ПАТЕНТНЫЙ ПОИСК В РФ
НОВЫЕ ПАТЕНТЫ, ЗАЯВКИ НА ПАТЕНТ
БИБЛИОТЕКА ПАТЕНТОВ НА ИЗОБРЕТЕНИЯ

способ получения алкилбензилдиметиламмонийфторидов, обладающих противовирусным и антибактериальным действием

Классы МПК:A61K31/137  арилалкиламины, например амфетамины, эпинефрин, салбутамол, эфедрин
C07C22/08 содержащие фтор
A61P31/04 антибактериальные средства
A61P31/12 противовирусные средства
Автор(ы):, , ,
Патентообладатель(и):Марков Игорь Иванович (RU)
Приоритеты:
подача заявки:
2012-11-26
публикация патента:

Изобретение относится к способу получения алкилбензилдиметиламмонийфторидов, обладающих противовирусным и антибактериальным действием. Заявленный способ заключается во взаимодействии смеси 1,5 М алкилиодида формулы RJ, где R представляет собой алкил C8H 17-C18H37, в абсолютном спирте с диметилбензиламином при кипении, с последующей последовательной отгонкой этанола в вакууме, растворением остатка в этилацетате, высушиванием в диэтиловом эфире, отделением осевшего в виде масла полученного промежуточного продукта с отгонкой оставшегося эфира. Затем растворяют промежуточный продукт в смеси этанол - вода в объемном соотношении 1:1, с последующим титрованием его 10% водным раствором AgF до исчезновения иодид-ионов из раствора, после чего раствор фильтруют, а фильтрат упаривают и кристаллизуют из смеси метанол - гексан. Способ обеспечивает получение эффективного лекарственного средства с низкой токсичностью. 2 пр.

Предлагаемое изобретение к медицине и может быть использовано для лечения вирусных и других инфекционных заболеваний, в том числе и туберкулёза.

Цель изобретения - синтез эффективного лекарственного средства с низкой токсичностью.

Известна композиция, созданная на основе бензальконийфторида, обладающая достаточно широким спектром действия и способная подавлять активность ретровирусов, особенно вируса простого герпеса и вируса LVA, ответственного за развитие СПИДа [1].

Предлагаемый способ отличается от способа получения указанной композиции тем, что при взаимодействии с алкилподидом в условиях, указанных в формуле изобретения, получают диметилбензиламмонийалкидиодит, из которого затем при титровании раствором AgF получают соответствующий диметилбензиламмонийалкидфторид.

Кроме того, недостатком композиции [1] является её сложный химический синтез и высокая токсичность, в том числе и гемолитическая, трудности в подборе индивидуальной дозы вводимого препарата.

Известен способ получения диметилбензиламмонийалкилиодита, в частности, диметилбензиламмонийнонилиодита путём взаимодействия бензилнониламина с MeJ [2]. Известны способы получения аммонийфторидов реакцией обмена в четвертичных аммонийных солях одного галоида на другой [3, 4, 5].

Так, при добавлении к лаурилбензилдиметиламмоний бромиду в водной среде AgF, с последующим отделением AgBr и конденсацией фильтрата в вакууме получают лаурилбензилдиметиламмонийфторид.

Известные способы получения алкилбензилдиметиламмонийфторидов [2] не обладает совокупностью отличительных признаков предлагаемого способа их получения - создания нового эффективного лекарственного средства с низкой токсичностью, обладающего противовирусным и антибактериальным действием.

Таким образом, предлагаемое техническое решение не следует из уровня современной техники и соответствует критериям «новизны» и «изобретательского уровня» изобретения.

Поставленная цель достигается путём синтеза соединений, исходными продуктами которого являются алкилиодид и диметилбензиламин смесь, 1,5 M алкилиодида и диметилбензиламина кипятят в абсолютном спирте (I). Затем отгоняют этанол в вакууме. Остаток растворяют в этилацетате и высушивают (II) диэтиловым эфиром. Осевшее масло отделяют, а остатки эфира отгоняют в вакууме. Далее точную навеску (II) растворяют в смеси (этанол-вода) в объёмном соотношении I : I и титруют 10 % водным раствором AgF до исчезновения иодид-ионов из раствора. Раствор фильтруют, а фильтрат упаривают и кристаллизуют из смеси метанол-гексан.

способ получения алкилбензилдиметиламмонийфторидов, обладающих   противовирусным и антибактериальным действием, патент № 2529790 ,

где R-CH8H17 -CH18H37.

Получены и испытаны соединения со всеми значениями алкила - от C8H 17 до C18H37.

Синтезированное соединение со значением алкила C9H19 имеет формулу:

способ получения алкилбензилдиметиламмонийфторидов, обладающих   противовирусным и антибактериальным действием, патент № 2529790 , Mc 281,3-бензилдиметил-н-нониламмония фторид. Температура плавления - 119,5-121,5°C.

В воде хорошо растворим.

Элементарный анализ синтезированного соединения:

C - 76,81%; H - 11,45%; F - 6,73%; N - 5,01%.

Спектр ПМР, (б, ш, д): 3,01 C (6Н, N (CH3)2;

4,72C (2Н, CH2Ph), 6·99T(1Н, Наром - 4);

7,21т(2H, Hаром - 3,5), 7,72д(2Н, Наром - 2,6);

3,37д(2H,H-1), 0-87д (3H,H-9), 1,25-1,39 м (12H,H-2/8).

ИК спектр снят на приборе ИКС-29 (в таблицах КВЧ)

3063CM-1 (СНаром)

2920CM-1 (CH2)

2872CM-1 (CH3)

1678CM-1 (-C=C, аром).

Пример 1.

Противовирусная активность бензилдиметил-нониламмония фторида была испытана в отношении вируса простого герпеса на 30 беспородных белых крысах, массой 180-200 г, в возрасте 14-16 месяцев. Работа проводилась в Государственном учреждении «Самарская областная ветеринарная лаборатория».

Эксперименты проводились в соответствии с «Правилами использования экспериментальных животных» (Приказ Минвуза от 13.11.84 г. № 724). Животным внутрикожно вводился вирус герпеса (штамм ВПГ-1 Ту1ог-0,2мл (104 ТЦПД50 ). Известно, что этот штамм вызывает герпетическую вирусемию.

Перед проведением эксперимента острую токсичность бензил-диметил-н-нониламмония фторида определяли при однократном введении мышам (n=15) и морским свинкам (n=15) по методу Behrers-Karbel. Введение раствора в концентрации 3 г/л в стерильном изотоническом растворе натрия хлорида осуществляли мышам внутривенно, внутриперитонеально. Морским свинкам - внутриперитонеально и внутриперикардиально.

Животных наблюдали в течение 14-ти суток. Ежедневно проводилось взвешивание и термометрия. Определялась ЛД50 . Синтезированное соединение - малотоксично: ЛД50 составляла для мышей от 54,7 до 56,9 мг/кг массы, для морских свинок - от 28,6 до 37,9 мг/кг массы.

В экспериментах на белых крысах (n=17), заражённых вирусом простого герпеса, использовалась концентрация раствора бензилдиметил-н-нониламмония фторида от 10 до 20 мг/кг.

Все животные экспериментальной группы, которым бензилдиметил-н-нониламмоний фторид вводился однократно на 7-е сутки после заражения, при наличии клинической симптоматики герпетической вирусемии остались живые. Их состояние быстро нормализовалось, и через 5-ть суток после инъекции они становились практически здоровыми: были активны, с удовольствием поедали корм.

Крысы контрольной группы (n=9), инфицированные вирусом простого герпеса, но не леченные бензилдиметил-н-нониламмоний фторидом погибли на 14, 21, 30, 32, 36 сутки.

Пример 2.

Синтезированное соединение использовано для лечения морских свинок, заражённых микобактериями туберкулёза человеческого типа, выделенными от больного туберкулёзом лёгких. Животным (n=25) мико-бактерии вводились внутрибрюшинно (0,001 мг в 1,0 мл физиологического раствора). Через 15-20 суток у всех инфицированных животных появились клинические признаки туберкулёзного процесса: вялость, потеря веса, частичное облысение. Животным трижды с интервалом 5-ть суток внутриплеврально вводился бензил-н-нониламмоний фторид в дозе 20 мг/кг массы тела в 5,0 мл изотонического раствора хлорида натрия. Все животные остались живы и наблюдались в течение года после клинического выздоровления. Животные контрольной группы (n=15), которым бензилдиметил-н-нониламмоний фторид не вводился, погибли на 38-е сутки (n=7), 45-е сутки (n=5) и на 48-е сутки (n=3) после инфицирования их микобактериями человеческого типа.

Таким образом, синтезировано эффективное средство с низкой токсичностью, обладающее противовирусным и антибактериальным действием.

Цитированные документы

1. Арофарм Лимитед, Пьер Бурбон, Пьер Лагни. Раствор для васкулярного введения, способ борьбы с вирусными и инфекционными заболеваниями, способ борьбы со СПИДом, способ борьбы с туберкулёзом // Патент РФ, № 2128507 от 24.01.94.

2. King Н. Antiplasmodial action and chemical constitution. V.Carbinolamines derived from 6-methooxyguinoline // J. Chemical soc. 1942, v.79, p.401-404.

3. Вейганд-Хильгемаг К. Методы эксперимента в органической химии / М. Химия, 1969, с.192-194.

4. Патент US 164744 A. 18.11.1965.

5. Патент BE 621086. 30.11.1962.

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

Способ получения алкилбензилдиметиламмонийфторидов, обладающих противовирусным и антибактериальным действием, отличающийся тем, что с целью синтеза эффективного лекарственного средства с низкой токсичностью, путем взаимодействия смеси 1,5 М алкилиодида формулы RJ, где R-C8H17-C18H37 алкил, в абсолютном спирте с диметилбензиламином при кипении, с последующей последовательной отгонкой этанола в вакууме, растворением остатка в этилацетате, высушиванием в диэтиловом эфире, отделением осевшего в виде масла полученного промежуточного продукта с отгонкой оставшегося эфира, растворением промежуточного продукта в смеси этанол - вода в объемном соотношении 1:1, с последующим титрованием его 10% водным раствором AgF до исчезновения иодид - ионов из раствора, после чего раствор фильтруют, а фильтрат упаривают и кристаллизуют из смеси метанол - гексан.


Скачать патент РФ Официальная публикация
патента РФ № 2529790

patent-2529790.pdf
Патентный поиск по классам МПК-8:

Класс A61K31/137  арилалкиламины, например амфетамины, эпинефрин, салбутамол, эфедрин

Патенты РФ в классе A61K31/137:
стабилизированная композиция, содержащая по меньшей мере одно адренергическое соединение -  патент 2527680 (10.09.2014)
стабилизированная композиция, включающая по крайней мере одно адренергическое соединение -  патент 2527337 (27.08.2014)
замещенные производные 4-аминоциклогексана -  патент 2525236 (10.08.2014)
комбинированный аэрозольный препарат на основе салметерола и флутиказона для лечения заболеваний органов дыхания -  патент 2521975 (10.07.2014)
фармацевтическая композиция в виде разовой пероральной дозы, содержащая леводопу, карбидопу и энтакапон, или их соли -  патент 2519159 (10.06.2014)
долгосрочные устройства с полимерами на основе полиуретана для доставки лекарственных средств и их изготовление -  патент 2508089 (27.02.2014)
фармацевтическая композиция агониста рецептора s1p для лечения демиелинизационных заболеваний -  патент 2506949 (20.02.2014)
средства поддержания индуцированной ремиссии -  патент 2505288 (27.01.2014)
способ получения высокодисперсных фармацевтических композиций сальбутамола -  патент 2504370 (20.01.2014)
использование модулятора рецептора s1p -  патент 2498796 (20.11.2013)

Класс C07C22/08 содержащие фтор

Класс A61P31/04 антибактериальные средства

Патенты РФ в классе A61P31/04:
вакцины на основе солюбилизированных и комбинированных капсулярных полисахаридов -  патент 2528066 (10.09.2014)
производные 5-гидроксиметилоксазолидин-2-она для лечения бактериальных кишечных заболеваний -  патент 2527769 (10.09.2014)
способ комплексного лечения некротического энтероколита у новорожденных и детей младшего грудного возраста -  патент 2527348 (27.08.2014)
композиции карбонатных соединений, препятствующих образованию биопленки, для использования при уходе за полостью рта -  патент 2526912 (27.08.2014)
способ получения комплексного антибактериального иммуномодулирующего препарата -  патент 2526184 (20.08.2014)
антибактериальные соединения -  патент 2525915 (20.08.2014)
производные 5-амино-2-(1-гидроксиэтил)тетрагидропирана -  патент 2525541 (20.08.2014)
композиции и способы лечения, включающие цефтаролин -  патент 2524665 (27.07.2014)
антимикробные/антибактериальные медицинские устройства, покрытые традиционными средствами китайской медицины -  патент 2524635 (27.07.2014)
стабилизированный противомикробный гелевый состав на основе пероксида водорода -  патент 2524621 (27.07.2014)

Класс A61P31/12 противовирусные средства

Патенты РФ в классе A61P31/12:
5-метил-6-нитро-7-оксо-4,7-дигидро-1,2,4-триазоло[1,5-альфа]пиримидинид l-аргининия моногидрат -  патент 2529487 (27.09.2014)
новое производное пиразол-3-карбоксамида, обладающее антагонистической активностью в отношении рецептора 5-нт2в -  патент 2528406 (20.09.2014)
фармацевтическая композиция и способ получения противовирусных фракций (антивирус-с) -  патент 2526799 (27.08.2014)
средство для снижения репродукции вируса гепатита с -  патент 2526179 (20.08.2014)
применение соли ацетилсалициловой кислоты для лечения вирусных инфекций -  патент 2524304 (27.07.2014)
пептидные производные 1-(1-адамантил)этиламина и их противовирусное действие -  патент 2524216 (27.07.2014)
способ получения противовирусного средства и противовирусное средство -  патент 2522880 (20.07.2014)
способ изготовления вакцины против ящура -  патент 2522868 (20.07.2014)
способ получения антирабической вакцины -  патент 2522866 (20.07.2014)
способ оценки активности лечебно-профилактических препаратов против вируса натуральной оспы -  патент 2522483 (20.07.2014)


Наверх