ПАТЕНТНЫЙ ПОИСК В РФ
НОВЫЕ ПАТЕНТЫ, ЗАЯВКИ НА ПАТЕНТ
БИБЛИОТЕКА ПАТЕНТОВ НА ИЗОБРЕТЕНИЯ

5-метил-6-нитро-7-оксо-4,7-дигидро-1,2,4-триазоло[1,5-альфа]пиримидинид l-аргининия моногидрат

Классы МПК:C07D487/04 орто-конденсированные системы
C07C279/14 замещенного карбоксильными группами
A61P31/12 противовирусные средства
A61P31/16 против гриппа или риновирусов
Автор(ы):, , , , , , , ,
Патентообладатель(и):Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт органического синтеза им. И.Я. Постовского Уральского отделения Российской Академии наук (RU)
Приоритеты:
подача заявки:
2013-04-15
публикация патента:

Изобретение относится к новому 5-метил-6-нитро-7-оксо-4,7-дигидро-1,2,4-триазоло[1,5-5-метил-6-нитро-7-оксо-4,7-дигидро-1,2,4-триазоло[1,5-альфа]пиримидинид   l-аргининия моногидрат, патент № 2529487 ]пиримидинид l-аргининия моногидрату формулы (1)

5-метил-6-нитро-7-оксо-4,7-дигидро-1,2,4-триазоло[1,5-альфа]пиримидинид   l-аргининия моногидрат, патент № 2529487

Соединение обладает противовирусной активностью в отношении вирусов штаммов гриппа А и В в системах in vitro и in vivo. Соединение является низкотоксичным. 4 ил., 3 табл., 4 пр.

Рисунки к патенту РФ 2529487

5-метил-6-нитро-7-оксо-4,7-дигидро-1,2,4-триазоло[1,5-альфа]пиримидинид   l-аргининия моногидрат, патент № 2529487 5-метил-6-нитро-7-оксо-4,7-дигидро-1,2,4-триазоло[1,5-альфа]пиримидинид   l-аргининия моногидрат, патент № 2529487 5-метил-6-нитро-7-оксо-4,7-дигидро-1,2,4-триазоло[1,5-альфа]пиримидинид   l-аргининия моногидрат, патент № 2529487 5-метил-6-нитро-7-оксо-4,7-дигидро-1,2,4-триазоло[1,5-альфа]пиримидинид   l-аргининия моногидрат, патент № 2529487

1. Область техники, к которой относится изобретение

Изобретение относится к области биологически активных соединений и касается 5-метил-6-нитро-7-оксо-4,7-дигидро-1,2,4-триазоло[1,5-5-метил-6-нитро-7-оксо-4,7-дигидро-1,2,4-триазоло[1,5-альфа]пиримидинид   l-аргининия моногидрат, патент № 2529487 ]пиримидинида l-аргининия моногидрата, обладающего противовирусным действием, предназначенного для лечения и профилактики вирусных заболеваний человека и животных. Изобретение может быть использовано в научно-исследовательских лабораториях, химико-фармацевтической промышленности, лечебных учреждениях, а также в ветеринарии.

2. Уровень техники

Актуальность проблемы противовирусной терапии, в особенности в условиях быстрой мутации вирусов, выявления новых возбудителей опасных и медленных вирусных инфекций, вызывает постоянную потребность в новых средствах, которые бы обладали высокой эффективностью и устойчивым эффектом при мутациях вирусов, продолжительным действием, низкой токсичностью и отсутствием побочных эффектов. Важным фактором является доступность синтетической реализации и возможность создания доступной технологии получения лекарственного средства.

В широком кругу синтетических гетероциклических соединений, обладающих противовирусным действием, значимое место занимают азолоазины, содержащие в структуре молекулы мостиковый атом азота. Известны тиадиазолотриазины, проявляющие активность в отношении вируса гепатита B, вируса Коксаки (A.M. Демченко, В.В. Кислый, З.Б. Квачева, М.О. Лозинський. Синтез и противовирусная активность производных [1,3,4]тиади-азоло[2,5-c][1,2,4]триазина. Журнал органичной та фармацевтичной химии, 2003, т.1, вып.1-2, стр.55-58; М.А. El-Badawi, А.А. El-Barbary, Y.M. Lokshaa, Mai El-Daly. Synthesis and biological evaluation of some novel N,N'-bis-(1,2,4-Triazin-4-yl) dicarboxylic acid amides and some fused rings with 1,2,4-triazine ring. Phosph., Sulfur, Silicon and Related Elements, 2002, V.177, pp.587-596).

Противовирусной активностью в отношении герпеса обладают пиразоло[5,7-c][1,2,4]триазины (G. Bravi, A. Goretti Cheasty, J.A.Corfield, R.M.Grimes. 4-Carboxy pyra-zole derivates as antiviral agents. WO 2007039146; F.A. Attaby, A.H. Elghandour, M.A. AH, Y.M. Ibrahem. Synthesis, reactions, and antiviral activity of 1-(1h-pyrazolo[3,4-b]pyridin-5-yl)ethanone and pyrido[2',3':3,4]pyrazolo[5,1-c][1,2,4]triazine derivatives. Phosph., Sulfur, Silicon and Related Elements, 2006, v. 181, № 5, pp.1087-1102).

Противовирусным действием в отношении гриппа и герпеса обладают триазоло[5,1-c]-1,2,4-триазины (V.A. Plastunov, М.М. Kozlovs'kii, L.V. Benzel, G.V. Bilets'ka, I.M. Lozins'kii,; E.G. Rogochii, Sholomei, M.D. L'viv. NDI Epidemiol, ta Gigieni. Mikrobiologichnii Zhurnal. 2001, 63, № 2, 14-19; В.Л. Русинов, E.H. Уломский, O.H. Чупахин, М.М. Зубаиров, А.Б. Капустин, Н.И. Митин и др. Синтез и противовирусная активность 6-нитро-7-оксо-4,7-дигидроазоло[5,1-c][1,2,4]триазинов. Химико-фармацевтический журнал. 1990, № 9, с.41-44).

Анализ известных в мире технических решений показал, что аналоги 1,2,4-триазоло[7,5-5-метил-6-нитро-7-оксо-4,7-дигидро-1,2,4-триазоло[1,5-альфа]пиримидинид   l-аргининия моногидрат, патент № 2529487 ]триазинов - 1,2,4-триазоло[1,5-a]пиримидины, являются перспективным направлением поиска новых противовирусных соединений.

Наиболее близким по структуре к заявляемому соединению (прототипом) является препарат «Триазавирин» - натриевая соль 2-метилтио-6-нитро-1,2,4-триазоло[5,1-c]-1,2,4-триазин-7-(4H)-она, дигидрат (О.Н. Чупахин, В.Л. Русинов, Е.Н. Уломский, В.Н. Чарушин, А.Ю. Петров, О.И. Киселев. Патент РФ № 2294936. 10.03.2007).

5-метил-6-нитро-7-оксо-4,7-дигидро-1,2,4-триазоло[1,5-альфа]пиримидинид   l-аргининия моногидрат, патент № 2529487

Препарат успешно прошел две фазы клинических исследований, в настоящее время проводятся многоцентровые клинические исследования в отношении вирусов гриппа в клиниках РФ.

3. Сущность изобретения

Сущность изобретения составляет 5-метил-6-нитро-7-оксо-4,7-дигидро-1,2,4-триазоло[1,5-5-метил-6-нитро-7-оксо-4,7-дигидро-1,2,4-триазоло[1,5-альфа]пиримидинид   l-аргининия моногидрат, патент № 2529487 ]пиримидинид l-аргининия моногидрат, формулы 1, обладающий противовирусным действием

5-метил-6-нитро-7-оксо-4,7-дигидро-1,2,4-триазоло[1,5-альфа]пиримидинид   l-аргининия моногидрат, патент № 2529487

Задачей данного исследования являлось получение нового вещества азолоазинового ряда, обладающего противовирусной активностью в отношении обширной группы РНК-содержащих вирусов, и снижение зависимости активного соединения от клеточного метаболизма. Поставленная задача решена путем модификации гетероциклического основания молекулы «Триазавирина» - удаления одного гетероциклического атома азота и функционализации структуры фрагментами заместителей.

В литературе соединение 1, способ его получения и физико-химические характеристики не описаны.

Исследование противовирусного действия заявляемого соединения 1 было проведено в сравнении с соединением-прототипом («Триазавирином»).

4. Сведения, подтверждающие сущность изобретения

4.1. Синтез 5-метил-6-нитро-7-оксо-4,7-дигидро-1,2,4-триазоло[1,5-5-метил-6-нитро-7-оксо-4,7-дигидро-1,2,4-триазоло[1,5-альфа]пиримидинид   l-аргининия моногидрат, патент № 2529487 ]пиримидинида l-аргининия моногидрата

Процесс получения 5-метил-6-нитро-7-оксо-4,7-дигидро-1,2,4-триазоло[1,5-5-метил-6-нитро-7-оксо-4,7-дигидро-1,2,4-триазоло[1,5-альфа]пиримидинид   l-аргининия моногидрат, патент № 2529487 ]пиримидинида l-аргининия, моногидрата (1), включает одну химическую стадию: реакцию взаимодействия 5-метил-6-нитро-4,7-дигидро-1,2,4-триазоло[1,5-5-метил-6-нитро-7-оксо-4,7-дигидро-1,2,4-триазоло[1,5-альфа]пиримидинид   l-аргининия моногидрат, патент № 2529487 ]пиримидин-7-она (2) с l-аргинином.

5-метил-6-нитро-7-оксо-4,7-дигидро-1,2,4-триазоло[1,5-альфа]пиримидинид   l-аргининия моногидрат, патент № 2529487

Исходное соединение - 5-метил-6-нитро-4,7-дигидро-1,2,4-триазоло[1,5-5-метил-6-нитро-7-оксо-4,7-дигидро-1,2,4-триазоло[1,5-альфа]пиримидинид   l-аргининия моногидрат, патент № 2529487 ]пиримидин-7-он (2) получают по ранее описанной методике (Kofman, Т.Р.; Uvarova, Т.А.; Kartseva, G.Yu.; Uspenskaya, T.L. Russian Journal of Organic Chemistry, 1997, v.33, № 12, p.1784-1793).

5-Метил-6-нитро-7-оксо-47-дигидро-1,2,4-триазоло[1,5-5-метил-6-нитро-7-оксо-4,7-дигидро-1,2,4-триазоло[1,5-альфа]пиримидинид   l-аргининия моногидрат, патент № 2529487 ]пиримидинид l-аргининия моногидрат (1) имеет следующие физико-химические характеристики: желтое аморфное вещество, Т ПЛ 132-140°C; растворимо в воде, диметилформамиде, диметилсульфоксиде; не растворимо в хлороформе, этаноле, бензоле. Найдено, %: C 37,19; H 5,45; N 35,51. Брутто-формула C12 H21N9O6. Вычислено, %: C 37,21; H 5,46; N 35,24. Спектр 1H ЯМР (400 МГц, D2 O), 5-метил-6-нитро-7-оксо-4,7-дигидро-1,2,4-триазоло[1,5-альфа]пиримидинид   l-аргининия моногидрат, патент № 2529487 (м.д.): 1,69 (м, 2H, CH2), 1,92 (м, 2H, CH 2), 2,58 (с, 3H, CH3), 3,23 (м, 2H, CH2 ), 3,79 (м, 1H, CH), 8,21 (с, 1H, CH).

Способ получения 5-метил-6-нитро-7-оксо-4,7-дигидро-1,2,4-триазоло[1,5-5-метил-6-нитро-7-оксо-4,7-дигидро-1,2,4-триазоло[1,5-альфа]пиримидинид   l-аргининия моногидрат, патент № 2529487 ]пиримидинида l-аргининия, моногидрата (1) иллюстрируется следующим примером.

Пример 1. Получение 5-метил-6-нитро-7-оксо-1,2,4-триазоло[1,5-5-метил-6-нитро-7-оксо-4,7-дигидро-1,2,4-триазоло[1,5-альфа]пиримидинид   l-аргининия моногидрат, патент № 2529487 ]пиримидинида l-аргининия моногидрата (1).

В круглодонную двугорлую колбу объемом 1000 мл, снабженную мешалкой и обратным холодильником с водяным охлаждением, при перемешивании загружают 13,7 г (0,078 моль) l-аргинина и приливают 92 мл воды, доводят смесь до полного растворения. К полученному раствору прибавляют 15,4 г (0,079 моль) 5-метил-6-нитро-1,2,4-триазоло[1,5-5-метил-6-нитро-7-оксо-4,7-дигидро-1,2,4-триазоло[1,5-альфа]пиримидинид   l-аргининия моногидрат, патент № 2529487 ]пиримидин-7-она 2, перемешивают 1 час, затем нагревают при 70°C 1 час. В колбу приливают 368 мл изо-пропанола, смесь перемешивают 6 часов. Выпавший осадок отфильтровывают и перекристаллизовывают из смеси вода - изо-пропанол (1:4). Выход 5-метил-6-нитро-7-оксо-4,7-дигидро-1,2,4-триазоло[1,5-5-метил-6-нитро-7-оксо-4,7-дигидро-1,2,4-триазоло[1,5-альфа]пиримидинид   l-аргининия моногидрат, патент № 2529487 ]пиримидинида l-аргининия, моногидрата 22 г (72%).

4.2. Противовирусные свойства 5-метил-6-нитро-7-оксо-4,7-дигидро-1,2,4-триазоло[1,5-5-метил-6-нитро-7-оксо-4,7-дигидро-1,2,4-триазоло[1,5-альфа]пиримидинид   l-аргининия моногидрат, патент № 2529487 ]пиримидинида l-аргининия моногидрата (1)

Оценку противовирусной активности проводили в соответствии с Методическими рекомендациями по исследованию противовирусной активности (Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ, под редакцией Р.У. Хабриева, изд. 2. 2005.). Результаты опытов регистрировали следующим образом:

- визуально, оценивая целостность монослоя по сравнению с контролем клеток и степень цитопатического действия вируса на культуру клеток (ЦПД);

- осуществляя количественный учет реакции гемагглютинации (РГА);

- с помощью метода иммуноферментного анализа (ИФА);

- с помощью метода МТТ для количественной оценки жизнеспособности клеток с использованием планшетного ридера «Termofisher VarioScan». Метод основан на способности дигидрогеназ живых клеток восстанавливать желтую соль метилтетразолия (МТТ реагент) в формазан, имеющий фиолетовую окраску, интенсивность которой фиксируется спектрофотометрически.

Пример 2. Определение противовирусной активности соединения 1 в отношении вирусов гриппа в системе in vitro

При оценке противовирусной эффективности соединения 1 в отношении вирусов гриппа A и B in vitro использованы эталонные штаммы вирусов гриппа A и B, циркулировавшие в человеческой популяции, а также эпидемически и пандемически актуальные штаммы. Исследования проводили на клеточной линии МДСК.

Противовирусную активность соединения 1 изучали по лечебно-профилактической схеме: предынкубация клеток с препаратом 60 мин, заражение вирусом, инкубация 1 сутки (для ИФА) или 3 суток (для определения титра вируса в РГА или МТТ). Исследовали концентрации соединения 1 от 5 до 100 мкг/мл.

Оценка токсичности соединения 1 in vitro методом МТТ показала, что соединение малотоксично в отношении клеток в культуре: максимальная нетоксическая концентрация - 500 мкг/мл, среднетоксическая концентрация - 750 мкг/мл.

Соединение 1 в опытах in vitro показало:

- высокую противовирусную активность в отношении штамма вируса гриппа A/Сидней/5/97 (H3N2) - % ингибирования >83%, индекс селективности - 150 (табл.1);

- умеренную противовирусную активность в отношении штамма вируса гриппа A/Новая Каледония/20/99 (H1N1) - % ингибирования - 50%, индекс селективности - 7,5 (табл.2);

- умеренную противовирусную активность в отношении штамма вируса гриппа A/Hong Kong/1073/99 (H9N2) - % ингибирования - 50%, индекс селективности - 7,5 (табл.3).

Таблица 1
Действие соединения 1 на вирус гриппа A/Сидней/5/97 (H3N2)
ПрепаратКонцентрация, мкг/млРГА 5-метил-6-нитро-7-оксо-4,7-дигидро-1,2,4-триазоло[1,5-альфа]пиримидинид   l-аргининия моногидрат, патент № 2529487 lgТИД50ИФА максимальный % ингибированияМТТ 5-метил-6-нитро-7-оксо-4,7-дигидро-1,2,4-триазоло[1,5-альфа]пиримидинид   l-аргининия моногидрат, патент № 2529487 lgТИД50МТТ максимальный % ингибирования
Соединение 11001,0±0,5 29,31,36 82,4
50 1,0±0,2516,4 0,6583,8
51,0±0,45 15,00,5079,4
Триазавирин 500,75±0,30 13,60,5062,0

Таблица 2
Действие соединения 1 на вирус гриппа A/Новая Каледония/20/99 (H1N1)
Препарат Концентрация, мкг/млРГА 5-метил-6-нитро-7-оксо-4,7-дигидро-1,2,4-триазоло[1,5-альфа]пиримидинид   l-аргининия моногидрат, патент № 2529487 lgТИД50ИФА максимальный % ингибированияМТТ 5-метил-6-нитро-7-оксо-4,7-дигидро-1,2,4-триазоло[1,5-альфа]пиримидинид   l-аргининия моногидрат, патент № 2529487 lgТИД50МТТ максимальный % ингибирования
Соединение 11001,03±0,28 32,01,0 50,1
50 0,65±0,3519,6 1,042,2
50,30±0,20 19,01,035,0
Триазавирин 500,45±0,20 16,80,835,7

Таблица 3
Действие соединения 1 на вирус гриппа A / Hong Kong/1073/99 (H9N2)
ПрепаратКонцентрация, мкг/млРГА 5-метил-6-нитро-7-оксо-4,7-дигидро-1,2,4-триазоло[1,5-альфа]пиримидинид   l-аргининия моногидрат, патент № 2529487 lgТИД50ИФА максимальный % ингибированияМТТ 5-метил-6-нитро-7-оксо-4,7-дигидро-1,2,4-триазоло[1,5-альфа]пиримидинид   l-аргининия моногидрат, патент № 2529487 lgТИД50МТТ максимальный % ингибирования
Соединение 11000,77±0,33 20,00,5 55,0
50 0,75±0,2530,6 0,3845,9
50,65±0,20 28,50,4042,0
Триазавирин 500,50±0,05 27,50,3234,5

Таким образом, соединение 1 является низкотоксичным (наивысшая нетоксическая концентрация в культуре клеток - 500 мкг/мл, среднетоксическая концентрация - 750 мкг/мл) и в системе in vitro обладает высокой противовирусной активностью в отношении штамма вируса гриппа A(H3N2) и умеренной - в отношении штаммов A(H1N1), A(H9N2).

Пример 3. Определение противовирусной активности соединения 1 в отношении вирусов гриппа в системе in vivo

При изучении специфической активности соединения 1 на модели летальной гриппозной инфекции у мышей использовали штаммы вирусов гриппа, адаптированные к мышам - A/Aichi/2/68 (H3N2), A/California/07/09 (H1N1)pdm2009 и B/Lee/40.

Соединение 1 вводили животным в диапазоне доз от 25 мг/кг до 100 мг/кг перорально и внутрибрюшинно. Соединение 1 вводили животным по трем схемам: лечебно-профилактической - за 24 часа и 1 час до заражения и через 24, 48 и 72 часа после заражения, лечебной - 1 раз в сутки в течение 5 дней после заражения и профилактической - за 24 часа и 1 час до заражения.

В ходе исследования противовирусной активности соединения 1 на животных не было отмечено неспецифической смертности в контрольных группах интактных животных. Клинические признаки заболевания были типичными для гриппозной инфекции и включали затрудненное дыхание, атаксию, тремор, а также снижение потребления корма и воды, и как следствие, веса животных.

Соединение 1 показало высокий уровень противовирусной активности на модели летальной гриппозной инфекции у мышей, вызванной вирусами A/Aichi/2/68 (H3N2) (фиг.1, 2), A/California/05/09 pdm2009 (фиг.3) и B/Lee/40 (фиг.4).

Наиболее эффективным способом введения соединения 1 является пероральный. При пероральном введении соединение 1 обладает высокой противовирусной активностью (коэффициент защиты >70%), при внутрибрюшинном - умеренной противовирусной защитой (коэффициент защиты >50%).

Эффективные дозы - 100 мг/кг (высокая противовирусная активность, коэффициент защиты 80÷100%) и 50 мг/кг (умеренная противовирусная активность, коэффициент защиты 50÷70%). Соединение 1 эффективно при лечебно-профилактической, лечебной и профилактической схемах введения.

Эффективность соединения 1 в дозе 100 мг/кг незначительно превышает эффективности Триазавирина, что более выражено при пероральном введении.

Таким образом, соединение 1 обладает выраженной противовирусной активностью в отношении штаммов вируса гриппа типов A и B, причем противовирусная активность соединения 1 является дозозависимой, эффективные дозы в системе in vivo составляют 100 мг/кг и 50 мг/кг.

Пример 4. Определение LD50 при изучении острой токсичности на лабораторных животных.

При исследовании острой токсичности соединения 1 на аутбредных крысах и мышах, а также беспородных собаках значения LD50 установить не удалось в связи с отсутствием гибели экспериментальных животных. Максимальная доза субстанции для грызунов при внутрижелудочном введении составила 40000 мг/кг. Максимальная доза соединения 1 при пероральном введении собакам составила 20000 мг/кг.

Учитывая, что максимальная доза при внутрижелудочном введении крысам составила 40000 мг/кг, исследуемое соединение 1 можно отнести к VI классу относительно безвредных веществ по классификации Hodge и Sterner.

Препарат сравнения - Триазавирин, отнесен к малотоксичным лекарственным веществам (IV-V класс по классификации Hodge и Sterner), LD 50 при внутрижелудочном введении Триазавирина аутбредным крысам и мышам разного пола - 8000-9500 мг/кг. Максимальная доза Триазавирина при пероральном введении собакам - 400 мг/кг.

Заявляемое соединение 1-5-метил-6-нитро-7-оксо-4,7-дигидро-1,2,4-триазоло[1,5-5-метил-6-нитро-7-оксо-4,7-дигидро-1,2,4-триазоло[1,5-альфа]пиримидинид   l-аргининия моногидрат, патент № 2529487 ]пиримидинид l-аргининия моногидрат проявляет высокую и умеренную противовирусную активность in vitro и in vivo. В сравнении с прототипом - «Триазавирином» - заявляемое соединение показывает либо более высокую, либо соизмеримую активность. В то же время острая токсичность заявляемого соединения 1 оказалась в несколько раз ниже по сравнению с «Триазавирином».

Таким образом, при совместной оценке противовирусного действия и токсичности заявляемое соединение 1 является более эффективным в сравнении с соединением-прототипом.

Краткое описание чертежей

Фиг.1.

Активность соединения 1 перорально, при лечебно-профилактической схеме введения (вирус гриппа A/Aichi/2/68). Заражающая доза вируса 10 LD50.

Фиг.2.

Активность соединения 1 внутрибрюшинно, при лечебно-профилактической схеме введения (вирус гриппа A/Aichi/2/68). Заражающая доза вируса 10 LD50.

Фиг.3.

Активность соединения 1 перорально (вирус гриппа A/California/05/09 (H1N1)pdm). Заражающая доза вируса 10 LD50.

Данные по лечебной схеме введения обозначены сплошной линией, данные по профилактической схеме введения обозначены пунктирной линией.

Фиг.4.

Активность соединения 1 перорально (вирус гриппа B/Lee/40).

Заражающая доза вируса 10 LD50.

Данные по лечебной схеме введения обозначены сплошной линией, данные по профилактической схеме введения обозначены пунктирной линией.

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

5-Метил-6-нитро-7-оксо-4,7-дигидро-1,2,4-триазоло[1,5-5-метил-6-нитро-7-оксо-4,7-дигидро-1,2,4-триазоло[1,5-альфа]пиримидинид   l-аргининия моногидрат, патент № 2529487 ]пиримидинид l-аргининия моногидрат (1)

5-метил-6-нитро-7-оксо-4,7-дигидро-1,2,4-триазоло[1,5-альфа]пиримидинид   l-аргининия моногидрат, патент № 2529487


Скачать патент РФ Официальная публикация
патента РФ № 2529487

patent-2529487.pdf
Патентный поиск по классам МПК-8:

Класс C07D487/04 орто-конденсированные системы

Патенты РФ в классе C07D487/04:
хиназолиноны как ингибиторы пролилгидроксилазы -  патент 2528412 (20.09.2014)
новое производное пиразол-3-карбоксамида, обладающее антагонистической активностью в отношении рецептора 5-нт2в -  патент 2528406 (20.09.2014)
6-замещенные 3-азолилимидазо[1,2-b][1,2,4,5]тетразины, проявляющие противоопухолевую активность -  патент 2527258 (27.08.2014)
гетероциклические соединения и способы применения -  патент 2525116 (10.08.2014)
соединения азаазулена -  патент 2524202 (27.07.2014)
замещенные пиразоло[1,5-a]пиримидиновые соединения как ингибиторы трк киназы -  патент 2523544 (20.07.2014)
соли производных тетерагидро-имидазо[1,5-a]пиразина, способы их получения и их медицинское применение -  патент 2523543 (20.07.2014)
замещенные аминоинданы и их аналоги, и их применение в фармацевтике -  патент 2522586 (20.07.2014)
способы и композиции для стимулирования нейрогенеза и ингибирования дегенерации нейронов с использованием изотиазолопиримидинонов -  патент 2521333 (27.06.2014)
кристаллические соли ситаглиптина -  патент 2519717 (20.06.2014)

Класс C07C279/14 замещенного карбоксильными группами

Патенты РФ в классе C07C279/14:
способы получения бикарбоната аргинина при низком давлении -  патент 2528051 (10.09.2014)
способы производства высококонцентрированного раствора бикарбоната аргинина при высоком давлении -  патент 2518901 (10.06.2014)
производное аминокислоты -  патент 2499790 (27.11.2013)
способы получения соли -  патент 2468003 (27.11.2012)
конъюгат хризофанола, способ его получения, применение его в качестве лекарственного средства для лечения диабетической нефропатии, спаек кишок, остеоартрита -  патент 2416596 (20.04.2011)
соли алифатических органических аминов, соли аминокислот и соли эфиров аминокислот фосфата комбретастатина а-4 для модулирования роста опухолей или метастазов и роста доброкачественных сосудистых пролиферативных расстройств -  патент 2284331 (27.09.2006)
n-гуанидиноалкиламиды, их получение, их применение и содержащие их фармацевтические препараты -  патент 2253651 (10.06.2005)
(аминоиминометил)амино)алканкарбоксидамиды и их применение в терапии -  патент 2236401 (20.09.2004)
способ получения креатина или моногидрата креатина -  патент 2163233 (20.02.2001)

Класс A61P31/12 противовирусные средства

Патенты РФ в классе A61P31/12:
способ получения алкилбензилдиметиламмонийфторидов, обладающих противовирусным и антибактериальным действием -  патент 2529790 (27.09.2014)
новое производное пиразол-3-карбоксамида, обладающее антагонистической активностью в отношении рецептора 5-нт2в -  патент 2528406 (20.09.2014)
фармацевтическая композиция и способ получения противовирусных фракций (антивирус-с) -  патент 2526799 (27.08.2014)
средство для снижения репродукции вируса гепатита с -  патент 2526179 (20.08.2014)
применение соли ацетилсалициловой кислоты для лечения вирусных инфекций -  патент 2524304 (27.07.2014)
пептидные производные 1-(1-адамантил)этиламина и их противовирусное действие -  патент 2524216 (27.07.2014)
способ получения противовирусного средства и противовирусное средство -  патент 2522880 (20.07.2014)
способ изготовления вакцины против ящура -  патент 2522868 (20.07.2014)
способ получения антирабической вакцины -  патент 2522866 (20.07.2014)
способ оценки активности лечебно-профилактических препаратов против вируса натуральной оспы -  патент 2522483 (20.07.2014)

Класс A61P31/16 против гриппа или риновирусов

Патенты РФ в классе A61P31/16:
штамм бактерий serratia species, являющийся продуцентом внеклеточной рибонуклеазы и дезоксирибонуклеазы, обладающих противовирусной активностью -  патент 2528064 (10.09.2014)
способ лечения инфекционных заболеваний, вызванных вирусом гриппа с типом поверхностого антигена н1n1 и лекарственное средство для лечения инфекционных заболеваний, вызванных вирусом гриппа с типом поверхностного антигена н1n1 -  патент 2527688 (10.09.2014)
варианты гемагглютинина и нейрамидазы вируса гриппа -  патент 2523587 (20.07.2014)
способ защиты организма от инфекции, вызванной штаммами субтипа h1n1 вируса гриппа а препаратом на основе альфа-2 интерферона человека -  патент 2523554 (20.07.2014)
моно и дифторзамещенные этил (3r,4r,5s)-5-азидо-4-ацетиламино-3-(1-этилпропокси)-циклогексен-1-карбоксилаты, способ получения и применения -  патент 2521593 (27.06.2014)
симметричные диимины на основе камфоры - ингибиторы репродукции вируса гриппа (штамм a/california/07/09 (h1n1)pdm09) -  патент 2520967 (27.06.2014)
(3r,4r,5s)-4-амино-5-(2,2-дифторацетиламино)-3-(1-этилпропокси)-циклогекс-1-енкарбоновая кислота и ее эфиры, способ их получения и применения -  патент 2520836 (27.06.2014)
применение изоосмотических ионных растворов на основе морской воды для изготовления медицинских устройств, применяемых для предупреждения возникновения осложнений от насморка или гриппоподобного синдрома -  патент 2519671 (20.06.2014)
композиции для лечения заболеваний верхних дыхательных путей и симптомокомплекса гриппа -  патент 2518738 (10.06.2014)
способ и средство активации irf-3 для лечения и профилактики заболеваний, вызываемых (+) phk-содержащими вирусами -  патент 2518314 (10.06.2014)


Наверх