо выбран из группы, состоящей из NR12R13, OR 12, CN, NO2, галогена, C(O)OR12, C(O)NR12R13, NR12C(O)R13 , NR12S(O)2R14, NR12 S(O)R14, S(O)2R14, S(O)R 14 и R14;

R5, в каждом случае, независимо выбран из группы, состоящей из C 1-6 алкила, C2-6 алкенила, C2-6 алкинила, C1-6 галогеналкила, C1-6 гидроксиалкила, арила, гетероциклила, циклоалкила и циклоалкенила;

R6A независимо выбран из группы, состоящей из водорода, C1-6 алкила, C2-6 алкенила, C2-6 алкинила и C1-6 галогеналкила;

каждый R6 и R7, в каждом случае, независимо выбран из группы, состоящей из водорода, R15, OR15 , SR15, S(O)R15, SO2R15 , C(O)R15, CO(O)R15, OC(O)R15 , OC(O)OR15, NH2, NHR15, N(R 15)2, NHC(O)R15, NR15C(O)R 15, NHS(O)2R15, NR15S(O) 2R15, NHC(O)OR15, NR15 C(O)OR15, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR15 , NHC(O)N(R15)2, NR15C(O)NHR 15, NR15C(O)N(R15)2, C(O)NH 2, C(O)NHR15, C(O)N(R15)2 , C(O)NHOH, C(O)NHOR15, C(O)NHSO2R 15, C(O)NR15SO2R15, SO 2NH2, SO2NHR15, SO 2N(R15)2, CO(O)H, C(O)H, OH, CN, N3, NO2, F, Cl, Br и I;

R8, в каждом случае, независимо выбран из группы, состоящей из C1-6 алкила, C2-6 алкенила, C2-6 алкинила, C1-6 галогеналкила, арила, гетероциклила, циклоалкила и циклоалкенила; где R8 C1-6 алкил, C2-6 алкенил, C2-6 алкинил и C1-6 галогеналкил необязательно замещены одним, двумя, тремя, четырьмя, пятью или шестью заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из R16, OR16, SR16, S(O)R16, SO 2R16, C(O)R16, CO(O)R16 , OC(O)R16, OC(O)OR16, NH2, NHR16, N(R16)2, NHC(O)R 16, NR16C(O)R16, NHS(O)2 R16, NR16S(O)2R16 , NHC(O)OR16, NR16C(O)OR16, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR16, NHC(O)N(R16 )2, NR16C(O)NHR16, NR16 C(O)N(R16)2, C(O)NH2, C(O)NHR 16, C(O)N(R16)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR 16, C(O)NHSO2R16, C(O)NR16 SO2R16, SO2NH2, SO 2NHR16, SO2N(R16) 2, CO(O)H, C(O)H, OH, CN, N3, NO2 , F, Cl, Br и I; где R8 арил гетероциклил, циклоалкил, и циклоалкенил необязательно замещены одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из C1-6 алкила, C2-6 алкенила, C2-6 алкинила, C1-6 галогеналкила, NH2, C(O)NH 2, SO2NH2, C(O)H, (O), OH, CN, NO 2, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br и I;

R9 выбран из группы, состоящей из C1-6 алкила, C2-6 алкенила, C2-6 алкинила, C1-6 галогеналкила, циклоалкила, фенила и (CH2)1-4 фенила; и

каждый R10 и R11, в каждом случае, независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, C1-6 алкила, C2-6 алкенила, C2-6 алкинила, C3-6 циклоалкила, C1-6 галогеналкила, фенила и (CH 2)1-4-фенила; или

R10 и R11 или R10 и R9, вместе с атомом, к которому каждый присоединен, объединены с образованием гетероциклила;

Rk, в каждом случае, независимо выбран из группы, состоящей из C1-6 алкила, C2-6 алкенила, C2-6 алкинила, C3-7 гетероциклоалкила, C3-7 циклоалкила и C 1-6 галогеналкила; где Rk C1-6 алкил, C2-6 алкенил и C2-6 алкинил необязательно замещены арилом, гетероциклилом, циклоалкилом или циклоалкенилом;

каждый R12 и R13, в каждом случае, независимо выбран из группы, состоящей из водорода, C 1-4 алкила, C2-4 алкенила, C2-4 алкинила, C1-4 галогеналкила и (CH2)1-4 фенила;

R14, в каждом случае, независимо выбран из группы, состоящей из C1-4 алкила, C 2-4 алкенила, C2-4 алкинила и C1-4 галогеналкила;

R12 и R13 или R12 и R14, в каждом случае, вместе с атомом, к которому каждый присоединен, необязательно объединены с образованием гетероциклила;

R15 , в каждом случае, независимо выбран из группы, состоящей из C1-4 алкила, C2-4 алкенила, C2-4 алкинила, C1-4 галогеналкила, C1-4 гидроксиалкила, арила, гетероциклила, циклоалкила и циклоалкенила; где R 15 C1-4 алкил, C2-4 алкенил, C 2-4 алкинил, C1-4 галогеналкил и C1-4 гидроксиалкил необязательно замещены одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из C1-4 алкила, C2-4 алкенила, C2-4 алкинила, C1-4 галогеналкила, C1-4 гидроксиалкила, C1-4 алкокси, арила, гетероциклоалкила, гетероциклоалкенила, гетероарила, циклоалкила и циклоалкенила, NH2, C(O)NH 2, SO2NH2, C(O)H, C(O)OH, (O), OH, CN, NO2, OCF3, OCF2CF3 , F, Cl, Br и I;

R16, в каждом случае, независимо выбран из группы, состоящей из C1-4 алкила, C2-4 алкенила, C2-4 алкинила, C1-4 галогеналкила, C1-4 гидроксиалкила, арила, гетероциклоалкила, гетероциклоалкенила, гетероарила, циклоалкила и циклоалкенила; где R16 C1-4 алкил, C2-4 алкенил, C2-4 алкинил, C1-4 галогеналкил и C 1-4 гидроксиалкил необязательно замещены одним заместителем, независимо выбранным из группы, состоящей из OCH3, OCH2CH2OCH3 и OCH2 CH2NHCH3;

q равно 1, 2 или 3;

s равно 0, 1, 2 или 3;

r равно 0, 1, 2 или 3;

где сумма s и r равна 0, 1 или 2;

m равно 0, 1, 2 или 3;

n равно 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6;

o равно 0, 1, 2 или 3; и

p равно 0, 1 или 2.

В одном из вариантов осуществления формулы (VI) m равно 0, 1, 2 или 3; n равно 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6; и p равно 0, 1 или 2. В другом варианте осуществления формулы (VI) n равно 0 или 1. В другом варианте осуществления формулы (VI) n равно 0 или 1; и каждый R2 независимо представляет собой дейтерий или C1-6 алкил. В другом варианте осуществления формулы (VI) m, n и p равны 0.

В одном из вариантов осуществления формулы (VI) Х представляет собой гетероарил, который необязательно замещен одним, двумя, тремя или четырьмя R 4. В другом варианте осуществления формулы (VI) Х представляет собой гетероарил, который является незамещенным. В другом варианте осуществления формулы (VI) Х представляет собой гетероарил, который замещен одним R4. В другом варианте осуществления формулы (VI) Х представляет собой гетероарил, который замещен двумя R4. В другом варианте осуществления формулы (VI) Х представляет собой гетероарил, который замещен одним R 4, и R4 представляет собой OR12 или галоген. В другом варианте осуществления формулы (VI) Х представляет собой гетероарил, который замещен двумя R4, и каждый R4 независимо представляет собой OR12 или галоген. В другом варианте осуществления формулы (VI) Х представляет собой гетероарил, который замещен одним R4, и R 4 представляет собой Cl, F или метокси. В другом варианте осуществления формулы (VI) Х представляет собой гетероарил, который замещен двумя R4, и каждый R4 независимо представляет собой F.

В одном из вариантов осуществления формулы (VI) Х представляет собой бензо[d]тиазолил, тиазоло[5,4-b]пиридинил, тиазоло[4,5-c]пиридинил, имидазо[1,2-a]пиридинил, тиазоло[5,4-c]пиридинил, тиазоло[4,5-b]пиридинил, имидазо[1,2-a]пиразинил или имидазо[1,2-b]пиридазинил, которые необязательно замещены одним, двумя, тремя или четырьмя R4. В другом варианте осуществления формулы (VI) Х представляет собой бензо[d]тиазолил, тиазоло[5,4-b]пиридинил, тиазоло[4,5-c]пиридинил, имидазо[1,2-a]пиридинил, тиазоло[5,4-c]пиридинил, тиазоло[4,5-b]пиридинил, имидазо[1,2-a]пиразинил или имидазо[1,2-b]пиридазинил, которые являются незамещенными. В другом варианте осуществления формулы (VI) Х представляет собой бензо[d]тиазолил, тиазоло[5,4-b]пиридинил, тиазоло[4,5-c]пиридинил, имидазо[1,2-a]пиридинил, тиазоло[5,4-c]пиридинил, тиазоло[4,5-b]пиридинил, имидазо[1,2-a]пиразинил или имидазо[1,2-b]пиридазинил, которые замещены одним R4. В другом варианте осуществления формулы (VI) Х представляет собой бензо[d]тиазолил, тиазоло[5,4-b]пиридинил, тиазоло[4,5-c]пиридинил, имидазо[1,2-a]пиридинил, тиазоло[5,4-c]пиридинил, тиазоло[4,5-b]пиридинил, имидазо[1,2-a]пиразинил или имидазо[1,2-b]пиридазинил, которые замещены двумя R4. В другом варианте осуществления формулы (VI) Х представляет собой бензо[d]тиазолил, тиазоло[5,4-b]пиридинил, тиазоло[4,5-c]пиридинил, имидазо[1,2-a]пиридинил, тиазоло[5,4-c]пиридинил, тиазоло[4,5-b]пиридинил, имидазо[1,2-a]пиразинил или имидазо[1,2-b]пиридазинил, которые замещены одним R4, и R4 представляет собой OR12 или галоген. В другом варианте осуществления формулы (VI) Х представляет собой бензо[d]тиазолил, тиазоло[5,4-b]пиридинил, тиазоло[4,5-c]пиридинил, имидазо[1,2-a]пиридинил, тиазоло[5,4-c]пиридинил, тиазоло[4,5-b]пиридинил, имидазо[1,2-a]пиразинил или имидазо[1,2-b]пиридазинил, которые замещены двумя R4, и каждый R4 независимо представляет собой OR12 или галоген. В другом варианте осуществления формулы (VI) Х представляет собой бензо[d]тиазолил, тиазоло[5,4-b]пиридинил, тиазоло[4,5-c]пиридинил, имидазо[1,2-a]пиридинил, тиазоло[5,4-c]пиридинил, тиазоло[4,5-b]пиридинил, имидазо[1,2-a]пиразинил или имидазо[1,2-b]пиридазинил, которые замещены одним R4, и R4 представляет собой Cl, F или метокси. В другом варианте осуществления формулы (VI) Х представляет собой бензо[d]тиазолил, тиазоло[5,4-b]пиридинил, тиазоло[4,5-c]пиридинил, имидазо[1,2-a]пиридинил, тиазоло[5,4-c]пиридинил, тиазоло[4,5-b]пиридинил, имидазо[1,2-a]пиразинил или имидазо[1,2-b]пиридазинил, которые замещены двумя R4, и каждый R4 независимо представляет собой F.

В одном из вариантов осуществления формулы (VI) Х представляет собой бензо[d]тиазолил, который необязательно замещен одним, двумя, тремя или четырьмя R4. В другом варианте осуществления формулы (VI) Х представляет собой бензо[d]тиазолил, который является незамещенным. В другом варианте осуществления формулы (VI) Х представляет собой бензо[d]тиазолил, который замещен одним R4. В другом варианте осуществления формулы (VI) Х представляет собой бензо[d]тиазолил, который замещен двумя R4. В другом варианте осуществления формулы (VI) Х представляет собой бензо[d]тиазолил, который замещен одним R4, и R4 представляет собой OR 12 или галоген. В другом варианте осуществления формулы (VI) Х представляет собой бензо[d]тиазолил, который замещен двумя R4, и каждый R4 независимо представляет собой OR12 или галоген. В другом варианте осуществления формулы (VI) Х представляет собой бензо[d]тиазолил, который замещен одним R4, и R4 представляет собой Cl, F или метокси. В другом варианте осуществления формулы (VI) Х представляет собой бензо[d]тиазолил, который замещен двумя R4, и каждый R4 независимо представляет собой F.

В одном из вариантов осуществления формулы (VI) Z1 выбран из группы, состоящей из C(O)OR9, C(O)NR 10R11, C(O)R11, NR10C(O)R 11, NR10C(O)NR10R11, OC(O)NR 10R11, NR10C(O)OR9, C(=NOR 10)NR10R11, NR10C(=NCN)NR 10R11, NR10S(O)2NR 10R11, S(O)2R9, S(O) 2NR10R11, N(R10)S(O) 2R11, NR10C(=NR11)NR 10R11, C(=S)NR10R11, C(=NR 10)NR10R11, галогена, NO2 и CN; или Z1 выбран из группы, состоящей из

средства, вызывающие апоптоз, для лечения злокачественных новообразований   и иммунных и аутоиммунных заболеваний, патент № 2594282

В другом варианте осуществления формулы (VI) Z1 представляет собой средства, вызывающие апоптоз, для лечения злокачественных новообразований   и иммунных и аутоиммунных заболеваний, патент № 2594282

В другом варианте осуществления формулы (VI) Z1 представляет собой средства, вызывающие апоптоз, для лечения злокачественных новообразований   и иммунных и аутоиммунных заболеваний, патент № 2594282

В другом варианте осуществления формулы (VI) Z1 представляет собой средства, вызывающие апоптоз, для лечения злокачественных новообразований   и иммунных и аутоиммунных заболеваний, патент № 2594282 .

В одном из вариантов осуществления формулы (VI) L1 выбран из группы, состоящей из (CR6 R7)q, (CR6R7) s-O-(CR6R7)r, (CR 6R7)s-C(O)-(CR6R7 )r, (CR6R7)s-S-(CR 6R7)r, (CR6R7 )s-S(O)2-(CR6R7) r, (CR6R7)s-NR6A C(O)-(CR6R7)r, (CR6 R7)s-C(O)NR6A-(CR6 R7)r, (CR6R7) s-NR6A-(CR6R7)r , (CR6R7)s-S(O)2NR 6A-(CR6R7)r и (CR 6R7)s-NR6AS(O)2 -(CR6R7)r; и Y2 выбран из группы, состоящей из C3-11 алкила с разветвленной цепью, C3-7 циклоалкила, C4-7 циклоалкенила, фенила и C3-7 гетероциклила; где C3-7 циклоалкил, C4-7 циклоалкенил, фенил и C3-7 гетероциклил необязательно конденсированы с одним или двумя кольцами, выбранными из группы, состоящей из C3-8 циклоалкана, C3-8 циклоалкена, бензола, C5-6 гетероарена, C3-8 гетероциклоалкана и C3-8 гетероциклоалкена; где Y2 необязательно замещен одним, двумя, тремя, четырьмя или пятью заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из R8, OR8, SR8, S(O)R 8, SO2R8, C(O)R8, CO(O)R 8, OC(O)R8, OC(O)OR8, NH2 , NHR8, N(R8)2, NHC(O)R 8, NR8C(O)R8, NHS(O)2R 8, NR8S(O)2R8, NHC(O)OR 8, NR8C(O)OR8, NHC(O)NH2 , NHC(O)NHR8, NHC(O)N(R8)2, NR8C(O)NHR8, NR8C(O)N(R 8)2, C(O)NH2, C(O)NHR8 , C(O)N(R8)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR8 , C(O)NHSO2R8, C(O)NR8SO 2R8, SO2NH2, SO2 NHR8, SO2N(R8)2, CO(O)H, C(O)H, OH, CN, N3, NO2, F, Cl, Br и I; или L1 представляет собой связь; Y2 выбран из группы, состоящей из C3-7 циклоалкила, C4-7 циклоалкенила, фенила и C3-7 гетероциклила; где C3-7 циклоалкил, C4-7 циклоалкенил, фенил и C3-7 гетероциклил, представленные Y2 , необязательно конденсированы с одним или двумя кольцами, выбранными из группы, состоящей из C3-8 циклоалкана, C3-8 циклоалкена, бензола, C5-6 гетероарена, C3-8 гетероциклоалкана и C3-8 гетероциклоалкена; где каждый Y2 и каждое кольцо, конденсированное с Y2, необязательно замещены одним, двумя, тремя, четырьмя или пятью заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из R8, OR8, SR8, S(O)R8 , SO2R8, C(O)R8, CO(O)R 8, OC(O)R8, OC(O)OR8, NH2 , NHR8, N(R8)2, NHC(O)R 8, NR8C(O)R8, NHS(O)2R 8, NR8S(O)2R8, NHC(O)OR 8, NR8C(O)OR8, NHC(O)NH2 , NHC(O)NHR8, NHC(O)N(R8)2, NR8C(O)NHR8, NR8C(O)N(R 8)2, C(O)NH2, C(O)NHR8 , C(O)N(R8)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR8 , C(O)NHSO2R8, C(O)NR8SO 2R8, SO2NH2, SO2 NHR8, SO2N(R8)2, CO(O)H, C(O)H, OH, CN, N3, NO2, F, Cl, Br и I.

В другом варианте осуществления формулы (VI) L1 выбран из группы, состоящей из (CR6 R7)q, (CR6R7) s-O-(CR6R7)r, (CR 6R7)s-C(O)-(CR6R7 )r, (CR6R7)s-S(O) 2-(CR6R7)r, (CR6 R7)s-NR6AC(O)-(CR6 R7)r, (CR6R7) s-NR6A-(CR6R7)r и (CR6R7)s-NR6AS(O) 2-(CR6R7)r; и Y2 выбран из группы, состоящей из C3-11 алкила с разветвленной цепью, C3-7 циклоалкила, C4-7 циклоалкенила, фенила и C3-7 гетероциклила; где C3-7 циклоалкил, C4-7 циклоалкенил, фенил и C3-7 гетероциклил необязательно конденсированы с одним или двумя бензольными кольцами; где Y2 необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из R8, OR8, SO2R8, CO(O)R 8, NHR8, N(R8)2, C(O)H, OH, CN, NO2, F, Cl, Br и I; или L1 представляет собой связь; и Y2 выбран из группы, состоящей из C 3-7 циклоалкила, фенила и C3-7 гетероциклила; где C3-7 циклоалкил, фенил и C3-7 гетероциклил, представленные Y2, необязательно конденсированы с одним бензольным кольцом; где каждый Y2 и каждое кольцо, конденсированное с Y2, необязательно замещены одним заместителем, независимо выбранным из группы, состоящей из R 8, C(O)NHR8, F, Cl, Br и I.

В другом варианте осуществления формулы (VI) L1 представляет собой (CR6R7)q; Y2 выбран из группы, состоящей из C3-7 циклоалкила, C4-7 циклоалкенила, фенила и C3-7 гетероциклила; где R6 и R7, в каждом случае, представляют собой R15 или водород; и q равно 1, 2 или 3.

В другом варианте осуществления формулы (VI) L1 выбран из группы, состоящей из (CR6R7)q , (CR6R7)s-O-(CR6 R7)r, (CR6R7) s-C(O)-(CR6R7)r, (CR 6R7)s-S(O)2-(CR6 R7)r, (CR6R7) s-NR6AC(O)-(CR6R7) r, (CR6R7)s-NR6A -(CR6R7)r и (CR6R 7)s-NR6AS(O)2-(CR 6R7)r; q равно 1, 2 или 3; s равно 0; r равно 0 или 1; R6A независимо выбран из группы, состоящей из водорода и C1-6 алкила; и R6 и R7, в каждом случае, представляют собой водород.

В одном из вариантов осуществления формулы (VI) о равно 0. В другом варианте осуществления формулы (VI) о равно 1. В другом варианте осуществления формулы (VI) о равно 0 или 1. В другом варианте осуществления формулы (VI) о равно 0, 1, 2 или 3. В другом варианте осуществления формулы (VI) о равно 0, 1, 2 или 3; и Rx, в каждом случае, независимо выбран из группы, состоящей из, R5, OR5, SR 5, S(O)R5, SO2R5, C(O)R 5, CO(O)R5, OC(O)R5, OC(O)OR 5, NH2, NHR5, N(R5) 2, NHC(O)R5, NR5C(O)R5 , NHS(O)2R5, NR5S(O)2 R5, NHC(O)OR5, NR5C(O)OR 5, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR5, NHC(O)N(R 5)2, NR5C(O)NHR5, NR 5C(O)N(R5)2, C(O)NH2, C(O)NHR5, C(O)N(R5)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR5, C(O)NHSO2R5, C(O)NR 5SO2R5, SO2NH2 , SO2NHR5, SO2N(R5 )2, CO(O)H, C(O)H, OH, CN, N3, NO2 , F, Cl, Br и I. В другом варианте осуществления формулы (VI) о равно 1 или 2; и Rx, в каждом случае, независимо выбран из группы, состоящей из R5, CO(O)R5 , CO(O)H, CN, F, Cl, Br и I. В другом варианте осуществления формулы (VI) о равно 1 или 2; Rx, в каждом случае, независимо выбран из группы, состоящей из R5, CO(O)R 5, CO(O)H, CN, F, Cl, Br и I; и R5, в каждом случае, независимо выбран из группы, состоящей из C1-6 алкила, C2-6 алкенила, C1-6 галогеналкила, C1-6 гидроксиалкила, арила и циклоалкила. В другом варианте осуществления формулы (VI) о равно 1; Rx, в каждом случае, независимо выбран из группы, состоящей из R 5, CN, F, Cl, Br и I; и R5, в каждом случае, независимо выбран из группы, состоящей из C1-2 алкила и C1 галогеналкила. В другом варианте осуществления формулы (VI) о равно 1 или 2; Rx представляет собой R5 или CN; и R5 представляет собой CH 3. В другом варианте осуществления формулы (VI) о равно 1; и Rx представляет собой CN. В другом варианте осуществления формулы (VI) о равно 1; и Rx представляет собой CH 3.

В одном из вариантов осуществления формулы (VI) Х представляет собой гетероарил; где гетероарил, представленный Х, необязательно замещен одним или двумя R 4;

Rx, в каждом случае, независимо выбран из группы, состоящей из R5, CO(O)R5 , CO(O)H, CN, F, Cl, Br и I;

L1 выбран из группы, состоящей из (CR6R7)q , (CR6R7)s-O-(CR6 R7)r, (CR6R7) s-C(O)-(CR6R7)r, (CR 6R7)s-S(O)2-(CR6 R7)r, (CR6R7) s-NR6AC(O)-(CR6R7) r, (CR6R7)s-NR6A -(CR6R7)r и (CR6R 7)s-NR6AS(O)2-(CR 6R7)r; и

Y2 выбран из группы, состоящей из C3-11 алкила с разветвленной цепью, C3-7 циклоалкила, C4-7 циклоалкенила, фенила и C3-7 гетероциклила; где C3-7 циклоалкил, C4-7 циклоалкенил, фенил и C3-7 гетероциклил необязательно конденсированы с одним бензольным кольцом; где Y2 необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из R8, OR8, SO2R8, CO(O)R8 , NHR8, N(R8)2, C(O)H, OH, CN, NO2, F, Cl, Br и I; или

L1 представляет собой связь; и

Y2 выбран из группы, состоящей из C3-7 циклоалкила, фенила и C3-7 гетероциклила; где C3-7 циклоалкил, фенил и C3-7 гетероциклил, представленные Y2 , необязательно конденсированы с одним бензольным кольцом; где каждый Y2 и каждое кольцо, конденсированное с Y 2, необязательно замещены одним заместителем, независимо выбранным из группы, состоящей из R8 и C(O)NHR 8;

Z1 выбран из группы, состоящей из

средства, вызывающие апоптоз, для лечения злокачественных новообразований   и иммунных и аутоиммунных заболеваний, патент № 2594282

R2, в каждом случае, независимо представляет собой C1-6 алкил;

R 4, в каждом случае, независимо выбран из группы, состоящей из OR12 и галогена;

R5 , в каждом случае, независимо выбран из группы, состоящей из C1-6 алкила, C1-6 галогеналкила, C 1-6 гидроксиалкила, арила и циклоалкила;

R6A независимо выбран из группы, состоящей из водорода и C1-6 алкила;

каждый R6 и R7, в каждом случае, независимо выбран из группы, состоящей из водорода, R15, и CO(O)R15;

R8, в каждом случае, независимо выбран из группы, состоящей из C1-6 алкила, C2-6 алкинила, арила, гетероциклила и циклоалкила; где R8 C1-6 алкил и C2-6 алкинил необязательно замещены одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из R16, OR16, SO 2R16, C(O)R16, N(R16) 2, OH, F, Cl, Br и I; где R8 арил и гетероциклил необязательно замещены одним заместителем, независимо выбранным из группы, состоящей из C1-6 алкил, F, Cl, Br и I;

Rk, в каждом случае, независимо представляет собой C1-6 алкил;

каждый R12 и R13, в каждом случае, независимо представляет собой C1-4 алкил;

R15, в каждом случае, независимо выбран из группы, состоящей из C1-4 алкила и арила; где R15 C1-4 алкил необязательно замещен одним заместителем, независимо выбранным из группы, состоящей из C1-4 алкокси и гетероциклоалкила;

R16, в каждом случае, независимо выбран из группы, состоящей из C1-4 алкила, арила, гетероциклоалкила и гетероарила;

q равно 1, 2 или 3;

s равно 0;

r равно 0 или 1;

m равно 0;

n равно 0 или 1;

o равно 0, 1, 2, 3 или 4; и

p равно 0.

Еще один вариант осуществления относится к соединению формулы (VI), выбранному из группы, состоящей из

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-2средства, вызывающие апоптоз, для лечения злокачественных новообразований   и иммунных и аутоиммунных заболеваний, патент № 2594282 -(циклогексилокси)-3средства, вызывающие апоптоз, для лечения злокачественных новообразований   и иммунных и аутоиммунных заболеваний, патент № 2594282 -метил-3,4средства, вызывающие апоптоз, для лечения злокачественных новообразований   и иммунных и аутоиммунных заболеваний, патент № 2594282 -бипиридин-2-карбоновой кислоты;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-2средства, вызывающие апоптоз, для лечения злокачественных новообразований   и иммунных и аутоиммунных заболеваний, патент № 2594282 -(циклогексилокси)-3,4средства, вызывающие апоптоз, для лечения злокачественных новообразований   и иммунных и аутоиммунных заболеваний, патент № 2594282 -бипиридин-2-карбоновой кислоты;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-2средства, вызывающие апоптоз, для лечения злокачественных новообразований   и иммунных и аутоиммунных заболеваний, патент № 2594282 -фенокси-3,4средства, вызывающие апоптоз, для лечения злокачественных новообразований   и иммунных и аутоиммунных заболеваний, патент № 2594282 -бипиридин-2-карбоновой кислоты;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3средства, вызывающие апоптоз, для лечения злокачественных новообразований   и иммунных и аутоиммунных заболеваний, патент № 2594282 -метил-2средства, вызывающие апоптоз, для лечения злокачественных новообразований   и иммунных и аутоиммунных заболеваний, патент № 2594282 -фенокси-3,4средства, вызывающие апоптоз, для лечения злокачественных новообразований   и иммунных и аутоиммунных заболеваний, патент № 2594282 -бипиридин-2-карбоновой кислоты;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3средства, вызывающие апоптоз, для лечения злокачественных новообразований   и иммунных и аутоиммунных заболеваний, патент № 2594282 -метил-2средства, вызывающие апоптоз, для лечения злокачественных новообразований   и иммунных и аутоиммунных заболеваний, патент № 2594282 -[метил(фенил)амино]-3,4средства, вызывающие апоптоз, для лечения злокачественных новообразований   и иммунных и аутоиммунных заболеваний, патент № 2594282 -бипиридин-2-карбоновой кислоты;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-2средства, вызывающие апоптоз, для лечения злокачественных новообразований   и иммунных и аутоиммунных заболеваний, патент № 2594282 -[циклогексил(метил)амино]-3средства, вызывающие апоптоз, для лечения злокачественных новообразований   и иммунных и аутоиммунных заболеваний, патент № 2594282 -метил-3,4средства, вызывающие апоптоз, для лечения злокачественных новообразований   и иммунных и аутоиммунных заболеваний, патент № 2594282 -бипиридин-2-карбоновой кислоты;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3средства, вызывающие апоптоз, для лечения злокачественных новообразований   и иммунных и аутоиммунных заболеваний, патент № 2594282 -циано-2средства, вызывающие апоптоз, для лечения злокачественных новообразований   и иммунных и аутоиммунных заболеваний, патент № 2594282 -[циклогексил(метил)амино]-3,4средства, вызывающие апоптоз, для лечения злокачественных новообразований   и иммунных и аутоиммунных заболеваний, патент № 2594282 -бипиридин-2-карбоновой кислоты;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3средства, вызывающие апоптоз, для лечения злокачественных новообразований   и иммунных и аутоиммунных заболеваний, патент № 2594282 -метил-2средства, вызывающие апоптоз, для лечения злокачественных новообразований   и иммунных и аутоиммунных заболеваний, патент № 2594282 -(пиперидин-1-ил)-3,4средства, вызывающие апоптоз, для лечения злокачественных новообразований   и иммунных и аутоиммунных заболеваний, патент № 2594282 -бипиридин-2-карбоновой кислоты; и к их терапевтически приемлемым солям, метаболитам, пролекарствам, солям метаболитов и солям пролекарств.

Фармацевтические композиции, способы комбинированного лечения, способы лечения и введения

Другой вариант осуществления относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы (I) и эксципиент.

Еще один вариант осуществления относится к способам лечения злокачественной опухоли у млекопитающего, включающим введение терапевтически приемлемого количества соединения формулы (I).

Еще один вариант осуществления относится к способам лечения аутоиммунного заболевания у млекопитающего, включающим введение терапевтически приемлемого количества соединения формулы (I).

Еще один вариант осуществления относится к композиции для лечения заболевания, при котором экспрессируются антиапоптотические белки Bcl-xL, указанная композиция содержит эксципиент и терапевтически эффективное количество соединения формулы (I).

Еще один вариант осуществления относится к способам лечения заболевания у пациента, при котором экспрессируются антиапоптотические белки Bcl-xL, указанные способы включают введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы (I).

Еще один вариант осуществления относится к композиции для лечения рака мочевого пузыря, рака головного мозга, рака молочной железы, рака костного мозга, рака шейки матки, хронического лимфоцитарного лейкоза, колоректального рака, рака пищевода, гепатоцеллюлярного рака, лимфобластного лейкоза, фолликулярной лимфомы, лимфолейкоза Т-клеточного или В-клеточного происхождения, меланомы, миелогенного лейкоза, миеломы, рака полости рта, рака яичников, немелкоклеточного рака легких, рака предстательной железы, мелкоклеточного рака легких и рака селезенки, где указанные композиции содержат эксципиент и терапевтически эффективное количество соединения формулы (I).

Еще один вариант осуществления относится к способам лечения рака мочевого пузыря, рака головного мозга, рака молочной железы, рака костного мозга, рака шейки матки, хронического лимфоцитарного лейкоза, колоректального рака, рака пищевода, гепатоцеллюлярного рака, лимфобластного лейкоза, фолликулярной лимфомы, лимфолейкоза Т-клеточного или В-клеточного происхождения, меланомы, миелогенного лейкоза, миеломы, рака полости рта, рака яичников, немелкоклеточного рака легких, рака предстательной железы, мелкоклеточного рака легких и рака селезенки у пациента, где указанные способы включают введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы (I).

Еще один вариант осуществления относится к композиции для лечения заболевания, при котором экспрессируются антиапоптотические белки Bcl-xL, где указанные композиции содержат эксципиент и терапевтически эффективное количество соединения формулы (I) и терапевтически эффективное количество одного дополнительного терапевтического средства или более одного дополнительного терапевтического средства.

Еще один вариант осуществления относится к способам лечения заболевания у пациента, при котором экспрессируются антиапоптотические белки Bcl-xL, где указанные способы включат введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) и терапевтически эффективного количества одного дополнительного терапевтического средства или более одного дополнительного терапевтического средства.

Еще один вариант осуществления относится к композиции для лечения рака мочевого пузыря, рака головного мозга, рака молочной железы, рака костного мозга, рака шейки матки, хронического лимфоцитарного лейкоза, колоректального рака, рака пищевода, гепатоцеллюлярного рака, лимфобластного лейкоза, фолликулярной лимфомы, лимфолейкоза Т-клеточного или В-клеточного происхождения, меланомы, миелогенного лейкоза, миеломы, рака полости рта, рака яичников, немелкоклеточного рака легких, хронического лимфоцитарного лейкоза, миеломы, рака предстательной железы, мелкоклеточного рака легких или рака селезенки, где указанная композиция содержит эксципиент и терапевтически эффективное количество соединения формулы (I) и терапевтически эффективное количество одного дополнительного терапевтического средства или более одного дополнительного терапевтического средства.

Еще один вариант осуществления относится к способам лечения рака мочевого пузыря, рака головного мозга, рака молочной железы, рака костного мозга, рака шейки матки, хронического лимфоцитарного лейкоза, колоректального рака, рака пищевода, гепатоцеллюлярного рака, лимфобластного лейкоза, фолликулярной лимфомы, лимфолейкоза Т-клеточного или В-клеточного происхождения, меланомы, миелогенного лейкоза, миеломы, рака полости рта, рака яичников, немелкоклеточного рака легких, хронического лимфоцитарного лейкоза, миеломы, рака предстательной железы, мелкоклеточного рака легких или рака селезенки пациенту, где указанные способы включают введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) и терапевтически эффективного количества одного дополнительного терапевтического средства или более одного дополнительного терапевтического средства.

Метаболиты соединений формулы (I), полученные in vitro или in vivo метаболическими процессами, также могут быть использованы для лечения заболевания, связанного с антиапоптотическими белками Bcl-xL.

Некоторые предшественники соединений, которые могут быть метаболизированы in vitro или in vivo с образованием соединений формулы (I), также могут быть использованы для лечения заболевания, связанного с экспрессией антиапоптотических белков Bcl-xL.

Соединения формулы (I) могут существовать в виде солей добавления кислот, солей добавления оснований или цвиттерионов. Соли соединений получают во время выделения или последующей очистки соединений. Соли добавления кислот соединений представляют собой соли, которые получены в реакции соединений с кислотой. Например, ацетат, адипат, альгинат, бикарбонат, цитрат, аспартат, бензоат, бензолсульфонат, бисульфат, бутират, камфорат, камфорсульфонат, диглюконат, формиат, фумарат, глицерофосфат, глутаминат, гемисульфат, гептаноат, гексаноат, гидрохлорид, гидробромид, йодогидрат, лактобионат, лактат, малеат, мезитиленсульфонат, метансульфонат, нафтиленсульфонат, никотинат, оксалат, памоат, пектинат, персульфат, фосфат, пикрат, пропионат, сукцинат, тартрат, тиоцианат, трихлорацетатная соль, трифторацетатная соль, пара-толуолсульфонат и ундеканоатная соли соединений предусмотрены в рамках настоящего изобретения. Соли добавления основания соединений представляет собой соединения, полученные при взаимодействии соединений с гидроксидом, карбонатом или бикарбонатом катионов, таких как литий, натрий, калий, кальций и магний.

Соединения формулы (I) можно вводить, например, защечно, в глаза, перорально, осмотически, парентерально (внутримышечно, внутрибрюшинно, интрастернально, внутривенно, подкожно), ректально, местно, трансдермально или вагинально.

Терапевтически эффективные количества соединений формулы (I) зависят от реципиента, получающего лечение, нарушения, на которое направлено лечение, и его тяжести, композиции, содержащей соединение, времени введения, пути введения, длительности лечения, активности соединения, скорости его клиренса и от того вводят ли одновременно еще одно лекарственное средство или нет. Количество соединения по настоящему изобретению формулы (I), используемое для получения композиции, вводимой пациенту ежедневно в однократной дозе или дробно, составляет приблизительно от 0,03 до приблизительно 200 мг/кг массы тела. Однократная доза композиций содержит эти количества или комбинацию их дольных единиц.

Соединения формулы (I) можно вводить вместе или без эксципиента. Эксципиенты включают, например, инкапсулирующие вещества или добавки, так как ускорители всасывания, антиоксиданты, связывающие средства, буферы, покрывающие средства, красители, разбавители, дезинтегрирующие средства, эмульгаторы, экстендеры, наполнители, ароматизаторы, увлажнители, смазочные средства, отдушки, консерванты, пропеллент, высвобождающие средства, стерилизующие средства, подсластители, солюбилизаторы, средства для смачивания и их смеси.

Эксципиенты для получения композиций, содержащих соединение формулы (I), вводимых перорально в твердой лекарственной форме включают, например, агар, альгиновую кислоту, гидроксид алюминия, бензиловый спирт, бензил бензоат, 1,3-бутиленгликоль, карбомеры, касторовое масло, целлюлозу, ацетат целлюлозы, масло какао, кукурузный крахмал, кукурузное масло, хлопковое масло, кросс-повидон, диглицериды, этанол, этилцеллюлозу, этил лауреат, этилолеат, сложные эфиры жирных кислот, желатин, зародышевое масло ростков пшеницы, глюкозу, глицерин, масло фундука, гидроксипропилметилцеллюлозу, изопропанол, изотонический физиологический раствор, лактозу, гидроксид магния, стеарат магния, солод, маннит, моноглицериды, оливковое масло, арахисовое масло, соли фосфата калия, картофельный крахмал, повидон, пропиленгликоль, раствор Рингера, сафлоровое масло, кунжутное масло, карбоксиметилцеллюлозу натрия, соли фосфата натрия, лаурилсульфат натрия, сорбит натрия, соевое масло, стеариновые кислоты, стеарил фумарат, сахарозу, поверхностно-активные вещества, тальк, трагакант, тетрагидрофурфуриловый спирт, триглицериды, воду и их смеси. Эксципиенты для получения композиций, содержащих соединение по настоящему изобретению формулы (I), вводимых в глаз или перорально в жидких лекарственных формах включают, например, 1,3-бутиленгликоль, касторовое масло, кукурузное масло, хлопковое масло, этанол, сложные эфиры жирных кислот и сорбита, масло зародышей пшеницы, масло фундука, глицерин, изопропанол, оливковое масло, полиэтиленгликоли, пропиленгликоль, кунжутное масло, воду и их смеси. Эксципиенты для получения композиций, содержащих соединение по настоящему изобретению формулы (I), вводимых осмотически, включают, например, хлорфторуглеводороды, этанол, воду и их смеси. Эксципиенты для получения композиций, содержащих соединение по настоящему изобретению формулы (I), для введения парентерально включают, например, 1,3-бутандиол, касторовое масло, кукурузное масло, хлопковое масло, декстрозу, масло зародышей пшеницы, масло фундука, липосомы, олеиновую кислоту, оливковое масло, арахисовое масло, раствор Рингера, сафлоровое масло, кунжутное масло, соевое масло, U.S.P. или изотонический раствор хлорида натрия, воду и их смеси. Эксципиенты для получения композиций, содержащих соединение по настоящему изобретению формулы (I), вводимых ректально или вагинально включают, например, масло какао, полиэтиленгликоль, воск и их смеси.

Предполагается, что соединения формулы (I) могут использоваться вместе с алкилирующими средствами, ингибиторами ангиогенеза, антителами, антиметаболитами, антимитотическими средствами, антипролиферативными средствами, противовирусными средствами, ингибиторами киназы Аврора, другими ингибиторами промоторов апоптоза (например, Bcl-xL, Bcl-w и Bfl-1), активаторами сигнальных путей рецепторов смерти, ингибиторами киназы Bcr-Abl, антителами BiTE (Bi-Specific T cell Engager), конъюгатами «антитело-лекарственное средство», модификаторами биологического ответа, ингибиторами циклин-зависимой киназы, ингибиторами клеточного цикла, ингибиторами циклооксигеназы-2, DVD, ингибиторами рецептора гомолога онкогена вируса лейкоза (ErbB2), ингибиторами фактора роста, ингибиторами белка теплового шока (HSP)-90, ингибиторами гистонной деацетилазы (HDAC), гормональной терапией, иммунологическими средствами, ингибиторами ингибиторов белков апоптоза (IAP), интеркалирующими антибиотиками, ингибиторами киназы, ингибиторами кинезина, ингибиторами Jak2, ингибитором мишени рапамицина млекопитающих, микроРНК, ингибиторами митоген-активированных внеклеточных сигнал-регулирующих киназ, поливалентными связывающими белками, нестероидными противовоспалительными лекарственными средствами (NSAID), ингибиторами поли АДФ (аденозин дифосфат)-рибоза полимеразы (PARP), химиотерапевтическими агентами, содержащими платину, ингибиторами поло-подобной киназы (Plk), ингибиторами фосфоинозит-3 киназы (PI3K), ингибиторами протеосомы, пуриновыми аналогами, пиримидиновыми аналогами, ингибиторами рецептора тирозинкиназы, ретиноидами/делтоидами, растительными алкалоидами, малые ингибиторные рибонуклеиновые кислоты (миРНК), ингибиторы топоизомеразы, ингибиторы убиквитин лигазы и тому подобное, и в комбинации с одним или несколькими этими средствами.

Антитела BiTE являются биспецифическими антителами, которые направляют T-клетки атаковать злокачественные клетки, одновременно связывая две клетки. T-клетка затем атакует мишеневую злокачественную клетку. Примеры антитела BiTE включают адекатумумаб (Micromet MT201), блинатумомаб (Micromet MT103) и тому подобное. Не ограничивая себя какой-либо теорией, один из механизмов, с помощью которого T-клетки вызывают апоптоз мишеневой злокачественной клетки является экзоцитоз цитолитических гранул, которые включают перфорин и гранзим B.

МиРНК представляет собой молекулы с эндогенными основаниями РНК или химически модифицированными нуклеотидами. Модификации не изменяют клеточную активность, а скорей придают повышенную стабильность и/или повышенную клеточную активность. Примеры химических модификаций включают тиофосфатые группы, 2средства, вызывающие апоптоз, для лечения злокачественных новообразований   и иммунных и аутоиммунных заболеваний, патент № 2594282 -дезоксинуклеотид, 2средства, вызывающие апоптоз, для лечения злокачественных новообразований   и иммунных и аутоиммунных заболеваний, патент № 2594282 -OCH3-содержащие рибонуклеотиды, 2средства, вызывающие апоптоз, для лечения злокачественных новообразований   и иммунных и аутоиммунных заболеваний, патент № 2594282 -F-рибонуклеотиды, 2средства, вызывающие апоптоз, для лечения злокачественных новообразований   и иммунных и аутоиммунных заболеваний, патент № 2594282 -метоксиэтил рибонуклеотиды, их сочетания и тому подобное. миРНК могут иметь различные длины (например 10-200 пар оснований) и структуры (например, одно/двойные цепи, выпуклости, вмятины/пропуски, несоответствия) и процессироваться в клетках с формированием активного генного сайленсинга. Двухцепочечные миРНК (дцРНК) могут иметь одинаковое число нуклеотидов на каждой цепи (тупые концы) или асимметрические концы (выступы). Выступы из 1-2 нуклеотидов могут присутствовать на смысловой и/или антисмысловой цепи, а также присутствовать на 5средства, вызывающие апоптоз, для лечения злокачественных новообразований   и иммунных и аутоиммунных заболеваний, патент № 2594282 - и/или 3средства, вызывающие апоптоз, для лечения злокачественных новообразований   и иммунных и аутоиммунных заболеваний, патент № 2594282 -концах данной цепи. Например, было показано, что миРНК, нацеленные на Mcl-1, усиливают активность ABT-263, (т.е. N-(4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-диметил-1-циклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоил)-4-(((1R)-3-(морфолин-4-ил)-1-((фенилсульфанил)метил)пропил)амино)-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонамид) или ABT-737 (т.е. N-(4-(4-((4средства, вызывающие апоптоз, для лечения злокачественных новообразований   и иммунных и аутоиммунных заболеваний, патент № 2594282 -хлор(1,1средства, вызывающие апоптоз, для лечения злокачественных новообразований   и иммунных и аутоиммунных заболеваний, патент № 2594282 -бифенил)-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоил)-4-(((1R)-3-(диметиламино)-1-((фенилсульфанил)метил)пропил)амино)-3-нитробензолсульфонамид) во множественных линиях опухолевых клеток (Tse et. al, Cancer Research 2008, 68(9), 3421 и приведенная в настоящем описании).

Поливалентные связывающие белки представляют собой связывающие белки, содержащие две или более антигенсвязывающих области. Поливалентные связывающие белки созданы таким образом, что имеют три или более антигенсвязывающих участков и в целом не являются природными антителами. Термин «мультиспецифический связывающий белок» означает связывающий белок, способный связывать два или более связанных или несвязанных между собой мишеней. Связывающие белки с двойным вариабельным доменом (DVD) представляют собой четырехвалентные или поливалентные связывающие белки, содержащие два или более антигенсвязывающих сайта. Такие DVD могут быть моноспецифическими (т.е. способны связывать один антиген) или мультиспецифическими (т.е. способны связывать два или более антигена). Связывающие белки DVD, содержащие полипептиды DVD с двумя тяжелыми цепями и полипептиды DVD с двумя легкими цепями обозначены как Ig DVD. Каждая половина Ig DVD содержит полипептид DVD с тяжелой цепью, полипептид DVD с легкой цепью и два антигенсвязывающих участка. Каждый участок связывания содержит вариабельный домен тяжелой цепи и вариабельный домен легкой цепи с общим количеством CDR, равным 6, участвующих в связывании антигена посредством антигенсвязывающего участка.

Алкилирующие средства включают алтретамин, AMD-473, AP-5280, апазиквон, бендамустин, бросталлицин, бусульфан, карбоквон, кармустин (BCNU), хлорамбуцил, CLORETAZINE® (ларомустин, VNP 40101M), циклофосфамид, декарбазин, эстрамустин, фотемустин, глюфосфамид, ифосфамид, KW-2170, ломустин (CCNU), мафосфамид, мелфалан, митобронитол, митолактол, нимустин, N-оксид азотистого иприта, ранимустин, темозоломид, тиотепа, TREANDA® (бендамустин), треосульфан, рофосфамид и тому подобное.

Ингибиторы ангиогенеза включают ингибиторы эндотелий-специфичного рецептора тирозинкиназы (Tie-2), ингибиторы рецептора эпидермального фактора роста (EGFR), ингибиторы рецептора инсулиноподобного фактора роста-2 (IGFR-2), ингибиторы матриксной металлопротеиназы-2 (MMP-2), ингибиторы матриксной металлопротеиназы-9 (ММР-9), ингибиторы тромбоцитарного фактора роста (PDGFR), аналоги тромбоспондина, ингибиторы рецептора тирозинкиназы сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGFR) и подобные.

Антиметаболиты включают ALIMTA® (метрексед динатрия, LY231514, MTA), 5-азацитидин, XELODA® (капецитабин), кармофур, LEUSTAT® (кладрибин), клофарабин, цитарабин, цитарабин окфосфат, цитозин арабинозид, децитабин, дефероксамин, доксифлуридин, эфлорнитин, EICAR (5-этинил-1-средства, вызывающие апоптоз, для лечения злокачественных новообразований   и иммунных и аутоиммунных заболеваний, патент № 2594282 -D-рибофуранозилимидазол-4-карбоксамид), эноцитабин, этнилцитидин, флударабин, 5-фторурацил отдельно или в комбинации с лейковорином, GEMZAR® (гемцитабин), гидроксимочевину, ALKERAN® (мелфалан), меркаптопурин, 6-меркаптопурин рибозид, метотрексат, микофеноловую кислоту, неларабин, нолатрексед, окфосфат, пелитрексол, пентостатин, ралтитрексед, рибавирин, триапин, триметрексат, S-1, тиазофурин, тегафур, TS-1, видарабин, UFT и тому подобное.

Противовирусные средства включают ритонавир, гидроксихлорохин и тому подобное.

Ингибиторы Aurora киназы включают ABT-348, AZD-1152, MLN-8054, VX-680, ингибиторы Aurora A-специфической киназы, ингибиторы Aurora B-специфической киназы и ингибиторы пан-Aurora киназы и тому подобное.

Ингибиторы Bcl-2 белков включают АТ-101 ((-)госсипол), GENASENSE® (G3139 или облимерсен (Bcl-2-мишеневый антисмысловой олигонуклеотид)), IPI-194, IPI-565, N-(4-(4-((4средства, вызывающие апоптоз, для лечения злокачественных новообразований   и иммунных и аутоиммунных заболеваний, патент № 2594282 -хлор(1,1средства, вызывающие апоптоз, для лечения злокачественных новообразований   и иммунных и аутоиммунных заболеваний, патент № 2594282 -бифенил)-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоил)-4-(((1R)-3-(диметиламино)-1-((фенилсульфанил)метил)пропил)амино)-3-нитробензолсульфонамид) (ABT-737), N-(4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-диметил-1-циклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоил)-4-(((1R)-3-(морфолин-4-ил)-1-((фенилсульфанил)метил)пропил)амино)-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонамид (ABT-263), GX-070 (обатоклакс) и тому подобное.

Ингибиторы киназы Bcr-Abl включают DASATINIB® (BMS-354825), GLEEVEC® (иматиниб) и тому подобное.

Ингибиторы CDK включают AZD-5438, BMI-1040, BMS-032, BMS-387, CVT-2584, флавопиридол, GPC-286199, MCS-5A, PD0332991, PHA-690509, селициклиб (CYC-202, R-росковитин), ZK-304709 и тому подобное.

Ингибиторы COX-2 включают АВТ-963, ARCOXIA® (эторикоксиб), BEXTRA® (вальдекоксиб), BMS347070, CELEBREX® (целекоксиб), COX-189 (лумиракоксиб), СТ-3, DERAMAXX® (деракоксиб), JTE-522, 4-метил-2-(3,4-диметилфенил)-1-(4-сульфамоилфенил-1Н-пиррол), МК-663 (эторикоксиб), NS-398, парекоксиб, RS-57067, SC-58125, SD-8381, SVT-2016, S-2474, T-614, VIOXX® (рофекоксиб) и тому подобное.

Ингибиторы EGFR включают ABX-EGF, анти-EGFR иммунолипосомы, EGF-вакцину, EMD-7200, ERBITUX® (цетуксимаб), HR3, IgA антитела, IRESSA® (гефитиниб), TARCEVA® (эрлотиниб или OSI-774), TP-38, EGFR сшитый белок, TYKERB® (лапатиниб) и тому подобное.

Ингибиторы рецептора ErbB2 включают СР-724-714, CCI-1033 (канертиниб), HERCEPTIN® (трастузумаб), TYKERB® (лапатиниб), OMNITARG® (2С4, петузумаб), ТАК-165, GW-572016 (ионафарниб), GW-282974, EKB-569, PI-166, dHER2 (HER2 вакцина), АРС-8024 (HER-2 вакцина), анти-HER/2neu биспецифическое антитело, B7.her2IgG3, AS HER2 трифункциональные биспецифические антитела, mAB AR-209, mAB 2B-1 и тому подобное.

Ингибиторы гистоновой деацетилазы включают депсипептид, LAQ-824, MS-275, трапоксин, субероиланилид гидроксамовую кислоту (SAHA), TSA, вальпроевую кислоту и тому подобное.

Ингибиторы HSP-90 включают 17-AAG-nab, 17-AAG, ПТА-101, CNF-1010, CNF-2024, 17-DMAG, гелданамицин, IPI-504, KOS-953, MTCOGRAB® (рекомбинантное антитело человека против HSP-90), NCS-683664, PU24FCI, PU-3, радицикол, SNX-2112, STA-9090, VER49009 и тому подобное.

Ингибиторы ингибиторов белков аптотоза включают HGS1029, GDC-0145, GDC-0152, LCL-161, LBW-242 и тому подобное.

Конъюгаты «антитело-лекарственное средство» включают анти-CD22-MC-MMAF, анти-CD22-MC-MMAE, анти-CD22-MCC-DM1, CR-011-vcMMAE, PSMA-ADC, MEDI-547, SGN-19Am SGN-35, SGN-75 и тому подобное.

Активаторы рецепторов путей смерти включают TRAIL, антитела или другие средства, которые нацелены на TRAIL или рецепторы смерти (например, DR4 и DR5), такие как апомаб, конатумумаб, ETR2-ST01, GDC0145 (лексатумумаб), HGS-1029, LBY-135, PRO-1762 и трастузумаб.

Ингибиторы кинезина включают ингибиторы Eg5, такие как AZD4877, ARRY-520; ингибиторы CENPE, такие как GSK923295A и тому подобное.

Ингибиторы JAK-2 включают CEP-701 (лезауртиниб), XL019 и INCB018424 и тому подобное.

Ингибиторы МЕК включают ARRY-142886, ARRY-43162, PD-325901, PD-98059 и тому подобное.

Ингибиторы mTOR включают AP-23573, CCI-779, эверолимус, RAD-001, рапамицин, темсиролимус, АТФ-конкурентные ингибиторы TORC1/TORC2, включая PI-103, PP242, PP30, торин 1 и тому подобное.

Нестероидные противовоспалительные лекарственные средства включают AMIGESIC® (салсалат), DOLOBID® (дифлунизал), MOTRIN® (ибупрофен), ORUDIS® (кетопрофен), RELAFEN® (набуметон), FELDENE® (пироксикам), ибупрофеновый крем, ALEVE® (напроксен), и NAPROSYN® (напроксен), VOLTAREN® (диклофенак), INDOCIN® (индометацин), CLINORIL® (сулиндак), TOLECTIN® (толметин), LODINE® (этодолак), TORADOL® (кеторолак), DAYPRO® (оксапрозин) и тому подобное.

Ингибиторы PDGFR включают С-451, СР-673, СР-868596 и тому подобное.

Химиотерапевтические вещества на основе платины включают цисплатин, ELOXATIN® (оксалиплатин), эптаплатин, лобаплатин, нодаплатин, PARAPLATIN® (карбоплатин), сатраплатин, пикоплатин и тому подобное.

Ингибиторы Polo-подобной киназы включают BI-2536 и тому подобное.

Ингибиторы фосфоинозит-3 киназы (PI3K) включают вортманнин, LY294002, XL-147, CAL-120, ONC-21, AEZS-127, ETP-45658, PX-866, GDC-0941, BGT226, BEZ235, XL765 и тому подобное.

Аналоги тромбоспондина включают АВТ-510, АВТ-567, TSP-1 и тому подобное.

Ингибиторы VEGF включают AVASTIN® (бевасизумаб), АВТ-869, АЕЕ-788, ANGIOZYMETM (рибозим, который ингибирует ангиогенез (Ribozyme Pharmaceuticals (Boulder, CO.) и Chiron, (Emeryville CA)), акситиниб (AG-13736), AZD-2171, CP-547, 632, IM-862, MACUGEN (пегаптамиб), NEXAVAR® (сорафениб, BAY43-9006), пазопаниб (GW-786034), ваталаниб (РТК-787, ZK-222584), SUTENT® (сунитиниб, SU-11248), уловитель VEGF, ZACTIMATM (вандетаниб, ZD-6474) и тому подобное.

Антибиотики включают интеркалированные антибиотики акларубицин, актиномицин D, амрубицин, аннамицин, адриамицин, BLENOXANE® (блеомицин), даунорубицин, CAELYX® или MYOCET® (липосомальный доксорубицин), элсамитруцин, эпирбуцин, гларбуицин, ZAVEDOS® (идарубицин), митомицин С, неморубицин, неокарзиностатин, пепломицин, пирарубицин, ребеккамицин, стималамер, стрептозоцин, VALSTAR® (вальрубицин), зиностатин и подобные.

Ингибиторы топоизомеразы включают акларубицин, 9-аминокамптотецин, амонафид, амсакрин, бекатекарин, белотекан, BN-80915, CAMPTOSAR® (гидрохлорид иринотекана), камптотецин, CARDIOXANE® (дексразоксин), дифломотекан, эдотекарин, ELLENCE® или PHARMORUBICIN® (эпирубицин), этопозид, эксатекан, 10-гидроксикамптотецин, глиматекан, луртотекан, митоксантрон, оратецин, пирарбуцин, пиксантрон, рубитекан, собузоксан, SN-38, тафлупозид, топотекан и тому подобное.

Антитела включают AVASTIN® (бевацизумаб), CD40-специфические антитела, chTNT-1/B, деносумаб, ERBITUX® (цетуксимаб), HUMAX-CD4® (занолимумаб), IGF1R-специфические антитела, линтузумаб, PANOREX® (эдреколомаб), RENCAREX® (WX-G250), RITUXAN® (ритуксимаб), тицилимумаб, трастузимаб, антитела CD20 I и II типа и тому подобное.

Гормональные препараты включают ARIMIDEX® (анастрозол), AROMASTIN® (экземестан), арзоксифен, CASODEX® (бикалутамид), CETROTIDE® (цетрореликс), дегареликс, дезлорелин, DESOPAN® (трилостан), дексаметазон, DROGENIL® (флутамид), EVISTA® (ралоксифен), AFEMATM (фадрозол), FARESTON® (торемифен), FASLODEX® (фулвестрант), FEMARA® (летрозол), форместан, глюкокортикоиды, HECTOROL® (доксеркальциферол), RENAGEL® (севеламер карбонат), лазофоксифен, лейпролида ацетат, MEGACE® (мегестрол), MIFEPREX® (мифепристон). NILANDRONTM (нилутамид), NOLVADEX® (тамоксифена цитрат), PLENAXISTM (абаркликс), преднизон, PROPECIA® (финастерид), рилостан, SUPREFACT® (бусерелин), TRELSTAR® (лютеинизирующий гормон-рилизинг фактор (LHRH)), VANTAS® (гистрелин имплант), VETORYL® (трилостан или модрастан), ZOLADEX® (фосрелин, госерелин) и тому подобное.

Дельтоиды и ретиноиды включают сеокальцитол (ЕВ1089, СВ1093), лексакальцитрол (КН1060), фенретинид, PANRETIN® (алиретиноин), ATRAGEN® (липосомальный ретиноин), TARGRETIN® (бексаротен), LGD-1550 и тому подобное.

Ингибиторы PARP включают ABT-888 (велипариб), олапариб, KU-59436, AZD-2281, AG-014699, BSI-201, BGP-15, INO-1001, ONO-2231 и тому подобное.

Растительные алкалоиды включают, но ими не ограничиваются, винкристин, винбластин, виндезин, винорелбин и тому подобное.

Ингибиторы протеасом включают VELCADE® (бортезомиб), MG132, NPI-0052, PR-171 и подобные.

Примеры иммунологических средств включают интерфероны и другие средства, усиливающие иммунитет. Интерфероны включают интерферон альфа, интерферон альфа-2а, интерферон альфа-2b, интерферон бета, интерферон гамма-1а, ACTIMMUNE® (интерферон гамма-1b) или интерферон гамма-n1, их комбинации и подобное. Другие средства включают ALFAFERONE® (IFN-средства, вызывающие апоптоз, для лечения злокачественных новообразований   и иммунных и аутоиммунных заболеваний, патент № 2594282 ), BAM-002 (окисленный глютатион), BEROMUN® (тазонермин), BEXXAR® (тозитумомаб), CAMPATH® (алемтузумаб), CTLA4 (цитотоксический лимфоцитарный антиген 4), декарбазин, денилейкин, эпратузумаб, GRANOCYTE® (ленограстим), лентинан, лейкоцитарный альфа интерферон, имихимод, MDX-010 (анти-CTLA-4), вакцину от меланомы, митумомаб, молграмостим, MYLOTARGTM (гемтузумаб озогамицин), NEUPOGEN® (филграстим), Onco VAC-CL, OVAREX® (ореговомаб), пемтумомаб (Y-muIIMFG1), PROVENGE® (сипулейцел-Т), саргарамостим, сизофилан, тецелейкин, THERACYS® (Bacillus Calmette-Guerin), убенимекс, VIRULIZIN® (иммунотерапевтическое средство, Lorus Pharmaceuticals), Z-100 (специфическая субстанция Maruyama (SSM)), WF-10 (тетрахлордекаоксид (TCDO)), PROLEUKIN® (альдеслейкин), ZADAXIN® (тималфазин), ZENAPAX® (даклизумаб), ZEVALIN® (90Y-ибритумомаб тиуксетан) и тому подобное.

Модификаторы биологического ответа представляют собой средства, которые модифицируют защитные механизмы живых организмов или биологические ответы, такие как выживаемость, рост или дифференцировка клеток тканей, направляя их на приобретение противоопухолевой активности, и включают крестин, лентинан, сизофиран, пицибанил PF-3512676 (CpG-8954), убенимекс и тому подобное.

Пиримидиновые аналоги включают цитарабин (ara C или Арабинозид С), цитозин арабинозид, доксифлуридин, FLUDARA® (флударабин), 5-FU (5-фторурацил), флоксуридин, GEMZAR® (гемцитабин), TOMUDEX® (ратитрексед), TROXATYL® (триацетилуридин троксацитабин) и тому подобное.

Пуриновые аналоги включают LANVIS® (тиогуанин) и PURI-NETHOL® (меркаптопурин).

Антимитотические средства включают батабулин, эпотилон D (KOS-862), N-(2-((4-гидроксифенил)амино)пиридин-3-ил)-4-метоксибензолсульфонамид, иксабепилон (BMS 247550), паклитаксел, TAXOTERE® (доцетаксел), PNU100940 (109881), патупилон, XRP-9881 (ларотаксел), винфлунин, ZK-EPO (синтетический эпотилон) и тому подобное.

Ингибиторы убиквитинлигазы включают ингибиторы MDM2, такие как нутлинс, ингибиторы NEDD8, такие как MLN4924 и тому подобное.

Соединения по настоящему изобретению также могут быть использованы как радиосенсибилизаторы, которые усиливают эффективность лучевой терапии. Примеры лучевой терапии включают наружную лучевую терапию, телетерапию, брахитерапию и лучевую терапию герметичным, негерметичным источником и тому подобное.

Кроме того, соединения формулы I, могут быть комбинированы с другими химиотерапевтическими средствами, такими как ABRAXANE TM (ABI-007), АВТ-100 (ингибитор фарнезилтрансферазы), ADVEXIN® (вакцина Ad5CMV-p53), ALTOCOR® или MEVACOR® (ловастатин), AMPLIGEN® (поли I:поли C12U, синтетическая РНК), APTOSYN® (экзисулинд), AREDIA® (памидроновая кислота), арглабин, L-аспарагиназа, атаместан (1-метил-3,17-дион-андроста-1,4-диен), AVAGE® (тазаротен), AVE-8062 (производное комбреастатина), ВЕС2 (митумомаб), кахектин или кахексин (фактор некроза опухолей), канваксин (вакцина), CEAVAC® (вакцина против рака), CELEUK® (целмолейкин), CEPLENE® (дигидрохлорид гистамина), CERVARIX® (вакцина против папилломавируса человека), CHOP® (C: CYTOXAN® (циклофосфамид); H: ADRIAMYCIN® (гидроксидоксорубицин); О: Винкристин (ONCOVIN®); Р: преднизон), CYPATTM (ципротерона ацетат), комбрестатин А4Р, DAB(389)EGF (каталитический и транслокационный домены токсина дифтерии, слитые посредством линкера His-Ala с эпидермальным фактором роста человека) или TransMID-107RTM (токсины дифтерии), дакарбазин, дактиномицин, 5,6-диметилксантенон-4-уксусная кислота (DMXAA), энилурацил, EVIZONTM (скваламина лактат), DIMERICINE® (липосомный лосьон T4N5), дискодермолид, DX-8951f (эксатекана мезилат), энзаста