способ прогнозирования риска сердечно-сосудистых фатальных осложнений после ишемического инсульта

Формула изобретения

Способ прогнозирования риска сердечно-сосудистых фатальных осложнений после ишемического инсульта, заключающийся в том, что больному проводят оценку вариабельности сердечного ритма, отличающийся тем, что оценку вариабельности сердечного ритма проводят путем суточного холтеровского мониторирования на 21 сутки от момента развития ишемического инсульта и при наличии брадиаритмий в виде атриовентрикулярной блокады 2-3 степени или синоатриальной блокады 2-3 степени и синусовых пауз продолжительностью более 2 секунд прогнозируют высокий риск сердечно-сосудистых фатальных осложнений после ишемического инсульта.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к области медицины, в частности, к неврологии и кардиологии при лечении больных, перенесших инсульт.

Инсульт в связи с высоким уровнем летальности и инвалидизации пациентов представляет собой важнейшую проблему современной медицины. Инсульт после ишемической болезни сердца (ИБС) является второй по частоте причиной смертности в мире (Murray C.J., Lopez A.D. Global mortality, disability, and the contribution of risk factors: Global Burden of Disease Study. Lancet 1997; 349:1436-1442). Летальность больных инсультом в ранние сроки (30-дневная) достигает 32-42%, а в течение первого года от начала заболевания увеличивается до 48-63% (Суслина З.А., Варакин Ю.Я., Верещагин Н.В. Сосудистые заболевания головного мозга: Эпидемиология. Основы профилактики. М., МЕДпресс-информ, 2006. - 256 с.). В ряде крупных исследований было показано, что у пациентов после ишемического инсульта превалирует смертность от кардиальных причин (Broderick J.P., Phillips S.J., OTallon W.M. et al. Relationship of cardiac disease to stroke occurrence, recurrence, and mortality. Stroke 1992; 23:1250-1256; Dhamoon M.S. et al. Risk of myocardial infarction or vascular death after first ischemic stroke. Stroke 2007; 38:1752-1758). Объясняется это тем, что у большинства пациентов с ишемическим инсультом выявляется сопутствующая кардиальная патология: ИБС, ревмокардиты различной этиологии, пороки и нарушения ритма сердца (Bartko D. et al. The heart and the brain. Aspects of their interrelations. Vnitr Lek. 1996; 42:482-489). Предполагается также, что на выживаемость после инсульта влияет дисфункция вегетативной регуляции сердца (Robinson T.G. et al. Cardiac baroreceptor sensitivity predicts long-term outcome after acute ischemic stroke. Stroke 2003; 34:705-712).

С клинической точки зрения непосредственной причиной кардиальной смерти в общей клинической практике являются нарушения ритма сердца: желудочковые тахиаритмии и брадиаритмии (Kuller L., Lilienfeld A. An epidemiological study of sudden and unexpected deaths in adults. Medicine 1967; 46:341). Причиной остановки сердца называют первичное мерцание желудочков, пароксизмальную желудочковую тахикардию и первичную асистолию (Bayes de Luna A., Guindo Soldevila J. Sudden cardiac death. MCR, Barcelona, 1989).

Сообщения о прогностическом значении жизнеугрожающих желудочковых аритмий при ишемическом инсульте не многочисленны (Lown В., Verrier R.L. Neural activity and ventricular fibrillation. N. Engl. J. Med. 1976; 294:1165-1170; Лиманкина И.Н. Цереброкардиальный синдром. Вестник аритмологии, 2009; 58:26-34). Было показано, что наличие желудочковых аритмий у больных с ишемическим инсультом ассоциируется с повышенной смертностью (Davis A.M., Natelson A.M. Brain-heart interaction. The neurocardiology of arrhythmia and sudden cardiac death. Тех. Heart. Inst. J. 1993; 20:158-169; Colivicchi F. et al. Prognostic implications of right-sided insular damage, cardiac autonomic derangement, and arrhythmias after acute ischemic stroke. Stroke 2005; 36:1710-1715). Однако эти исследования касались только больных, находящихся в острой стадии ишемического инсульта, и оценивали риск внезапной кардиальной смерти. В то же время в отдаленном постинсультном периоде причинами смертельных исходов могут стать также повторные мозговые нарушения.

В качестве прототипа мы использовали работу Colivicchi F. et al. Prognostic implications of right-sided insular damage, cardiac autonomic derangement, and arrhythmias after acute ischemic stroke. Stroke 2005; 36:1710-1715. Авторы в течение 1 года проводили наблюдение за пациентами, перенесшими первый инсульт, с последующим анализом прогностической значимости в отношении риска смерти показателей вариабельности сердечного ритма (ВСР) и неустойчивой желудочковой тахикардии. В результате проведения многофакторного анализа была выявлена неблагоприятная прогностическая значимость снижения стандартного отклонения кардиоинтервалов (SDNN) менее 100 мс и неустойчивой желудочковой тахикардии в отношении повышенной смертности (сердечно-сосудистой и вследствие других причин) на протяжении 1 года после инсульта.

Следует отметить, что основной целью указанного выше исследования было продемонстрировать самостоятельное влияние поражения определенных мозговых структур (правого островка) на постинсультный прогноз. Поэтому данные исследования имели жесткие критерии отбора. Так, включались пациенты только с первым инсультом, наличием одного церебрального ишемического очага, отсутствием сахарного диабета (СД), кардиальной или бронхолегочной патологии, клинически значимых нарушений ритма сердца. Однако подобная выборка пациентов не отражает реальную ситуацию, имеющую место в повседневной клинической практике. Кроме того, показано, что повышенный риск фатальных сердечно-сосудистых осложнений после инсульта сохраняется не только в первый год, а на протяжении более долгого времени (Makikallio A.M. et al. Heart rate dynamics predict poststroke mortality. Neurology 2004; 62:1822-1826).

С учетом данных обстоятельств назрела необходимость поиска универсального предиктора повышенного риска сердечно-сосудистых фатальных осложнений в виде внезапной смерти после ишемического инсульта у реального пациента, отягощенного предшествующими цереброваскулярными, кардиальными, эндокринными заболеваниями для персонификации профилактических мероприятий и улучшения отдаленного прогноза заболевания и увеличения продолжительности жизни пациента.

Техническим результатом изобретения является высокая информативность и универсальность прогнозирования риска сердечно-сосудистых фатальных осложнений после ишемического инсульта у пациентов с сопутствующими цереброваскулярными, кардиальными, эндокринными заболеваниями на раннем этапе заболевания (на 21 сутки от момента развития инсульта).

Технический результат достигается тем, что для прогнозирования риска сердечно-сосудистых фатальных осложнений после ишемического инсульта больному проводят оценку вариабельности сердечного ритма путем суточного холтеровского мониторирования (ХМ) на 21 сутки от момента развития ишемического инсульта и при наличии брадиаритмий в виде атриовентрикулярной блокады 2-3 степени или синоатриальной блокады 2-3 степени и синусовых пауз продолжительностью более 2 секунд прогнозируют высокий риск сердечно-сосудистых фатальных осложнений после ишемического инсульта.

Способ осуществляется следующим образом. Всем больным с ишемическим инсультом и сопутствующими цереброваскулярными, и/или кардиальными, и/или эндокринными заболеваниями для выявления риска сердечно-сосудистых фатальных осложнений после ишемического инсульта проводят суточное ХМ на 21 сутки от момента развития ишемического инсульта. Для проведения ХМ использовали отечественные кардиорегистраторы «Кардиотехника 4000» и «Кардиотехника-04» (ИНКАРТ, Санкт-Петербург) с трехканальной записью ЭКГ (отведения V4, Y, V6). При обнаружении брадиаритмий в виде атриовентрикулярной (АВ) блокады 2-3 степени или синоатриальной (СА) блокады 2-3 степени и синусовых пауз продолжительностью более 2 секунд прогнозируют высокий риск сердечно-сосудистых фатальных осложнений после ишемического инсульта. На основании этих данных проводят необходимые меры для своевременного устранения брадиаритмий, например, в виде имплантирования электрокар диостимулятора в режиме «по требованию» с частотой импульсов 60 ударов в минуту.

Таким образом, использование наличия брадиаритмий в качестве универсального прогностического фактора сердечно-сосудистых фатальных осложнений является перспективным для улучшения прогноза жизни пациента.

Всего в наблюдение было включено 148 пациентов с ишемическим инсультом; из них 94 (64%) мужчины и 54 (36%) женщины. Возраст пациентов на момент включения в исследование варьировал от 22 до 83 лет, в среднем составил - 60±14 лет. Имеющаяся у больных сопутствующая сердечно-сосудистая патология представлена в таблице 1.

Таблица 1
Заболевания сердечно-сосудистой системы у больных с ишемическим инсультом
Заболевание сердечно-сосудистой системы	Число больных (%)
Артериальная гипертония	129 (87%)
Атеросклероз	124 (84%)
Острые нарушения мозгового кровообращения в анамнезе	26 (18%)
Хроническая сердечная недостаточность	87 (59%)
Ишемическая болезнь сердца	49 (33%)
Пароксизмальная форма фибрилляции предсердий	34 (23%)
Сахарный диабет	32 (22%)
Пороки сердца (ревматические, дегенеративные)	20 (14%)
Пролапс митрального клапана, открытое овальное окно	18 (12%)
Инфекционный эндокардит	4 (3%)

Всем больным проводилось суточное ХМ, выполненное с помощью носимого портативного монитора с непрерывной регистрацией ЭКГ в течение 24 часов. Для исключения острых цереброгенных влияний на ВСР ХМ выполнялось на 21-е сутки от момента развития инсульта. Использованы отечественные кардиорегистраторы «Кардиотехника 4000» и «Кардиотехника-04» (ИНКАРТ, Санкт-Петербург) с трехканальной записью ЭКГ (отведения V4, Y, V6). Осуществлялась непрерывная запись в течение всего времени наблюдения с предоставлением визуальной информации об ЭКГ в любом месте записи.

На основании 24-часовой записи ЭКГ изучали все нарушения ритма сердца и состояние ВСР. Эпизоды преходящей АВ блокады 2-3 степени или СА блокады 2-3 степени, синусовых пауз продолжительностью более 2 секунд были классифицированы как брадиаритмии.

Компьютерную статистическую обработку полученных результатов проводили на основе пакета программ STATISTICA 7.0 (StatSoft, США). Для определения предикторов неблагоприятного исхода заболевания (фатальных осложнений) были построены кривые времени наступления сердечно-сосудистой смерти (по методу Каплана-Мейера), а также использовался регрессионный анализ в моделях пропорционального риска Кокса. Многофакторному анализу предшествовал однофакторный. В многофакторный анализ включались переменные, для которых значения критерия статистической значимости при однофакторном анализе составили <0,05, а также признаки, которые могли быть связаны с изучаемым исходом по данным предшествующих исследований. Многофакторный регрессионный анализ выполнялся пошаговым методом. Статистически достоверными различия считали при значениях p<0,05.

Длительность проспективного наблюдения варьировала от 1 года до 10 лет, в среднем составила 35±12 месяцев. За время наблюдения у 15 (10%) пациентов зарегистрирована сердечно-сосудистая смерть (табл.2).

Таблица 2
Причины сердечно-сосудистой смерти за период проспективного наблюдения
Причины сердечно-сосудистой смерти	Число умерших больных (n=15)
Повторный ишемический инсульт	7
Острая сердечная недостаточность	3
Внезапная сердечная смерть	3
Острый инфаркт миокарда	2

При сопоставительном анализе был получен ряд качественных различий между выжившими и умершими пациентами. Для уточнения прогностического значения с помощью однофакторного анализа был рассчитан относительный риск сердечно-сосудистых фатальных осложнений и показано, что с его повышением ассоциируется возраст старше 67 лет, SDNN <71 мс и наличие брадиаритмий.

Очевидно, что влияние прогностических факторов может быть в ряде случаев сочетанным и перекрываться при одновременном их наличии у одного больного. Поэтому был выполнен многофакторный анализ с помощью моделей пропорционального риска Кокса для определения независимых факторов высокого риска сердечно-сосудистых фатальных осложнений после ишемического инсульта с учетом выявленных предикторов по данным однофакторного анализа (возраст старше 67 лет и наличие брадиаритмий). Также осуществлено уравнивание пациентов по длительности наблюдения, полу, инсульту в анамнезе, получаемой медикаментозной терапии, наличию артериальной гипертензии, сахарного диабета, ИБС, хронической сердечной недостаточности, фибрилляции предсердий и атеросклероза. При оценке влияния на повышенную частоту сердечно-сосудистых смертельных исходов в многофакторной модели наиболее существенным и единственным статистически значимым было воздействие брадиаритмий (p=0,044976).

Таблица 3
Прогностические факторы, ассоциирующиеся с сердечно-сосудистыми фатальными осложнениями в постинсультном периоде
	Beta	Standard	t-value	exponent	Wald	P
Возраст >67 лет	0,772617	0,546384	1,41406	2,165426	1,999553	0,157355
Брадиаритмии	1,461353	0,728868	2,00496	4,311789	4,019869	0,044976
SDNN <71 мс	0,148426	0,768999	0,19301	1,160006	0,037253	0,846951

Таким образом, брадиаритмии в виде атриовентрикулярной блокады 2-3 степени или синоатриальной блокады 2-3 степени и синусовых пауз продолжительностью более 2 секунд являются самостоятельным фактором риска сердечно-сосудистых фатальных осложнений в отдаленном постинсультном периоде. Прогностическое значение брадиаритмий сохраняется после введения поправки на другие прогностические факторы, т.е. является независимым фактором высокого риска сердечно-сосудистых фатальных осложнений после ишемического инсульта.

Примеры реализации способа

Пример 1: Больная З., 72 лет, перенесла острый ишемический инсульт на фоне артериальной гипертонии и ишемической болезни сердца: постинфарктного кардиосклероза. На 21 сутки от момента развития ишемического инсульта было проведено суточное ХМ. По его результатам были обнаружены брадиаритмии три эпизода СА блокады 2 степени с периодами синусовых пауз до 2,2 секунды. Эти данные являлись фактором 8 повышенного риска сердечно-сосудистых фатальных осложнений после ишемического инсульта. Больной была предложена операция по имплантации электрокардиостимулятора, от которой больная отказалась. После выписки из стационара больная находилась на базисной антигипертензивной, антитромботической и гиполипидемической терапии. Однако данная терапия не была достаточной для предотвращения фатального осложнения, и через 16 месяцев больная умерла вследствие повторного обширного инсульта на фоне брадиаритмий.

Пример 2: Больной М., 69 лет, перенес острый ишемический инсульт на фоне пароксизмальной формы фибрилляции предсердий. На 21 сутки от момента развития ишемического инсульта было проведено суточное ХМ. По его результатам эпизодов брадиаритмий не обнаружено, что свидетельствовало в пользу отсутствия риска сердечно-сосудистых фатальных осложнений после ишемического инсульта. После выписки из стационара больной находился на базисной медикаментозной терапии, включая терапию пероральными антикоагулянтами. В течение 4 лет проспективного наблюдения больной жив, сердечно-сосудистых нарушений не зарегистрировано.

Пример 3: Больной У., 76 года, перенес повторный ишемический инсульт на фоне сахарного диабета и хронической сердечной недостаточности. На 21 сутки от момента развития ишемического инсульта было проведено суточное ХМ. По его результатам выявлено брадиаритмии в виде 7 эпизодов АВ блокады 2 степени с периодами синусовых пауз продолжительностью до 2,8 секунды. Это являлось фактором повышенного риска сердечно-сосудистых фатальных осложнений после ишемического инсульта. Пациенту был имплантирован электрокардиостимулятор в режиме «по требованию» с частотой импульсов 60 в минуту. После выписки из стационара больной тщательно соблюдал все рекомендации. В течение 3 лет проспективного наблюдения повторных фатальных сердечно-сосудистых осложнений у пациента не произошло.

Таким образом, по сравнению с известным способом оценки ВСР у больных с первым инсультом без сопутствующих заболеваний появилась возможность прогнозировать риск сердечно-сосудистых фатальных осложнений методом ХМ с анализом брадиаритмий. Использование недорогой методики по стандартно заданным условиям позволяет прогнозировать риск сердечно-сосудистых фатальных осложнений в виде смерти в постинсультном периоде у больных, имеющих различные сопутствующие заболевания уже на 21 сутки от момента развития ишемического инсульта. Предложенный способ суточного ХМ с автоматическим анализом брадиаритмий является информативным и универсальным в прогнозировании риска сердечно-сосудистых фатальных осложнений, что поможет оптимизировать тактику ведения пациента в постинсультном периоде с целью увеличения продолжительности его жизни.