ПАТЕНТНЫЙ ПОИСК В РФ
НОВЫЕ ПАТЕНТЫ, ЗАЯВКИ НА ПАТЕНТ
БИБЛИОТЕКА ПАТЕНТОВ НА ИЗОБРЕТЕНИЯ

способ презервирования миокарда при трансплантации

Классы МПК:A01N1/02 консервирование живых тканей или органов 
A61K31/495  содержащие шестичленные кольца только с двумя атомами азота в качестве гетероатомов, например пиперазин
A61P9/04 инотропные агенты, те стимуляторы сердечного сокращения; средства для лечения сердечной недостаточности
Автор(ы):, , , ,
Патентообладатель(и):Федеральное государственное бюджетное учреждение "Научно-исследовательский институт комплексных проблем сердечно-сосудистых заболеваний" Сибирского отделения Российской академии медицинских наук (ФГБУ "НИИ КПССЗ" СО РАМН) (RU)
Приоритеты:
подача заявки:
2013-09-26
публикация патента:

Изобретение относится к медицине, а именно к трансплантологии, и может быть использовано для презервирования миокарда при трансплантации. Для этого проводят перфузию и хранение изолированного сердца с использованием раствора Кустодиол при температуре 2-4°C. При этом перед эксплантацией сердца донору в течение 10-12 часов проводят инфузию левосимендана в дозе 10 мкг/кг массы тела, а для перфузии и хранения изолированного органа в раствор Кустодиола добавляют левосимендан из расчета 10 мкг препарата на 1 литр раствора. После выполнения хирургического этапа пересадки сердца, во время снятия зажима на аорте реципиента и восстановлении кровотока, в контур продолжающегося параллельного искусственного кровообращения вводят 12,5 мг левосимендана и осуществляют его инфузию в течение 1 часа. Изобретение предназначено для предотвращения ишемических и реперфузионных повреждений миокарда, обеспечения адекватной функции донорского сердца в организме реципиента. 2 пр.

Изобретение относится к медицине, а именно к трансплантологии, и предназначено для предотвращения ишемических и реперфузионных повреждений миокарда, обеспечения адекватной функции донорского сердца в организме реципиента.

Одной из актуальных проблем трансплантологии является разработка способов поддержания жизнеспособности остановленного сердца и восстановление его полноценной сократительной функции после консервации. Дисфункции сердечного трансплантата в 50% случаев возникают по причинам неадекватной подготовки донора с констатированной смертью мозга перед забором трансплантата, плохой противоишемической защитой донорского сердца во время консервации и пересадки, а также недостаточной медикаментозной поддержкой реципиента в послеоперационном периоде.

В то же время известно, что восстановление кровотока в ишемизированном миокарде приводит к развитию «синдрома реперфузии», характеризующегося распространением зоны поражения миокарда в виде «контрактурного» некроза, нарастанием острой сердечной недостаточности, сложными нарушениями ритма, нередко заканчивающимися внезапной сердечной смертью.

Одним из способов борьбы с ишемическим повреждением изолированных органов при трансплантации является их консервирование с использованием различных перфузионных растворов и охлаждение трансплантата до температуры 2°C-10°C. Однако в связи с интенсивностью метаболических процессов в миокарде и расхода энергии на сокращения до сегодняшнего дня не существует «идеального» кардиоплегического раствора, обеспечивающего длительную консервацию миокарда и его одновременную защиту от реперфузионного повреждения.

Известен способ консервации донорских органов, при котором эстракорпоральную перфузию трансплантата осуществляют после изъятия в течение 2 часов перфузионным раствором, состоящим из 25% раствора «Кустодиол», не менее 20% перфторана, не менее 1,5 млн ME стрептокиназы, не менее 50000 ME гепарина, не менее 300 мкг преднизолона (пат. 2423931 Рос. Федерации: МПК A61B 17/00, A61K 31/02 A61K 33/14, A61P 41/0. Способ восстановления жизнеспособности ишемически поврежденных донорских органов [Текст] / С.Ф. Багненко, О.Н. Резник, А.Е. Скворцов; заявитель и патентообладатель Государственное учреждение «Санкт-Петербурский научно-исследовательский институт скорой помощи им. И.И. Джанилижзе (RU). - № 2009136319/14; заявл. 30.09.09; опубл. 20.07.11, Бюл № 20). Перфузию донорских органов осуществляют в условиях нормотермии с постепенным снижением температуры перфузата до 5°C-12°C.

Недостатками способа являются то, что наличие тромболитиков (в данном случае стрептокиназы) в составе перфузионного раствора является невозможным при проведении кардиохирургических операций с искусственным кровообращением. В то же время, дополнение композиции перфтораном не обеспечивает пре/посткондиционирования миокарда, а лишь улучшает оксигенирующие свойства перфузата. Помимо этого, применение существующих в настоящее время методик непрерывного перфузионного контура для донорского органа пока крайне проблематично.

Известен способ сохранения сердца для трансплантации, при котором отмывание органа осуществляют в течение 10 минут кардиоплегическим раствором, содержащим пируват натрия, неорганические соли и альбумин, при этом температура раствора составляет от 30°C до 37°C, а для консервации сердца в полученный раствор дополнительно вводят этанол, а температуру перфузата понижают до 2°C-10°C (пат. 5,075,210 США: МПК A01N 001/02 Preservation of the heart for transplantation [Текст] / Wikman-Coffelt; Joan (Davis, CA); заявитель и правообладатель The Regents of the University of California (Oakland, CA). - № 07/455,580; заявл. 21.12.89, опубл. 24.12.91).

Недостатком способа является то, что действие кардиоплегического раствора направлено на сохранение гомеостаза органа и его антиоксидантную защиту, за счет инактивации электрофизиологических механизмов в миокарде, при этом кардиопротективное действие раствора незначительно и проявляется лишь опосредованно.

Наиболее близким к заявляемому является способ презервации миокарда, основанный на перфузии и консервации сердца раствором, содержащим пептидный ингибитор протеинкиназы C (пат. 2440131 Рос. Федерации: МПК A61K 38/04 A61K 9/08. Способ консервации органов [Текст] / ЯНГ Линдон; заявитель и патентообладатель ФИЛАДЕЛЬФИЯ КОЛЛЕДЖ ОФ ОСТЕОПАТИК МЕДИСИН (US). - № 2008127753/15; заявл. 11.12.06; опубл. 20.01.10, Бюл № 2). Предложенный раствор предназначен не только для хранения, но также и для реперфузии миокарда при возобновлении кровообращения в организме реципиента после ишемии. Однако преимущества предложенного способа описаны только при длительности ишемии миокарда менее 80 минут, что зачастую недостаточно для транспортировки и пересадки органа, при этом в качестве обоснования эффективности перфузата проводят исследование гемодинамических показателей, в частности уровня диастолического давления левого желудочка (LVDP), который не является маркером ишемии миокарда. Еще одним недостатком является то, что препарат проявляет положительный инотропный эффект только в присутствии полиморфноядерных лейкоцитов (PMN). Предложенный состав не позволяет использовать его для прекондиционирования донорского органа до эксплантации.

Технический результат предложенного изобретения заключается в уменьшении аноксического повреждения донорского миокарда, увеличении «безишемического» временного интервала между эксплантацией и собственно трансплантацией сердца, повышении эффективности восстановления ишемически поврежденного миокарда.

Технический результат достигается за счет того, что дополнительно в комплексе интенсивной терапии, направленной на сохранение донорского сердца, выполняют пре- и посткондиционирование миокарда с использованием сенситайзера кальция - левосимендана. Для этого перед эксплантацией сердца донорам в течение 10-12 часов вводят левосимендан в дозе 10 мкг/кг массы тела; далее на этапе консервации в раствор перфузата добавляют левосимендан из расчета 10 мкг/1 л раствора. После завершения трансплантации, в момент восстановления кровотока в организме реципиента проводят одномоментную инфузию 12,5 мг левосимендана в контур параллельного искусственного кровообращения, что приводит к быстрому восстановлению сократительной функции миокарда при минимальном ишемическом повреждении за счет снижения внутриклеточного поступления ионов кальция в кардиомиоциты.

Левосимендан является негликозидным средством с положительным инотропным действием, при этом увеличение сократительной способности миокарда происходит за счет повышения чувствительности миофиламентов к кальцию без увеличения его внутриклеточной концентрации. Сократительный аппарат кардиомиоцита сенситизирован только в систолу; в диастолу, когда концентрация кальция снижается, левосимендан диссоциирует с сердечного тропонина C, и процесс расслабления миокарда не нарушается. Более того, усиление инотропной функции не сопровождается существенным ростом потребности кардиомиоцита в кислороде.

Еще одно положительное действие левосимендана - способность открывать калиевые каналы гладких мышц сосудистой стенки, преимущественно АТФ-зависимые. В результате возникает коронарная и периферическая вазодилатация, что обеспечивает антиишемическое действие и ряд положительных гемодинамических эффектов.

Особого внимания заслуживает кардиопротективный потенциал левосимендана, в основе которого лежит его способность активировать митохондриальные АТФ-зависимые калиевые каналы кардиомиоцита. В норме K+ АТФ-каналы находятся в закрытом состоянии и открываются только в ответ на метаболический стресс. Активация этих каналов является одним из важных моментов в адаптации к гипоксии, препятствуя пероксид-индуцированной гибели кардиомиоцитов в момент острой ишемии (Рарр Z., Csapo K., Pollesello P. Pharmacological mechanisms contributing to the clinical efficacy of levosimendan. Cardiovasc Drug Rev 2005 Spring; 23 (1):71-98).

Способ осуществляется следующим образом: на этапе прекондиционирования донора в комплексе мероприятий, обеспечивающих гемодинамическую стабильность, проводят инфузию левосимендана в дозе 10 мкг/кг массы тела донора, продолжительностью 10-12 часов. После эксплантации изолированное сердце перфузируют и сохраняют в растворе Кустодиола с добавлением левосимендана из расчета 10 мкг/1 л раствора, при этом температуру раствора и изолированного органа понижают до 2°C-4°C. После выполнения хирургического этапа пересадки сердца, во время снятия зажима на аорте реципиента и восстановления кровотока, в контур продолжающегося параллельного искусственного кровообращения вводят 12,5 мг левосимендана и осуществляют его перфузию в течение 1 часа.

Способ был успешно использован в клинике анестезиологии и реаниматологии ФГБУ «НИИ КПССЗ» СО РАМН при четырех ортотопических трансплантациях сердца у человека. При этом после прекращения искусственного кровообращения у всех реципиентов полностью восстановлена сократительная функция миокарда, без использования дополнительных механических (внутриаортальная баллонная контрпульсация) или экстракорпоральных (мембранная оксигенация) методов поддержки коронарного кровотока.

Пример № 1

Пациенту П., 42 лет, с диагнозом: ИБС; ПИКС (инфаркт миокарда 2008, 2011 гг.); ЧКВ ПНА и OA в 2008 г окклюзия в стенте OA; пароксизмальная наджелудочковая тахикардия, пароксизмальная желудочковая тахикардия, имплантация кардиодефибриллятора, легочная гипертензия (40%); ХСН 2б, ФК 3; ФИ не более 28%; ишемическая миокардиопатия. Выполнена ортотопическая трансплантация сердца по биатриальной методике. При кондиционировании донора (48 лет) на этапах констатации смерти мозга наряду с вазопрессорной поддержкой норадреналином 0,05 мкг/кг/мин для поддержания среднего АД проведено прекондиционирование донорского миокарда инфузией левосимендана 670 мг (10 мкг/кг) в течение 14 часов. Перфузия трансплантата 4 литрами раствора «Кустадиол» с добавлением 40 мкг левосимендана. Общее время ишемии трансплантата 126 мин. Общее время искусственного кровообращения (ИК) 192 мин. После открытия аорты на параллельном ИК с 50% производительностью (восстановления сердечной деятельности одной дефибрилляцией) - введено 12,5 мг левосимендана. Инфузию левосимендана осуществляли в течение 1 часа с постепенным уменьшением производительности ИК и восстановлением адекватных параметров гемодинамики реципиента. При минимальной инотропной поддержке адреналином 0,085 мкг/кг/мин - ЧСС 110 в мин (работа ЭКС), сердечный индекс 3,6 л/мин/м2, АД среднее 97 mmHg, давление в легочной артерии 30 mmHg, при исследовании клинико-лабораторных и функциональных критериев ишемии миокарда - уровень тропонина I (TNI) не более 3,0 нг; мозгового натрийуретического пептида (BNP) не более 1700 пг. В дальнейшем не потребовалось увеличения инотропной поддержки и на 11-е сутки послеоперационного периода, пациент переведен из отделения реанимации в удовлетворительном состоянии.

Пример № 2

Пациенту Р., 52 года, с диагнозом: дилятационная кардиомиопатия; полная блокада левой ножки пучка Гисса; относительная недостаточность митрального и трикупидального клапанов; ХСН 2а; ФК 4; легочная гипертензия; ФИ не более 30% - проведена ортотопическая трансплантация сердца по биатриальной методике. При кондиционировании донора (54 года) на этапах констатации смерти мозга наряду с инотропной прессорной поддержкой адреналином до 0,1 мкг/кг/мин проведено прекондиционирование донорского миокарда инфузией левосимендана 560 мг (10 мкг/кг) в течение 10 часов. Перфузия трансплантата 3 литрами кустадиола с добавлением 10 мкг/л раствора левосимендана. Общее время ишемии трансплантата 212 мин. Общее время искусственного кровообращения 204 мин. После открытия аорты на параллельном ИК с 50% производительностью (самостоятельное восстановления сердечной деятельности) - введение 12,5 мг левосимендана в контур ИК в течение 1 часа с постепенным уменьшением производительности и восстановлением адекватных параметров гемодинамики реципиента при минимальной инотропной поддержке адреналином 0,065 мкг/кг/мин и добутамином 5 мкг/кг/мин с ЧСС 110 в мин (работа ЭКС), сердечный индекс 3,2 л/мин/м2, АД среднее 86 mmHg, давление в легочной артерии 34 mmHg. В дальнейшем не потребовалось увеличения инотропной поддержки, клинико-лабораторных и функциональных критериев ишемии миокарда не регистрировалось (TNI не более 2,4 нг; BNP не более 1340 пг), на 8-е сутки послеоперационного периода перевод из отделения реанимации с последующей выпиской из стационара в удовлетворительном состоянии.

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

Способ презервирования миокарда при трансплантации, включающий перфузию и хранение изолированного сердца с использованием раствора Кустодиол при температуре 2-4°C, отличающийся тем, что перед эксплантацией сердца донору в течение 10-12 часов проводят инфузию левосимендана в дозе 10 мкг/кг массы тела, а для перфузии и хранения изолированного органа в раствор Кустодиола добавляют левосимендан из расчета 10 мкг препарата на 1 литр раствора; после выполнения хирургического этапа пересадки сердца, во время снятия зажима на аорте реципиента и восстановления кровотока, в контур продолжающегося параллельного искусственного кровообращения вводят 12,5 мг левосимендана и осуществляют его инфузию в течение 1 часа.


Скачать патент РФ Официальная публикация
патента РФ № 2535036

patent-2535036.pdf
Патентный поиск по классам МПК-8:

Класс A01N1/02 консервирование живых тканей или органов 

Патенты РФ в классе A01N1/02:
гомографт сердечно-сосудистой системы (варианты), способ получения гомографта, среда для воздействия на ткани гомографта (варианты) -  патент 2525197 (10.08.2014)
способ консервирования варочной пантовой воды -  патент 2521666 (10.07.2014)
способ восстановления фертильности у пациенток с онкологическими заболеваниями -  патент 2519637 (20.06.2014)
упаковка для вмещения и хранения жидкого вещества, предназначенного для замораживания -  патент 2511337 (10.04.2014)
способ приготовления препарата костной ткани и набор для его осуществления -  патент 2500104 (10.12.2013)
раствор для хранения роговицы -  патент 2498570 (20.11.2013)
способ хранения донорской эритроцитарной массы -  патент 2495568 (20.10.2013)
устройство для консервации печеночного трансплантата в условиях нормотермии -  патент 2489855 (20.08.2013)
способ консервации печени при трансплантации -  патент 2482674 (27.05.2013)
водный раствор для консервации тканей и органов -  патент 2479999 (27.04.2013)

Класс A61K31/495  содержащие шестичленные кольца только с двумя атомами азота в качестве гетероатомов, например пиперазин

Патенты РФ в классе A61K31/495:
2, 5-дизамещенные арилсульфонамидные антагонисты ссr3 -  патент 2527165 (27.08.2014)
замещенные аминоинданы и их аналоги, и их применение в фармацевтике -  патент 2522586 (20.07.2014)
применение аминных производных фуллеренов с60 и с70 и композиций на их основе в качестве противомикробных средств -  патент 2522012 (10.07.2014)
низкомолекулярные ингибиторы n-концевой активации рецептора андрогенов -  патент 2519948 (20.06.2014)
способ прогнозирования течения инфаркта миокарда на основании оценки выраженности митохондриальной дисфункции -  патент 2519700 (20.06.2014)
агенты, связывающиеся с амилоидами -  патент 2517174 (27.05.2014)
способ оптимизации интеллектуальной деятельности обучающихся -  патент 2516117 (20.05.2014)
новые соединения миметиков обратного действия, способ их получения и применения -  патент 2515983 (20.05.2014)
фенилалкилпиперазины, модулирующие активность tnf -  патент 2512567 (10.04.2014)
фармацевтическая композиция для купирования первичной реакции на облучение и ранней преходящей недееспособности -  патент 2509557 (20.03.2014)

Класс A61P9/04 инотропные агенты, те стимуляторы сердечного сокращения; средства для лечения сердечной недостаточности

Патенты РФ в классе A61P9/04:
6-замещенные изохинолины и изохинолиноны полезные в качестве ингибиторов rho-киназы -  патент 2528229 (10.09.2014)
средство, обладающее кардиотонической активностью -  патент 2521213 (27.06.2014)
способ лечения хронической сердечной недостаточности -  патент 2512933 (10.04.2014)
способ профилактики синдрома малого сердечного выброса и его осложнений у пациентов после репротезирования клапанов сердца -  патент 2512745 (10.04.2014)
замещенные дигидропиразолоны в качестве ингибиторов hif-пролил-4-гидроксилазы -  патент 2509080 (10.03.2014)
оксазолопиримидины как агонисты рецептора edg-1 -  патент 2503680 (10.01.2014)
оксазолидиноны для лечения и/или профилактики расстройств сердечной деятельности -  патент 2494740 (10.10.2013)
фармацевтическая композиция валсартана -  патент 2487710 (20.07.2013)
способ лечения больных хронической обструктивной болезнью легких и ишемической болезнью сердца с сердечной недостаточностью, осложнившейся анемией -  патент 2485960 (27.06.2013)
производные n-гидроксилсульфонамида как новые физиологически применимые доноры нитроксила -  патент 2485097 (20.06.2013)


Наверх