ПАТЕНТНЫЙ ПОИСК В РФ
НОВЫЕ ПАТЕНТЫ, ЗАЯВКИ НА ПАТЕНТ
БИБЛИОТЕКА ПАТЕНТОВ НА ИЗОБРЕТЕНИЯ

стабилизированная композиция, содержащая по меньшей мере одно адренергическое соединение

Классы МПК:A61K9/00 Медицинские препараты, характеризуемые специальными физическими формами
A61K31/137  арилалкиламины, например амфетамины, эпинефрин, салбутамол, эфедрин
A61K47/02 неорганические соединения
Автор(ы):, , ,
Патентообладатель(и):АЛЬК АГ (CH)
Приоритеты:
подача заявки:
2010-06-03
публикация патента:

Изобретение относится к фармацевтической промышленности и представляет собой жидкую фармацевтическую композицию для улучшения по меньшей мере одного медицинского состояния, требующего введения адренергического соединения индивидууму, содержащая адренергическое соединение, в которой адренергическим соединением является эпинефрин или его физиологически приемлемая соль, и по меньшей мере один антиоксидант, выбранный из группы, состоящей из соединений бисульфита, метабисульфита и сульфита, в которой мольное отношение адренергического соединения по меньшей мере к одному антиоксиданту, измеренному как эквивалент сульфита, находится в диапазоне 0,70-1,30 и в которой значение pH вышеуказанной жидкой композиции находится в диапазоне 2,0-5,0. Изобретение обеспечивает улучшенную стабильность при хранении с существенно уменьшенной чувствительностью к свету, термической деградации и окислительной деструкции. 10 н. и 7 з.п. ф-лы, 9 ил., 3 пр.

Рисунки к патенту РФ 2527680

стабилизированная композиция, содержащая по меньшей мере одно   адренергическое соединение, патент № 2527680 стабилизированная композиция, содержащая по меньшей мере одно   адренергическое соединение, патент № 2527680 стабилизированная композиция, содержащая по меньшей мере одно   адренергическое соединение, патент № 2527680 стабилизированная композиция, содержащая по меньшей мере одно   адренергическое соединение, патент № 2527680 стабилизированная композиция, содержащая по меньшей мере одно   адренергическое соединение, патент № 2527680 стабилизированная композиция, содержащая по меньшей мере одно   адренергическое соединение, патент № 2527680 стабилизированная композиция, содержащая по меньшей мере одно   адренергическое соединение, патент № 2527680 стабилизированная композиция, содержащая по меньшей мере одно   адренергическое соединение, патент № 2527680 стабилизированная композиция, содержащая по меньшей мере одно   адренергическое соединение, патент № 2527680

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ

Изобретение касается стабилизированной композиции, имеющей значительно улучшенную стабильность при хранении с существенно уменьшенной чувствительностью к свету, термической деградации и окислительной деструкции. Более конкретно настоящее изобретение касается стабилизированной композиции, содержащей по меньшей мере одно адренергическое соединение и по меньшей мере один антиоксидант, выбранный из группы, состоящей из соединений бисульфата, метабисульфата и сульфита.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Растворы адренергических соединений, в частности адреналина и его модификаций, находят широкое применение в качестве лекарственных препаратов. Эпинефрин является одним из гормонов мозга, ответственных за регуляцию работы сердца, кровяное давление, сопротивление дыхательных путей и энергетический обмен веществ. Эпинефрин ответственен за ионотропный эффект, при котором он увеличивает частоту сердечных сокращений, силу сокращения сердца, сужает кровеносные сосуды, таким образом, увеличивая кровяное давление, уменьшая сопротивление дыхательных путей, что облегчает дыхание, и повышает уровень глюкозы и жирных кислот в крови для снабжения энергией тела во время стресса. Его использование включает по меньшей мере борьбу с пониженным давлением во время геморрагического, аллергического или анафилактического шока; открытие дыхательных путей во время астматического приступа; ограничение распределения локально введенных лекарств, таких как местные анестетики; уменьшение заложенности носа; и/или осуществление помощи в чрезвычайных ситуациях.

Производные пирокатехина, такие как адреналин, чувствительны к окислению до o-хинонов, которые могут реагировать далее, образуя сильно окрашенные соединения.

Эпинефрин может таким образом реагировать, образуя адренохром, ярко окрашенное производное индола. Скорость этой реакции увеличивается с увеличением pH, температуры и в присутствии ионов металлов, таких как алюминий из различных резиновых изделий и железа из посуды желтого стекла. Растворы эпинефрина могут также терять активность в результате рацемизации, а защита от света минимизирует эту форму нестабильности.

Модификация или деградация катехоламинов являются нежелательными по ряду причин. Модификация катехоламина приводит к потере титра активного ингредиента, образованию соединений, которые могут иметь нежелательные физиологические эффекты, и появлению темного цвета, который делает растворы неприятными и неподходящими для продажи. Первоначальная потеря активного соединения из-за автоокисления во время приготовления и упаковки такого раствора является существенной, несмотря на то, что такие процедуры проводятся в атмосфере, практически близкой к инертной, и такой раствор должен храниться при охлаждении, чтобы уменьшить скорость порчи соединения и, таким образом, продлить его срок годности.

Существует общепринятая практика: для того чтобы стабилизировать адренергические соединения, такие как катехоламины против автоокисления, их комбинируют с антиоксидантом. Различные антиоксиданты, которые использовались для стабилизации растворов катехоламинов во множестве рецептур, таких как аэрозоли, глазные капли, инъекции и т.д., включают: метабисульфит, бисульфит, сульфит, аскорбиновую кислоту, тиогликолят, тиоглицерин, цистеин, пропилгаллат и формальдегид-сульфоксилат.

Коммерчески доступной рецептурой эпинефрина является Epipen®. Композиция рецептуры Epipen®, разработанная для доставки минимум 0,3 г эпинефрина в объеме инъекции в 0,3 мл, состоит из следующего:

Эпинефрин1,1 мг
Хлористый натрий 6,0 мг
Натрий метабисульфит 1,7 мг
Соляная кислотадо pH 3,4
Вода для инъекциидо 1 мл

Патент Великобритании 425678 раскрывает процесс для получения в значительной степени стабильного анестезирующего раствора для местной анестезии, содержащего кислую соль анестетика, эпинефрин или физиологический эквивалент, обычно требующий кислую среду, чтобы сохранять его стабильным, и антиоксидант, который содержит корректирующий значения pH буферный раствор такой, чтобы раствор имел значение pH в пределах диапазона от приблизительно 5,7 до приблизительно нейтрального. Бисульфит натрия упоминается в качестве антиоксиданта.

Патенты Великобритании 930452 и США 3149035 раскрывают стабильные фармацевтические растворы катехоламина, содержащие водный раствор катехоламина вместе с оксином, борной кислотой и бисульфитом натрия; причем вышеуказанные растворы имеют pH 6,5-6,8.

Патент США 3 966 905 раскрывает стабилизированные растворы катехоламина, содержащие катехоламин, поливинилпирролидон, соль борной кислоты и физиологически приемлемый антиоксидант, выбранный из группы, состоящей из аскорбиновой кислоты, эриторбовой кислоты, ацетилцистеина и тиоглицерина, в основном при нейтральном или слабо основном pH.

Патент Канады 981182 раскрывает стабилизацию L-эпинефрина в растворе местного анестетика с использованием комбинации трех конкретных антиоксидантов, то есть бисульфита, аскорбиновой кислоты и тиоглицерина, вышеуказанного раствора, содержащего местный анестетик, выбранного из мепивакаина, бупивакаина и лидокаина, L-эпинефрина, бисульфита, аскорбиновой кислоты и тиоглицерина, и в котором вышеуказанный раствор имеет значение pH приблизительно 4.

Заявка на патент США 2008/0269347 A1 раскрывает рецептуры эпинефрина, включающие эпинефрин, ЭДТА, и по меньшей мере один антиоксидант, в которых антиоксидант выбран из группы, состоящей из цистеина, лимонной кислоты, тиоглицерина, ацетилцистеина, и комбинации перечисленного.

DD-A1-150 694 раскрывает рецептуру, содержащую битартрат эпинефрина и метабисульфит натрия.

WO 94/13274 раскрывает рецептуру, содержащую добутамин гидрохлорид и метабисульфит натрия.

WO 97/16196 раскрывает рецептуру, содержащую эпинефрин и метабисульфит натрия.

WO 98/20869 раскрывает рецептуру, содержащую эпинефрин и метабисульфит натрия.

JP 6 298640 A описывает стабильную композицию для внутривенного введения, содержащую, кроме прочего, ритодрина гидрохлорид.

Патент США 4734438 раскрывает рецептуру, содержащую норэпинефрин и бисульфит натрия.

По-прежнему существует потребность в стабилизированной композиции, имеющей улучшенную стабильность при хранении с существенно уменьшенной чувствительностью к свету, термической деградации и окислительной деструкции.

Цель изобретения

Целью примеров осуществления настоящего изобретения является обеспечение фармацевтической композиции, содержащей адренергическое соединение, имеющей улучшенную стабильность и, следовательно, увеличенный срок годности.

Сущность изобретения

Автором(ами) настоящего изобретения было найдено, что улучшенная стабильность, в частности стабильность против автоокисления и тепловая стабильность, может быть получена с помощью по меньшей мере одного антиоксиданта, выбранного из группы, состоящей из соединений бисульфита, метабисульфита или сульфита, причем мольное отношение адренергического соединения по меньшей мере к одному антиоксиданту и pH находятся в конкретном диапазоне значений.

Так, в первом аспекте настоящее изобретение касается жидкой фармацевтической композиции, содержащей адренергическое соединение и по меньшей мере один антиоксидант, выбранный из группы, состоящей из соединений бисульфита, метабисульфита или сульфита, в которой мольное отношение адренергического соединения по меньшей мере к одному антиоксиданту, измеренное как эквивалент сульфита, находится в диапазоне 0,70-1,30 и в которой pH вышеуказанной жидкой композиции находится в диапазоне приблизительно 2,0-5,0.

Изобретение базируется на неожиданной экспериментальной находке - стабильность адреналина увеличивается по сравнению с отношениями, используемыми в обычных коммерческих продуктах и других рецептурах предшествующего уровня техники, в диапазоне отношений адреналин/сульфит 0,70-1,30.

Во втором аспекте настоящее изобретение касается способа для стабилизации жидкой фармацевтической композиции, содержащей адренергическое соединение, содержащего стадии i) обеспечение раствора адренергического соединения, ii) добавление по меньшей мере одного антиоксиданта, выбранного из группы, состоящей из соединений бисульфита, метабисульфита или сульфита, iii), корректировка значения pH к значению в диапазоне 2,0-5,0 по выбору добавлением кислоты или основания, в которой мольное отношение адренергического соединения по меньшей мере к одному антиоксиданту, измеренному как эквивалент сульфита, находится в диапазоне 0,70-1,30.

В третьем аспекте настоящее изобретение касается использования по меньшей мере одного антиоксиданта, выбранного из группы, состоящей из соединений бисульфита, метабисульфита или сульфита, для стабилизации жидкой фармацевтической композиции, содержащей адренергическое соединение, в которой мольное отношение адренергического соединения по меньшей мере к одному антиоксиданту, измеренному как эквивалент сульфита, находится в диапазоне 0,70-1,30, и в которой значение pH вышеуказанной жидкой композиции находится в диапазоне приблизительно 2,0-5,0.

В четвертом аспекте настоящее изобретение касается набора, содержащего:

i) жидкую фармацевтическую композицию, содержащую адренергическое соединение и по меньшей мере один антиоксидант, выбранный из группы, состоящей из соединений бисульфита, метабисульфита или сульфита, в которой мольное отношение адренергического соединения по меньшей мере к одному антиоксиданту, измеренному как эквивалент сульфита, находится в диапазоне 0,70-1,30 и в которой значение pH вышеуказанной жидкой композиции находится в диапазоне приблизительно 2,0-5,0 и

ii) устройство для введения.

В пятом аспекте настоящее изобретение касается способа улучшения по меньшей мере по одному симптому заболевания, требующего адренергического соединения у нуждающегося в этом человека, содержащий введение человеку жидкой фармацевтической композиции, содержащей адренергическое соединение и по меньшей мере один антиоксидант, выбранный из группы, состоящей из соединений бисульфита, метабисульфита или сульфита, в которой мольное отношение адренергического соединения по меньшей мере к одному антиоксиданту, измеренному как эквивалент сульфита, находится в диапазоне 0,70-1,30 и в котором значение pH вышеуказанной жидкой композиции находится в диапазоне приблизительно 2,0-5,0.

В шестом аспекте настоящее изобретение касается способа лечения анафилаксии у человека, содержащего введение человеку жидкой фармацевтической композиции, содержащей адренергическое соединение и по меньшей мере один антиоксидант, выбранный из группы, состоящей из соединений бисульфита, метабисульфита или сульфита, в которой мольное отношение адренергического соединения по меньшей мере к одному антиоксиданту, измеренному как эквивалент сульфита, находится в диапазоне 0,70-1,30 и в котором значение pH вышеуказанной жидкой композиции находится в диапазоне приблизительно 2,0-5,0.

В седьмом аспекте настоящее изобретение касается жидкой фармацевтической композиции для использования для улучшения по меньшей мере одного симптома заболевания, требующего адренергического соединения у нуждающегося в этом человека, содержащей адренергическое соединение и по меньшей мере один антиоксидант, выбранный из группы, состоящей из соединений бисульфита, метабисульфита или сульфита, в которой мольное отношение адренергического соединения по меньшей мере к одному антиоксиданту, измеренному как эквивалент сульфита, находится в диапазоне 0,70-1,30 и в которой значение pH вышеуказанной жидкой композиции находится в диапазоне приблизительно 2,0-5,0.

В восьмом аспекте настоящее изобретение касается использования жидкой фармацевтической композиции, содержащей адренергическое соединение и по меньшей мере один антиоксидант, выбранный из группы, состоящей из соединений бисульфита, метабисульфита и сульфита, в которой мольное отношение адренергического соединения по меньшей мере к одному антиоксиданту, измеренному как эквивалент сульфита, находится в диапазоне 0,70-1,30 и в которой значение pH вышеуказанной жидкой композиции находится в диапазоне приблизительно 2,0-5,0 для производства лекарства для лечения анафилаксии у человека.

Подписи под чертежами

Фиг. 1 является графиком, иллюстрирующим изменение содержания эпинефрина через четыре недели хранения при 60°C в зависимости от мольного отношения метабисульфит/эпинефрин;

Фиг. 2 является графиком, иллюстрирующим суммарное содержание эпинефрина через четыре недели хранения при 60°C в зависимости от мольного отношения метабисульфит/эпинефрин;

Фиг. 3 является графиком, иллюстрирующим изменение pH раствора через четыре недели хранения при 60°C в зависимости от мольного отношения метабисульфит/эпинефрин;

Фиг. 4 является диаграммой, иллюстрирующей изменение содержания адреналина в течение температурного стресса при 60°C при различных мольных отношениях метабисульфит/эпинефрин для каждой из недель 0, 1, 2 и 4;

Фиг. 5 является диаграммой, иллюстрирующей изменение содержания адреналина в течение фотостресса при 60°C при различных мольных отношениях метабисульфит/эпинефрин для каждой из недель 0, 1, 2 и 4;

Фиг. 6 является диаграммой, иллюстрирующей изменение содержания суммарных примесей в течение температурного стресса при 60°C при различных мольных отношениях метабисульфит/эпинефрин для каждой из недель 0, 1, 2 и 4;

Фиг. 7 является диаграммой, иллюстрирующей изменение содержания суммарных примесей в течение фотостресса при 60°C при различных мольных отношениях метабисульфит/эпинефрин для каждой из недель 0, 1, 2 и 4;

Фиг. 8 является диаграммой, иллюстрирующей изменение содержания адреналина в течение температурного стресса при 60°C при различных мольных отношениях метабисульфит/эпинефрин для каждой из недель 0, 1, 2 и 4; и

Фиг. 9 является диаграммой, иллюстрирующей образование эпинефрин сульфокислоты (ЭСК) при 60°C при различных мольных отношениях метабисульфит/эпинефрин для каждой из недель 0, 1, 2 и 4.

ОПРЕДЕЛЕНИЯ

Выражение "адренергическое соединение" означает любое соединение, способное к стимулированию адренергических нервов с тем же самым или подобным эффектом как эпинефрин. Механизм действия адренергических соединений для использования в соответствие с настоящим изобретением состоит в прямом действии путем взаимодействия со специфическими рецепторами, и классифицируемыми как агонисты адренергических рецепторов, стимулирующие стабилизированная композиция, содержащая по меньшей мере одно   адренергическое соединение, патент № 2527680 - и стабилизированная композиция, содержащая по меньшей мере одно   адренергическое соединение, патент № 2527680 -адренергические рецепторы или как допаминергические агонисты, стимулирующие рецептор D1.

Выражение "эпинефрин" относится к (R)-4-(l-гидрокси-2-(метиламино)этил)бензол-l,2-диолу и используется попеременно с выражением "адреналин".

Выражение "антиоксидант" относится к веществу, способному к замедлению или предотвращению окисления других веществ. Реакции окисления могут продуцировать свободные радикалы, которые начинают цепные реакции, которые могут быть разрушительными. Антиоксиданты терминируют эти цепные реакции, удаляя свободно-радикальные интермедиаты, и ингибируют другие реакции окисления, при этом сами окисляются.

Выражение "бисульфит" означает любую соль, включающую анион HSO3стабилизированная композиция, содержащая по меньшей мере одно   адренергическое соединение, патент № 2527680 -.

Выражение "метабисульфит" означает любую соль, включающую анион S2O5 стабилизированная композиция, содержащая по меньшей мере одно   адренергическое соединение, патент № 2527680 2-.

Выражение "сульфит" означает любую соль, включающую анион SO3стабилизированная композиция, содержащая по меньшей мере одно   адренергическое соединение, патент № 2527680 2-.

Выражение "эквивалент сульфита" означает молярный эквивалент генерируемых ионов сульфита, при использовании солей бисульфита, метабисульфита или сульфита. Таким образом, соль бисульфита или метабисульфита производит два эквивалента сульфита на молекулу соответствующего соединения, тогда как соль сульфита производит один эквивалент сульфита на молекулу соли сульфита.

Выражение "автоинжектор" относится к аппарату для инъекции или устройству, содержащему автоматический механизм развертывания иглы, который может быть активизирован вручную пользователем автоинжектора.

Выражение "ампула" относится к маленькому запаянному стеклянному пузырьку, изготовленному для того, чтобы содержать фармацевтическую композицию.

Подробное описание изобретения

Фармацевтическая композиция

Жидкая фармацевтическая композиция в соответствии с настоящим изобретением содержит адренергическое соединение, как определено выше, и по меньшей мере один антиоксидант, выбранный из группы, состоящей из соединений бисульфита, метабисульфита или сульфита, в которой мольное отношение адренергического соединения по меньшей мере к одному антиоксиданту, измеренному как эквивалент сульфита, находится в диапазоне 0,70-1,30 и в которой значение pH вышеуказанной жидкой композиции находится в диапазоне приблизительно 2,0-5,0.

Настоящее изобретение обеспечивает улучшенную стабильность и, таким образом, срок годности фармацевтической композиции с использованием более низкого уровня антиоксиданта чем коммерчески доступная в настоящее время рецептура Epipen®, если сравнивать по уровню адреналина.

Конкретные примеры агонистов адренергических рецепторов включают, но не ограничены: эпинефрин, норэпинефрин, фенилэфрин, стабилизированная композиция, содержащая по меньшей мере одно   адренергическое соединение, патент № 2527680 -метилнорэпинефрин, допамин, альбутерол, добутамин, метоксамин, ксилометазолин, оксиметазолин, кленбутерол, дексмедетомидин, мивазерол, метилдопа, клонидин, преналтерол, изопротеренол, фенотерол, метапротеренол, тербуталин, ритодрин, ксамотерол, салбутамол, салметерол и зинтерол. Конкретный пример допаминергического агониста включает, но не ограничен фенолдопам.

В примере осуществления настоящего изобретения адренергическое соединение выбрано из группы, состоящей из эпинефрина, норэпинефрина, фенилэфрина, стабилизированная композиция, содержащая по меньшей мере одно   адренергическое соединение, патент № 2527680 -метилнорэпинефрина, допамина, метоксамина, клонидина, добутамина, преналтерола, изопротеренола, фенотерола, альбутерола, тербуталина и метапротеренола, а также физиологически приемлемых солей перечисленного.

В примере осуществления настоящего изобретения адренергическое соединение выбрано из группы катехоламинов, состоящей из эпинефрина, норэпинефрина, изопротеренола и допамина, а также физиологически приемлемых солей перечисленного.

В примере осуществления настоящего изобретения адренергическое соединение является эпинефрином или его физиологически приемлемой солью.

В качестве неограничивающих примеров физиологически приемлемых солей могут быть упомянутыми дополнительно солями неорганических или органических кислот, такими как соляная кислота, бромистоводородная кислота, фосфорная кислота, серная кислота, лимонная кислота, винная кислота, молочная кислота, муравьиная кислота и слизевая кислота.

Следует иметь в виду, что, как использующийся всюду в этом описании, термин бисульфит и метабисульфит означает бисульфит ион (HSO 3стабилизированная композиция, содержащая по меньшей мере одно   адренергическое соединение, патент № 2527680 -) и метабисульфит ион (S2O5 стабилизированная композиция, содержащая по меньшей мере одно   адренергическое соединение, патент № 2527680 2-), соответственно, получающиеся из любого фармацевтически приемлемого источника или предшественника, в качестве такого источника или предшественника, иллюстрируя, но не ограничивая вышеупомянутое, могут быть соли аммония, щелочного металла, щелочноземельного металла, а также соли аминов и смешанные соли щелочного металла и органического соединения. Соли щелочных металлов включают соли натрия и калия, соли щелочноземельных металлов включают соли кальция, магния, стронция и бария, и соли аминов включают соли амина, в которых амином является первичный, вторичный или третичный амины низших алкилов, таких как метиламин, этиламин, изопропиламин, н-бутиламин, диэтиламин, триэтиламин и т.п. Неограничивающие примеры солей бисульфита и метабисульфита включают соли, такие как бисульфит натрия (NaHSO3) и метабисульфит натрия (Na2S2O5 ), и ацетон-бисульфит щелочного металла, такой как ацетон-бисульфит натрия [(CH3)2C(OH)OSO3Na].

В примере осуществления настоящего изобретения по меньшей мере один антиоксидант является бисульфитом натрия или метабисульфитом натрия.

В примере осуществления настоящего изобретения по меньшей мере один антиоксидант является метабисульфитом натрия.

В примере осуществления настоящего изобретения мольное отношение по меньшей мере одного адренергического соединения по меньшей мере к одному антиоксиданту находится в диапазоне от 0,75 до 1,25.

В примере осуществления настоящего изобретения мольное отношение по меньшей мере одного адренергического соединения по меньшей мере к одному антиоксиданту находится в диапазоне 0,80-1,20.

В примере осуществления настоящего изобретения мольное отношение по меньшей мере одного адренергического соединения по меньшей мере к одному антиокисиданту находится в диапазоне предпочтительно 0,85-1,15.

В примере осуществления настоящего изобретения мольное отношение по меньшей мере одного адренергического соединения по меньшей мере к одному антиоксиданту находится в диапазоне 0,90-1,10.

В примере осуществления настоящего изобретения мольное отношение по меньшей мере одного адренергического соединения по меньшей мере к одному антиоксиданту находится в диапазоне 0,95 к 1,05.

В примере осуществления настоящего изобретения значение pH фармацевтической композиции находится в диапазоне 2,5-4,5, предпочтительно 3,0-4,0, более предпочтительно 3,1-3,7 и наиболее предпочтительно от 3,2 до 3,6.

В примере осуществления настоящего изобретения значение pH находится в диапазоне 3,3-3,5, более предпочтительно приблизительно 3,4.

Адренергические соединения, в частности эпинефрин, чувствительны к деградации через автоокисление, включающее образование o-хинона адреналина, который, в свою очередь, превращается в адренохром. Скорость этой реакции увеличивается с увеличением pH, и было найдено, что значение pH для максимальной стабильности эпинефрина в растворе составляет приблизительно 3,4.

Более того бисульфит и метабисульфит сами по себе вносят вклад в деградацию адренергических соединений независимо от автоокислительного процесса, так как они реагируют с ними, образуя биологически неактивное производное сульфокислоты. В соответствии с настоящим изобретением было показано, что скорость образования этого производного зависит от мольного отношения адренергического соединения к антиоксиданту, причем высокое отношение имеет тенденцию подавлять такое образование. В соответствии с настоящим изобретением оптимальное отношение адренергического соединения и антиоксиданта является, таким образом, тщательно выбранным балансом между различными влияниями.

Примером осуществления настоящего изобретения является фармацевтическая композиция, содержащая:

Гидротартрат эпинефрина 2,0 мг/мл
Хлорид натрия 6,0 мг/мл
Метабисульфит натрия0,57 мг/мл
HCl/NaOHq.s. pH 3,4
Вода для инъекции q.s. 1,0 мл

В примере осуществления настоящего изобретения фармацевтическая композиция дополнительно включает один или более эксипиент или вспомогательное вещество. Неограничивающие примеры таких веществ включают средства, регулирующие осмолярность, средства, регулирующие pH, хелатирующие агенты, такие как ЭДТА (этилендиаминтетрауксусная кислота), носители и т.д.

Способ стабилизации фармацевтической композиции

Примером осуществления настоящего изобретения является способ для стабилизации жидкой фармацевтической композиции, содержащей адренергическое соединение, содержащий стадии i) обеспечение раствора адренергического соединения, ii) добавление по меньшей мере одного антиоксиданта, выбранного из группы, состоящей из соединений бисульфита, метабисульфита, а также сульфита, iii) корректировка pH полученного раствора до значения в диапазоне 2,0-5,0 по выбору добавлением кислоты или основания, в которой мольное отношение адренергического соединения по меньшей мере к одному антиоксиданту, измеренному как эквивалент сульфита, находится в диапазоне 0,70-1,30.

Использование антиоксиданта для стабилизации

Примером осуществления настоящего изобретения является использование по меньшей мере одного антиоксиданта, выбранного из группы, состоящей из соединений бисульфита, метабисульфита, а также сульфита, для стабилизации жидкой фармацевтической композиции, содержащей адренергическое соединение, в которой мольное отношение адренергического соединения по меньшей мере к одному антиоксиданту, измеренному как эквивалент сульфита, находится в диапазоне 0,70-1,30, и в которой pH вышеуказанной жидкой композиции находится в диапазоне приблизительно 2,0-5,0.

Устройства, содержащие фармацевтическую композицию

Настоящее изобретение обеспечивает набор, содержащий:

iii) жидкую фармацевтическую композицию, содержащую адренергическое соединение и по меньшей мере один антиоксидант, выбранный из группы, состоящей из соединений бисульфита, метабисульфита, а также сульфита, в которой мольное отношение адренергического соединения по меньшей мере к одному антиоксиданту, измеренному как эквивалент сульфита, находится в диапазоне 0,70-1,30 и в которой значение pH вышеуказанной жидкой композиции находится в диапазоне приблизительно 2,0-5,0, а также

iv) устройство для введения.

В примере осуществления изобретения устройство для введения является ампулой или автоинжектором.

В конкретных примерах осуществления автоинжектор доставляет единственную дозу. В других конкретных примерах осуществления часть или все автоинжекторы являются одноразовыми и/или портативными. Автоинжектор может поставляться отдельно от фармацевтической композиции в альтернативных примерах осуществления. Автоинжектор или любое устройство для инъекции может содержать взаимозаменяемый сосуд для замены фармацевтической композиции, такие как вставка, картридж, бутылочка и т.д. Такой взаимозаменяемый сосуд может быть стеклянным или пластмассовым, например. Автоинжектор содержит объем фармацевтической композиции, необходимый для инъекции. В общем случае такие инжекторы включают резервуар для хранения раствора, который находится в гидравлическом соединении с иглой для доставки лекарства, так же как и механизм для разблокирования иглы, введения иглы в пациента и доставки дозы в пациента.

В конкретном примере осуществления набор в соответствии с настоящим изобретением является одноразовым автоинжектором, предварительно заполненным фармацевтической композицией.

Способ лечения

Примером осуществления настоящего изобретения является способ улучшения по меньшей мере одного симптома заболевания, требующего адренергического соединения в человеке, нуждающемся в этом, содержащий введение человеку жидкой фармацевтической композиции, содержащей адренергическое соединение и по меньшей мере один антиоксидант, выбранный из группы, состоящей из соединений бисульфита, метабисульфита и сульфита, в которой мольное отношение адренергического соединения по меньшей мере к одному антиоксиданту, измеренному как эквивалент сульфита, находится в диапазоне 0,70-1,30, и в котором значение pH вышеуказанной жидкой композиции находится в диапазоне приблизительно 2,0-5,0.

Композиция в соответствии с настоящим изобретением может использоваться для любого заболевания, для которого адренергическое соединение, такое как эпинефрин, является полезным. В частных примерах осуществления адренергическое соединение используется при анафилаксии, остановке сердца или астме, например.

Примером осуществления изобретения является способ лечения анафилаксии у человека, содержащий введение человеку жидкой фармацевтической композиции, содержащей адренергическое соединение и по меньшей мере один антиоксидант, выбранный из группы, состоящей из соединений бисульфита, метабисульфита и сульфита, в которой мольное отношение адренергического соединения по меньшей мере к одному антиоксиданту, измеренному как эквивалент сульфита, находится в диапазоне 0,70-1,30 и в которой значение pH вышеуказанной жидкой композиции находится в диапазоне приблизительно 2,0-5,0.

Примером осуществления настоящего изобретения является жидкая фармацевтическая композиция для использования с целью улучшения по меньшей мере одного симптома заболевания, требующего адренергического соединения в человеке, нуждающемся в этом, содержащая адренергическое соединение и по меньшей мере один антиоксидант, выбранный из группы, состоящей из соединений бисульфита, метабисульфита и сульфита, в которой мольное отношение адренергического соединения по меньшей мере к одному антиоксиданту, измеренному как эквивалент сульфита, находится в диапазоне 0,70-1,30 и в котором значение pH вышеуказанной жидкой композиции находится в диапазоне приблизительно 2,0-5,0.

Примером осуществления настоящего изобретения является использование жидкой фармацевтической композиции, содержащей адренергическое соединение и по меньшей мере один антиоксидант, выбранный из группы, состоящей из соединений бисульфита, метабисульфита и сульфита, в которой мольное отношение адренергического соединения по меньшей мере к одному антиоксиданту, измеренному как эквивалент сульфита, находится в диапазоне 0,70-1,30 и в которой значение pH вышеуказанной жидкой композиции находится в диапазоне приблизительно 2,0-5,0 для изготовления лекарства для лечения анафилаксии у человека.

Примеры

Пример 1

Была приготовлена следующая рецептура.

ИнгредиентКоличество (мг/мл)
Гидротартрат эпинефрина 2,0
Хлорид натрия6,0
Метабисульфит натрия0,57
HCl/NaOHq.s. рН 3,4
Вода для инъекций q.s. 1,0 мл

Половина конечного объема сток-раствора (1,2% хлорид натрия) была перенесена в стеклянную мензурку пипеткой, был добавлен метабисульфит натрия и осторожно перемешивали для растворения. Добавляли гидротартрат эпинефрина, и раствор осторожно перемешивался для растворения и смешения, значение pH доводилось, если требовалось, до 3,4±0,2. Раствор доводился до конечного объема дегазированной водой для инъекции, и раствор осторожно перемешивался в течение 10 минут для смешения.

Пример 2

Тестирование стабильности при различных отношениях метабисульфит:эпинефрин

Использовался раствор адреналина (1,1 мг/мл, 6,004×10-3 M) в форме тартрата, pH 3,4 и содержащий 0,6% хлорида натрия. Тестировался диапазон концентраций метабисульфитного антиоксиданта с и без добавления 0,25% динатриевой соли ЭДТА в качестве хелатирующего агента. Протестированные мольные отношения метабисульфит/адреналин составляли 0,1, 0,2, 0,5, 1,0 и 1,5, которые соответствуют отношениям сульфит/адреналин 0,2, 0,4, 1,0, 2,0 и 3,0, соответственно. Для облегчения сравнения с общим описанием и формулой изобретения настоящего текста описания упомянутые значения соответствуют мольному отношению адреналина к сульфиту 5,0, 2,5, 1,0, 0,5 и 0,33, соответственно.

Температура ускоренного испытания была 60°C, защищенные от света, и образцы инкубировались 0, 7, 14, 21 и 28 дней. В каждой точке тестирования оценивался внешний вид тестируемого раствора, измерялось значение pH и раствор оценивался на содержание адреналина. Появление продуктов деградации отмечалось как % площади.

Фиг. 1 показывает различие в содержании адреналина, d[АДР], между T=0 и T=4 недели, отложенное в зависимости от мольного отношения метабисульфит/адреналин. [адр]+ относится к образцам, содержащим 0,025% динатриевой соли ЭДТА, в то время как [адр] относится к образцам, не содержащим хелатообразующего агента. Фиг. 2 показывает суммарное содержание адреналина после четырех недель хранения при 60°C против мольного отношения метабисульфит/адреналин. Фиг. 3 показывает изменение значений pH раствора между T=0 и T=4 неделями, отложенное в зависимости от мольного отношения метабисульфит/адреналин. dpH+ относится к образцам, содержащим 0,025% динатриевой соли ЭДТА, в то время как dpH соответствует образцам, несодержащим хелатообразующего агента.

Из фиг. 1, 2 и 3 очевидно, что существует перелом в тенденции или минимум, который произошел при мольном отношении метабисульфит/адреналин, меньшим или равным 0,5. Мольное отношение 0,5 для отношения метабисульфит/адреналин соответствует мольному отношению 1,0 для отношения сульфит/адреналин, так как на моль метабисульфита натрия генерируется два моля иона сульфита - фактической антиоксидантной частицы. Другими словами существовал оптимум мольного отношения метабисульфит/адреналин для стабильности раствора адреналина при испытании при 60°C. Кроме того, выше этого отношения, при более высоких концентрациях метабисульфита, увеличение значения pH за четырехнедельный период хранения непосредственно зависело от концентрации метабисульфита.

Приведенные в настоящем описании результаты указывают на два механизма; при низких концентрациях метабисульфита (мольное отношение метабисульфит/адреналин стабилизированная композиция, содержащая по меньшей мере одно   адренергическое соединение, патент № 2527680 0,5), где значение pH раствора и адреналина были стабильными, но тенденция к (предполагаемому) образованию адренохрома была больше, и при высоких концентрациях метабисульфита (мольное отношение метабисульфит/адреналин >0,5), где значение pH раствора увеличивалось, содержание адреналина уменьшилось и где не было (предположительно) образования адренохрома.

Интересно рассмотреть вероятные реакции, вовлекающие метабисульфит в растворе. В воде метабисульфит натрия диссоциирует на ионы сульфита и натрия.

Na2[S2O5]+H 2O --> 2 Na++2 HSO3стабилизированная композиция, содержащая по меньшей мере одно   адренергическое соединение, патент № 2527680 -

Сульфит-ион восстанавливает карбонильные и спиртовые группы и существует вероятная структура комплекса эпинефринсульфокислоты (ЭСК), 1-(3,4-дигидроксифенил)метиламино-метансульфокислота, как показано:

HSO3стабилизированная композиция, содержащая по меньшей мере одно   адренергическое соединение, патент № 2527680 -+[C6H42OH]-CH(OH)-CH 2-NH-CH3 --> [C6H42OH]-CH(HSO 3)-CH2-NH-CH3+OH-

Потребление иона сульфита должно увеличивать значение pH, что и наблюдалось в настоящем изобретении. Необходимо отметить, что существуют два моля иона сульфита, генерируемых на моль метабисульфита натрия. Таким образом, различные графики, показывающие например, мольное отношение метабисульфит:адреналин, близкое к 0,5, могут также интерпретироваться как мольное отношение сульфит:адреналин близкое к 1. Это последнее отношение, вероятно, более релевантное, так как оно базируется на концентрации фактических антиоксидантных частиц и частиц, вовлеченных в формирование ЭСК.

При рассмотренных уровнях метабисульфита, по всей видимости, не существует никакого преимущества в использовании хелатирующего агента, такого как динатриевая соль ЭДТА.

Пример 3

Дальнейшее тестирование стабильности при различных отношениях метабисульфит:эпинефрин

Нижеприведенные тесты раскрывают больше информации относительно оптимального мольного отношения метабисульфита натрия к адреналину для стабильности последнего.

Растворы для рецептуры были приготовлены при уровне адреналина 1,0 мг/мл (в форме тартрата), значение pH 3,4, содержащие 0,6% хлорида натрия, с различными мольными отношениями (0,25-0,59) добавленного метабисульфита натрия. Тестированные мольные отношения метабисульфит/адреналин проверенные составляли: 0,25, 0,34, 0,42, 0,5 и 0,59, которые соответствуют отношениям сульфит/адреналин 0,5, 0,68, 0,84, 1,0 и 1,18, соответственно. Для простоты сравнения с общим описанием и формулой изобретения настоящего текста описания упомянутые значения соответствуют мольному отношению адреналина к сульфиту 2,0, 1,47, 1,19, 1,0 и 0,85, соответственно.

Каждый раствор с образцами был разделен на две части. Для каждого раствора с образцами одна часть была помещена при температуре ускоренного испытания 60°C, защищена от света, а другая часть помещена в камеру фотостабильности при 25°C, которая обеспечивала 13400 люкс видимого света, 1,50 Вт ч/м2 УФ. Образцы выводились из эксперимента при обоих условиях на 0, 7, 14 и 28 сутки. В каждой точке выведения был оценен внешний вид тестируемого раствора, измерено значение pH и измерено содержание адреналина вместе с примесями.

Фиг. 4 показывает содержание адреналина, относительно T=0, во время термического стресса при 60°C, в то время как Фиг. 5 показывает содержание адреналина, относительно T=0, во время фотостресса.

Протективные эффекты метабисульфита от потери адреналина, вызванной любым стрессом, могут быть хорошо видны. Принимая во внимание оба стресса, первый выбор содержания метабисульфита, основанный на отношениях, изученных в настоящем изобретении, составил половину моля относительно адреналина.

Фиг. 6 показывает содержание суммарных примесей, то есть содержание продуктов деградации, во время термического стресса при 60°C, в то время как Фиг. 7 показывает содержание суммарных примесей во время фотостресса.

Результаты, касающиеся содержания примесей в образцах, подвергнутых фотострессу, находились в хорошем согласии с результатами, касающимися соответствующих потерь адреналина, в котором зависимое от времени увеличение содержания примесей при низком содержании метабисульфита отражало по меньшей мере качественно зависящую от времени потерю адреналина.

Для образцов, подвергнутых нагреванию, корреляция между потерей адреналина и появлением примесей была менее очевидной. Образцы, подвергнутые тепловому стрессу без антиоксиданта, имели почти наименьшие уровни общих примесей, но самую большую потерю адреналина, и высший уровень суммарных примесей наблюдался при М 0,59, в образце, который показал одну из самых низких потерь адреналина на хранении.

Исходя из содержания суммарных примесей от термического стресса, лучшее отношение метабисульфит:адреналин составляло 0,42, а исходя из содержания суммарных примесей от фотостресса 0,5.

Фиг. 8 суммирует результаты, раскрытые в Примерах 2 и 3, и показывает содержание адреналина, относительно T=0, во время термического стресса при 60°C. Фиг. 9 показывает образование эпинефринсульфокислоты (ЭСК), одного из главных продуктов деградации адреналина/эпинефрина, при 60°C при различных мольных отношениях метабисульфит:адреналин.

Фиг. 8 и 9 ясно показывают разрушительные эффекты высоких концентраций метабисульфита. Безусловно, так как в растворе два моля иона сульфита, фактической антиоксидантной частицы и частицы, вовлеченной в образование ЭСК, генерируются на один моль метабисульфита натрия, должно быть очевидным, насколько важным является лежащее в основе отношение сульфит:адреналин, которое, как было найдено, имеет оптимальное значение приблизительно 1,0.

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Жидкая фармацевтическая композиция для улучшения по меньшей мере одного медицинского состояния, требующего введения адренергического соединения индивидууму, содержащая адренергическое соединение, в которой адренергическим соединением является эпинефрин или его физиологически приемлемая соль, и по меньшей мере один антиоксидант, выбранный из группы, состоящей из соединений бисульфита, метабисульфита и сульфита, в которой мольное отношение адренергического соединения по меньшей мере к одному антиоксиданту, измеренному как эквивалент сульфита, находится в диапазоне 0,70-1,30 и в которой значение pH вышеуказанной жидкой композиции находится в диапазоне 2,0-5,0.

2. Фармацевтическая композиция по п.1, в которой антиоксидант выбирают из группы, состоящей из бисульфита натрия и метабисульфита натрия.

3. Фармацевтическая композиция по любому из предыдущих пунктов, в которой антиоксидантом является метабисульфит натрия.

4. Фармацевтическая композиция по любому из предыдущих пунктов, в которой мольное отношение по меньшей мере одного адренергического соединения по меньшей мере к одному антиоксиданту находится в диапазоне от 0,75 до 1,25, предпочтительно от 0,80 до 1,20, более предпочтительно от 0,85 до 1,15, более предпочтительно от 0,90 до 1,10 и наиболее предпочтительно от 0,95 до 1,05.

5. Фармацевтическая композиция по любому из предыдущих пунктов, имеющая значение pH в диапазоне 2,5-4,5, предпочтительно 3,0-4,0, более предпочтительно 3,1-3,7 и наиболее предпочтительно от 3,2 до 3,6.

6. Фармацевтическая композиция по п.5, в которой значение pH находится в диапазоне 3,3-3,5, более предпочтительно 3,4.

7. Фармацевтическая композиция по любому из предыдущих пунктов, дополнительно содержащая один или более эксципиентов или вспомогательных веществ.

8. Фармацевтическая композиция по любому из предыдущих пунктов, содержащая:

Гидротартрат эпинефрина 2,0 мг/мл
Хлорид натрия 6,0 мг/мл
Метабисульфит натрия 0,57 мг/мл
HCl/NaOH q.s. pH 3,4
Вода для инъекцииq.s. 1,0 мл

9. Жидкая фармацевтическая композиция для улучшения по меньшей мере одного медицинского состояния, требующего введения адренергического соединения индивидууму, содержащая адренергическое соединение, в которой адренергическим соединением является эпинефрин или его физиологически приемлемая соль, и по меньшей мере один антиоксидант, выбранный из группы, состоящей из соединений бисульфита, метабисульфита и сульфита, в которой мольное отношение адренергического соединения по меньшей мере к одному антиоксиданту, измеренному как эквивалент сульфита, находится в диапазоне 0,70-1,30 и в которой pH вышеуказанной жидкой композиции находится в диапазоне 2,0-5,0, для применения в качестве лекарственного средства.

10. Способ стабилизации жидкой фармацевтической композиции, содержащей адренергическое соединение, содержащий следующие стадии: i) обеспечение раствора адренергического соединения, в котором адренергическим соединением является эпинефрин или его физиологически приемлемая соль; ii) добавление по меньшей мере одного антиоксиданта, выбранного из группы, состоящей из соединений бисульфита, метабисульфита и сульфита; iii) доведение pH этого раствора до значения в диапазоне 2,0-5,0 необязательно за счет добавления кислоты или основания, в котором мольное отношение адренергического соединения по меньшей мере к одному антиоксиданту, измеренному как эквивалент сульфита, находится в диапазоне 0,70-1,30.

11. Применение по меньшей мере одного антиоксиданта, выбранного из группы, состоящей из соединений бисульфита, метабисульфита и сульфита, для стабилизации жидкой фармацевтической композиции, содержащей адренергическое соединение, в которой адренергическим соединением является эпинефрин или его физиологически приемлемая соль, в которой мольное отношение адренергического соединения по меньшей мере к одному антиоксиданту, измеренному как эквивалент сульфита, находится в диапазоне 0,70-1,30 и в которой значение pH вышеуказанной жидкой композиции находится в диапазоне 2,0-5,0.

12. Набор для улучшения по меньшей мере одного медицинского состояния, требующего введения адренергического соединения индивидууму, содержащий:

i) жидкую фармацевтическую композицию, содержащую адренергическое соединение, в которой адренергическим соединением является эпинефрин или его физиологически приемлемая соль, и по меньшей мере один антиоксидант, выбранный из группы, состоящей из соединений бисульфита, метабисульфита и сульфита, в которой мольное отношение адренергического соединения по меньшей мере к одному антиоксиданту, измеренному как эквивалент сульфита, находится в диапазоне 0,70-1,30 и в котором значение pH вышеуказанной жидкой композиции находится в диапазоне 2,0-5,0, а также

ii) устройство для введения, которое выбирают из группы, включающей ампулу или автоинжектор.

13. Способ улучшения по меньшей мере одного медицинского состояния, требующего введения адренергического соединения индивидууму, нуждающемуся в этом, содержащий введение индивидууму жидкой фармацевтической композиции, содержащей адренергическое соединение, в которой адренергическим соединением является эпинефрин или его физиологически приемлемая соль, и по меньшей мере один антиоксидант, выбранный из группы, состоящей из соединений бисульфита, метабисульфита и сульфита, в которой мольное отношение адренергического соединения по меньшей мере к одному антиоксиданту, измеренному как эквивалент сульфита, находится в диапазоне 0,70-1,30 и в которой значение pH вышеуказанной жидкой композиции находится в диапазоне 2,0-5,0.

14. Способ лечения анафилаксии у индивидуума, содержащий введение индивидууму жидкой фармацевтической композиции, содержащей адренергическое соединение, в которой адренергическим соединением является эпинефрин или его физиологически приемлемая соль, и по меньшей мере один антиоксидант, выбранный из группы, состоящей из соединений бисульфита, метабисульфита и сульфита, в которой мольное отношение адренергического соединения по меньшей мере к одному антиоксиданту, измеренному как эквивалент сульфита, находится в диапазоне 0,70-1,30 и в которой значение pH вышеуказанной жидкой композиции находится в диапазоне приблизительно 2,0-5,0.

15. Жидкая фармацевтическая композиция для применения для улучшения по меньшей мере одного медицинского состояния, требующего введения адренергического соединения индивидууму, нуждающегося в этом, содержащая адренергическое соединение, в которой адренергическим соединением является эпинефрин или его физиологически приемлемая соль, и по меньшей мере один антиоксидант, выбранный из группы, состоящей из соединений бисульфита, метабисульфита и сульфита, в которой мольное отношение адренергического соединения по меньшей мере к одному антиоксиданту, измеренному как эквивалент сульфита, находится в диапазоне 0,70-1,30 и в которой значение pH вышеуказанной жидкой композиции находится в диапазоне приблизительно 2,0-5,0.

16. Жидкая фармацевтическая композиция для применения для лечения анафилаксии у индивидуума, нуждающегося в этом, содержащая адренергическое соединение, в которой адренергическим соединением является эпинефрин или его физиологически приемлемая соль, и по меньшей мере один антиоксидант, выбранный из группы, состоящей из соединений бисульфита, метабисульфита и сульфита, в которой мольное отношение адренергического соединения по меньшей мере к одному антиоксиданту, измеренному как эквивалент сульфита, находится в диапазоне 0,70-1,30 и в которой значение pH вышеуказанной жидкой композиции находится в диапазоне 2,0-5,0.

17. Применение жидкой фармацевтической композиции, содержащей адренергическое соединение, в которой адренергическим соединением является эпинефрин или его физиологически приемлемая соль, и по меньшей мере один антиоксидант, выбранный из группы, состоящей из соединений бисульфита, метабисульфита и сульфита, в которой мольное отношение адренергического соединения по меньшей мере к одному антиокисиданту, измененному как эквивалент сульфита, находится в диапазоне 0,70-1,30 и в которой значение pH вышеуказанной жидкой композиции находится в диапазоне 2,0-5,0 для получения лекарственного средства для лечения анафилаксии у индивидуума.


Скачать патент РФ Официальная публикация
патента РФ № 2527680

patent-2527680.pdf
Патентный поиск по классам МПК-8:

Класс A61K9/00 Медицинские препараты, характеризуемые специальными физическими формами

Патенты РФ в классе A61K9/00:
стабильные составы бортезомиба -  патент 2529800 (27.09.2014)
способ получения лекарственных соединений, содержащих дабигатран -  патент 2529798 (27.09.2014)
регулирование роста кости с использованием цеолита в комбинации с заменителями костного трансплантата -  патент 2529791 (27.09.2014)
офтальмологический ирригационный раствор -  патент 2529787 (27.09.2014)
способ изготовления таблетки и установка, подходящая для применения этого способа -  патент 2529785 (27.09.2014)
внутриматочная система для лечебного использования -  патент 2529477 (27.09.2014)
стабилизатор липосомальных суспензий и способ его получения -  патент 2529179 (27.09.2014)
фармакологическая композиция с антибактериальными свойствами для лечения наружных отитов -  патент 2528917 (20.09.2014)
рецептура для перорального трансмукозального применения гиполипидемических лекарственных средств -  патент 2528897 (20.09.2014)
композиции матриксных носителей, способы и применения -  патент 2528895 (20.09.2014)

Класс A61K31/137  арилалкиламины, например амфетамины, эпинефрин, салбутамол, эфедрин

Патенты РФ в классе A61K31/137:
способ получения алкилбензилдиметиламмонийфторидов, обладающих противовирусным и антибактериальным действием -  патент 2529790 (27.09.2014)
стабилизированная композиция, включающая по крайней мере одно адренергическое соединение -  патент 2527337 (27.08.2014)
замещенные производные 4-аминоциклогексана -  патент 2525236 (10.08.2014)
комбинированный аэрозольный препарат на основе салметерола и флутиказона для лечения заболеваний органов дыхания -  патент 2521975 (10.07.2014)
фармацевтическая композиция в виде разовой пероральной дозы, содержащая леводопу, карбидопу и энтакапон, или их соли -  патент 2519159 (10.06.2014)
долгосрочные устройства с полимерами на основе полиуретана для доставки лекарственных средств и их изготовление -  патент 2508089 (27.02.2014)
фармацевтическая композиция агониста рецептора s1p для лечения демиелинизационных заболеваний -  патент 2506949 (20.02.2014)
средства поддержания индуцированной ремиссии -  патент 2505288 (27.01.2014)
способ получения высокодисперсных фармацевтических композиций сальбутамола -  патент 2504370 (20.01.2014)
использование модулятора рецептора s1p -  патент 2498796 (20.11.2013)

Класс A61K47/02 неорганические соединения

Патенты РФ в классе A61K47/02:
способ получения наноразмерной системы доставки нуклеозидтрифосфатов в клетки млекопитающих -  патент 2527681 (10.09.2014)
стабилизированная композиция, включающая по крайней мере одно адренергическое соединение -  патент 2527337 (27.08.2014)
биоматериал и средство с биоматериалом, стимулирующие противоопухолевую активность -  патент 2526160 (20.08.2014)
растворимые во рту и/или шипучие композиции, содержащие по меньшей мере один s-аденозилметионин (sam) -  патент 2524645 (27.07.2014)
имплантируемые продукты, содержащие наночастицы -  патент 2524644 (27.07.2014)
стабилизированный противомикробный гелевый состав на основе пероксида водорода -  патент 2524621 (27.07.2014)
лиофилизированный препарат на основе тетродотоксина и способ его производства -  патент 2519654 (20.06.2014)
сухая композиция для смешивания с водой, унифицированная доза, способ получения очистительного раствора для толстой кишки, водный раствор для очистки для толстой кишки и набор для очистки для толстой кишки (варианты) -  патент 2519562 (10.06.2014)
перфторуглеродный кровезаменитель - газотранспортный заменитель донорской крови: состав и средство лечения -  патент 2518313 (10.06.2014)
фармацевтическая лекарственная форма для перорального введения для уменьшения межиндивидуальной вариабельности, в парацетамол-содержащих составах у пациента -  патент 2517139 (27.05.2014)


Наверх