ПАТЕНТНЫЙ ПОИСК В РФ
НОВЫЕ ПАТЕНТЫ, ЗАЯВКИ НА ПАТЕНТ
БИБЛИОТЕКА ПАТЕНТОВ НА ИЗОБРЕТЕНИЯ

способ лечения метгемоглобинемии

Классы МПК:A61K31/02  галогензамещенные углеводороды
A61K9/10 дисперсии; эмульсии
A61P7/00 Лекарственные средства для лечения нарушений состояния крови или внеклеточной жидкости
Автор(ы):, , , ,
Патентообладатель(и):Федеральное государственное бюджетное учреждение науки "Научно-исследовательский институт общей реаниматологии имени В.А. Неговского" Российской академии медицинских наук (RU)
Приоритеты:
подача заявки:
2013-07-18
публикация патента:

Изобретение относится к медицине и может быть использовано для лечения метгемоглобинемии. Для этого внутривенно вводят перфторан из расчета 5-20 мл на 1 кг массы тела. Изобретение позволяет снизить побочные действия при лечении метгемоглобинемии за счет свойства перфторана превращать метгемоглобин в оксигемоглобин. 6 ил., 2 табл.

Рисунки к патенту РФ 2535073

способ лечения метгемоглобинемии, патент № 2535073 способ лечения метгемоглобинемии, патент № 2535073 способ лечения метгемоглобинемии, патент № 2535073 способ лечения метгемоглобинемии, патент № 2535073 способ лечения метгемоглобинемии, патент № 2535073 способ лечения метгемоглобинемии, патент № 2535073 способ лечения метгемоглобинемии, патент № 2535073

Одна из важнейших функций крови состоит в переносе поглощаемого в легких кислорода: органам и тканям, а также в удалении образующегося в них диоксида углерода. Ключевую роль во всех этих процессах играют эритроциты. Эти клетки содержат гемоглобин, способный соединяться с кислородом и высвобождать его в капиллярах тканей. В состав молекулы гемоглобина входят четыре одинаковые гемовые группы. Ключевую роль в активности гемоглобина играет двухвалентный ион железа, расположенный в центре каждого из четырех гемов. Молекула O2 обратимо связывается с гемом. Присоединив кислород, гемоглобин (Hb) превращается в оксигемоглобин (HbO2). Валентность железа при этом не изменяется. Этот процесс называется оксигенацией, а обратный процесс называете дезоксигенацией. Гемоглобин, не связанный с кислородом, называют дезоксигемоглобином.

Гем может подвергаться не только оксигенации, но и истинному окислению. При этом железо становится из двухвалентного трехвалентным. Гемоглобин превращается в метгемоглобин (MetHb). Окисленный гем не способен переносить кислород к тканям. Возникает гипоксия тканей. При уровне MetHb 30-50% наблюдаются тяжелые клинические проявления. В настоящее время в связи с развитием фармакологической и химической промышленности все чаще стали встречаться метгемоглобинемии экзогенного происхождения. Повышенное метгемоглобинообразование в организме человека наблюдается у рабочих при производстве анилина, нитробензола, капрона, свинца и других продуктов химического производства, а так же при употреблении целого ряда лекарственных препаратов (аспирин, нитроглицерин, пирамидон и др.).

В крови человека метгемоглобин содержится в незначительных количествах. Но при некоторых заболеваниях и отравлениях его содержание возрастает. К метгемоглобинобразователям относятся анилин и его производные, аминофенолы и аминофеноны, хлораты, дапсон, некоторые местные анестетики (например, бензокаин), нитриты и нитраты, нафталин, нитробензол и его производные, оксид азота, феназопиридин, примахин и сходные с ним противомалярийные средства и некоторые сульфаниламиды.

Для лечения метгемоглобинемии применяется аскорбиновая кислота. Аскорбиновая кислота способна взаимодействовать с токсикантами в эритроцитах. Однако скорость процесса низка (С.А.Куценко. Основы токсикологии. // Биомедицинский журнал http://Medline.ru. Том 4, стр.119. Март, 2003).

Считается, что лечение аскорбиновой кислотой неэффективно при острой метгемоглобинемии. (Kambiz Soltaninejad, Leiws S. Nelson, Nastaran Khodakarim, Zohreh Dadvar, and Shahin Shadnia Unusual complication of aluminum phosphide poisoning: Development of hemolysis and methemoglobinemia and its successful treatment // Indian J Crit Care Med. 2011 Apr-Jun; 15(2): 117-119). Кроме этого, прием аскорбиновой кислоты в дозах, превышающих физиологические, может укорачивать протромбиновое время, разрушать витамин В12, способствовать образованию оксалатных камней в мочевыводящих путях, оказывать угнетающее влияние на инсулярный аппарат поджелудочной железы, стимулировать образование кортикостероидных гормонов, что при известных условиях может привести к повреждению клубочков почек и развитию артериальной гипертензии. (Е.Г.Казанец Федеральный научно-клинический центр детской гематологии, онкологии, иммунологии, Москва. Метгемоглобинемии // Детская больница. 2009. № 1. С.38-42).

Известен метод лечения метгемоглобинемии с помощью внутривенного введения метиленового синего в дозе 1-2 мг/кг. Этот способ базируется на восстановлении окисленного трехвалентного железа до двухвалентного.

Недостатком данного способа является то, что метиленовый синий сам по себе является окисляющим агентом, особенно в больших дозах (как правило, более 4 мг/кг), метиленовый синий может действовать преимущественно в качестве окисляющего агента. У некоторых пациентов после введения метиленового синего происходило первоначальное снижение уровня метгемоглобина, а затем позднее происходил вторичный рост уровня метгемоглобина. При этом метиленовый синий может вызвать развитие гемолитической анемии и метгемоглобинемии. Зарегистрированы клинические осложнения при внутривенном введении метиленового синего пациентам с дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы, а также маленьким детям. Следовательно, терапия метиленовым синим может иногда быть полностью неэффективной для таких пациентов.

(Greenberg, Michael I. MD, MPH Methylene Blue: Fast-Acting Antidote for Methemoglobinemia // Emergency Medicine News. September 2001 - Volume 23 - Issue 9 - p.26 Toxicology Rounds, doi: 10.1097/01. EEM. 0000292322.94148.37)

Задача изобретения - способ лечения метгемоглобинемии, обладающий меньшими побочными действиями.

Поставленная задача решается способом лечения метгемоглобинемии, заключающемся в том, что внутривенно в кровь вводят перфторан (ПФ) 5-20 мл на 1 кг массы тела.

Способ основан на впервые выявленном нами свойстве ПФ превращать метгемоглобин в оксигемоглобин.

Известно, то «Перфторан» (эмульсия перфтордекалина) (Л.А.Богданова, Е.И.Маевский, Р.Я.Сенина, С.Ю.Пушкин, О.Г.Аксенова, Г.Р.Иваницкий. Краткий обзор клинического применения перфторана // Биомедицинский журнал http://Medline.ru. Февраль, 2001 г. Том 2. СТ.5. Стр.30-36) - кровезаменитель с газотранспортной функцией, обладающий полифункциональным действием. Поэтому его можно вводит пациенту в кровь, не опасаясь токсического действия. ПФ вводится внутривенно из расчета от 1 до 30 мл на 1 кг веса (и более при острых массивных кровопотерях). Возможно повторное введение препарата в той же дозе с интервалом от нескольких часов (при массивной кровопотере) до 3 дней.

Для лечения острой кровопотери вводят ПФ в большей концентрации. (Л.А.Богданова, Е.И.Маевский, Р.Я.Сенина, С.Ю.Пушкин, О.Г.Аксенова, Г.Р.Иваницкий. Краткий обзор клинического применения перфторана// Биомедицинский журнал http://Medline.ru. Февраль, 2001 г. Том 2. СТ.5. Стр.30-36).

Нижеследующие примеры иллюстрирует способ изобретения.

1. Опыты in vitro

Кровь забирали в микроветты с ЭДТА. Для окисление гемоглобина использовали раствор азотистокислого натрия NaNO2. Для этого приготавливали NaNO2 в дистиллированной воде в концентрации C=0,13 г/мл. В микроветту с кровью (200 мкл) добавляли 10 мкл этого раствора, С=100 мМ (рис.1). Кровь из алой становилась темно-коричневой. Затем кровь 3 раза отмывали от раствора NaNO2 и центрифугировали (2500 об, 5 мин). Каждый раз удаляли 100 мкл физраствора. Затем формировали контрольную суспензию и суспензию с ПФ. Контрольная суспензия: к 100 мкл эритроцитов добавляли 100 мкл физраствора. Суспензия с ПФ - к 100 мкл эритроцитов добавляли 100 мкл ПФ. Обе суспензии по-прежнему оставались коричневой, что качественно свидетельствовало о наличии большого количества MetHb.

На рис.1 представлено превращение оксигемоглобина в метгемоглобин и восстановление метгемоглобина до оксигемоглобина после добавления перфторана.

Через 6-24 час суспензия с ПФ становилась алой, что качественно свидетельствовало о превращении MetHb в HbO2.

Для количественного определения концентраций производных гемоглобина использовали стандартный спектрофотометрический метод (рис.2). Дезоксигемоглобин имеет максимум в спектре поглощения на длине волны способ лечения метгемоглобинемии, патент № 2535073 =555 нм. Оксигемоглобин - два максимума на способ лечения метгемоглобинемии, патент № 2535073 =542 нм и способ лечения метгемоглобинемии, патент № 2535073 =577 нм (рис.2). Спектр метгемоглобина имеет четыре полосы поглощения, из которых наиболее отчетливая полоса располагается при способ лечения метгемоглобинемии, патент № 2535073 =630 нм.

На рис.2 представлены спектры поглощения: 1 - дезоксигемоглобин; 2 - оксигемоглобин; 3 - метгемоглобин (Блюменфельд Л.А. Гемоглобин // Статьи Соровского Образовательного журнала. 1998.)

На рис.3 представлены фотографии растворов, полученных при добавлении 30 мкл крови в 3 мл дистиллированной воды.

На рис.4. Представлены соответствующие спектры через 1 час после введения ПФ (а), через 24 часа (б)

Для расчета концентраций производных гемоглобина применяли формулы (Стусь Л.Н., Розанова Е.Д. Осцилляция форм гемоглобина в процессе хранения крови. // Биофизика, 1992, 37. С.387-388):

способ лечения метгемоглобинемии, патент № 2535073

где D577, D569 , D500 - значения оптической плотности на длинах волн 577, 569, 500 нм.

На рис.5 представлены гистограммы концентраций производных гемоглобина в крови в контрольной группе (K), подверженной действию NaNO2, подверженной действию NaNO2 и последующего введения ПФ.

В таблице 1 для сравнения приведены концентрации метгемоглобина и оксигемоглобина в контрольной суспензии, в суспензии после воздействия NaNO2 и после воздействия NaNO2 и последующего введения ПФ.

Таблица 1
Изменение концентраций метгемоглобина, оксигемоглобина и дезоксигемоглобина в опыте in vitro
способ лечения метгемоглобинемии, патент № 2535073 MetHb, %HbO 2%Hb
в контрольном растворе2,5±0,5 60±337,5±0,5
после воздействия NaNO2 82±54±1 14±3
после воздействия NaNO2 и последующего воздействия ПФ 17±348±2 35±8

Таким образом, перфторан эффективно преобразовывает метгемоглобин в оксигемоглобин.

Пример 2. Опыты на лабораторных животных

Эксперименты проводили на нелинейных крысах-самцах массой 470±50 г. У 10 крыс искусственно вызывали метгемоглобинемию путем введения 2%-го раствора солянокислого фенилгидразина из расчета 150 мг на 1 кг веса животного (таблица 2).

В первой группе из 5 животных (нелеченых животных) у четырех крыс произошел летальный исход через 48 часов, у пятой крысы через 48 час уровень MetHb остался тем же, она погибла на 5 сутки.

Во второй группе из 5 животных вводили ПФ в концентрации 20 мл на 1 кг веса. Через 24 часа уровень метгемоглобина снизился до 28-45%. Затем повторили терапию. Для этого снова ввели ПФ в том же количестве. В результате через 48 час от начали лечения ПФ уровень MetHb снизился до 5-17% (таблица 2).

В результате все пять животных испытуемой группы выжили в течение последующих 25 дней наблюдения.

Таблица 2
Изменение концентраций метгемоглобина и оксигемоглобина у крыс (K) в эксперименте in vivo. Л - летальный исход
способ лечения метгемоглобинемии, патент № 2535073 способ лечения метгемоглобинемии, патент № 2535073 MetHb, %
способ лечения метгемоглобинемии, патент № 2535073 способ лечения метгемоглобинемии, патент № 2535073 ИсходноЧерез 24 часаЧерез 48 часов
В контрольной группеК1 6263Л
К255 54Л
К3 6564 Л
К466 68Л
К55251 52
В группе с терапией ПФК660 3012
К7 6241 15
К853 285
К96745 17
К1059 3113

На рис.6 приведены зависимости от времени среднего значения уровня метгемоглобина у крыс в контрольной группе (1) и в группе с терапией ПФ (2). Л - летальный исход у четырех крыс.

Таким образом, приведенные данные свидетельствуют о достижении задачи изобретения лечения метгемоглобинемии.

Следует отметить, при этом ПФ имеет еще другие уже известные полезные свойства, что означает его безопасное применение для трансформации метгемоглобина в оксигемоглобин.

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

Способ лечения метгемоглобинемии, заключающийся в том, что внутривенно вводят перфторан из расчета 5-20 мл на 1 кг массы тела.


Скачать патент РФ Официальная публикация
патента РФ № 2535073

patent-2535073.pdf
Патентный поиск по классам МПК-8:

Класс A61K31/02  галогензамещенные углеводороды

Патенты РФ в классе A61K31/02:
способ лечения больных облитерирующим атеросклерозом артерий нижних конечностей с сочетанной ибс -  патент 2525157 (10.08.2014)
перфторуглеродный кровезаменитель - газотранспортный заменитель донорской крови: состав и средство лечения -  патент 2518313 (10.06.2014)
способ лечения больных табачной зависимостью -  патент 2506969 (20.02.2014)
способ анестезии при операциях по поводу опухолей головы и шеи у детей -  патент 2504409 (20.01.2014)
способ комбинированной общей анестезии в сочетании с блокадой глубокого и поверхностного шейных сплетений при каротидной эндартерэктомии или резекции внутренней сонной артерии при патологической ее деформации -  патент 2493884 (27.09.2013)
средство и способы культивирования, хранения и криоконсервации стволовых и дифференцированных клеток человека и животных -  патент 2491337 (27.08.2013)
способ лечения асептического некроза головки бедренной кости -  патент 2487736 (20.07.2013)
способ профилактики реперфузионных повреждений донорских органов -  патент 2487704 (20.07.2013)
способ проведения анестезии при рентгенэндоваскулярных операциях у детей на сердце и крупных сосудах (варианты) -  патент 2485980 (27.06.2013)
способ профилактики тяжелых осложнений при хирургическом лечении массивных и субмассивных кровопотерь с продолжающимся кровотечением -  патент 2475234 (20.02.2013)

Класс A61K9/10 дисперсии; эмульсии

Патенты РФ в классе A61K9/10:
способ получения лекарственных соединений, содержащих дабигатран -  патент 2529798 (27.09.2014)
сублингвальная форма 6-метил-2-этил-3-гидроксипиридина и ее применение в качестве средства, обладающего стимулирующей, анорексигенной, антидепрессивной, анксиолитической, противогипоксической, антиамнестической (ноотропной) и антиалкогольной активностью -  патент 2527342 (27.08.2014)
стабилизированные фармацевтические субмикронные суспензии и способы их получения -  патент 2521258 (27.06.2014)
фармацевтическая композиция для лечения местных проявлений инфекций, вызванных вирусом простого герпеса и для профилактики гриппа и острых респираторных вирусных инфекций -  патент 2514103 (27.04.2014)
антибактериальное и регенерирующее средство, выполненное в форме маслянистого геля для наружного применения -  патент 2512757 (10.04.2014)
антибактериальная инъекционная фармацевтическая композиция -  патент 2512683 (10.04.2014)
мягкая лекарственная форма комбинированного действия для локального лечения заболеваний пародонта -  патент 2508101 (27.02.2014)
способ получения гидрогеля лечебного назначения -  патент 2508091 (27.02.2014)
топическая композиция, содержащая ибупрофен -  патент 2505291 (27.01.2014)
2-нитрогетерилтиоцианаты для лечения грибковых инфекций, фармацевтическая композиция для местного применения -  патент 2504541 (20.01.2014)

Класс A61P7/00 Лекарственные средства для лечения нарушений состояния крови или внеклеточной жидкости

Патенты РФ в классе A61P7/00:
способ получения лекарственных соединений, содержащих дабигатран -  патент 2529798 (27.09.2014)
способ профилактики тромбозов у лиц с сердечно-сосудистыми заболеваниями и хронической болью -  патент 2528904 (20.09.2014)
модифицированный фактор виллебранда с удлиненным полупериодом существования in vivo, его применения и способы получения -  патент 2528855 (20.09.2014)
6-замещенные изохинолины и изохинолиноны полезные в качестве ингибиторов rho-киназы -  патент 2528229 (10.09.2014)
производное сложного эфира тиенопиридина, содержащее цианогруппу, способ его получения, его применение и композиция на его основе -  патент 2526624 (27.08.2014)
способ коррекции нарушений гемостаза при хроническом калькулезном холецистите на фоне хронического гепатита или цирроза печени -  патент 2526117 (20.08.2014)
гетероциклические соединения и способы применения -  патент 2525116 (10.08.2014)
способ лечения синдрома эндогенной интоксикации, обусловленного гиперпротеолизом -  патент 2524647 (27.07.2014)
терапевтические полипептиды, их гомологи, их фрагменты и их применение для модуляции агрегации, опосредованной тромбоцитами -  патент 2524129 (27.07.2014)
способ активации регенерации миелоидной ткани старых лабораторных животных -  патент 2523574 (20.07.2014)


Наверх