ПАТЕНТНЫЙ ПОИСК В РФ
НОВЫЕ ПАТЕНТЫ, ЗАЯВКИ НА ПАТЕНТ
БИБЛИОТЕКА ПАТЕНТОВ НА ИЗОБРЕТЕНИЯ

амиды ламбертиановой кислоты, обладающие анальгетической активностью и стимулирующим действием

Классы МПК:C07D405/08 связанные углеродной цепью, содержащей алициклические кольца
C07D307/38 с замещенными углеводородными радикалами, связанными с атомами углерода кольца
A61K31/341  не конденсированные с другим кольцом, например ранитидин, фуросемид, буфетолол, мускарин
A61K31/496  не конденсированные пиперазины, содержащие дополнительно гетероциклические кольца, например рифампин, тиотиксен
A61P29/00 Анальгетики нецентрального действия, жаропонижающие или противовоспалительные средства, например противоревматические средства; нестероидные противовоспалительные средства (НПВС)
Автор(ы):, , , ,
Патентообладатель(и):Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Новосибирский институт органической химии им. Н.Н. Ворожцова Сибирского отделения Российской академии наук (НИОХ СО РАН) (RU)
Приоритеты:
подача заявки:
2013-10-24
публикация патента:

Изобретение относится к амидам ламбертиановой кислоты формулы (Iа, б), обладающим выраженной анальгетической активностью и стимулирующим действием, проявляющимся в увеличении двигательной и исследовательской активности животных, отсутствии тревожности и пр. В формуле I амиды ламбертиановой кислоты, обладающие анальгетической активностью   и стимулирующим действием, патент № 2534987 ; амиды ламбертиановой кислоты, обладающие анальгетической активностью   и стимулирующим действием, патент № 2534987 . 6 табл., 7 пр.

амиды ламбертиановой кислоты, обладающие анальгетической активностью   и стимулирующим действием, патент № 2534987

зобретение относится к органической химии, конкретно - к новым амидам ламбертиановой кислоты, формулы (Ia, б)

амиды ламбертиановой кислоты, обладающие анальгетической активностью   и стимулирующим действием, патент № 2534987

где амиды ламбертиановой кислоты, обладающие анальгетической активностью   и стимулирующим действием, патент № 2534987 ; амиды ламбертиановой кислоты, обладающие анальгетической активностью   и стимулирующим действием, патент № 2534987

обладающим анальгетической активностью и стимулирующим действием.

Указанные свойства позволяют предполагать возможность использования соединений в медицине в качестве фармацевтического препарата.

В последние годы при создании обезболивающих препаратов внимание уделяется поиску центральных анальгетиков не пептидной структуры. Эти соединения взаимодействуют с различными типами опиоидных рецепторов ЦНС, что приводит к изменению болевого сигнала. Сам болевой сигнал при этом не устраняется и продолжает передаваться через местные болевые рецепторы в ЦНС, но у пациента возникает ощущение отчужденности от боли. Опиоидные агонисты используются в клинике для снижения болевой реакции при опухолевых заболеваниях, хронической боли и простуде [Aldrich J.V., Vigil-Cruz S.C., in Burgerамиды ламбертиановой кислоты, обладающие анальгетической активностью   и стимулирующим действием, патент № 2534987 s Medicinal Chemistry and Drug Discovery. 6-th ed.; Abraham D.A., Ed., John Wiley: New York, 2003. Vol.6. P.329-415]. Доклиническими исследованиями установлено, что опиоидные агонисты могут найти применение при лечении зависимости от стимуляторов ЦНС [Prisinzano Т.Е., Tidgewell K., Harding W.W. AAPS J. 2005, V.7. E592]. Опиоидные агонисты имеют разнообразную химическую структуру и их анальгетический потенциал зависит от различных факторов, включая аффинитет к специфическим сайтам рецепторов.

Селективные агонисты каппа-опиодных рецепторов обнаружены в ряду растительных дитерпеноидов. Это сальвинорины A и B (IIa, б) - метаболиты психоактивного растения Salvia divinorum [Ortega A., Blount J.F., Manchand P.S., J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1. 1982. P.2505-2515]. Сальвинорин A (IIa) является аналогом по свойствам синтезированных производных лабданоидов (Ia, б). Соединение (IIa) реализует анальгетический эффект на мышах, который блокируется антагонистами каппа-опиоидных рецепторов [John T.F., French L.G., Erlichman J.S. Eur. J. Pharmacol; 2006, 545, p.129]. Исследования на животных выявили, что соединение (IIa) является агонистом каппа-опиоидных рецепторов in vivo [Carlezon W.A.Jr., Beguin С., Dinieri J.A., Baumann M.H., Richards M.R., Todtenkopf M.S., Rothman R.B., Ma Z., Lee D.Y., Cohen B.M. J. Pharmacol. Exp. Ther. 2006. V.316. P.440-448]. Соединение (IIa) обладает другими эффектами, характерными для каппа-опиоитдных агонистов, в частности, стимулирует двигательную активность животных [Zhang Y., Butelman E.R., Schlussman S.D., Но A., Kreek M.J. Psychopharmacology (Berlin). 2005. V.179. P.551-560]. Синтезирован большой ряд производных сальвинорина (IIa), модифицированных по положениям C(2), C(4), C(17) и по фурановому фрагменту. Найдено, что введение амидной функции в положение C(2) приводит к увеличению анальгетической активности и селективности связывания с каппа-опиоидными рецепторами [Prisinzano Т.Е., Rothman R.B. Chem. Rev. 2008. V.108. P.1732-1743].

Перспективными анальгетиками являются лабданоиды - маррубиин (IIIa) и маррубииновая кислота (IIIб), выделенные из растения рода шандра Marrubiin vulgare, используемого в народной медицине Ливана и Китая как средство для снятия боли и спазма гладкой мускулатуры. Соединения (IIIa, б) обладают значительной анальгетической активностью в тесте уксусные корчи in vivo [S.E. Bardai, N. Morel, M. Wibo, N. Fabre, G. Llabres, B. Lyoussi, J. Quetin-Leclercq. Phytomedicine. 2000. V.7. No 1. P.111-115].

Перечисленные растения - Salvia divinorum и Marrubiin vulgare на территории РФ не произрастают, соответственно, соединения (IIa, б, IIIa, б) являются малодоступными метаболитами, однако в связи с селективностью фармакологического эффекта (анальгетической активностью) получение их структурных аналогов представляет значительный интерес для создания фармакологически ценных агентов.

Доступным растительным метаболитом является фуранодитерпеноид ламбертиановая кислота (IV). Соединение (IV) легко выделяется из хвои, живицы и побегов длинохвойной сибирской сосны Pinus sibirica R. Mayr. [Толстикова Т.Г., Сорокина И.В., Долгих М.П., Харитонов Ю.В., Чернов С.В., Шульц Э.Э., Толстиков Г.А. Химико-фармацевтический журнал. 2004. Т.38. № 10. С.13-15; Патент РФ № 2436781. Попов С.А., Козлова Л.П., Шпатов А.В., Шульц Э.Э., Толстиков Г.А.]. Известна нейротропная активность [Толстикова Т.Г., Долгих М.П., Толстиков Г.А. Доклады академии наук, 2000. Т.374 С.268-270; Толстикова Т.Г., Воевода Т.В., Долгих М.П., Сорокина И.В. Эксперим. клинич. фармакол. 2002. Т.65. С.86-88], антиплазмодиевое действие [Chinou I. Current Med. Chem. 2005. Т.12. 1295-1297)], а также антиаллергенная активность ламбериановой кислоты (IV) [Chae H.-S., Chin Y.-W. Immunopharmacol. & Immunotoxicol. 2012. V.34. No 2. P.250-255]. Установлено, что соединение (IV) ингибирует продукцию интерлейкина-6 (IL-6), простагландина D 2 (PGD2), лейкотриена C4 (LTC 4), экспрессию COX-2 и дегрануляцию амиды ламбертиановой кислоты, обладающие анальгетической активностью   и стимулирующим действием, патент № 2534987 -гексозаминидазы в PMA.

Выявлена анальгетическая активность некоторых фуранодитерпеноидов лабданового ряда и их производных. Производное ламбертиановой кислоты - фломизоиковая кислота (V) обладает анальгетической активностью в тесте "уксусные корчи" (химическое раздражение брюшины) [Морозова Е.А., Толстикова Т.Г., Шульц Э.Э., Чернов С.В., Харитонов Ю.В., Миронов М.Е., Толстиков Г.А. Химия в интересах устойчивого развития. 2010. Т.18. № 4. С.489-494].

Соединения (IIIa, б, V) являются аналогами по структуре и свойствам заявляемых соединений.

амиды ламбертиановой кислоты, обладающие анальгетической активностью   и стимулирующим действием, патент № 2534987 амиды ламбертиановой кислоты, обладающие анальгетической активностью   и стимулирующим действием, патент № 2534987 амиды ламбертиановой кислоты, обладающие анальгетической активностью   и стимулирующим действием, патент № 2534987 амиды ламбертиановой кислоты, обладающие анальгетической активностью   и стимулирующим действием, патент № 2534987

Задачей изобретения является создание новых агентов, обладающих анальгетической активностью и оказывающих стимулирующее действие на поведение животных.

Поставленная задача решается новыми химическими соединениями - амидами ламбертиановой кислоты, формулы (Ia, б), обладающими анальгетической активностью и стимулирующим действием в тестах двигательной и исследовательской активности животных.

амиды ламбертиановой кислоты, обладающие анальгетической активностью   и стимулирующим действием, патент № 2534987

где амиды ламбертиановой кислоты, обладающие анальгетической активностью   и стимулирующим действием, патент № 2534987 ; амиды ламбертиановой кислоты, обладающие анальгетической активностью   и стимулирующим действием, патент № 2534987

Способ получения соединений (Ia, б) из ламбертиановой кислоты (IV) реализуется по схеме 1. Обработка раствора ламбертиановой кислоты (IV) в хлороформе действием хлористого тионила в присутствии пиридина (0-5°C) дает хлорангидрид ламбертиановой кислоты, при реакции которого (без выделения) с водным аммиаком образуется соответствующий амид ламбертиановой кислоты (Ia) (выход 91%). При взаимодейсивии ламбертиановой кислоты (IV) с N-метилпиперазином в хлороформе в присутствии хлористого тионила образуется пиперазиниламид ламбертиановой кислоты (Iб) (выход 88%).

Техническим результатом изобретения является создание новых производных лабданоидов (Ia, б), обладающих анальгетической активностью и стимулирующим действием на поведение животных. Новые соединения получают путем химической модификации доступного растительного метаболита Pinus sibirica R. Mayr. - ламбертиановой кислоты (IV), которая легко выделяется из лесопромышленного продукта - живицы или хвои длинохвойной сибирской сосны Pinus sibirica (кедра сибирского) [Патент № 2436781 РФ. Приоритет от 10.06.2010 г. По заявке № 2010123753/04(033823). Способ получения ламбертиановой кислоты из экстрактивных веществ древесной зелени кедра сибирского. Попов С.А., Козлова Л.П., Шпатов А.В., Шульц Э.Э., Толстиков Г.А. Решение о выдаче патента РФ от 09 июня 2011 г.; Т.Г. Толстикова, И.В. Сорокина, М.П. Долгих., Ю.В. Харитонов, С.В. Чернов, Э.Э. Шульц, Г.А. Толстиков. Нейротропная активность аддуктов ламбертиановой кислоты с N-замещенными малеинимидами. Химико-фармацевтический журнал. 2004. Т.38 (10). С.13-15], являющейся многотоннажным отходом лесосеки. Физико-химические константы новых, впервые полученных соединений, приведены в примерах 1, 2.

Биологическая активность соединений (Ia, б) изучалась путем определения острой токсичности, анальгетической активности, влияния на поведенческие реакции животных и снотворное действие хлоралгидрата.

Острую токсичность (LD50) определяли при однократном внутрижелудочном введении мышам. Параметры токсичности определяли по методу Кербера [Саноцкий И.В. Методы определения токсичности и опасности химических веществ. М.: Медицина, 1970, 342 с.]. Полученные данные (таблица 1) позволяют отнести исследуемые соединения к 3-му классу умеренно токсических веществ. Наименьшей токсичностью обладает амид ламбертиановой кислоты (Ia). Его токсичность более чем в 2 раза ниже, чем у препарата сравнения фломизоиковой кислоты (V). Токсичность пиперазиниламида (Iб) сравнима с токсичностью фломизоиковой кислоты (V).

Таблица 1.
Острая токсичность амидов ламбертиановой кислоты и агента сравнения
Соединение IaV
LD50 (мг/кг) >1500750633

Известно, что исходное соединение ламбертиановая кислота (IV) не обладает анальгетической активностью ни в тесте на висцеральную боль ("уксусные корчи"), ни в тесте на термическую боль ("горячая пластина") [Морозова Е.А., Толстикова Т.Г., Шульц Э.Э., Чернов С.В., Харитонов Ю.В., Миронов М.Е., Толстиков Г.А. Химия в интересах устойчивого развития. 2010. Т.18. № 4. С.489-494]. Для анализа анальгетической активности синтетических производных ламбертиановой кислоты (Ia, б) использовали указанные тесты химического и термического болевых раздражений согласно рекомендациям [Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ. Под редакцией Хабриева Р.У. Москва: Медицина. 2005. 832 с.]. "Уксусные корчи" воспроизводили путем внутрибрюшинного введения животным 0.75%-ного раствора уксусной кислоты. Анальгетическая активность представляется в виде среднего количества корчей в группе в течение 3 мин, а также в виде процента угнетения болевой реакции (УБР). Термическое болевое раздражение вызывали помещением животного на подогреваемую металлическую пластину. Активность оценивали по времени нахождения животных на горячей пластине.

Результаты исследования анальгетической активности по обоим тестам приведены в таблице 2. Как видно, агент (Ia) проявляет выраженную анальгетическую активность в тесте "уксусные корчи". Это соединение оказалось более эффективным ингибитором болевой реакции, чем используемый в медицине анальгетик анальгин и аналог по структуре фломизоиковая кислота (V). Соединение (Iб) обладает слабой анальгетической активностью в тесте "уксусные корчи".

Введение животным агента (Ia), а также препарата сравнения анальгина, не оказывает влияния на время нахождения животных на горячей пластине. При введении пиперазиниламида ламбертиановой кислоты (Iб) достоверно увеличивается время нахождения животных на горячей пластине (в два раза по сравнению с контролем). Аналог по строению фломизоиковая кислота (V) также не обладает анальгетической активностью в тесте "горячая пластина".

Таким образом, амид ламбертиановой кислоты (Ia) обладает селективной анальгетической активностью в тесте "уксусные корчи", а N-метипиперазиниламид ламбертиановой кислоты (Iб) обладает селективной анальгетической активностью в тесте «горячая пластина».

Таблица 2.
Влияние производных лабданоидов на болевую реакцию, вызванную термическим и химическим раздражением.
Модель

Агент
«Уксусные корчи»«Горячая пластина»
Кол-во корчей % УБРЛатентное время болевой реакции, с
Контроль 8.6±1.1-20.6±2.2
(Ia)4.2±0.7амиды ламбертиановой кислоты, обладающие анальгетической активностью   и стимулирующим действием, патент № 2534987 51.524.8±3.4
(Iб)7.1±0.6амиды ламбертиановой кислоты, обладающие анальгетической активностью   и стимулирующим действием, патент № 2534987 17.640.0±2.9амиды ламбертиановой кислоты, обладающие анальгетической активностью   и стимулирующим действием, патент № 2534987 амиды ламбертиановой кислоты, обладающие анальгетической активностью   и стимулирующим действием, патент № 2534987 амиды ламбертиановой кислоты, обладающие анальгетической активностью   и стимулирующим действием, патент № 2534987
(V) 5.5±0.7амиды ламбертиановой кислоты, обладающие анальгетической активностью   и стимулирующим действием, патент № 2534987 35.925.5±2.5
Анальгин5.7±0.4амиды ламбертиановой кислоты, обладающие анальгетической активностью   и стимулирующим действием, патент № 2534987 33.620.2±2.3
амиды ламбертиановой кислоты, обладающие анальгетической активностью   и стимулирующим действием, патент № 2534987 p<0,05; амиды ламбертиановой кислоты, обладающие анальгетической активностью   и стимулирующим действием, патент № 2534987 амиды ламбертиановой кислоты, обладающие анальгетической активностью   и стимулирующим действием, патент № 2534987 амиды ламбертиановой кислоты, обладающие анальгетической активностью   и стимулирующим действием, патент № 2534987 p<0,001 относительно контроля

Стимулирующую активность агентов (Ia, б) устанавливали путем исследования поведения животных в тесте "открытое поле" [Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ. Под редакцией Хабриева Р.У. Москва: Медицина. 2005. 832 с.]. Регистрацию показателей вертикальной и горизонтальной активности производили автоматически в установке «TRUSCAN» (COULBOURN INSTRUMENTS, США). Двигательную активность оценивали по параметрам «дистанция» и «скорость». Исследовательскую активность - по параметрам «количество вертикальных стоек», «время в вертикальных стойках» «количество заглядываний» и «время заглядываний в отверстия». Результаты приведены в таблице 3.

Из данных таблицы 3 следует, что заявляемые соединения (Ia, б) оказывают существенное влияние на поведение животных в тесте «открытое поле». При введении в дозе 5.0 мг/кг эти соединения проявили выраженное стимулирующее действие, увеличивая двигательную и исследовательскую активность животных. При этом оба агента достоверно увеличивали скорость движения животных и пройденное ими расстояние (двигательная активность), а также время нахождения животных в вертикальных стойках и количество вертикальных стоек (в последнем показателе в два раза по сравнению с контрольной группой и с препаратом сравнения) (исследовательская активность). Кроме того, агент (Iб) также достоверно увеличил и количество прыжков (в два раза по сравнению с контролем).

Таблица 3.
Влияние амидов ламбертиановой кислоты (Ia, б) на поведение животных в тесте «открытое поле» (доза 5.0 мг/кг)
Агенты

Параметры
Контроль(Ia)(Iб) (V)
Дистанция (см)267.99±18.42 328.31±21,63амиды ламбертиановой кислоты, обладающие анальгетической активностью   и стимулирующим действием, патент № 2534987 338.69±16.97амиды ламбертиановой кислоты, обладающие анальгетической активностью   и стимулирующим действием, патент № 2534987 270.50±8.48
Скорость (см/с)2.19±0.15 2.70±0.18амиды ламбертиановой кислоты, обладающие анальгетической активностью   и стимулирующим действием, патент № 2534987 2.80±0.14амиды ламбертиановой кислоты, обладающие анальгетической активностью   и стимулирующим действием, патент № 2534987 2.28±0.12
Кол-во вертик. стоек7.00±1.89 12.00±2.06амиды ламбертиановой кислоты, обладающие анальгетической активностью   и стимулирующим действием, патент № 2534987 12.88±1.68амиды ламбертиановой кислоты, обладающие анальгетической активностью   и стимулирующим действием, патент № 2534987 9.62±1.02
Время вертик. стоек (с)10.13±3.02 18.50±3.11(амиды ламбертиановой кислоты, обладающие анальгетической активностью   и стимулирующим действием, патент № 2534987 )22.00±2.73амиды ламбертиановой кислоты, обладающие анальгетической активностью   и стимулирующим действием, патент № 2534987 11.46±2.04
Кол-во заглядыв.4.13±1.09 6.00±0.983.63±0.96 5.66±0.96
Время заглядыв. (с)5.5±1.62 7.38±1.314.88±1.27 7.13±1.20
Кол-во прыжков 0.63±0.370.75±0.61 1.37±0.50(амиды ламбертиановой кислоты, обладающие анальгетической активностью   и стимулирующим действием, патент № 2534987 )1.07±0.58(амиды ламбертиановой кислоты, обладающие анальгетической активностью   и стимулирующим действием, патент № 2534987 )
Исследоват. активность. 11.13±2.6318.00±1.85(амиды ламбертиановой кислоты, обладающие анальгетической активностью   и стимулирующим действием, патент № 2534987 )19.52±1.65амиды ламбертиановой кислоты, обладающие анальгетической активностью   и стимулирующим действием, патент № 2534987 15.28±1.32(амиды ламбертиановой кислоты, обладающие анальгетической активностью   и стимулирующим действием, патент № 2534987 )
(амиды ламбертиановой кислоты, обладающие анальгетической активностью   и стимулирующим действием, патент № 2534987 ) p<0,1; амиды ламбертиановой кислоты, обладающие анальгетической активностью   и стимулирующим действием, патент № 2534987 p<0,05 относительно контроля

Установлено, что влияние агентов (Ia, б) на поведение животных носит дозозависимый характер. В таблице 4 приведены данные по двигательной активности животных в тесте "открытое поле" в дозах 2.5 мг/кг и 10.0 мг/кг. Как видно, при введении соединений (Ia, б) в дозе 2.5 мг/кг поведенческие реакции животных по параметрам двигательной и исследовательской активности практически не изменяются и незначительно отличаются от контроля. При введении агентов в дозе 10.0 мг/кг стимулирующее действие по параметрам двигательной активности («дистанция» и «скорость») становится более выраженным, чем в дозе 5.0 мг/кг (двигательная активность возрастает в 1.2-1.3 раза). Исследовательская активность животных, получавших соединения (Ia, б), в параметрах «количество вертикальных стоек» и «время в вертикальных стойках», а также по «количеству прыжков» в 1.7-2.0 раза превышает активность животных контрольной группы, как в дозе 5.0, так и в дозе 10.0 мг/кг. Общая исследовательская активность животных при введении соединений (Ia, б) в дозе 10.0 мг/кг достоверно возрастает в два раза по сравнению с контролем.

Таблица 4.
Влияние агентов (Ia, б) на поведение животных в тесте «открытое поле» (доза 2.5 и 10.0 мг/кг)
Агенты

Параметры
Контроль (Ia), доза (Iб), доза
2.5 мг/кг 10.0 мг/кг2.5 мг/кг 10.0 мг/кг
Дистанция (см) 289.13±14.59264.60±19.33 379.30±23.10амиды ламбертиановой кислоты, обладающие анальгетической активностью   и стимулирующим действием, патент № 2534987 амиды ламбертиановой кислоты, обладающие анальгетической активностью   и стимулирующим действием, патент № 2534987 280.96±20,88 358.30±15.10амиды ламбертиановой кислоты, обладающие анальгетической активностью   и стимулирующим действием, патент № 2534987
Скорость (см/с) 2.38±0.122.20±0.16 3.10±0.19амиды ламбертиановой кислоты, обладающие анальгетической активностью   и стимулирующим действием, патент № 2534987 2.34±0.17 2.99±0.15амиды ламбертиановой кислоты, обладающие анальгетической активностью   и стимулирующим действием, патент № 2534987
Кол-во вертик. стоек 7.43±0.986.38±1.44 14.30±0.70амиды ламбертиановой кислоты, обладающие анальгетической активностью   и стимулирующим действием, патент № 2534987 8.25±2.02 13.40±0.50 амиды ламбертиановой кислоты, обладающие анальгетической активностью   и стимулирующим действием, патент № 2534987
Время вертик. стоек (с) 10.93±1.489.50±2.10 21.10±2.80амиды ламбертиановой кислоты, обладающие анальгетической активностью   и стимулирующим действием, патент № 2534987 амиды ламбертиановой кислоты, обладающие анальгетической активностью   и стимулирующим действием, патент № 2534987 13.13±3.48 18.10±2.80амиды ламбертиановой кислоты, обладающие анальгетической активностью   и стимулирующим действием, патент № 2534987
Кол-во заглядываний 3.31±0.494.50±1.05 6.10±0.404.63±1.02 7.10±0.70
Время заглядывания (с)3.71±0.52 5.75±1.01(амиды ламбертиановой кислоты, обладающие анальгетической активностью   и стимулирующим действием, патент № 2534987 )5.80±0.60 5.00±1.15(амиды ламбертиановой кислоты, обладающие анальгетической активностью   и стимулирующим действием, патент № 2534987 )5.50±0.90
Кол-во прыжков0.7±0.22 0.78±0.811.26±0.40(амиды ламбертиановой кислоты, обладающие анальгетической активностью   и стимулирующим действием, патент № 2534987 )0.86±0.40(амиды ламбертиановой кислоты, обладающие анальгетической активностью   и стимулирующим действием, патент № 2534987 )1.55±0.50(амиды ламбертиановой кислоты, обладающие анальгетической активностью   и стимулирующим действием, патент № 2534987 )
Исследоват. активность 10.75±1.1710.87±1.48 21.38±1.86амиды ламбертиановой кислоты, обладающие анальгетической активностью   и стимулирующим действием, патент № 2534987 амиды ламбертиановой кислоты, обладающие анальгетической активностью   и стимулирующим действием, патент № 2534987 12.87±2.18 20.50±1.45(амиды ламбертиановой кислоты, обладающие анальгетической активностью   и стимулирующим действием, патент № 2534987 )
(амиды ламбертиановой кислоты, обладающие анальгетической активностью   и стимулирующим действием, патент № 2534987 ) p<0,1; амиды ламбертиановой кислоты, обладающие анальгетической активностью   и стимулирующим действием, патент № 2534987 p<0,05; амиды ламбертиановой кислоты, обладающие анальгетической активностью   и стимулирующим действием, патент № 2534987 амиды ламбертиановой кислоты, обладающие анальгетической активностью   и стимулирующим действием, патент № 2534987 p<0,01 относительно контроля

В таблице 5 приведены данные по противотревожной активности животных в тесте «темная и светлая камеры». Этот тест позволяет оценивать состояние тревожности у животных, поскольку животные с повышенным уровнем тревожности предпочитают находиться в темной камере, в то время как низкий уровень тревожности позволяет животным больше времени проводить в светлом отсеке камеры [Bourin M., Hascoët М. European Journal of Pharmacology. 2003. V.463. No 1. P.55-65]. В качестве препарата сравнения был использован диазепам в дозе 2.5 мг/кг, введение которого приводило к достоверному увеличению обоих показателей. Из полученных данных следует, что агенты (Ia, б) не оказывают значительного влияния на поведение животных в тесте "темная и светлая камеры". Заявляемые соединения, в отличие от диазепама, не влияют ни на латентное время первого захода животного в темную камеру, ни на время его нахождения в темной камере. По результатам проведенного теста можно сделать вывод о том, что у амидов ламбертиановой кислоты (Ia, б) отсутствует повышенный уровень тревожности и, следовательно, выявленная способность к увеличению исследовательской активности животных в тесте «открытое поле», вероятно, связана с их способностью оказывать общее стимулирующее действие.

Таблица 5.
Влияние амидов ламбертиановой кислоты (Ia, б) на поведение животных в в тесте "темная и светлая камеры"
Параметры

Агенты
Латентное время захода в темный отсек камеры, сВремя в нахождения в темной камере, с
Контроль58.28±9.18 93.21±6.64
(Ia) 48.72±6.12(амиды ламбертиановой кислоты, обладающие анальгетической активностью   и стимулирующим действием, патент № 2534987 )85.50±7.35(амиды ламбертиановой кислоты, обладающие анальгетической активностью   и стимулирующим действием, патент № 2534987 )
(Iб) 51.00±9.72(амиды ламбертиановой кислоты, обладающие анальгетической активностью   и стимулирующим действием, патент № 2534987 )90.50±4.08(амиды ламбертиановой кислоты, обладающие анальгетической активностью   и стимулирующим действием, патент № 2534987 )
Диазепам 132.00±22.70амиды ламбертиановой кислоты, обладающие анальгетической активностью   и стимулирующим действием, патент № 2534987 159.87±11.48амиды ламбертиановой кислоты, обладающие анальгетической активностью   и стимулирующим действием, патент № 2534987 амиды ламбертиановой кислоты, обладающие анальгетической активностью   и стимулирующим действием, патент № 2534987 амиды ламбертиановой кислоты, обладающие анальгетической активностью   и стимулирующим действием, патент № 2534987
(амиды ламбертиановой кислоты, обладающие анальгетической активностью   и стимулирующим действием, патент № 2534987 ) p<0.5; амиды ламбертиановой кислоты, обладающие анальгетической активностью   и стимулирующим действием, патент № 2534987 p<0.05; амиды ламбертиановой кислоты, обладающие анальгетической активностью   и стимулирующим действием, патент № 2534987 амиды ламбертиановой кислоты, обладающие анальгетической активностью   и стимулирующим действием, патент № 2534987 амиды ламбертиановой кислоты, обладающие анальгетической активностью   и стимулирующим действием, патент № 2534987 p<0.001 относительно контроля

Известно, что стимулирующее действие агентов реализуется через различные нейромедиаторные системы [Wezenberg E., Sabbe B.G., Hulstijn W., Ruigt G.S., & Verkes R.J. Journal of psychopharmacology (Oxford, England). 2007. V.21. P.579-587]. Для исследования влияния соединений на глутаматную и ГАМК-эргическую систему используется тест «хлоралгидратовый сон» [Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ. Под редакцией Хабриева Р.У. Москва: Медицина. 2005. 832 с.].

Взаимодействие агентов (Ia, б) со снотворными препаратами изучали по влиянию на снотворный эффект хлоралгидрата. Хлоралгидрат в количестве 350 мг/кг вводили внутрибрюшинно через 1 ч после введения агента. Оценивали латентное время засыпания и продолжительность сна животных. Результаты приведены в таблице 6.

Таблица 6.
Влияние агентов на длительность хлоралгидратового сна.
Параметры

Агенты
Латентное время засыпания, сДлительность сна, мин
Контроль 240.62±13.5786.77±8.74
(Ia)266.25±17.84(амиды ламбертиановой кислоты, обладающие анальгетической активностью   и стимулирующим действием, патент № 2534987 )105.76±10.38амиды ламбертиановой кислоты, обладающие анальгетической активностью   и стимулирующим действием, патент № 2534987 амиды ламбертиановой кислоты, обладающие анальгетической активностью   и стимулирующим действием, патент № 2534987
(Iб) 233.12±19.9391.37±12.78(амиды ламбертиановой кислоты, обладающие анальгетической активностью   и стимулирующим действием, патент № 2534987 )
Диазепам 192.50±18.02амиды ламбертиановой кислоты, обладающие анальгетической активностью   и стимулирующим действием, патент № 2534987 амиды ламбертиановой кислоты, обладающие анальгетической активностью   и стимулирующим действием, патент № 2534987 207.79±6.19амиды ламбертиановой кислоты, обладающие анальгетической активностью   и стимулирующим действием, патент № 2534987 амиды ламбертиановой кислоты, обладающие анальгетической активностью   и стимулирующим действием, патент № 2534987 амиды ламбертиановой кислоты, обладающие анальгетической активностью   и стимулирующим действием, патент № 2534987
(амиды ламбертиановой кислоты, обладающие анальгетической активностью   и стимулирующим действием, патент № 2534987 ) p<0,1; амиды ламбертиановой кислоты, обладающие анальгетической активностью   и стимулирующим действием, патент № 2534987 амиды ламбертиановой кислоты, обладающие анальгетической активностью   и стимулирующим действием, патент № 2534987 p<0,01; амиды ламбертиановой кислоты, обладающие анальгетической активностью   и стимулирующим действием, патент № 2534987 амиды ламбертиановой кислоты, обладающие анальгетической активностью   и стимулирующим действием, патент № 2534987 амиды ламбертиановой кислоты, обладающие анальгетической активностью   и стимулирующим действием, патент № 2534987 p<0,001 относительно контроля

Исследование показало, что агенты (Ia, б) в дозе 5 мг/кг не изменяют латентное время засыпания животных, в то время как диазепам достоверно уменьшает его. Агенты (Ia, б) практически не влияют продолжительность хлоралгидратового сна. Диазепам достоверно увеличивает продолжительность хлоралгидратового сна (амиды ламбертиановой кислоты, обладающие анальгетической активностью   и стимулирующим действием, патент № 2534987 в 2 раза).

Таким образом, на основе исследования поведенческих реакций животных в тестах «открытое поле», «темная и светлая камеры», а также по влиянию на снотворный эффект хлоралгидрата, установлено, что амиды ламбертиановой кислоты (Ia, б) обладают общим выраженным стимулирующим действием.

Изобретение иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1. Получение (1S,4aR,5S,8aR)-5-[2-(фуран-3-ил)этил]-1,4a-диметил-6-метилендекагидронафталин-1-карбоксамида (амид ламбертиановой кислоты) (Ia).

К раствору 3.1 г (10 ммоль) ламбертиановой кислоты (IV) и 1 мл пиридина в 20 мл хлороформа при хорошем перемешивании и охлаждении до 0-5°C добавляют по каплям 0.8 мл хлористого тионила. Смесь перемешивают в течение 1 ч при +5°C и добавляют при перемешивании к 10 мл конц. раствора аммиака, охлажденного до +5°C. Реакционную массу перемешивают 1 ч, затем добавляют 20 мл хлороформа, органический слой отделяют, промывают водой сушат сульфатом магния. Растворитель упаривают в вакууме, остаток хроматографируют на колонке с силикагелем (элюент-этилацетат). Выделяют 2.8 г (91%) соединения (Ia) в виде масла, амиды ламбертиановой кислоты, обладающие анальгетической активностью   и стимулирующим действием, патент № 2534987 (c 0.64, CHCl3). ИК-спектр, амиды ламбертиановой кислоты, обладающие анальгетической активностью   и стимулирующим действием, патент № 2534987 , см-1: 3410, 3360, 3141, 2952, 1690, 1680, 1660, 1612, 1515, 1500, 1480, 1440, 1380, 1360, 1235, 1220, 1190, 1160, 1145, 1090, 1045, 972, 890, 820, 795, 750. Спектр ЯМР 1H CDCl3, амиды ламбертиановой кислоты, обладающие анальгетической активностью   и стимулирующим действием, патент № 2534987 , м.д. (J, Гц): 0.64 с (3H, C20H3 ), 1.01 д.д.д (1H, H3, J13.5, 4.6, 1.8). 1.12 д.д.д (1H, H1, J 13.8, 4.5, 2.2), 1.18 с (3H, C19 H3), 1.28 д.д (1H, H5, J 12.6, 2.0), 1.51-1.62 м (3H, H2, 9, 11), 1.71 м (1H, H6), 1.79-1.91 м (4H, H1,2,6,7), 2.19-2.25 м (2H, H3, 6 ), 2.23 м (1H, H12), 2.42 м (1H, H7), 2.53 м (1H, H12), 4.56 с (1H, H17), 4.87 с (1H, H17), 5.53 уш.с (1H, NH, Jполушираны 4.1), 5.88 уш.с (1H, NH, Jполушираны 4.1), 6.23 д.д (1H, H14, J 2.5 и 1.8), 7.16 д (1H, H15, J 1.8), 7.31 д (1H, H16, J 2.5). Спектр ЯМР 13C, амиды ламбертиановой кислоты, обладающие анальгетической активностью   и стимулирующим действием, патент № 2534987 , м.д.: 12.75 (C20), 20.03 (C2), 23.43 (C12), 24.13 (C11), 26.56 (C 6), 30.01 (C19), 38.44 (C3), 38.71 (C7), 39.23 (C1), 40.22 (C10 ), 44.01 (C4), 55.10 (C9), 56.29 (C 5), 106.58 (C17), 110.81 (C14), 125.28 (C13), 138.57 (C15), 142.52 (C16 ), 147.47 (C8), 179.71 (C18). Масс-спектр, m/z. (Iотн., %): 398 (0.6), 358 (0.3), 339 (0.9), 283 (0.6), 265 (0.8), 249 (7), 189 (26), 150 (100), 133 (13), 108 (30), 83 (24), 59 (24). Найдено: m/z 315.2444 [M]+ . C20H29NO2. Вычислено: M 315.2452.

Пример 2. Получение {(1S,4aR,5S,8aR)-5-[2-(фуран-3-ил)этил]-1,4a-диметил-6-метилендекагидронафталин-1-ил}(4-метилпиперазин-1-ил)метанона [(4-метилпиперазинил)амид ламбертиановой кислоты] (Iб). К раствору 3.1 г (10 ммоль) ламбертиановой кислоты (IV) и 1 мл пиридина в 20 мл хлороформа при хорошем перемешивании и охлаждении до 0-5°C добавляют по каплям 0.8 мл хлористого тионила. Смесь перемешивают в течение 1 ч при +5°C, затем добавляют по каплям 3.0 мл N-метилпиперазина. Реакционную массу перемешивают 1 ч, затем добавляют 20 мл хлороформа, органический слой отделяют, промывают водой сушат сульфатом магния. Растворитель упаривают в вакууме, остаток хроматографируют на колонке с силикагелем (элюент - петролейный эфир - этилацетат). Фракцию, содержащую продукт, осаждают в виде оксалата из раствора в растворе петролейный эфир - этилацетат, 2:1 при добавлении насыщенного раствора щавелевой кислоты в этилацетате. Выделяют 3.0 г (88%) соединения (Iб). Тпл. 162-164°С. амиды ламбертиановой кислоты, обладающие анальгетической активностью   и стимулирующим действием, патент № 2534987 (с 0.27, CHCl3). ИК-спектр, см-1 : 3420, 2957, 2928, 2874, 1690, 1660, 1625, 1590, 1570, 1500, 1460, 1375, 1330, 1254, 1240, 1210,1170, 1150, 1140, 1090, 960, 945, 890, 870, 750, 680. Спектр ЯМР 1H CDCl3 +CD3OD, амиды ламбертиановой кислоты, обладающие анальгетической активностью   и стимулирующим действием, патент № 2534987 , м.д. (J, Гц): 0.68 с (3H, C20H3 ), 0.96 д.д.д (1H, H3, J 13.6, 4.6, 1.8), 1.18 д.д.д (1H, H1, J 13.8, 4.8, 2.0), 1.22 д.д (1H, H5 , J 12.8, 2.0), 1.29 с (3H, C19H3). 1.53-1.72 м (4H, H2, 6, 9, 11), 1.78-1.98 м (4H, H1, 2, 6, 7), 2.12-2.32 м (3H, H3, 6, 12), 2.40-2.68 м (10H, 2H-H7, 12 и 8H, H2амиды ламбертиановой кислоты, обладающие анальгетической активностью   и стимулирующим действием, патент № 2534987 , 3амиды ламбертиановой кислоты, обладающие анальгетической активностью   и стимулирующим действием, патент № 2534987 , 5амиды ламбертиановой кислоты, обладающие анальгетической активностью   и стимулирующим действием, патент № 2534987 , 6амиды ламбертиановой кислоты, обладающие анальгетической активностью   и стимулирующим действием, патент № 2534987 ), 2.89 с (3H, NCH3 при C4амиды ламбертиановой кислоты, обладающие анальгетической активностью   и стимулирующим действием, патент № 2534987 ), 4.61 с (1H, H17), 4.91 с (1H, H17 ). 6.31 д.д (1H, H14, J 2.6 и 1.8), 7.20 д (1H, H 15, J 2.6), 7.41 д (1H, H16, J 1.8). Спектр ЯМР 13C, амиды ламбертиановой кислоты, обладающие анальгетической активностью   и стимулирующим действием, патент № 2534987 , м.д.: 15.40 (C20), 20.69 (C2), 23.46 (C12), 24.23 (C11), 26.01 (C 6), 27.31 (C19), 38.89 (C3), 39.08 (C7), 39.25 (C1), 40.74 (C10 ), 42.38 (NCH3 при C4амиды ламбертиановой кислоты, обладающие анальгетической активностью   и стимулирующим действием, патент № 2534987 ), 42.89 (C4), 46.05 (C3амиды ламбертиановой кислоты, обладающие анальгетической активностью   и стимулирующим действием, патент № 2534987 , 5амиды ламбертиановой кислоты, обладающие анальгетической активностью   и стимулирующим действием, патент № 2534987 ), 52.76 (C2амиды ламбертиановой кислоты, обладающие анальгетической активностью   и стимулирующим действием, патент № 2534987 , 6амиды ламбертиановой кислоты, обладающие анальгетической активностью   и стимулирующим действием, патент № 2534987 ), 55.16 (C9), 58.07 (C5), 106.28 (C17), 111.39 (C14), 125.38 (C13 ), 139.05 (C15), 143.21 (C16), 148.27 (C 8), 175.68 (C18). Масс-спектр, m/z (Iотн ., %): 516.3 (14.58), 57.0 (100), 42.9 (80.84), 55.0 (70.68), 71.0 (66.62). Найдено: m/z 399.2505 [M]+. C25 H38N2O2. Вычислено: M 399.2506.

Пример 3. Исследование анальгетической активности соединений (Ia, б) в тесте "уксусные корчи". Эксперимент проводят на беспородных мышах-самцах массой 22-25 г. Экспериментальные группы формируют по 8 животных в каждой. "УК" воспроизводят путем внутрибрюшинного введения 0.75% уксусной кислоты по 0.1 мл на одно животное. Исследуемые агенты (Ia, б, V) и препарат сравнения анальгин в дозе 10 мг/кг вводят однократно внутрижелудочно за час до воспроизведения модели. Контролем являются животные, которым введена уксусная кислота. Оценка активности осуществляется через 5 мин после введения уксусной кислоты. Регистрируется количество корчей в течение 3 мин. Анальгетическая активность представляется в виде среднего количества корчей в группе, а также в виде процента угнетения болевой реакции (УБР), который рассчитывается по формуле

%УБР=100%амиды ламбертиановой кислоты, обладающие анальгетической активностью   и стимулирующим действием, патент № 2534987 (Tконтроль-Tопыт)/Tконтроль , где T - среднее количество корчей в группе.

Результаты представлены в таблице 2. Установлено, что соединение (Ia) проявляет анальгетический эффект на модели "УК", достоверно снижая количество корчей в 2 раза, по сравнению с контролем. Эффект агента (Ia) на 18% превосходит эффект анальгетика анальгина и на 15% - активность фломизоиковой кислоты (V). Таким образом, амид ламбертиановой кислоты (Ia) достоверно блокирует развитие болевого эффекта, вызванного введением уксусной кислоты, проявляет высокую и селективную анальгетическую активность в тесте "уксусные корчи". Амид (Iб) обладает слабой анальгетической активностью в тесте на висцеральную боль ("УК").

Пример 4. Исследование анальгетической активности на модели термического болевого раздражения. Эксперимент проводили на беспородных мышах-самцах массой 22-25 г. Экспериментальные группы были сформированы по 8 животных в каждой. Исследуемые агенты вводят в дозе 5 мг/кг однократно внутрижелудочно за 1 ч до воспроизведения модели. Для воспроизведения модели «горячая пластина» животных помещают на металлическую пластину, нагретую до 54±0,5°, ограниченную цилиндром из орг. стекла (15×15 см). Регистрируют латентное время болевой реакции, то есть время до подпрыгивания или облизывания задней лапы. Анальгетическая активность представляется в виде среднего латентного времени болевой реакции. Результаты представлены в таблице 2. Соединение (Ia) обладает слабой анальгетической активностью в тесте "горячая пластинка". Соединение (Iб) проявляет выраженный анальгетический эффект на модели термической боли, достоверно увеличивая время нахождения на горячей пластике до 40 с, что вдвое превосходит эффект анальгетика анальгина и агента сравнения фломизоиковой кислоты (V). Таким образом, N-метилпиперазиниламид ламбертиановой кислоты (16) блокирует развитие болевого эффекта и проявляет высокую селективную анальгетическую активность в тесте термического болевого раздражения.

Пример 5. Исследование влияния агентов на двигательно-эмоциональную активность животных в тесте «открытое поле». Исследования проводят на белых беспородных мышах, весом 20-25 г. Регистрация двигательных актов производиться автоматически в установке «TRUSCAN» (COULBOURN INSTRUMENTS, США). Соединения (Ia, б, V) смешивают с твином-80, растворяют в воде и вводят однократно внутрижелудочно, в дозе 2.5, 5.0 и 10.0 мг/кг (по 0.1, 0.2 или 0.4 мл на 10 г массы животного). Животные контрольной группы получают эквивалентные объемы растворителя. Тестирование двигательной активности проводят через 1 час после введения агентов. Животных помещают в центр установки TruScan и в течение 2 мин для каждого животного регистрируют показатели вертикальной и горизонтальной активности. Результаты исследования приведены в таблицах 3 и 4.

Введение соединений (Ia, б) в дозах 5.0 и 10.0 мг/кг приводит к достоверному увеличению стимулирующего действия агентов на двигательную активность по параметрам «дистанция» и «скорость». При введении в дозе 5 и 10 мг/кг дистанции, пройденные животными,составляют 328 и 379 см (для Ia) и 338 и 358 см (для Iб), что в 1.2-1.3 раза превышает расстояние, пройденное животными контрольной группы. Соответственно возрастает скорость движения [от 2.2-2.4 см/с (контр, группа) до 2.7-2.8 (доза 5.0) и 3.1-3.0 см/с (доза 10 мг/кг)].

Введение соединений (Ia, б) в дозах 5.0 и 10.0 мг/кг приводит к достоверному увеличению стимулирующего действия агентов на исследовательскую активность животных. По параметрам «количество вертикальных стоек» [12.0 (для Ia), 12.9 (для Iб) - 5.0 мг/кг и 14.3 (для Ia), 13.4 (для Iб) - 10.0 мг/кг], «время в вертикальных стойках» [18.5 (для Ia), 22.0 с (для Iб) - 5.0 мг/кг и 21.1 (для Ia), 18.1 с (для Iб) - 10.0 мг/кг], а также по «количеству прыжков» [0.8 (для Ia), 1.4 (для Iб) - 5.0 мг/кг и 1.3 (для Ia), 1.6 (для Iб) - 10.0 мг/кг], двигательная активность животных увеличивается в 1.7-2.0 раза по сравнению с контрольной группой. Общая исследовательская активность животных при введении соединений (Ia, б) достоверно возрастает в два раза: от 11 до 18 (5.0 мг/кг) и 21 (10.0 мг/кг) или от 11 до 20 (5.0 мг/кг) и 21 (10.0 мг/кг).

Пример 6. Исследование влияния агентов на двигательно-эмоциональную активность животных в тесте «темная и светлая камеры». Животных помещают в камеру, состоявшую из двух отсеков - темного и светлого, проход между которыми всегда открыт. Мышь помещают в светлый отсек, хвостом к входу в темную часть камеры и регистрируют латентное время захода в темный отсек, а также общее время нахождение животного в темном и светлом отсеках. Введение соединений в дозе 5 мг/кг не влияет ни на латентное время первого захода животного в темный отсек камеры [48 с для агента (Ia) и 51 с для (Iб)] ни на время его нахождения в темной камере [86 с для агента (Ia) и 90 с - для (Iб)], в отличие от препарата сравнения диазепама, который достоверно увеличивает как время захода в темный отсек камеры (132 с), так и время его нахождения в темной камере (160 с).

Пример 7. Влияния агентов на снотворный эффект хлоралгидрата изучают в тесте «хлоралгидратовый сон». Хлоралгидрат вводят животным внутрибрюшинно в дозе 350 мг/кг через 1 ч после введения агента. Оценивают продолжительность сна животных, а также латентное время утраты рефлекса переворачивания. Как видно из данных табл.6, латентное время засыпания животных под действием агентов (Ia, б) больше, чем при действии препарата сравнения диазепама (266 и 233 с, для диазепама 192 с). Введение агентов (Ia, б) достоверно уменьшает время сна (106 и 91 мин, для диазепама - 208 мин).

Статистическую обработку результатов во всех опытах проводили с помощью программы Statistica 8.0, уровень достоверности определяли по t-критерию Стьюдента.

Таким образом, заявляемое изобретение обладает следующими преимуществами, а именно:

- новые амиды ламбертиановой кислоты формулы (Ia, б) обладают низкой токсичностью, значительной селективной анальгетической активностью в тестах химического (соединение Ia) или термического (соединение Iб) болевого раздражения. Заявляемые агенты обладают выраженным общим стимулирующими действием, проявившемся в увеличении двигательной и исследовательской активности животных в тесте «открытое поле», в отсутствии тревожности в тесте «темная и светлая камеры», а также в отсутствии влияния на латентное время засыпания животных и продолжительность сна при введении хлоралгидрата,

- заявляемые соединения (Ia, б) синтезируются из доступного растительного сырья - хвои или живицы сосны сибирской Pinus sibirica.

амиды ламбертиановой кислоты, обладающие анальгетической активностью   и стимулирующим действием, патент № 2534987

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

Амиды ламбертиановой кислоты, формулы (Iа, б)

амиды ламбертиановой кислоты, обладающие анальгетической активностью   и стимулирующим действием, патент № 2534987 ,

где амиды ламбертиановой кислоты, обладающие анальгетической активностью   и стимулирующим действием, патент № 2534987 ; амиды ламбертиановой кислоты, обладающие анальгетической активностью   и стимулирующим действием, патент № 2534987

обладающие анальгетической активностью и стимулирующим действием.


Скачать патент РФ Официальная публикация
патента РФ № 2534987

patent-2534987.pdf
Патентный поиск по классам МПК-8:

Класс C07D405/08 связанные углеродной цепью, содержащей алициклические кольца

Класс C07D307/38 с замещенными углеводородными радикалами, связанными с атомами углерода кольца

Патенты РФ в классе C07D307/38:
способ получения производных бис(5-алкил-2-фурил)(2-азидофенил)метанов -  патент 2502735 (27.12.2013)
соединения для лечения пролиферативных расстройств -  патент 2475478 (20.02.2013)
бифенильные производные и их применение при лечении гепатита с -  патент 2452729 (10.06.2012)
способ получения ламбертиановой кислоты из экстрактивных веществ древесной зелени кедра сибирского -  патент 2436781 (20.12.2011)
замещенные производные с-циклогексилметиламина, лекарственное средство и применение -  патент 2295515 (20.03.2007)
новые соединения, обладающие противовоспалительной активностью, и содержащие их фармацевтические композиции -  патент 2288225 (27.11.2006)
новые ретиноиды для лечения эмфиземы -  патент 2282616 (27.08.2006)
производные ацилфенилмочевины, фармацевтическая композиция и способ ее получения -  патент 2271350 (10.03.2006)
2'-замещенные 1,1'-бифенил-2-карбонамиды, способы их получения, их применение в качестве лекарственного средства, а также содержащие их фармацевтические композиции -  патент 2252214 (20.05.2005)
бифенилсульфонилцианамиды, способ их получения и их применение в качестве лекарственных средств -  патент 2247111 (27.02.2005)

Класс A61K31/341  не конденсированные с другим кольцом, например ранитидин, фуросемид, буфетолол, мускарин

Патенты РФ в классе A61K31/341:
композиции для лечения гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (гэрб) -  патент 2524639 (27.07.2014)
халконы в качестве усилителей антимикробных средств -  патент 2521252 (27.06.2014)
способ терапии при маститах у собак -  патент 2513998 (27.04.2014)
соединения для применения в визуализации, диагностике и/или лечении заболеваний центральной нервной системы или опухолей -  патент 2505528 (27.01.2014)
антагонисты рецептора сфингозин-1-фосфата (s1p) и способы их применения -  патент 2505527 (27.01.2014)
новые лиганды сигма ( )-рецепторов с антиапоптотическими и/или проапоптотическими свойствами в отношении биохимических механизмов клетки, обладающие нейропротекторным, противораковым, антиметастатическим и противовоспалительным действием при хроническом воспалительном процессе -  патент 2497511 (10.11.2013)
фармацевтическая композиция для профилактики и лечения сердечно-сосудистых заболеваний -  патент 2491070 (27.08.2013)
хиральные диацилгидразиновые лиганды для модуляции экспрессии экзогенных генов с помощью экдизон-рецепторного комплекса -  патент 2490253 (20.08.2013)
новые 4-(гетероциклоалкил)бензол-1,3-диольные соединения в качестве ингибиторов тирозиназ, способ их получения и их применение в лечении человека, а также в косметических средствах -  патент 2482116 (20.05.2013)
сульфонамидные соединения или их соли -  патент 2481329 (10.05.2013)

Класс A61K31/496  не конденсированные пиперазины, содержащие дополнительно гетероциклические кольца, например рифампин, тиотиксен

Патенты РФ в классе A61K31/496:
производные 1, 2-дигидроциклобутендиона в качестве ингибиторов фосфорибозилтрансферазы никотинамида -  патент 2529468 (27.09.2014)
новые бензолсульфонамидные соединения, способ их получения и применение в терапии и косметике -  патент 2528826 (20.09.2014)
изоиндолиновые соединения для применения при лечении рака -  патент 2527952 (10.09.2014)
способ получения реагента для приготовления радиофармпрепарата на основе меченного технецием-99м ципрофлоксацина -  патент 2527771 (10.09.2014)
способ лечения артрита -  патент 2526201 (20.08.2014)
гетероциклические соединения и способы применения -  патент 2525116 (10.08.2014)
способ получения производного индолинона -  патент 2525114 (10.08.2014)
производные тиено[3,2-d]пиримидина, обладающие ингибирующей активностью в отношении протеинкиназы -  патент 2524210 (27.07.2014)
комбинации ингибиторов фосфоинозитид 3-киназы и химиотерапевтических агентов и способы применения -  патент 2523890 (27.07.2014)
замещенные аминоинданы и их аналоги, и их применение в фармацевтике -  патент 2522586 (20.07.2014)

Класс A61P29/00 Анальгетики нецентрального действия, жаропонижающие или противовоспалительные средства, например противоревматические средства; нестероидные противовоспалительные средства (НПВС)

Патенты РФ в классе A61P29/00:
ациламино-замещенные производные конденсированных циклопентанкарбоновых кислот и их применение в качестве фармацевтических средств -  патент 2529484 (27.09.2014)
модулирующие jak киназу хиназолиновые производные и способы их применения -  патент 2529019 (27.09.2014)
способ повышения адаптационных возможностей предстательной железы крыс при действии низких сезонных температур -  патент 2528906 (20.09.2014)
новые бензолсульфонамидные соединения, способ их получения и применение в терапии и косметике -  патент 2528826 (20.09.2014)
новое производное пиразол-3-карбоксамида, обладающее антагонистической активностью в отношении рецептора 5-нт2в -  патент 2528406 (20.09.2014)
соединения и способы лечения боли и других заболеваний -  патент 2528333 (10.09.2014)
средство пептидной структуры, обладающее анальгетическим, противовоспалительным действием, и лекарственные формы на его основе -  патент 2528094 (10.09.2014)
2, 5-дизамещенные арилсульфонамидные антагонисты ссr3 -  патент 2527165 (27.08.2014)
1-(4-этилфенил)-2-[3-(4-этилфенил)-2-(1н)-хиноксалинилиден]-1-этанон, обладающий анальгетической активностью -  патент 2525397 (10.08.2014)
средство для лечения ревматоидного артрита -  патент 2524152 (27.07.2014)


Наверх