ПАТЕНТНЫЙ ПОИСК В РФ
НОВЫЕ ПАТЕНТЫ, ЗАЯВКИ НА ПАТЕНТ
БИБЛИОТЕКА ПАТЕНТОВ НА ИЗОБРЕТЕНИЯ

материал заменителя костной ткани

Классы МПК:A61L27/12 фосфорсодержащии материалы, например апатит
A61L27/32 фосфорсодержащие материалы, например апатит
A61L27/42 имеющие неорганическую матрицу
A61L31/02 неорганические материалы
A61L31/08 материалы для покрытий
A61L31/12 композиционные материалы, те слоистые или содержащие один материал, диспергированный в матрице того же самого или другого материала
B82B1/00 Наноструктуры
Автор(ы):
Патентообладатель(и):ГАЙСТЛИХ ФАРМА АГ (CH)
Приоритеты:
подача заявки:
2010-06-15
публикация патента:

Изобретение относится к медицине. Описан двухфазный материал заменителя костной ткани на основе фосфата кальция / гидроксиапатита (САР/НАР), включающий ядро из спеченного CAP и как минимум один равномерный и закрытый эпитаксически нарастающий слой нанокристаллического НАР, нанесенный сверху на ядро из спеченного CAP, причем эпитаксически нарастающие нанокристаллы имеют такой же размер и морфологию, что и у минерала костей человека, то есть длину от 30 до 46 нм и ширину от 14 до 22 нм. Описан также способ получения материала заменителя костной ткани на основе САР/НАР, включающий этапы: а) изготовления ядра из спеченного материала CAP, b) погружения ядра из спеченного материала CAP в водный раствор при температуре от 10°С до 50°С для запуска процесса преобразования CAP в НАР, при помощи которого на поверхности ядра из спеченного материала CAP образуется равномерный и закрытый эпитаксически нарастающий слой нанокристаллического гидроксиапатита, причем эпитаксически нарастающие нанокристаллы имеют такие же размер и морфологию, что и у минерала костей человека, с) прекращения преобразования путем отделения твердого материала от водного раствора при наличии равномерного и закрытого покрытия из как минимум одного нанокристаллического слоя НАР, но до полного завершения процесса преобразования, d) необязательной стерилизации отделенного материала с этапа с), и применения вышеупомянутого материала заменителя костной ткани в качестве имплантата или протеза для остеогенеза, регенерации костей, восстановления костей и/или реплантации костей в месте повреждения у человека или животного. 4 н. и 11 з.п. ф-лы, 3 табл., 6 пр.

Изобретение касается нового двухфазного материала заменителя костной ткани с двухслойной структурой на основе фосфата кальция/гидроксиапатита (САР/НАР), способа получения такого материала и его применения в качестве имплантата или протеза для поддержки остеогенеза, регенерации костей, восстановления костей и/или реплантации костей в месте повреждения у человека или животного.

Дефекты в костной структуре возникают в различных обстоятельствах, таких как травма, болезнь и хирургическая операция, и по-прежнему существует потребность в эффективном устранении дефектов костей в различных областях хирургии.

Многочисленные природные и синтетические материалы и композиции применяются для стимуляции заживления в месте повреждения кости. Общеизвестным природным остеокондуктивным материалом заменителя костной ткани, способствующим росту костей при периодонтальных и челюстно-лицевых костных повреждениях является Geistlich Bio-Oss®, выпускаемый на рынок компанией Geistlich Pharma AG. Этот материал производится из природной кости с применением способа, описанного в Патенте США № 5167961, позволяющего сохранять трабекулярную архитектуру и нанокристаллическую структуру природной кости и в результате обеспечивающего отличный остеокондуктивный матрикс, который не поддается или очень медленно поддается резорбции.

Системы трикальцийфосфата/гидроксиапатита (ТСР/НАР) и их применение в качестве материалов заменителя костной ткани описываются, например, в патенте US-6,338,752, в котором раскрывается способ получения двухфазного цемента материал заменителя костной ткани, патент № 2529802 -ТСР/НАР путем нагревания порошковой смеси фосфата аммония и НАР при 1200-1500°С.

В Европейском патенте ЕР-285826 описывается способ получения слоя НАР на металлических и неметаллических телах для имплантатов путем нанесения слоя материал заменителя костной ткани, патент № 2529802 -ТСР и полного преобразования слоя материал заменителя костной ткани, патент № 2529802 -ТСР в НАР путем реакции с водой при рН от 2 до 7 при 80-100°С.Полученным продуктом является металлическое или неметаллическое тело, покрытое слоем НАР.

В документе WO 97/41273 описывается способ покрытия подложки, в частности гидроксиапатита (НАР) или других фосфатов кальция (CAP), слоем карбонизированного гидроксиапатита, то есть гидроксиапатита, в котором фосфатные и/или гидроксильные ионы частично заменены бикарбонатными ионами, при помощи процесса, включающего (а) погружение подложки в раствор с рН от 6,8 до 8,0, содержащий ионы кальция, фосфатные ионы и бикарбонатные ионы при температуре ниже 50°С, (b) нагревание части раствора, контактирующей с подложкой, до температуры от 50 до 80°С до достижения уровня рН более 8, (с) поддержание подложки в контакте со щелочным раствором, полученным на этапе (b) для образования карбонизированного гидроксиапатитного покрытия и (d) вынимание подложки из раствора и высушивание покрытия. В указанном источнике описывается, что бикарбонатные ионы действуют как ингибиторы роста гидроксиапатитных кристаллов, и в результате образуются нестехиометрические кристаллы, имеющие дефекты и довольно малые размеры, то есть длиной 10-40 нм и шириной 3-10 нм (см. стр.7, строки 1-7).

Компоненты систем фосфата кальция/гидроксиапатита (САР/НАР), в частности систем ТСР/НАР, отличаются по термодинамической устойчивости.

Из-за этого различия при имплантации систем САР/НАР в организм млекопитающего, в частности человека, растворимость TCP и других фосфатов кальция в жидкости организма выше, чем растворимость НАР. Разница в растворимости между фосфатами кальция и НАР вызывает разрушение неупорядоченной суперструктуры системы САР/НАР, поскольку более растворимое соединение CAP (например, TCP) удаляется быстрее, чем НАР. Спеченная взаимосвязь между CAP и НАР, возникающая при высоких температурах, также в значительной степени способствует повышению растворимости устройства в физиологической среде. В ускоренном in-vivo распаде таких керамических соединений доминируют два разных типа реакции: химическое растворение и биологическая резорбция клетками. Оба процесса вызывают растворение керамического материала, которое к тому же вызывает местное перенасыщение ионами кальция, при котором высвобождается большее количество ионов кальция, чем количество адсорбируемых ионов кальция. Исчезает природное равновесие ионов кальция, как во внеклеточном матриксе, так и в ткани, окружающей имплантат. Местное нарушение природного кальциевого равновесия, выражающееся в перенасыщении ионами кальция, приводит к повышенной активности остеокластов и, таким образом, к ускоренной неконтролируемой резорбции керамического материала и риску неблагоприятных воспалительных реакций, в частности, при использовании большого количества синтетического материала заменителя костной ткани.

Когда материал заменителя костной ткани Geistlich Bio-Oss® имплантируется в тело человека, это практически не влияет на природное кальциевое равновесие, и концентрация ионов кальция на поверхности материала и в пределах его локального окружения остается почти неизменной. Таким образом, биологическая резорбция материала не происходит или происходит с очень низкой скоростью без риска неблагоприятных воспалительных реакций.

Цель данного изобретения состоит в обеспечении материала заменителя костной ткани на основе фосфата кальция/гидроксиапатита (САР/НАР), который, подобно материалу заменителя костной ткани Geistlich Bio-Oss®, после установки in vivo обеспечивает возможность концентрации ионов кальция на поверхности материала и в пределах его локального окружения для того, чтобы оставаться почти неизменным и, таким образом, не приводить к повышенной активности остеокластов.

Действительно, природное кальциевое равновесие, необходимое для оптимальной регенерации костей, не должно нарушаться и разрушаться. Кроме того, природное равновесие концентрации кальция должно поддерживаться в течение длительного периода материалом заменителя костной ткани до завершения процесса регенерации. Когда эти условия выполняются, не происходит повышения активности остеокластов, а значит, не возникает риска неблагоприятных воспалительных реакций.

Было обнаружено, что вышеуказанная цель достигается благодаря новому двухфазному нанокристаллическому материалу заменителя костной ткани на основе САР/НАР с точно определенной биомиметической двухслойной структурой, обеспечиваемой при описанных авторами конкретных условиях.

Действительно, как показывают наблюдения при помощи флуоресцентной световой микроскопии этого нового двухфазного нанокристаллического материала заменителя костной ткани на основе САР/НАР, имплантированного в тело млекопитающего, не происходит заметного повышения активности остеокластов поблизости от имплантата, что свидетельствует об отсутствии повышения концентрации ионов кальция на поверхности материала и в пределах его локального окружения.

Новый двухфазный нанокристаллический материал заменителя костной ткани на основе САР/НАР демонстрирует очень интересные свойства in vivo.

Таким образом, изобретение касается двухфазного материала заменителя костной ткани на основе фосфата кальция/гидроксиапатита (САР/НАР), который включает ядро из спеченного CAP и как минимум один равномерный и закрытый эпитаксически нарастающий слой нанокристаллического НАР, нанесенного сверху на ядро из спеченного CAP, причем эпитаксически нарастающие нанокристаллы имеют такой же размер и морфологию, как и у минерала костей человека, то есть длину от 30 до 46 нм и ширину от 14 до 22 нм.

Ядро из спеченного CAP может включать трикальцийфосфат (TCP), в частности материал заменителя костной ткани, патент № 2529802 -ТСР (материал заменителя костной ткани, патент № 2529802 -Са3(РO4)2) или материал заменителя костной ткани, патент № 2529802 -ТСР (материал заменителя костной ткани, патент № 2529802 -Са3(РO4)2), и/или тетрафосфат кальция (ТТСР) Са4(РO4)2O.

Согласно часто применяемому варианту осуществления ядро из спеченного CAP по сути состоит из TCP, причем предпочтение отдается материал заменителя костной ткани, патент № 2529802 -ТСР.

Эпитаксически нарастающий слой нанокристаллического НАР структурно и химически почти идентичен природному минералу костей человека.

Эпитаксически нарастающий слой нанокристаллического НАР обычно имеет толщину как минимум от 15 до 50 нм, предпочтительно как минимум от 20 до 40 нм, более предпочтительно как минимум от 25 до 35 нм. Эта минимальная толщина соответствует одному слою нанокристаллов НАР в эпитаксальной ориентации.

Эпитаксически нарастающий слой нанокристаллического НАР может включать один или несколько слоев нанокристаллов НАР в эпитаксальной ориентации. Толщину эпитаксически нарастающего слоя нанокристаллического НАР, которая касается нескольких таких слоев нанокристаллов НАР в эпитаксальной ориентации, выбирают в соответствии с предполагаемым применением материала заменителя костной ткани в качестве имплантата или протеза в подвергающихся различной нагрузке частях тела. Материал заменителя костной ткани согласно изобретению действительно предназначен для функционирования in vivo в качестве замены живой системе, постепенно преобразующей ядро из спеченного CAP в гидроксиапатит, подобный по размеру и морфологии минералу костей человека, причем скорость этого преобразования зависит от скорости высвобождения кальция ядром из спеченного CAP, которая в значительной мере регулируется толщиной эпитаксически нарастающего слоя нанокристаллического НАР.

Свойства материала заменителя костной ткани на основе САР/НАР в значительной мере регулируются толщиной эпитаксически нарастающего слоя кристаллического НАР. Термин "свойства" включает способность заменителя костной ткани на основе САР/НАР к высвобождению неизменной концентрации ионов кальция в локальное окружение in vitro и in vivo.

Толщина эпитаксически нарастающего слоя нанокристаллического НАР касается соотношения ядра из спеченного материала CAP с НАР, причем вышеупомянутое соотношение обычно составляет от 5:95 до 95:5 предпочтительно от 10:90 до 90:10.

Материал заменителя костной ткани на основе САР/НАР может быть кусковым или гранулированным, с частицами или гранулами, имеющими необходимые размер и форму. Как правило, частицы или гранулы являются приблизительно сферическими и имеют диаметр от 250 до 5000 мкм.

Материал заменителя костной ткани на основе САР/НАР также может быть формованным изделием, например в форме винта, гвоздя, штыря или конструкции, имеющей профиль части костного тела, такой как часть бедра, ключицы, ребра, нижней челюсти или черепа. Такой винт, гвоздь или штырь может использоваться в восстановительной ортопедической хирургии для прикрепления связок к кости, например в колене или локте. Такая конструкция, имеющая профиль части костного тела, может применяться в ортопедической хирургии в качестве протеза для замены отсутствующей или поврежденной кости или части кости.

Изобретение также касается способа получения определенного выше материала заменителя костной ткани на основе САР/НАР, причем способ включает следующие этапы:

a) изготовление ядра из спеченного материала CAP,

b) погружение ядра из спеченного материала CAP в водный раствор при температуре от 10°С до 50°С для запуска процесса преобразования CAP в НАР, при помощи которого на поверхности ядра из спеченного материала CAP образуется равномерный и закрытый эпитаксически нарастающий слой нанокристаллического гидроксиапатита, причем эпитаксически нарастающие нанокристаллы имеют такие же размер и морфологию, что и у минерала костей человека,

c) прекращение преобразования путем отделения твердого материала от водного раствора при наличии равномерного и закрытого покрытия из как минимум одного нанокристаллического слоя НАР, но до полного завершения процесса преобразования,

d) необязательную стерилизацию отделенного материала с этапа с).

Ядро из спеченного материала CAP может включать трикальцийфосфат (TCP), в частности материал заменителя костной ткани, патент № 2529802 -ТСР (материал заменителя костной ткани, патент № 2529802 -Са3(РO4)2) или материал заменителя костной ткани, патент № 2529802 -ТСР (материал заменителя костной ткани, патент № 2529802 -Са3(РO4)2), и/или тетрафосфат кальция (ТТСР) Са4(РO4)2O.

Согласно часто применяемому варианту осуществления ядро из спеченного материала CAP по сути состоит из TCP, причем предпочтение отдают материал заменителя костной ткани, патент № 2529802 -ТСР.

Изготовление ядра из спеченного материала CAP осуществляют известными специалистам способами, включающими сначала смешивание порошков дикальцийфосфата (СаНРO4 ), карбоната кальция и/или гидроксида кальция, затем обжиг и спекание смеси в соответствующем диапазоне температур, с получением, таким образом, кускового материала ядра из спеченного CAP (см., например, Mathew M. et al, 1977, Acta. Cryst. B33:1325; Dickens В. et al., 1974, J. Solid State Chemistry 10, 232; и Durucan С.et al., 2002, J. Mat. Sci., 37:963).

Кусковой материал ядра из спеченного TCP, таким образом, может быть получен путем смешивания порошков дикальцийфосфата (СаНРO4 ), карбоната кальция и/или гидроксида кальция в стехиометрическом соотношении, обжига и спекания смеси при температуре в диапазоне 1200-1450°С, предпочтительно - около 1400°С.

Кусковой материал ядра из спеченного ТТСР также может быть получен при помощи описанного выше процесса.

Кусковой материал из спеченного CAP, полученный такими способами, может быть пористым с пористостью от 2 до 80 об. % и широким распределением пор. Параметры пористости выбирают в соответствии с предполагаемым применением материала заменителя костной ткани на основе САР/НАР.

Ядро из спеченного материала CAP, применяемое на этапе b), может быть

- кусковым материалом ядра из спеченного CAP, полученным, как описано выше,

- частицами или гранулятом ядра из спеченного материала CAP, полученными из кускового материала ядра из спеченного CAP, изготовленного, как описано выше, путем применения традиционных способов, таких как дробление, измельчение и/или помол и просеивание, или

- заготовкой ядра из спеченного материала CAP, имеющей необходимые форму и размер, например в форме винта, гвоздя, штыря или конструкции, имеющей профиль части костного тела.

Такая заготовка, имеющая любые необходимые форму и размер, может быть получена из кускового спеченного материала ядра, полученного, как описано выше, путем применения общеизвестных способов макетирования, таких как CNC-фрезерование или стереоскопическая печать (см., например, Bartolo P. et al., 2008, Bio-Materials and Prototyping Applications in Medicine, Springer Science New York, ISBN 978-0-387-47682-7; Landers R. et al., 2002, Biomaterials 23(23), 4437; Yeong W. - Y. et al., 2004, Trends in Biotechnology, 22 (12), 643; и Seitz H. et al., 2005, Biomed. Mater. Res. 74B (2), 782).

Водный раствор с этапа b) может быть чистой водой, моделированной жидкостью организма или буфером. Важно, чтобы уровень рН раствор для погружения с этапа b) был почти нейтральным и оставался устойчивым в течение всего процесса преобразования, предпочтительно - в пределах рН от 5,5 до 9,0.

Буфер может быть любым буфером в вышеуказанном диапазоне рН, но предпочтение отдают фосфатному буферу с кальцием, магнием и/или натрием или без него.

Термин "моделированная жидкость организма" относится к любому раствору, который имитирует жидкость организма. Предпочтительно моделированная жидкость организма имеет концентрацию ионов, приближенную к показателю плазмы крови.

Диапазон температур на этапе b) обычно составляет от 10°С до 50°С, предпочтительно от 25 до 45°С, более предпочтительно - от 35°С до 40°С.

Этап погружения b) в первой фазе вызывает фазовый переход первого рода материала CAP ядра и, таким образом, образование центров кристаллизации прекурсоров нанокристаллов НАР. Во время второй фазы полученные в результате прекурсоры НАР из первой фазы растут и образуют закрытый (то есть полностью покрывающий) эпитаксический нанокристаллический композитный слой. Первый слой нанокристаллов НАР должен быть равномерным и закрытым и эпитаксически соединенным с ядром из спеченного материала CAP.

Во время третьей фазы фазовый переход первого рода может происходить в пределах новообразованного двухслойного композита для дальнейшего преобразования ядра из спеченного материала CAP (TCP или ТТСР) в нанокристаллический НАР. Во время этого третьего этапа фазы перехода ионы кальция высвобождаются на протяжении контролируемого периода времени в ходе контролируемого процесса медленной диффузии, пока часть ядра из спеченного материала CAP не преобразуется в нанокристаллический НАР.

Время преобразования и, следовательно, скорость высвобождения кальция, может регулироваться путем изменения толщины слоя НАР.

Эпитаксически нарастающий слой нанокристаллического НАР соответствующей толщины получают in-vitro, причем преобразование CAP в НАР прекращается до его завершения.

Как только материал заменителя костной ткани на основе САР/НАР помещают in vivo, процесс преобразования CAP в НАР снова активируется вследствие контакта с жидкостями организма, и материал заменителя костной ткани функционирует в качестве замены живой системы, образуя новый гидроксиапатит, подобный по размеру и морфологии материалу человеческой кости. Во время процесса преобразования in vivo фазы перемещенные ионы кальция высвобождаются в локальное окружение, поддерживая местное кальциевое равновесие, которое является важным и благоприятным для процессов регенерации костей.

Из-за разницы во времени регенерации при повреждениях костей в подвергающихся различной нагрузке участках тела важной является контролируемость скорости высвобождения кальция. Это может достигаться путем изменения толщины эпитаксически нарастающего слоя гидроксиапатита.

Таким образом, этап с) является ключевым этапом. Время воздействия водного раствора на этапе b) основывается на необходимой толщине слоя НАР. Необходим как минимум один слой нанокристаллического НАР в эпитаксальной ориентации. Существенно, что преобразование CAP в НАР является незавершенным.

Надлежащее время воздействия в соответствии с необходимой толщиной может быть рассчитано при помощи нескольких термодинамических дифференциальных уравнений, хорошо известных специалистам в области химии, касающейся фосфатов кальция и производства цемента и бетона.

См., например: Pommersheim, J.C.; Clifton, J.R. (1979) Cem. Cone. Res.; 9:765; Pommersheim, J.C.; Clifton, J.R. (1982) Cem. Cone. Res.; 12:765; и Schlussler, K.H. Mcedlov-Petrosjan, O.P.; (1990): Der Baustoff beton, VEB Verlag Bauwesen, Berlin.

Перенос решения вышеупомянутых дифференциальных уравнений на систему САР/НАР позволяет спрогнозировать фазовый переход от CAP к НАР и толщину слоя, таким образом, чтобы эпитаксический слой НАР мог быть образован устойчивым и воспроизводимым способом.

Отделение твердого материала от водного раствора обычно выполняют путем фильтрации и высушивания, применяя способы, общеизвестные среди специалистов в данной области.

Необязательный этап стерилизации d) выполняют способами, общеизвестными среди специалистов в данной области, такими как облучение гамма-лучами.

Изобретение также касается применения определенного выше материала заменителя костной ткани на основе САР/НАР, как правило, в форме кускового или формованного изделия, в качестве имплантата или протеза для поддержки остеогенеза, регенерации костей, восстановления костей и/или реплантации костей в месте повреждения у человека или животного.

Изобретение также касается способа содействия остеогенезу, регенерации костей и/или восстановлению костей в месте повреждения у человека или животного путем имплантации определенного выше материала заменителя костной ткани на основе САР/НАР, как правило, в форме кускового или формованного изделия.

Преимущества материала заменителя костной ткани на основе САР/НАР согласно изобретению

Эпитаксически нарастающие нанокристаллы НАР, окружающие ядро из спеченного материала CAP, идентичны по размеру и морфологии кристаллам апатитов, составляющим природный минерал костей человека, как показано ниже в Таблице 1. Таким образом, материал заменителя костной ткани на основе САР/НАР согласно изобретению успешно имитирует состав или микроструктуру кости и представляет собой биомиметический материал минерала костей человека.

Таблица 1
Сравнение размера и морфологии кристаллов НАР для заменитель костной ткани на основе САР/НАР согласно изобретению и минерала костей человека
Кристаллографические оси (шестиугольная пространственная группа Р63/м) САР/НАР согласно изобретению, полученный при физиологической температуре. Размер кристаллов+ [нм] Природный минерал костей человека. Размер кристаллов+ [нм]
а (1,0,0)18 (±4) 15-21
b (0,1,0) 18 (±4)15-21
с (0,0,1)38 (±8) 34-45
+ Анализ размера кристаллов выполняли путем применения ТЕМ (просвечивающей электронной микроскопии), SPM (сканирующей зондовой микроскопии), а также обработки данных дифракции рентгеновских лучей с применением метода Брэгга.

Постоянная концентрация ионов кальция в результате улучшает адгезию остеобластов и остеокластов к поверхности НАР в правильном соотношении для остеогенеза и, таким образом, для устойчивого состояния в цикле регенерации костей. Обеспечивается поверхность, к которой остеобласты и остеокласты легко прикрепляются в правильном соотношении для регенерации костей.

Кроме того, благодаря хорошо регулируемой поверхности, свойства материала заменителя костной ткани на основе САР/НАР согласно изобретению могут функционировать в качестве матрикса для биологически активных молекул, такого как белки внеклеточного матрикса, в частности факторов роста для регенерации костей.

Представленные ниже примеры поясняют изобретение, не ограничивая его объем.

Пример 1. Приготовление кускового спеченного материала материал заменителя костной ткани, патент № 2529802 -ТСР

Для смеси 500 г (сухая масса) 360 г безводного порошка дикальцийфосфата, 144 г порошкового карбоната кальция и 220 мл деионизированной воды смешивали в течение 7 минут при 500 об/мин при помощи лабораторной мешалки. Суспензию после процесса смешивания сразу переносили в высокотемпературную устойчивую платиновую чашку. Заполненную платиновую чашку помещали в холодную печь. Печь нагревали до 1400°С со скоростью нагревания 60°С в час. Процесс нагревания останавливали через 72 часа путем выключения печи. Образец охлаждали до комнатной температуры, не вынимая из печи. Кусковой спеченный материал (чистофазный материал заменителя костной ткани, патент № 2529802 -Са3(РO4)2) вынимали из печи и платиновой чашки. Кусковой продукт после процесса спекания весил 420 г (потеря массы 16,7%). Контроль за чистотой фазы осуществляли при помощи анализа путем порошковой рентгеновской дифракции.

Пример 2. Изготовление пористых гранул спеченного материал заменителя костной ткани, патент № 2529802 -ТСР с размером частиц от 0,25 до 2 мм

Кусковой продукт с Примера 1 измельчали при помощи щековой дробилки (размер щели 4 мм). Грубые гранулы просеивали, применяя ситовую установку и съемные сита с ячейками 2 мм и 0,25 мм. После просеивания фракции гранул дважды промывали очищенной водой для отделения мелких порошковых остатков, адсорбированных в гранулы. Пористые гранулы высушивали в течение 10 часов при 120°С в сушильной камере. Контроль за гранулометрическим составом осуществляли при помощи технологии лазерной дифракции. Чистоту поверхности частиц после промывания контролировали путем наблюдения за поверхностью при помощи сканирующей электронной микроскопии.

Пример 3. Изготовление пористых цилиндров (длина 10 мм, диаметр 6 мм) из спеченного материал заменителя костной ткани, патент № 2529802 -ТСР путем CNC-фрезерования

Кусковой продукт с Примера 1 уменьшали до кубовидной заготовки с длиной краев а=3 см, b=2 см, c=2 см при помощи шлифовального станка. Заготовку помещали и фиксировали в четырехосном CNC-фрезерном станке, оснащенном полукруглым резцом для твердых металлов диаметром 3 мм. Цилиндры вырезали, применяя путь фрезерования с радиусом 3 мм и наклоном 0,25 мм. Основная скорость заготовки во время процесса CNC-фрезерования составляла 1700 оборотов в минуту, максимальную скорость вращения пути фрезерования рассчитывали по интегральному процессу в пределах CNC-оборудования, и она составляет 10 оборотов в минуту. После фрезерования цилиндрические заготовки дважды промывали очищенной водой для отделения мелких порошковых остатков, адсорбированных в цилиндрическую поверхность. Пористые цилиндры высушивали в течение 10 часов при 120°С в сушильной камере. Чистоту поверхности заготовки после промывания контролировали путем наблюдения за поверхностью при помощи сканирующей электронной микроскопии. Правильность размеров заготовки контролировали при помощи штангенциркуля.

Пример 4. Получение эпитаксически нарастающего покрытия из нанокристаллического НАР на гранулах из спеченного материал заменителя костной ткани, патент № 2529802 -ТСР с Примера 2

Буферный раствор (1000 мл), достаточный для покрытия и процесса фазового преобразования приготавливали, используя 1,82 моль/л натрия, 4,68 моль/л водорода, 0,96 моль/л фосфора, 5,64 моль/л кислорода, 0,01 моль/л кальция и 0,71 моль/л хлора. Раствор доводят до рН 7,4 при температуре 40°С. Гранулы, полученные согласно примерам 1 и 2, погружали в приготовленный раствор и держали в водяной бане с устойчивой температурой (40°С) в течение времени, рассчитанного в соответствии с толщиной слоя в среднем 250 нм (10 часов), что соответствует фазовому составу (масса/масса) 75% альфа-ТСР и 25% гидроксиапатита. После погружения гранулы трижды промывали очищенной водой для удаления остатков из буферного раствора. Пористые гранулы высушивали в течение 4 часов при 120°С в сушильной камере. Фазовый состав гранул анализировали с применением ритвельдовского анализа данных порошковой рентгеновской дифракции, размер кристаллов кристаллических фаз, полученных в процессе покрытия, анализировали путем size-strain обработки данных дифракции рентгеновских лучей в соответствии с методом Брэгга. Пористость гранул контролировали при помощи порометрии с интрузией ртути, морфологию поверхности после покрытия контролировали при помощи сканирующей электронной микроскопии.

Пример 5. Получение эпитаксически нарастающего покрытия из нанокристаллического НАР на цилиндрах из спеченного материал заменителя костной ткани, патент № 2529802 -ТСР с Примера 3

Буферный раствор (1000 мл), достаточный для покрытия и процесса фазового преобразования приготавливали, используя 1,82 моль/л натрия, 4,68 моль/л водорода, 0,96 моль/л фосфора, 5,64 моль/л кислорода, 0,01 моль/л кальция и 0,71 моль/л хлора. Раствор доводили до рН 7,4 при температуре 40°С. Пористые цилиндры, полученные согласно примерам 1 и 3, погружали в приготовленный раствор и держали в водяной бане с устойчивой температурой (40°С) в течение времени, рассчитанного в соответствии с толщиной слоя в среднем 20 мкм (60 часов), что соответствует фазовому составу приблизительно 85% (масса/масса) альфа-ТСР и 15% (масса/масса) гидроксиапатита. После погружения цилиндры трижды промывали очищенной водой для удаления остатков из буферного раствора. Пористые цилиндры высушивали в течение 10 часов при 120°С в сушильной камере. Фазовый состав цилиндров анализировали с применением ритвельдовского анализа данных порошковой рентгеновской дифракции, размер кристаллов кристаллических фаз, полученных в процессе покрытия, анализировали путем size-strain обработки данных дифракции рентгеновских лучей в соответствии с методом Брэгга. Эпитаксический рост анализировали путем отражательно-разностной (RD) спектроскопии. Пористость цилиндров контролировали при помощи порометрии с интрузией ртути, морфологию поверхности после покрытия контролировали при помощи сканирующей электронной микроскопии. Толщину слоя контролировали, применяя отражательную дифракцию электронов высоких энергий (RHEED) и/или фотоэлектронную спектроскопию (XPS).

Пример 6. Влияние времени погружения на толщину слоя и фазовый состав

В Таблицах 2 и 3 показаны данные экспериментов для примера, показывающего влияние времени погружения на толщину слоя и фазовый состав, соответственно, для пористых частиц материал заменителя костной ткани, патент № 2529802 -ТСР почти сферической геометрической формы и с размером от 10 до 20 мкм, пористостью 25-40 об.%, удельной (внутренней) площадью поверхности 50-60 м /г и объемной плотностью 0,6-0,8 г/мл.

Таблица 2
Влияние времени погружения на толщину слоя
Время погружения [мин]Толщина слоя*

[нм]
0 -
1537(±10)
30112 (±4)
60121 (±9)
600238(±8)
* Анализ эпитаксии, химического состава слоя и толщины слоя осуществляли при помощи RHEED (отражательной дифракции электронов высоких энергий) и XPS (фотоэлектронной спектроскопии)

Таблица 3
Влияние времени погружения на фазовый состав
Время погружения [ч]TCP** [мас.%] НАР** [мас.%]
0100 -
0,5 86,6 (±1)13,4 (±2)
185,8 (±1) 14,2 (±3)
283,5 (±1) 16,4 (±3)
5 78,1 (±1)21,9 (±3)
7,575,3 (±1) 24,7 (±3)
1074,2 (±5) 25,8 (±2)
12 58,8 (±6)41,2 (±7)
2444,8 (±9) 55,2 (±6)
4835,8 (±6) 64,2 (±3)
72 -100
** Количественный фазовый анализ осуществляли с применением ритвельдовского анализа данных порошковой рентгеновской дифракции.
*** Данные экспериментов оценивали на системе со следующими параметрами: жидкая фаза: фосфатно-солевой буферный раствор, 20х, температура 40°С.

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Двухфазный материал заменителя костной ткани на основе фосфата кальция / гидроксиапатита (САР/НАР), включающий ядро из спеченного CAP и как минимум один равномерный и закрытый эпитаксически нарастающий слой нанокристаллического НАР, нанесенный сверху на ядро из спеченного CAP, причем эпитаксически нарастающие нанокристаллы имеют такой же размер и морфологию, что и у минерала костей человека, то есть длину от 30 до 46 нм и ширину от 14 до 22 нм.

2. Материал заменителя костной ткани на основе САР/НАР по п.1, отличающийся тем, что эпитаксически нарастающий слой нанокристаллического НАР, как правило, имеет толщину как минимум от 15 до 50 нм.

3. Материал заменителя костной ткани на основе САР/НАР по п.1, отличающийся тем, что эпитаксически нарастающий слой нанокристаллического НАР, как правило, имеет толщину как минимум от 20 до 40 нм.

4. Материал заменителя костной ткани на основе САР/НАР по любому из пп.1-3, отличающийся тем, что соотношение материала с НАР составляет от 5:95 до 95:5.

5. Материал заменителя костной ткани на основе САР/НАР по любому из пп.1-3, отличающийся тем, что соотношение ядра из спеченного материала CAP с НАР составляет от 10:90 до 90:10.

6. Материал заменителя костной ткани на основе САР/НАР по любому из пп.1-3, отличающийся тем, что ядро из спеченного CAP по сути состоит из материал заменителя костной ткани, патент № 2529802 -ТСР.

7. Материал заменителя костной ткани на основе САР/НАР по любому из пп.1-3, отличающийся тем, что предусмотрен в форме частиц или гранулята.

8. Материал заменителя костной ткани на основе САР/НАР по любому из пп.1-3, отличающийся тем, что является формованным изделием.

9. Материал заменителя костной ткани на основе САР/НАР по п.8, отличающийся тем, что имеет форму винта, гвоздя или штыря.

10. Материал заменителя костной ткани на основе САР/НАР по п.8, отличающийся тем, что представляет собой конструкцию, имеющую профиль части костного тела.

11. Способ получения материала заменителя костной ткани на основе САР/НАР по любому из пп.1-10, включающий следующие этапы

a) изготовление ядра из спеченного материала CAP,

b) погружение ядра из спеченного материала CAP в водный раствор при температуре от 10°C до 50°C для запуска процесса преобразования CAP в НАР, при помощи которого на поверхности ядра из спеченного материала CAP образуется равномерный и закрытый эпитаксически нарастающий слой нанокристаллического гидроксиапатита, причем эпитаксически нарастающие нанокристаллы имеют такие же размер и морфологию, что и у минерала костей человека,

c) прекращение преобразования путем отделения твердого материала от водного раствора при наличии равномерного и закрытого покрытия из как минимум одного нанокристаллического слоя НАР, но до полного завершения процесса преобразования, и

d) необязательную стерилизацию отделенного материала с этапа c).

12. Способ по п.11, отличающийся тем, что на этапе b) уровень pH водного раствора остается в пределах от 5,5 до 9,0.

13. Способ по п.11 или 12, отличающийся тем, что температура на этапе b) составляет от 25 до 45°C, предпочтительно от 35°C до 40°C.

14. Применение материала заменителя костной ткани на основе САР/НАР по любому из пп.1-10 в качестве имплантата или протеза для остеогенеза, регенерации костей, восстановления костей и/или реплантации костей в месте повреждения у человека или животного.

15. Способ содействия остеогенезу, регенерации костей и/или восстановлению костей в месте повреждения у человека или животного путем имплантации материала заменителя костной ткани на основе САР/НАР по любому из пп.1-10.


Скачать патент РФ Официальная публикация
патента РФ № 2529802

patent-2529802.pdf
Патентный поиск по классам МПК-8:

Класс A61L27/12 фосфорсодержащии материалы, например апатит

Патенты РФ в классе A61L27/12:
способ получения карбонатгидроксилапатита из модельного раствора синовиальной жидкости человека -  патент 2526191 (20.08.2014)
способ получения шихты для композиционного материала на основе карбоната кальция и гидроксиапатита и/или карбонатгидроксиапатита для восстановления костной ткани при реконструктивно-пластических операциях -  патент 2523453 (20.07.2014)
способ изготовления внутрикостных имплантатов с антимикробным эффектом -  патент 2512714 (10.04.2014)
отверждаемый биокомпозиционный материал для замещения костных дефектов -  патент 2508131 (27.02.2014)
остеогенный биорезорбируемый материал для замещения костных дефектов и способ его получения -  патент 2504405 (20.01.2014)
биоматериалы на основе фосфата кальция -  патент 2501571 (20.12.2013)
способ получения нанокристаллического кремнийзамещенного гидроксиапатита -  патент 2500840 (10.12.2013)
способ получения канафита -  патент 2499767 (27.11.2013)
пористые микросферы на основе биофосфатов кальция и магния с регулируемым размером частиц для регенерации костной ткани -  патент 2497548 (10.11.2013)
способ получения биологического гидроксиапатита -  патент 2494751 (10.10.2013)

Класс A61L27/32 фосфорсодержащие материалы, например апатит

Патенты РФ в классе A61L27/32:
способ получения карбонатгидроксилапатита из модельного раствора синовиальной жидкости человека -  патент 2526191 (20.08.2014)
способ увеличения прочности цементов для медицины -  патент 2524614 (27.07.2014)
способ получения наноструктурированного кальций-фосфатного покрытия для медицинских имплантатов -  патент 2523410 (20.07.2014)
способ получения лантансодержащего покрытия -  патент 2494764 (10.10.2013)
способ изготовления внутрикостного стоматологического имплантата с углеродным нанопокрытием -  патент 2490032 (20.08.2013)
остеоинтеграционное покрытие на ортопедические и стоматологические титановые имплантаты -  патент 2472532 (20.01.2013)
способ нанесения биоактивного нано- и микроструктурированного кальцийфосфатного покрытия на имплантат из титана и его сплавов -  патент 2444376 (10.03.2012)
способ получения биологически активного покрытия -  патент 2428207 (10.09.2011)
кальций-фосфатное биологически активное покрытие на имплантате и способ его нанесения -  патент 2423150 (10.07.2011)
способ нанесения гидроксиапатитового покрытия на имплантаты -  патент 2417107 (27.04.2011)

Класс A61L27/42 имеющие неорганическую матрицу

Класс A61L31/02 неорганические материалы

Класс A61L31/08 материалы для покрытий

Патенты РФ в классе A61L31/08:
способ изготовления биодеградируемых мембран для предотвращения образования спаек после кардиохирургических операций -  патент 2525181 (10.08.2014)
имплантируемые продукты, содержащие наночастицы -  патент 2524644 (27.07.2014)
медицинские изделия и способ их получения -  патент 2485979 (27.06.2013)
способ создания наноструктурной биоинертной пористой поверхности на титановых имплантатах -  патент 2469744 (20.12.2012)
способ получения покрытия на биоспице для остеосинтеза -  патент 2465018 (27.10.2012)
трубка для энтерального питания -  патент 2463009 (10.10.2012)
способ модификации поверхности эндокардиальных электродов -  патент 2452516 (10.06.2012)
биологически активная полимерная медицинская композиция (варианты) -  патент 2447902 (20.04.2012)
подложка с электронодонорной поверхностью, содержащей частицы металла, включая палладий -  патент 2441672 (10.02.2012)
медицинские устройства, покрытые быстро растворяющимся биосовместимым покрытием -  патент 2403069 (10.11.2010)

Класс A61L31/12 композиционные материалы, те слоистые или содержащие один материал, диспергированный в матрице того же самого или другого материала

Патенты РФ в классе A61L31/12:
биосовместимый композит и его применение -  патент 2527340 (27.08.2014)
способ получения полимерно-композиционных волокнистых материалов с антимикробной активностью -  патент 2482883 (27.05.2013)
способ получения биосовместимого наноструктурированного композиционного электропроводящего материала -  патент 2473368 (27.01.2013)
армированные волокном композитные материалы и способ их получения -  патент 2449772 (10.05.2012)
биологическая заплата и способ ее изготовления -  патент 2438714 (10.01.2012)
способ антисептической обработки поверхности изделия из полимерного материала -  патент 2416435 (20.04.2011)
композиционный гемосовместимый материал и способ его получения -  патент 2369409 (10.10.2009)
способ модификации поверхности полимера -  патент 2325192 (27.05.2008)
новый препрег -  патент 2207107 (27.06.2003)
структура полимер-приповерхностный модифицированный слой и способ ее получения -  патент 2153887 (10.08.2000)

Класс B82B1/00 Наноструктуры

Патенты РФ в классе B82B1/00:
многослойный нетканый материал с полиамидными нановолокнами -  патент 2529829 (27.09.2014)
нанокомпозитный материал с сегнетоэлектрическими характеристиками -  патент 2529682 (27.09.2014)
катализатор циклизации нормальных углеводородов и способ его получения (варианты) -  патент 2529680 (27.09.2014)
способ определения направления перемещения движущихся объектов от взаимодействия поверхностно-активного вещества со слоем жидкости над дисперсным материалом -  патент 2529657 (27.09.2014)
способ формирования наноразмерных структур -  патент 2529458 (27.09.2014)
способ бесконтактного определения усиления локального электростатического поля и работы выхода в нано или микроструктурных эмиттерах -  патент 2529452 (27.09.2014)
способ изготовления стекловидной композиции -  патент 2529443 (27.09.2014)
комбинированный регенеративный теплообменник -  патент 2529285 (27.09.2014)
способ изготовления тонкопленочного органического покрытия -  патент 2529216 (27.09.2014)
полимерный медьсодержащий композит и способ его получения -  патент 2528981 (20.09.2014)


Наверх