ПАТЕНТНЫЙ ПОИСК В РФ
НОВЫЕ ПАТЕНТЫ, ЗАЯВКИ НА ПАТЕНТ
БИБЛИОТЕКА ПАТЕНТОВ НА ИЗОБРЕТЕНИЯ

сублингвальная форма 6-метил-2-этил-3-гидроксипиридина и ее применение в качестве средства, обладающего стимулирующей, анорексигенной, антидепрессивной, анксиолитической, противогипоксической, антиамнестической (ноотропной) и антиалкогольной активностью

Классы МПК:A61K31/4425  производные пиридина, например пралидоксим, пиридостигмин
A61K47/00 Лекарственные препараты, отличающиеся используемыми неактивными ингредиентами, например носителями, инертными добавками
A61K9/20 пилюли, таблетки или лепешки
A61K9/10 дисперсии; эмульсии
A61P25/08 противоэпилептические средства; противосудорожные средства
A61P25/24 антидепрессанты
A61P25/28 для лечения нейродегенеративных заболеваний центральной нервной системы, например ноотропные агенты, агенты для усиления умственных способностей, для лечения болезни Альцгеймера или других форм слабоумия
A61P25/32 алкогольного злоупотребления
A61P39/06 поглотители свободных радикалов или антиоксиданты
Автор(ы):, , ,
Патентообладатель(и):Балабаньян Вадим Юрьевич (RU),
Воронина Татьяна Александровна (RU),
Юлина Елена Владимировна (RU),
Фомина Евгения Герониевна (RU)
Приоритеты:
подача заявки:
2012-08-03
публикация патента:

Описано применение фармацевтической композиции в виде орально-дезинтегрируемой таблетки, содержащей в качестве действующего вещества 6-метил-2-этил-3-гидроксипиридина сукцинат и в качестве дезинтегранта - кросповидон в соотношении 2:1 соответственно, в качестве стимулирующего двигательную активность и анорексигенного средства. Технический результат заключается в реализации указанного назначения. 16 ил., 34 табл., 13 пр.

Рисунки к патенту РФ 2527342

сублингвальная форма 6-метил-2-этил-3-гидроксипиридина и ее применение   в качестве средства, обладающего стимулирующей, анорексигенной,   антидепрессивной, анксиолитической, противогипоксической, антиамнестической   (ноотропной) и антиалкогольной активностью, патент № 2527342 сублингвальная форма 6-метил-2-этил-3-гидроксипиридина и ее применение   в качестве средства, обладающего стимулирующей, анорексигенной,   антидепрессивной, анксиолитической, противогипоксической, антиамнестической   (ноотропной) и антиалкогольной активностью, патент № 2527342 сублингвальная форма 6-метил-2-этил-3-гидроксипиридина и ее применение   в качестве средства, обладающего стимулирующей, анорексигенной,   антидепрессивной, анксиолитической, противогипоксической, антиамнестической   (ноотропной) и антиалкогольной активностью, патент № 2527342 сублингвальная форма 6-метил-2-этил-3-гидроксипиридина и ее применение   в качестве средства, обладающего стимулирующей, анорексигенной,   антидепрессивной, анксиолитической, противогипоксической, антиамнестической   (ноотропной) и антиалкогольной активностью, патент № 2527342 сублингвальная форма 6-метил-2-этил-3-гидроксипиридина и ее применение   в качестве средства, обладающего стимулирующей, анорексигенной,   антидепрессивной, анксиолитической, противогипоксической, антиамнестической   (ноотропной) и антиалкогольной активностью, патент № 2527342 сублингвальная форма 6-метил-2-этил-3-гидроксипиридина и ее применение   в качестве средства, обладающего стимулирующей, анорексигенной,   антидепрессивной, анксиолитической, противогипоксической, антиамнестической   (ноотропной) и антиалкогольной активностью, патент № 2527342 сублингвальная форма 6-метил-2-этил-3-гидроксипиридина и ее применение   в качестве средства, обладающего стимулирующей, анорексигенной,   антидепрессивной, анксиолитической, противогипоксической, антиамнестической   (ноотропной) и антиалкогольной активностью, патент № 2527342 сублингвальная форма 6-метил-2-этил-3-гидроксипиридина и ее применение   в качестве средства, обладающего стимулирующей, анорексигенной,   антидепрессивной, анксиолитической, противогипоксической, антиамнестической   (ноотропной) и антиалкогольной активностью, патент № 2527342 сублингвальная форма 6-метил-2-этил-3-гидроксипиридина и ее применение   в качестве средства, обладающего стимулирующей, анорексигенной,   антидепрессивной, анксиолитической, противогипоксической, антиамнестической   (ноотропной) и антиалкогольной активностью, патент № 2527342 сублингвальная форма 6-метил-2-этил-3-гидроксипиридина и ее применение   в качестве средства, обладающего стимулирующей, анорексигенной,   антидепрессивной, анксиолитической, противогипоксической, антиамнестической   (ноотропной) и антиалкогольной активностью, патент № 2527342 сублингвальная форма 6-метил-2-этил-3-гидроксипиридина и ее применение   в качестве средства, обладающего стимулирующей, анорексигенной,   антидепрессивной, анксиолитической, противогипоксической, антиамнестической   (ноотропной) и антиалкогольной активностью, патент № 2527342 сублингвальная форма 6-метил-2-этил-3-гидроксипиридина и ее применение   в качестве средства, обладающего стимулирующей, анорексигенной,   антидепрессивной, анксиолитической, противогипоксической, антиамнестической   (ноотропной) и антиалкогольной активностью, патент № 2527342 сублингвальная форма 6-метил-2-этил-3-гидроксипиридина и ее применение   в качестве средства, обладающего стимулирующей, анорексигенной,   антидепрессивной, анксиолитической, противогипоксической, антиамнестической   (ноотропной) и антиалкогольной активностью, патент № 2527342 сублингвальная форма 6-метил-2-этил-3-гидроксипиридина и ее применение   в качестве средства, обладающего стимулирующей, анорексигенной,   антидепрессивной, анксиолитической, противогипоксической, антиамнестической   (ноотропной) и антиалкогольной активностью, патент № 2527342 сублингвальная форма 6-метил-2-этил-3-гидроксипиридина и ее применение   в качестве средства, обладающего стимулирующей, анорексигенной,   антидепрессивной, анксиолитической, противогипоксической, антиамнестической   (ноотропной) и антиалкогольной активностью, патент № 2527342 сублингвальная форма 6-метил-2-этил-3-гидроксипиридина и ее применение   в качестве средства, обладающего стимулирующей, анорексигенной,   антидепрессивной, анксиолитической, противогипоксической, антиамнестической   (ноотропной) и антиалкогольной активностью, патент № 2527342

Изобретение относится к области медицины.

Препарат Мексидол (2-этил-6-метил-3-оксипиридин сукцинат) в настоящее время широко применяется в медицинской практике России в качестве противоишемического, нейропротекторного, ноотропного, анксиолитического средства. По механизму действия мексидол является ингибитором свободнорадикальных процессов, уменьшает ПОЛ, повышает активность эндогенной антиоксидантной системы, стабилизирует биологические мембраны, вызывает конформационные изменения в протеиновых компонентах мембраны и модулирует функционирование бензодиазепинового и ГАМК-рецепторов (Дюмаев К.М., Воронина Т.А., Смирнов Л.Д. Антиоксиданты в профилактике и терапии патологий ЦНС. Издат.института биомедицинской химии РАМН, 1995, 271 с. Воронина Т.А. Мексидол: основные нейропсихотропные эффекты и механизм действия. «Фарматека», 2009, т.180, № 6, с.1-4).

Ранее в эксперименте и клинике было установлено, что мексидол в субстанции, таблетках, капсулах обладает противогипоксическим, нейропротекторным, ноотропным, анксиолитическим, противосудорожным, антиалкогольным действием (Воронина Т.А. Антиоксидант мексидол: основные нейропсихотропные эффекты и механизм действия. Психофармакол. Биол.Наркол, 2001, т.1, № 1, с.2-12; Воронина Т.А., Смирнов Л.Д., Алиев А.Н. и др. Зависимость между химическим строением и противосудорожной активностью производных 3-оксипиридина. Фармакология и Токсикология, 1987, № 1, с.27-30; Авакян Г.Н. и соавт. Экспериментальная и клиническая эпилептология. Глава в коллективной монографии «Эпилепсия», под общей редакцией Н.Г. Незнанова, 2010 г. - С-Петербург, с.215-242; Дюмаев К.М., Воронина Т.А., Смирнов Л.Д. - Антиоксиданты в профилактике и терапии патологий ЦНС. - Издательство института биомедицинской химии РАМН, 1995). Однако эти эффекты наступают только через 40-60 минут после введения мексидола внутрь, а для достижения стабильного эффекта требуется курсовое введение препарата. Кроме того, мексидол при введении внутрь не оказывает антидепрессивного эффекта.

Результатом настоящего изобретения является создание мексидола в виде орально-дезинтегрируемых таблеток (ОДТ) для сублингвального применения, имеющего отличный от мексидола в других лекарственных формах спектр фармакологических эффектов и обладающего способностью экстренного купирования тревоги, страха, депрессии, нарушений памяти, гипоксических и ишемических состояний и алкогольного опьянения, а также способов производства мексидола в такой лекарственной форме. Так, предметом настоящего изобретения являются применение 6-метил-2-этил-3-гидроксипиридина и/или его фармацевтически-приемлемой соли в сублингвальной форме, фармацевтическая композиция, содержащая в качестве действующего вещества 6-метил-2-этил-3-гидроксипиридин и/или его фармацевтически-приемлемую соль, выполненная в виде орально-дезинтегриреумой таблетки, а также применение такой композиции в качестве стимулирующего, анорексигенного, антидепрессивного, анксиолитического, ноотропного, противогипоксического, противоишемического и антиалкогольного средства.

Изобретение иллюстрируется схематическим описанием производства таблеток препарата «Мексидол ODT, таблетки по 125 мг» (Рис.1.), рис.2, отображающим кинетику высвобождения этилметилгидроксипиридина сукцинат в 0,1 М HCl, рис.3, отображающим кинетику высвобождения этилметилгидроксипиридина сукцинат в 0,1 М HCl, рис.4, отображающим микроскопию субстанции этилметилгидроксипиридина сукцинат, рис.5. Отображающим микроскопию измельченной субстанции этилметилгидроксипиридина сукцинат, рис.6, отображающим кинетику высвобождения этилметилгидроксипиридина сукцинат в 0,1 М HCl, рис.7 со схематическим описанием производства таблеток препарата «Мексидол ODT, таблетки по 125 мг», рис.8, отображающим кинетику высвобождения этилметилгидроксипиридина сукцинат в 0,1 М HCl, рис.9 со схематическим описанием производства таблеток препарата «Мексидол ODT, таблетки по 125 мг», рис.10, отображающим кинетику высвобождения этилметилгидроксипиридина сукцинат в 0,1 М HCl, рис.11 со схематическим описанием производства таблеток препарата «Мексидол ODT, таблетки по 125 мг» - рис.12, отображающим кинетику высвобождения этилметилгидроксипиридина сукцинат в 0,1 М HCl, рис.13 со схематическим описанием производства таблеток препарата «Мексидол ODT, таблетки по 125 мг», рис.14, отображающим кинетику высвобождения этилметилгидроксипиридина сукцинат в 0,1 М HCl, рис.15 со схематическим описанием производства таблеток препарата «Мексидол ODT, таблетки, 250 мг», «Мексидол ODT, таблетки, 125 мг», и препарата «Мексидол ODT, таблетки по 50 мг» и рис.16, отображающим кинетику высвобождения этилметилгидроксипиридина сукцинат в 0,1 М HCl.

В заявке раскрыт мексидол ОДТ (орально-дезинтегрируемые таблетки) для сублингвального применения, который имеет более широкий спектр фармакологических эффектов, поскольку в отличие от мексидола в таблетках и капсулах, при курсовом применении обладает стимулирующим (активирующим) и анорексигенным действием, а также обладает способностью быстрого экстренного (уже через 5-10 минут) купирования тревоги, страха, депрессии, нарушений памяти, гипоксических и ишемических состояний и алкогольного опьянения, в то время как мексидол при введении внутрь (интрагастрально) в таблетках и капсулах (в более высоких дозах) оказывает эффект только через 60 минут и при курсовом применении.

ОДТ таблетки могут быть произведены различными фармацевтически приемлемыми способами. Самым простой и широко используемый способ получения таблеток включает такие основные стадии производства, как приготовление таблеточной массы и таблетирование.

Таблеточная масса может быть приготовлена разными методами. Чаще используются нижеуказанные способы приготовления таблеточной массы:

- влажная грануляция (с использованием смесителя с высоким уровнем сдвига и псевдоожиженного слоя);

- сухая грануляция (компактирование);

- прямое прессование.

В нашем изобретении таблетки препарата «Мексидол ODT» были произведены с использованием различных способов получения таблеточной массы и с различным содержанием Этилметилгидроксипиридина сукцината или другой фармацевтически приемлемой соли.

Одним из самых распространенных методов получения таблеточных масс препаратов с высокими дозировками - это влажная и сухая грануляции. С помощью этих методов можно получить таблеточные массы с высоким содержанием действующих веществ и с однородным гранулометрическим составом. Таблеточные массы, полученные вышеуказанными способами не подвержены расслаиванию в процессе таблетировки, что позволяет получить однородные по массе и по содержанию действующего вещества таблетки.

Следующие примеры подтверждают возможность получения ОДТ таблеток препарата «Мексидол» с заданными характеристиками.

Пример 1

Прямое прессование.

Состав и соотношение ингредиентов таблеток препарата «Мексидол ODT, таблетки по 125 мг» в представлены в таблице 1, схематическое описание производства такой таблетки представлено на рис. 1.

Таблица 1
№ п/нНаименование ингредиентов Функциональное предназначение ингредиентов в мгв % На загрузку, в г
1. Этилметилгидроксипиридина сукцинатДействующее вещество125,0 12,5375,0
2.Маннитол (Mannogemсублингвальная форма 6-метил-2-этил-3-гидроксипиридина и ее применение   в качестве средства, обладающего стимулирующей, анорексигенной,   антидепрессивной, анксиолитической, противогипоксической, антиамнестической   (ноотропной) и антиалкогольной активностью, патент № 2527342 EZ Spray Dried Mannitol, SPI Pharma) Инертный наполнитель615,0 61,51845,0
3.Кросповидон (Polyplasdone® XL-10, ISP Pharmaceuticals)Дезинтегратор 200,020,0 600,0
4. Ароматизатор порошковый «Виноград» (Aromsa) Ароматизатор15,0 1,545,0
5.Натрия сахаринат Подсластитель10,0 1,030,0
6.Кремния диоксид коллоидный (Аэросил А-200 W Pharma, Degussa)Скользящее 5,00,515,0
7.Натрия стеарил фумарат (PRUV®, JRS PHARMA)Смазывающее вещество30,03,0 90,0
сублингвальная форма 6-метил-2-этил-3-гидроксипиридина и ее применение   в качестве средства, обладающего стимулирующей, анорексигенной,   антидепрессивной, анксиолитической, противогипоксической, антиамнестической   (ноотропной) и антиалкогольной активностью, патент № 2527342 Вместе таблетка: сублингвальная форма 6-метил-2-этил-3-гидроксипиридина и ее применение   в качестве средства, обладающего стимулирующей, анорексигенной,   антидепрессивной, анксиолитической, противогипоксической, антиамнестической   (ноотропной) и антиалкогольной активностью, патент № 2527342 1000,0100,0 3000,0

Физико-технологические характеристики таблеточной массы препарата «Мексидол ODT, таблетки по 125 мг» и физико-химические и фармако-технологические характеристики таблеток препарата «Мексидол ODT, таблетки по 125 мг» представлены в таблицах 2 и 3.

Таблица 2
Наименование показателя Значения
1. Насыпная плотность, г/см30,550
2.Плотность после уплотнения, г/см30,663
3.Индекс Карра, %17,0
4.Соотношение Гаусснера 1,21

Таблица 3
Наименование показателя Значения
1. Описание таблетокТаблетки формы облонг, с двояковыпуклой поверхностью
2.Размер таблетки, мм 9×21
3. Средняя высота таблетки, мм6,6
4.Масса таблетки, мг1000,0
5.Стойкость таблеток раздавливанию (среднее значение), Н60,0
6.Распадание, с 60
7.Потеря массы при истерании (тест «Истираемость»), % 0,5

Проводилось изучение кинетики растворения препарата «Мексидол ODT, таблетки по 125 мг»

Испытания проводили в соответствии с требованиями фармакопеи.

Условия теста "Растворение":

Тип прибора:прибор «ERWEKA DT 700»
Оборудование: прибор с лопастной мешалкой
Объем среды растворения:1000 мл
Частота вращения:50 об/мин
Время растворения: 45 мин
Время отбора проб: через 5, 10, 15, 25, 35 и 45 мин
Среда растворения:0,1 М раствор кислоты хлористоводородной
Температура среды растворения:(37,0±0,5)°С
Отбор проб: Автоматический
Количество таблеток при испытании: 12 таблеток
Метод анализа:спектрофотометрический метод.

Результаты исследования представлены в табл. 4 и рис.2.

Таблица 4
Время, мин Высвобождение, среднее значение, %RSD, %
1.5 30,87,8
2.10 49,63,6
3.1567,7 2,9
4. 2583,1 2,6
5. 3592,42,5
6.45 98,42,5

Полученная форма таблеток (ODT) давала значимое улучшение кинетики растворения по сравнению с коммерческими сериями препарата «Мексидол, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 125 мг» (см. рис.3, где ряд 1 - таблетки препарата «Мексидол ODT, таблетки по 125 мг», ряд 2 - таблетки препарата «Мексидол, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 125 мг», коммерческие серии). Однако полученная скорость растворения была не достаточна для получения препарата с высокой биодоступностью. Проанализировав полученные данные, был сделан вывод, что одной из причин низкой скорости растворения таблеток является крупный размер частиц субстанции - см. рис.4, где средний размер частиц субстанции этилметилгидроксипиридина сукцинат составил 400-1500 мкм. Для решения этой задачи было предложено измельчить частички субстанции до размера частиц менее 10 мкм с помощью шаровой планетарной мельницы РМ 400 МА, фирмы «Retsch». Измельченная субстанция с помощью электростатических сил агломерировалась в частицы с размером - 200-600 мкм (см. рис.5), что также не дало существенных результатов при растворении полученных из этой субстанции по составу и схеме примера 1 таблеток препарата «Мексидол ODT, таблетки, 125 мг» (см. рис.6, ряд 1 - таблетки препарата «Мексидол ODT, таблетки по 125 мг», неизмельченная субстанция, ряд 2 - таблетки препарата «Мексидол ODT, таблетки по 125 мг», измельченная субстанция). Для уменьшения электростатических сил был предложен метод со-измельчения с одним из вспомогательных веществ. После подбора различных вспомогательных веществ, их соотношений с действующим веществом, а также режима со-измельчения, наилучшие результаты были получены при со-измельчении субстанции с кросповидоном в соотношении 2:1 соответственно.

Пример 2

Состав и соотношение ингредиентов таблеток препарата «Мексидол ODT, таблетки по 125 мг» представлены в таблице 5, схематическое описание производства таблеток препарата «Мексидол ODT, таблетки по 125 мг» представлены на рис.7.

Таблица 5
№ п/нНаименование ингредиентов Функциональное предназначение ингредиентов в мгв % На загрузку, в г
1. Этилметилгидроксипиридина сукцинатДействующее вещество125,0 12,5375,0
2.Маннитол (Mannogemсублингвальная форма 6-метил-2-этил-3-гидроксипиридина и ее применение   в качестве средства, обладающего стимулирующей, анорексигенной,   антидепрессивной, анксиолитической, противогипоксической, антиамнестической   (ноотропной) и антиалкогольной активностью, патент № 2527342 EZ Spray Dried Mannitol, SPI Pharma) Инертный наполнитель615,0 61,51845,0
3.Кросповидон (Polyplasdone® XL-10, ISP Pharmaceuticals)Дезинтегратор 200,020,0600,0
4.Ароматизатор порошковый «Виноград» (Aromsa) Ароматизатор15,0 1,545,0
5.Натрия сахаринат Подсластитель10,0 1,030,0
6.Кремния диоксид коллоидный (Аэросил А-200 W Pharma, Degussa)Скользящее 5,00,515,0
7.Натрия стеарил фумарат (PRUV®, JRS PHARMA)Смазывающее вещество30,03,0 90,0
сублингвальная форма 6-метил-2-этил-3-гидроксипиридина и ее применение   в качестве средства, обладающего стимулирующей, анорексигенной,   антидепрессивной, анксиолитической, противогипоксической, антиамнестической   (ноотропной) и антиалкогольной активностью, патент № 2527342 Вместе таблетка: сублингвальная форма 6-метил-2-этил-3-гидроксипиридина и ее применение   в качестве средства, обладающего стимулирующей, анорексигенной,   антидепрессивной, анксиолитической, противогипоксической, антиамнестической   (ноотропной) и антиалкогольной активностью, патент № 2527342 1000,0100,0 3000,0

Физико-технологические характеристики таблеточной массы препарата «Мексидол ODT, таблетки по 125 мг» и физико-химические и фармако-технологические характеристики таблеток препарата «Мексидол ODT, таблетки по 125 мг» представлены в таблицах 6 и 7.

Таблица 6
Наименование показателя Значения
1. Насыпная плотность, г/см30,510
2.Плотность после уплотнения, г/см30,620
3.Индекс Карра, %17,7
4.Соотношение Гаусснера 1,21

Таблица 7
Наименование показателя Значения
1. Описание таблетокТаблетки формы облонг, с двояковыпуклой поверхностью
2.Размер таблетки, мм 9×21
3. Средняя высота таблетки, мм6,6
4.Масса таблетки, мг1000,0
5.Стойкость таблеток раздавливанию (среднее значение), Н60,0
6.Распадание, с 48 с
7. Потеря массы при истерании (тест «Истираемость»), % 0,5

Проводилось изучение кинетики растворения препарата «Мексидол ODT, таблетки по 125 мг».

Испытания проводили в соответствии с требованиями фармакопеи.

Условия теста "Растворение":

Тип прибора:прибор «ERWEKA DT 700»
Оборудование: прибор с лопастной мешалкой
Объем среды растворения:1000 мл
Частота вращения:50 об/мин
Время растворения: 45 мин
Время отбора проб: через 5, 10, 15,25, 35 и 45 мин
Среда растворения:0,1 М раствор кислоты хлористоводородной
Отбор проб: Автоматический
Количество таблеток при испытании:12 таблеток
Метод анализа: спектрофотометрический метод

Результаты исследования кинетики высвобождения этилметилгидроксипиридина сукцинат в 0,1 М HCI представлены в табл.8 и рис.8, ряд 2.

Таблица 8
Время, мин Высвобождение, среднее значение, %RSD, %
1.5 78,98,8
2.10 88,64,6
3.1594,8 3,2
4. 2598,8 2,2
5. 3599,72,1
6.45 99,81,9

Пример 3

Для получения наилучших результатов высвобождения действующего вещества из лекарственной формы был предложен еще один способ получения микрочастиц субстанции этилметилгидроксипиридина сукцинат.

Способ заключается в нанесении действующего вещества этилметилгидроксипиридина сукцината из раствора с помощью форсунки на носитель (кросповидон) в установке псевдоожиженного слоя Unilab-5 DJ, фирмы «Huttlin».

Состав и соотношение ингредиентов таблеток препарата «Мексидол ODT, таблетки по 125 мг» представлены в таблице 9, схематическое описание производства таблеток препарата «Мексидол ODT, таблетки по 125 мг» представлены на рис.9.

Таблица 9
№ п/нНаименование ингредиентов Функциональное предназначение ингредиентов. в мгв % На загрузку, в г
1. Этилметилгидроксипиридина сукцинатДействующее вещество125,0 12,5375,0
2.Маннитол (Mannogemсублингвальная форма 6-метил-2-этил-3-гидроксипиридина и ее применение   в качестве средства, обладающего стимулирующей, анорексигенной,   антидепрессивной, анксиолитической, противогипоксической, антиамнестической   (ноотропной) и антиалкогольной активностью, патент № 2527342 EZ Spray Dried Mannitol, SPI Pharma) Инертный наполнитель615,0 61,51845,0
3.Кросповидон (Polyplasdone® XL-10, ISP Pharmaceuticals)Дезинтегратор 200,020,0 600,0
4. Ароматизатор порошковый «Виноград» (Aromsa) Ароматизатор15,0 1,545,0
5.Натрия сахаринат Подсластитель10,0 1,030,0
6.Кремния диоксид коллоидный (Аэросил А-200 W Pharma, Degussa)Скользящее 5,00,515,0
7.Натрия стеарил фумарат (PRUV®, JRS PHARMA)Смазывающее вещество30,03,0 90,0
сублингвальная форма 6-метил-2-этил-3-гидроксипиридина и ее применение   в качестве средства, обладающего стимулирующей, анорексигенной,   антидепрессивной, анксиолитической, противогипоксической, антиамнестической   (ноотропной) и антиалкогольной активностью, патент № 2527342 Вместе таблетка: сублингвальная форма 6-метил-2-этил-3-гидроксипиридина и ее применение   в качестве средства, обладающего стимулирующей, анорексигенной,   антидепрессивной, анксиолитической, противогипоксической, антиамнестической   (ноотропной) и антиалкогольной активностью, патент № 2527342 1000,0100,0 3000,0

Физико-технологические характеристики таблеточной массы препарата «Мексидол ODT, таблетки по 125 мг» и физико-химические и фармако-технологические характеристики таблеток препарата «Мексидол ODT, таблетки по 125 мг» представлены в таблицах 10 и 11.

Таблица 10
Наименование показателя Значения
1. Насыпная плотность, г/см30,550
2.Плотность после уплотнения, г/см30,670
3.Индекс Карра, %17,9
4.Соотношение Гаусснера 1,22

Таблица 11
Наименование показателя Значения
1. Описание таблетокТаблетки формы облонг, с двояковыпуклой поверхностью
2.Размер таблетки, мм 9×21
3. Средняя высота таблетки, мм6,6
4.Масса таблетки, мг1000,0
5.Стойкость таблеток раздавливанию (среднее значение), Н55,0
6.Распадание, с 35 с
7. Потеря массы при истерании (тест «Истираемость»), % 0,5

Проводилось изучение кинетики растворения препарата «Мексидол ODT, таблетки по 125 мг»

Испытания проводили в соответствии с требованиями фармакопеи.

Условия теста "Растворение":

Тип прибора:прибор «ERWEKA DT 700»
Оборудование: прибор с лопастной мешалкой
Объем среды растворения:1000 мл
Частота вращения:50 об/мин
Время растворения: 45 мин
Время отбора проб: через 5, 10, 15, 25, 35 и 45 мин
Среда растворения:0,1 М раствор кислоты хлористоводородной
Температура среды растворения:(37,0±0,5)°С
Отбор проб:Автоматический
Количество таблеток при испытании: 12 таблеток
Метод анализа:спектрофотометрический метод

Результаты исследования кинетики высвобождения этилметилгидроксипиридина сукцинат в 0,1 М HCl представлены в табл.12 и рис.10, ряд 3 (таблетки препарата «Мексидол ODT, таблетки по 125 мг», микрочастицы субстанции, полученные нанесением действующего вещества из раствора с помощью форсунки на носитель (кросповидон) в установке псевдоожиженного слоя Unilab-5 DJ, фирмы «Huttlin»); ряд 1 иллюстрирует таблетки препарата «Мексидол ODT, таблетки по 125 мг», неизмельченная субстанция, ряд 2 - таблетки препарата «Мексидол ODT, таблетки по 125 мг», со-измельченная субстанция с кросповидоном в соотношении 2:1 соответственно.

Таблица 12
N9Время, минВысвобождение, среднее значение, %RSD, %
1.5 99,94,3
2.10100,1 4,6
3. 15100,0 3,2
4. 25100,02,2
5.35 100,12,1
6.45 100,11,9

Вывод: таблетки, полученные по предложенной технологии получения микрочастиц действующего вещества способом напыления из раствора в установке псевдоожиженного слоя фирмы «Huttlin» имели очень высокую скорость высвобождения этилметилгидроксипиридина сукцината, что в свою очередь приведило к более высокой биодоступности препарата «Мексидол ODT» по сравнению с коммерческим препаратом Мексидола.

Следующие примеры иллюстрируют также получение образцов таблеток с разными вспомогательными веществами и с разным содержанием действующего вещества. Все таблетки имели высокую скорость высвобождения действующего вещества и лекарственной формы, что обусловлено предложенным технологическим способом получения микрочастиц этилметилгидроксипиридина сукцината в установке псевдоожиженного слоя.

Пример 4

Состав и соотношение ингредиентов таблеток препарата «Мексидол ODT, таблетки по 125 мг» представлены в таблице 13, схематическое описание производства таблеток препарата «Мексидол ODT, таблетки по 125 мг» представлено на рис.11.

Таблица 13
№ п/нНаименование ингредиентов Функциональное предназначение ингредиентов в мгв % На загрузку, в г
1. Этилметилгидроксипиридина сукцинатДействующее вещество125,0 12,5375,0
2.Ludiflash®, BASF (D-Mannitol Crospovidone (Kollidon® CL-SF, Polyvinyl acetate (Kollicoat SR 30D) Povidone (Kollidon 30))Многофункциональный наполнитель 752,575,25 2257,5
3. Кросповидон (Polyplasdone® XL-10, ISP Pharmaceuticals) Дезинтегратор62,5 6,25187,5
4.Ароматизатор порошковый «Виноград» (Aromsa)Ароматизатор 15,01,5 45,0
5. Натрия сахаринатПодсластитель 10,01,030,0
6.Кремния диоксид коллоидный (Аэросил А-200 W Pharma, Degussa) Скользящее5,0 0,515,0
7.Натрия стеарил фумарат (PRUV®, JRS PHARMA)Смазывающее вещество 30,03,090,0
сублингвальная форма 6-метил-2-этил-3-гидроксипиридина и ее применение   в качестве средства, обладающего стимулирующей, анорексигенной,   антидепрессивной, анксиолитической, противогипоксической, антиамнестической   (ноотропной) и антиалкогольной активностью, патент № 2527342 Вместе таблетка: сублингвальная форма 6-метил-2-этил-3-гидроксипиридина и ее применение   в качестве средства, обладающего стимулирующей, анорексигенной,   антидепрессивной, анксиолитической, противогипоксической, антиамнестической   (ноотропной) и антиалкогольной активностью, патент № 2527342 1000,0100,0 3000,0

Физико-технологические характеристики таблеточной массы препарата «Мексидол ODT, таблетки по 125 мг» и физико-химические и фармако-технологические характеристики таблеток препарата «Мексидол ODT, таблетки по 125 мг» представлены таблицах 14 и 15 соответственно.

Таблица 14
Наименование показателя Значения
1. Насыпная плотность, г/см30,505
2.Плотность после уплотнения, г/см30,604
3.Индекс Карра, %16,3
4.Соотношение Гаусснера 1,20

Таблица 15
Наименование показателя Значения
1. Описание таблетокТаблетки формы облонг, с двояковыпуклой поверхностью
2.Размер таблетки, мм 9×21
3 Средняя высота таблетки, мм6,7
4.Масса таблетки, мг1000,0
5.Стойкость таблеток раздавливанию (среднее значение), Н65,0
6.Распадание, с 40
7.Потеря массы при истерании (тест «Истираемость»), % 0,4

Проводилось изучение кинетики растворения препарата «Мексидол ODT, таблетки по 125 мг».

Испытания проводили в соответствии с требованиями фармакопеи.

Условия теста "Растворение":

Тип прибора:прибор «ERWEKA DT 700»
Оборудование: прибор с лопастной мешалкой
Объем среды растворения:1000 мл
Частота вращения:50 об/мин
Время растворения: 45 мин
Время отбора проб: через 5, 10, 15, 25, 35 и 45 мин
Среда растворения:0,1 М раствор кислоты хлористоводородной
Температура среды растворения:(37,0±0,5)°С
Отбор проб:автоматический
Количество таблеток при испытании: 12 таблеток
Метод анализа:спектрофотометрический метод

Результаты исследования кинетики высвобождения этилметилгидроксипиридина сукцинат в 0,1 М HCд представлены в табл.16 и рис.12.

Таблица 16
Время, мин Высвобождение, среднее значение, %RSD, %
1.5 98,88,6
2.10 99,84,1
3.1599,7 2,1
4. 2599,9 2,3
5. 35101,12,4
6.45 100,51,9

Пример 5

Состав и соотношение ингредиентов таблеток препарата «Мексидол ODT, таблетки по 125 мг» представлены таблице 17, Схематическое описание производства таблеток препарата «Мексидол ODT, таблетки по 125 мг» представлено на рис.13.

Таблица 17
№ п/нНаименование ингредиентов Функциональное предназначение ингредиентов в мгв % На загрузку, в г
1. Этилметилгидроксипиридина сукцинатДействующее вещество125,0 12,5375,0
2.PROSOLV® ODT, JRS PHARMA (Microcrystalline Cellulose Colloidal Silicon Dioxide, Mannitol, Fructose, Crospovidone) Многофункциональный наполнитель 767,576,752302,5
3.Кросповидон (Polyplasdone® XL-10, ISP Pharmaceuticals) Дезинтегратор62,5 6,25187,5
4.Ароматизатор порошковый «Виноград» (Aromsa)Ароматизатор 15,01,545,0
5.Натрия сахаринат Подсластитель10,0 1,030,0
6.Натрия стеарил фумарат (PRUV®, JRS PHARMA)Смазывающее вещество 20,02,0 60,0
сублингвальная форма 6-метил-2-этил-3-гидроксипиридина и ее применение   в качестве средства, обладающего стимулирующей, анорексигенной,   антидепрессивной, анксиолитической, противогипоксической, антиамнестической   (ноотропной) и антиалкогольной активностью, патент № 2527342 Вместе таблетка: сублингвальная форма 6-метил-2-этил-3-гидроксипиридина и ее применение   в качестве средства, обладающего стимулирующей, анорексигенной,   антидепрессивной, анксиолитической, противогипоксической, антиамнестической   (ноотропной) и антиалкогольной активностью, патент № 2527342 1000,0100,0 3000,0

Физико-технологические характеристики таблеточной массы препарата «Мексидол ODT, таблетки по 125 мг» представлены в таблице 18, физико-химические и фармако-технологические характеристики таблеток препарата «Мексидол ODT, таблетки по 125 мг» - в таблице 19.

Таблица 18
Наименование показателя Значения
1. Насыпная плотность, г/см30,492
2.Плотность после уплотнения, г/см30,593
3.Индекс _ара, %17,0
4.Соотношение Гаусснера 1,21

Таблица 19
Наименование показателя Значения
1. Описание таблетокТаблетки формы облонг, с двояковыпуклой поверхностью
2.Размер таблетки, мм 9×21
3. Средняя высота таблетки, мм6,7
4.Масса таблетки, мг1000,0
5.Стойкость таблеток раздавливанию (среднее значение), Н75,0
6.Распадание, с 35
7.Потеря массы при истерании (тест «Истираемость»), % 0,3

Проводилось изучение кинетики растворения препарата «Мексидол ODT, таблетки по 125 мг». Испытания проводили в соответствии с требованиями фармакопеи.

Условия теста "Растворение":

Тип прибора:прибор «ERWEKA DT 700»
Оборудование: прибор с лопастной мешалкой
Объем среды растворения:1000 мл
Частота вращения:50 об/мин
Время растворения: 45 мин
Время отбора проб: через 5, 10, 15, 25, 35 и 45 мин
Среда растворения:0,1 М раствор кислоты хлористоводородной
Температура среды растворения:(37,0±0,5)°С
Отбор проб:Автоматический
Количество таблеток при испытании: 12 таблеток
Метод анализа:спектрофотометрический метод

Результаты исследования кинетики высвобождения этилметилгидроксипиридина сукцинат в 0,1 М HCl представлены в табл.20 и рис.14.

Таблица 20
Время, мин Высвобождение, среднее значение, %RSD, %
1.5 99,84,6
2.10 99,93,2
3.15100,2 2,5
4. 25100,4 2,3
5. 35100,32,1
6.45 100,51,7

Пример 6

Состав и соотношение ингредиентов таблеток препарата «Мексидол ODT, таблетки, 250 мг», «Мексидол ODT, таблетки по 125 мг» и «Мексидол ODT, таблетки, 50 мг» представлены в таблице 21, схематическое описание производства таблеток препарата «Мексидол ODT, таблетки 250 мг», «Мексидол ODT, таблетки 125 мг» и препарата «Мексидол ODT, таблетки по 50 мг» представлено на рис.15.

Таблица 21
№ п/нНаименование ингредиентов Функциональное предназначение ингредиентов в мгв мг в мгв %На загрузку, в г
1.Этилметилгидроксипиридина сукцинатДействующее вещество 50,0125,0250,0 20,83624,9
2.PROSOLV® ODT, JRS PHARMA (Microcrystalline Cellulose Colloidal Silicon Dioxide, Mannitol, Fructose, Crospovidone) Многофункциональный наполнитель154,2 385,5771,0 64,251927,5
3.Кросповидон (Polyplasdone® XL-10, ISP Pharmaceuticals)Дезинтегратор 25,062,5 125,010,42312,6
4.Ароматизатор порошковый «Виноград» (Aromsa) Ароматизатор3,6 9,018,01,5 45,0
5. Натрия сахаринатПодсластитель 2,46,0 12,01,030,0
6.Натрия стеарил фумарат (PRUV®, JRS PHARMA)Смазывающее вещество4,812,0 24,02,0 60,0
сублингвальная форма 6-метил-2-этил-3-гидроксипиридина и ее применение   в качестве средства, обладающего стимулирующей, анорексигенной,   антидепрессивной, анксиолитической, противогипоксической, антиамнестической   (ноотропной) и антиалкогольной активностью, патент № 2527342 Вместе таблетка: сублингвальная форма 6-метил-2-этил-3-гидроксипиридина и ее применение   в качестве средства, обладающего стимулирующей, анорексигенной,   антидепрессивной, анксиолитической, противогипоксической, антиамнестической   (ноотропной) и антиалкогольной активностью, патент № 2527342 240,0600,0 1200,0100,0 3000,0

Физико-технологические характеристики таблеточной массы препарата «Мексидол ODT, таблетки 250 мг», «Мексидол ODT, таблетки 125 мг» и «Мексидол ODT, таблетки по 50 мг» представлены в таблице 22, физико-химические и фармако-технологические характеристики таблеток препарата «Мексидол ODT, таблетки по 100 мг» и препарата «Мексидол ODT, таблетки по 50 мг» - в таблице 23.

Таблица 22
Наименование показателя Значения
1. Насыпная плотность, г/см30,491
2.Плотность после уплотнения, г/см30,600
3.Индекс Карра, %18,2
4.Соотношение Гаусснера 1,22

Таблица 23
Наименование показателя «Мексидол ODT, таблетки 250 мг» «Мексидол ODT, таблетки 125 мг» «Мексидол ODT, таблетки по 50 мг»
1.Описание таблеток Таблетки формы облонг, с двояковыпуклой поверхностью Таблетки формы облонг, с двояковыпуклой поверхностью Таблетки круглой формы, с двояковыпукл ой поверхностью
2.Размер таблетки, мм9×217×15 8
3. Средняя высота таблетки, мм6,8 4,72,8
4.Масса таблетки, мг 1200,0600,0240,0
5.Стойкость таблеток раздавливанию (среднее значение), Н 68,058,038,0
6.Распадание, с3533 33
7.Потеря массы при истерании (тест «Истираемость»), % 0,30,250,25

Проводилось изучение кинетики растворения препарата «Мексидол ODT, таблетки 250 мг», «Мексидол ODT, таблетки 125 мг» и препарата «Мексидол ODT, таблетки по 50 мг».

Испытания проводили в соответствии с требованиями фармакопеи.

Условия теста "Растворение":

Тип прибора:прибор «ERWEKA DT 700»
Оборудование: прибор с лопастной мешалкой
Объем среды растворения:1000 мл
Частота вращения:50 об/мин
Время растворения: 45 мин
Время отбора проб: через 5,10,15, 25, 35 и 45 мин
Среда растворения:0,1 М раствор кислоты хлористоводородной
Температура среды растворения:(37,0±0,5)°С
Отбор проб:Автоматический
Количество таблеток при испытании: 12 таблеток
Метод анализа:спектрофотометрический метод

Результаты исследования кинетики высвобождения этилметилгидроксипиридина сукцинат в 0,1 М HCl представлены в табл.24 и рис.

Таблица 24
Время, мин «Мексидол ODT, таблетки, 250 мг» «Мексидол ODT, таблетки, 125 мг» «Мексидол ODT, таблетки, 50 мг»
Высвобождение, среднее значение, %RSD,% Высвобождение, среднее значение, % RSD, %Высвобождение, среднее значение, %RSD.%
1.598,8 7,699,25,8 99,73,8
2.10 99,94,299,8 3,299,9 2,2
3. 15100,52,6 100,12,7 100,12,1
4.25100,6 2,3100,4 2,6100,22,5
5.35 100,32,2 100,32,5100,1 2,1
6. 45100,5 2,1100,62,6 100,12,1

Нижеследующие примеры подтверждают эффективность мексидола в виде ОДТ при сублингвальном введении как средства купирования тревоги, страха, депрессии, нарушений памяти, гипоксических и ишемических состояний, а также алкогольного опьянения.

Пример 7

Антидепрессивное действие мексидола ОДТ (сублингвально).

Антидепрессивную активность сублингвального мексидола изучали при использовании методики вынужденного плавания у крыс по Порсолту (Porsolt R.D., Anton G., Blavet N. et al. Behavioral despair in rats: a new model sensitive to antidepressant treatment // Europ.J. Pharmacol. - 1978 - v.47. - p.379-391), которая является базисной моделью при поиске и изучении веществ с антидепрессивной активностью как в России, так и за рубежом (Андреева Н.И. Методические указания по изучению антидепрессантной активности фармакологических веществ. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ - Издание второе, переработанное и дополненное./Гл. ред. Р.У. Хабриев. - М.: 2005. - С.244-252).

Исследования проводили на белых беспородных крысах-самцах возрастом 2-2,5 месяца и массой 220-250 г. Животных помещали в сосуд с водой диаметром 40 см и глубиной 60 см, так чтобы крыса не могла ни выбраться из сосуда, ни найти в нем опору. Температура воды поддерживалась на уровне 25°С. В такой ситуации животное вынуждено совершать активные плавательные движения, чтобы выбраться или зависнуть в воде и совершать незначительные гребущие движения для поддержания морды над поверхностью воды. Показателем выраженности депрессивноподобного состояния (подавленности, отчаяния) по данному тесту является длительность неподвижности (иммобилизации), которое оценивали визуально с определением ее длительности в течение 10 минут наблюдения. Вещества с антидепрессивной активностью уменьшают длительность иммобилизации.

Мексидол ОДТ вводили сублингвально в дозах 50 и 100 мг/кг при помощи специального приспособления: таблетка помещалась в специальный марлевый пакет со шнурками, которые завязывались за ушами крысы на 5 минут, чтобы за это время происходило всасывание препарата из ротовой полости. Животные в этот период содержались в специальных малых клетках-пеналах, чтобы ограничить движения животного.

В качестве препаратов сравнения использовали мексидол в субстанции в дозах 50 и 100 мг/кг и амитриптилин в дозе 10 мг/кг, которые вводили внутрь (интрагастрально) в объеме 0,2 мл на 100 г веса крысы. Контрольным животным в таком же объеме вводили дистиллированную воду. Оценку антидепрессивного эффекта осуществляли через 10 и 60 минут после введения веществ. Для каждой дозы и каждого интервала была использована отдельная группа из 8-ми животных. Статистическая обработка результатов была осуществлена с помощью статистических пакетов "BioStat" для Windows. Рассчитывали средние показатели по группе и стандартные ошибки показателей.

Установлено, что сублингвальный мексидол в дозах 50 и 100 мг/кг через 10 и 60 минут после всасывания в ротовой полости статистически достоверно уменьшает время иммобилизации в тесте Порсолта (Таблица 1), что свидетельствует о его антидепрессивном эффекте. Антидепрессивный эффект сублингвального мексидола имеет дозозависимый характер и усиливается с увеличением дозы (Таблица 25).

Мексидол в субстанции в дозах 50 и 100 мг/кг через 10 и 60 минут после введения внутрь (перорально) не оказывает антидепрессивного действия (Таблица 25).

Амитриптилин в дозе 10 мг/кг при введении внутрь через 10 минут после введения не оказывает антидепрессивного действия, а через 60 минут оказывает антидепрессивный эффект (Таблица 25).

Таблица 25
ГруппаДоза, мг/кг Интервал времени между введением препаратов и регистрацией эффекта Время неподвижности, (иммобилизации) (с)
Контроль- 10 мин 446,3±25,1
Контроль- 60 мин463,4±18,3
Мексидол сублингвальный 5010 мин364,8±38,22*
Мексидол сублингвальный 5060 мин341,65±34,25*
Мексидол сублингвальный 10010 мин338,43±28,16*
Мексидол сублингвальный 10060 мин323,51±42,74*
Мексидол в субстанции 5010 мин452,86±43,11*
Мексидол в субстанции 5060 мин438,81±35,83
Мексидол в субстанции 10010 мин420,66±24,41
Мексидол в субстанции 10060 мин468,54±25,19
Амитриптилин 1010 мин414,85±35,51
Амитриптилин 1060 мин311,56±22,73
* - различие с контрольной группой достоверно при Р<0,05.

Таким образом, сублингвальный мексидол после всасывания в ротовой полости обладает отчетливым статистически достоверным антидепрессивным эффектом в базовом тесте поведенческого отчаяния по Порсолту. Антидепрессивный эффект сублингвалиного мексидола развивается уже через 10 минут после введения и усиливается с увеличением дозы. Мексидол в субстанции при интрагастральном введении не оказывает антидепрессивного действия. Амитриптилин обладает антидепрессивным эффектом через час после введения и не оказывает его через 10 минут после введения.

Пример 8

Изучение анксиолитического действия мексидола ОДТ (сублингвально).

Исследование анксиолитической активности было проведено согласно Методическим указаниям по изучению активности веществ, обладающих анксиолитической активностью (составители Воронина Т.А. и Середенин С.Б.), изложенным в «Руководстве по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ» (Федеральная служба по надзору в сфере здравоохранения и социального развития, Федеральное государственное учреждение научный центр экспертизы средств медицинского применения, изд. Медицина, ред. Р.У. Хабриев, Москва, 2005). Использовали методику приподнятого крестообразного лабиринта по Pellow, который широко используется при поиске и изучении веществ с анксиолитической активностью как в России, так и за рубежом.

Эксперименты проведены на белых беспородных мышах-самцах массой 23-25 г. Методика приподнятого крестообразного лабиринта (ПКЛ) основана на естественном страхе нахождения на открытых площадках и падения с высоты и навыке предпочтения грызунами темных нор (Pellow S., Chopin P., File S.E., Driley M., Validation of open-close arm entries in an elevated plus maze as a measure of anxiety in the rat., J. Neurosci. Meth., 1985, v.14, pp.149-167). Приподнятый крестообразный лабиринт (ПКЛ) состоит из крестообразно расходящихся от центральной площадки под прямым углом 4-х рукавов: два противоположных, открытых, без стенок и два закрытых, темных. Центральная площадка и пол открытых рукавов прозрачны, тогда как пол и стенки закрытых рукавов покрашены в темный цвет. Рукава имеют размеры - ширину 5 см и длину 20 м, высота стенок 14 см, центральная площадка 5×5 см, ПКЛ приподнят над полом на 100 см. Непосредственно перед началом эксперимента животных выдерживают (от 3-х до 5-ти мин) в темных клетках. Затем животное помещали в ПКЛ на центральную площадку, головой к открытому рукаву и в течение 3-х минут регистрировали время пребывания животных в открытых рукавах, количество заходов в открытые рукава и число болюсов дефекаций. Анксиолитический эффект препарата оценивали по изменению этих показателей.

Мексидол вводили сублингвально в дозе 100 мг/кг при помощи специального приспособления: таблетка помещалась в специальный марлевый пакет со шнурками, которые завязывались за ушами мыши на 5 минут, чтобы за это время происходило всасывание препарата из ротовой полости. Животные в этот период содержались в специальных малых клетках-пеналах, чтобы ограничить движения животного. Мексидол в субстанции в дозе 100 мг/кг вводили внутрь (интрагастрально) в объеме 0,01 мл на 10 г веса мыши. Контрольным животным в таком же объеме вводили дистиллированную воду. Оценку анксиолитического эффекта осуществляли через 10 и 60 минут после введения веществ. Для каждой дозы и каждого интервала была использована отдельная группа из 8-ми животных. Статистическая обработка результатов была осуществлена с помощью статистических пакетов "BioStat" для Windows. Рассчитывали средние показатели по группе и стандартные ошибки показателей.

У животных контрольной группы при помещении в ПКЛ наблюдалось увеличение числа дефекаций и быстрый уход животных в закрытые рукава лабиринта, где они проводили большее время (Таблица 26).

Мексидол сублингвально в дозе 100 мг/кг через 10 и 60 минут после введения достоверно снижал число дефекаций, увеличивал число заходов в открытые рукава лабиринта и время нахождения там (Таблица 26), что указывает наличие у него отчетливого анксиолитического действия.

Мексидол в субстанции в дозе 100 мг/кг через 10 минут после введения внутрь (перорально) не оказывал анксиолитического действия, а через 60 минут под его влиянием отмечался достоверный анксиотилический эффект по всем показателям (Таблица 26).

Таким образом, сублингвальный мексидол после всасывания в ротовой полости обладает отчетливым статистически достоверным анксиолитическим эффектом в базовом тесте приподнятого крестообразного лабиринта по по Pellow. Анксиолитический эффект сублингвалиного мексидола развивается уже через 10 минут после введения. Мексидол в субстанции при интрагастральном введении обладает анксиолитическим эффектом через час после введения и не оказывает его через 10 минут после введения.

Таблица 26
Группа, доза, Время после введенияЧисло болюсовВремя в открытых рукавах (с) Число заходов в открытые рукава (с)
Контроль через 10 мин 3,1±0,5181,4±7,18 7,6±1,1
Контроль через 60 мин2,4±0,32 78,3±8,516,9±1,9
Мексидол сублингв. 100 мг/кг через 10 мин 1,04±0,12*45,7±8,6* 11,2±1,2
Мексидол сублингв. 100 мг/кг через 60 мин 1,2±0,11*43,3±9,13* 10,5±0,7*
Мексидол субстанц. 100 мг/кг через 10 мин2,7±0,86 79,4±10,68,1±1,4
Мексидол субстанц. 100 мг/кг через 60 мин1,4±0,09* 48,5±6,16*11,1±0,7*
*- р<0,05 достоверность различий по критерию Манна-Уитни в сравнении с группой контроля

Пример 9

Противогипоксическое действие мексидола ОДТ (сублингвально).

Исследование выполнено на белых беспородных половозрелых мышах-самцах массой 23-28 г. Эксперименты проводили с использованием 2-х тестов: нормобарической гипоксии с гиперкапнией («баночная» гипоксия) и гипобарической гипоксии, которые являются наиболее часто используемыми методами оценки противогипоксической активности веществ (Лукьянова Л.Д., Гацура В.В., Пастушенков Л.В., Урюпов О.Ю., Лесновская Е.В. Методические рекомендации по изучению препаратов, предлагаемых для клинического изучения в качестве антигипоксических средств, Москва, (Издательство Фармакологический Комитет МЗ СССР), 1990, 18 с.).

Согласно методике нормобарической гипоксии с гиперкапнией мышей одинакового веса (разброс не более 2-х г на группу) помещали по одному животному в герметически закрываемые банки объемом 200 см3. Регистрировали время выживания (резервное время) животных в условиях гипоксии.

Гипобарическая гипоксия создавалась в проточно-вытяжной барокамере с поглотителем СО2. Мышей "поднимали на высоту" 11000 м (198,7-185 мм рт.ст.) со скоростью 25-50 м/сек. В барокамеру одновременно помещали 2 мыши, одна из которых являлась контрольной, а другая - опытной с введенным веществом.

Мексидол вводили сублингвально в дозе 100 мг/кг при помощи специального приспособления: таблетка помещалась в специальный марлевый пакет со шнурками, которые завязывались за ушами мыши на 5 минут, чтобы за это время происходило всасывание препарата из ротовой полости. Животные в этот период содержались в специальных малых клетках-пеналах, чтобы ограничить движения животного. Мексидол в субстанции в дозе 100 мг/кг вводили внутрь (интрагастрально) в объеме 0,01 мл на 10 г веса мыши. Контрольным животным в таком же объеме вводили дистиллированную воду. Оценку противогипоксического эффекта осуществляли через 10 и 60 минут после введения веществ. Для каждой дозы и каждого интервала была использована отдельная группа из 10-ти животных. Статистическая обработка результатов была осуществлена с помощью статистических пакетов "BioStat" для Windows. Рассчитывали средние показатели по группе и стандартные ошибки показателей.

3.1. Изучение противогипоксического действия сублингвального мексидола в тесте нормобарической гипоксии с гиперкапнией.

Контрольные животные, помещенные в условия нормобарической гипоксии с гиперкапнией, погибают в среднем в течение 15-ти минут (Таблица 27).

Мексидол сублингвально в дозе 100 мг/кг через 10 и 60 минут после введения достоверно увеличивал продолжительность жизни мышей в условиях нормобарической гипоксии (Таблица 27), что указывает наличие у него отчетливого противогипоксического действия.

Мексидол в субстанции в дозе 100 мг/кг через 10 минут после введения внутрь (перорально) не оказывал противогипоксического действия, а через 60 минут под его влиянием отмечался достоверный противогипоксический эффект (Таблица 27).

Таблица 27
Группа, доза, времяПродолжительность жизни, мин
Контроль через 10 мин14,2±0,24
Контроль через 60 мин15,11±0,32
Мексидол сублингвальный 100 мг/кг через 10 мин17,07±0,21*
Мексидол сублингвальный 100 мг/кг через 60 мин18,12±0,23*
Мексидол субстанция 100 мг/кг через 10 мин 13,82±0,71
Мексидол субстанция 100 мг/кг через 60 мин18,01±0,54*
*- р<0,05 достоверность различий по критерию Манна-Уитни по сравнению с группой контроля

3.2. Изучение противогипоксического действия сублингвального мексидола в условиях гипобарической гипоксии.

Контрольные животные, «помещенные» в условия гипобарической гипоксии на высоту 11000 м, погибают в среднем в течение 1 минуты. Ни одна из 10-ти мышей не выжила при экспозиции животных в течение 3 минут на высоте 11000 м. (Таблица 28).

Мексидол сублингвально в дозах 10 и 100 мг/кг как через 10 минут, так и через 60 минут после введения достоверно увеличивал продолжительность жизни мышей в условиях гипобарической гипоксии (Таблица 28), что указывает наличие у него отчетливого противогипоксического действия.

Мексидол в субстанции в дозе 100 мг/кг через 10 минут после введения не оказывал противогипоксического действия, а через 60 минут после введения внутрь (перорально) оказывал достоверный противогипоксический эффект (Таблица 28).

Таблица 28
Группа, доза, времяПродолжительность жизни, мин
Контроль через 60 мин1,12±0,26
Мексидол сублингвально, 100 мг/кг через 10 мин 2,14±0,07*
Мексидол сублингвально, 100 мг/кг через 60 мин2,01±0,06*
Мексидол субстанция, 100 мг/кг через 10 мин1,45±0,19
Мексидол субстанция, 100 мг/кг через 60 мин 2,18±0,15*
*- р<0,05 достоверность различий по критерию Манна-Уитни по сравнению с группой контроля

Таким образом, мексидол сублингвально после всасывания в ротовой полости обладает отчетливым противогипоксическим действием в тестах гипобарической гипоксии с гиперкапнией в гермообъеме и гипобарической гипоксии. Антигипоксический эффект мексидола сублингвалино развивается уже через 10 минут после введения. Мексидол в субстанции при интрагастральном введении обладает противогипоксическим эффектом через час после введения и не оказывает его через 10 минут после введения.

Пример 10

Антиамнестическое (ноотропное) действие мексидола ОДТ (сублингвального мексидола) в тесте скополаминовой амнезии у крыс.

Исследование выполнено на белых беспородных половозрелых крысах-самцах массой 250-280 г. Исследование антиамнестической активности было проведено согласно Методическим указаниям по изучению активности веществ, обладающих ноотропной активностью (Воронина Т.А., Островская Р.У., 2005), изложенных в «Руководстве по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ» (Федеральная служба по надзору в сфере здравоохранения и социального развития, Федеральное государственное учреждение научный центр экспертизы средств медицинского применения, изд. Медицина, ред Р.У.Хабриев, Москва, 2005, с.308-320). Изучение антиамнестического действия проводилось при использовании методики скополаминовой амнезии условного рефлекса пассивного избегания в сертифицированной установке "Lafayette Instrument Co" (США) у крыс. Установка представляет собой темную камеру размером 400×400×400 мм с электродным полом. Темная камера соединена через квадратную гильотинную дверцу размером 60×60 мм с навесной платформой размером 250×70 мм. Навесная платформа освещена лампой 60 Вт, расположенной на высоте 400 мм. Темная камера располагается на лабораторном столе, а платформа висит над полом на высоте 800 мм. Крысу сажали на ярко освещенную платформу хвостом к открытой гильотинной двери, ведущей в темную камеру. Вследствие норкового рефлекса после нахождения входа в темный отсек камеры крыса переходила в темный отсек. Затем осуществляли обучение, которое состояло в том, что когда крыса находилась в темном отделении, отверстие закрывали и наносили животному неизбегаемое электроболевое раздражение через пол (5 ударов, сила обучающего тока 0,45 мА, длительность каждого импульса составляла 1 с, интервал между последовательными импульсами - 2 с). После получения болевого раздражения (обучение) крыса выскакивала из темного отсека на освещенную платформу. Таким образом, животное было обучено тому, что в темной камере она получает болевое раздражение и помнит об этом. Крысу снимали с платформы и помещали в обычную клетку. Для получения амнезии УРПИ животным вводили скополамин (1,0 мг/кг внутрибрюшинно) за 30 минут до обучения. Тест на воспроизведение обученного и амнезию проводили через 24 ч после обучения, для чего крысу опять сажали на платформу хвостом к отверстию и регистрировали латентный период захода животного в темное отделение и затем, в течение 180 с, число животных совсем не зашедших в темный опасный отсек и остававшихся на освещенной висячей платформе (крысы, хорошо помнящие ситуацию).

Мексидол сублингвально вводили в дозе 100 мг/кг при помощи специального приспособления: таблетка помещалась в специальный марлевый пакет со шнурками, которые завязывались за ушами крысы на 5 минут, чтобы за это время происходило всасывание препарата из ротовой полости. Животные в этот период содержались в специальных малых клетках-пеналах, чтобы ограничить движения животного. Мексидол в субстанции в дозе 100 мг/кг вводили внутрь (интрагастрально) в объеме 0,01 мл на 10 г веса мыши. Контрольным животным в таком же объеме вводили дистиллированную воду.

Мексидол сублингвально или мексидол в субстанции вводили дважды: первый раз за 30 минут до скополамина (перед обучением) и второй раз за 30 минут до воспроизведения УРПИ (через 24 часа после обучения).

Статистическая обработка результатов была осуществлена с помощью статистических пакетов "BioStat" для Windows. Рассчитывали средние показатели по группе и стандартные ошибки показателей.

Таблица 29
ВеществаТестирование УРПИ через 24 часа
Латентное время захода в темную камеру, секундыЧисло не зашедших в темную камеру животных, %
Пассивный контроль, дистил. вода132,8±14,3 80%
Активный контроль, скополамин 1 мг/кг, внб.62,14±18,54* 20%*
Мексидол сублингвально, 100 мг/кг106,7±18,4# 50%#
Мексидол субстанция, 100 мг/кг98,6±17,3# 60%#
- Р<0,05 - относительно пассивного контроля.
# Р<0,05 - относительно активного контроля.

Установлено, что скополамин достоверно укорачивает длительность латентного периода захода в темную камеру при воспроизведении УРПИ и достоверно уменьшает число животных, совсем не зашедших в темный отсек камеры при воспроизведении, т.е. помнящих о нанесенном там накануне аверсивном стимуле. Полученные данные свидетельствуют о выраженном амнезирующем действии скополамина (Таблица 29).

Мексидол сублингвально в дозе 100 мг/кг через 60 минут после введения достоверно увеличивал латентное время захода в темную камеру и процент животных, не зашедших в темную камеру (Таблица 29), что свидетельствует о наличии у него антиамнестического действия.

Мексидол в субстанции в дозе 100 мг/кг через 60 минут после введения внутрь (перорально) также оказывал достоверный антиамнестический эффект (Таблица 29).

Пример 11. Изучение действия мексидола ОДТ (сублингвального мексидола) на вызываемый этанолом неврологический дефицит, вызванный этанолом.

Эксперименты проведены на белых беспородных половозрелых крысах-самцах (масса 250-270 г) с использованием методики «Rat Rota-Rod» (Ugo Basile, Italy), который широко используется при изучении фармакологических веществ, потенциально вызывающих неврологический дефицит, поскольку животные с неврологическим дефицитом не удерживаются на вращающемся стержне. Установка представляет собой вращающийся барабан диаметром 6 см, разделенный 5-ю дисками (49 см в диаметре) на 4 одинаковые части по 87 мм. Барабан автоматически вращается. Предварительно перед тестированием проводили процедуру ознакомления интактных крыс с установкой. С этой целью животных помещали на барабан, вращающийся на минимальной скорости - 4-5 вращений в минуту. После 2-3 сеансов обучения в течение 1-2 минут животные акклиматизируются к условиям установки Roda-Rod и через 2-3 часа готовы к тестированию. Животных тестировали при постоянной высокой скорости вращения стержня - 10 оборотов в минуту. Максимальное время тестирования составляло 3 минуты.

Этанол вводили в дозе 2 г/кг (25% раствор) внутрибрюшинно и затем через 10 минут вводили мексидол сублингвально или мексидол в субстанции и через 30 минут осуществляли тестирование.

Мексидол сублингвально вводили в дозе 100 мг/кг при помощи специального приспособления: таблетка помещалась в специальный марлевый пакет со шнурками, которые завязывались за ушами крысы на 5 минут, чтобы за это время происходило всасывание препарата из ротовой полости. Животные в этот период содержались в специальных малых клетках-пеналах, чтобы ограничить движения животного. Мексидол в субстанции в дозе 100 мг/кг вводили внутрь (интрагастрально) в объеме 0,01 мл на 10 г.веса мыши. Контрольным животным в таком же объеме вводили дистиллированную воду. Оценку эффекта осуществляли через 30 минут после введения веществ.

Установлено, что сублингвальный мексидол в дозе 100 мг/кг и мексидол в субстанции в дозе 100 мг/кг при однократном введении сами по себе не вызывают неврологического дефицита (Таблица 30).

Этанол (2 г/кг, в/б) существенно уменьшает время удерживания крыс на вращающемся стержне, что свидетельствует о нарушении у животных координации движений и выраженном неврологическом дефиците (Таблица 30).

Таблица 30
Группа, веществоВремя удержания на стержне, с.
Контроль интактный, диет.вода 131,45±11,82
Мексидол сублингвально (100 мг/кг)143,41±21,11
Мексидол в субстанции (100 мг/кг) 133,5±19,66
Этанол (2 г/кг, в/б)18,19±4,91#
Мексидол сублингвально (100 мг/кг)+Этанол 74,61±21,14*
Мексидол в субстанции (100 мг/кг)+Этанол 63,15±17,14*
# - р<0,05 достоверность различий по t-критерию Стьюдента относительно группы интактных животных;
* - р<0,05 достоверность различий по t-критерию Стьюдента относительно группы животных, получавших Этанол.

Мексидол сублингвально в дозе 100 мг/кг, также как и мексидол в субстанции в дозе 100 мг/кг, введенные крысам, получившим этанол, достоверно увеличивали время удерживания животных на вращающемся стержне по сравнению с контролем при введении одного этанола (Таблица 30).

По способности устранять неврологические нарушения, вызванные этанолом в тесте вращающегося стержня, сублингвальный мексидол имеет сходную эффективность с мексидолом в субстанции.

Пример 11

Действия мексидола ОДТ (сублингвального мексидола) на амнезию, вызванную этанолом.

Исследование выполняли на белых беспородных половозрелых крысах-самцах массой 250-280 г. Исследование антиамнестической активности было проведено согласно Методическим указаниям по изучению активности веществ, обладающих ноотропной активностью (Воронина Т.А., Островская Р.У., 2005) изложенных в «Руководстве по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ» (Федеральная служба по надзору в сфере здравоохранения и социального развития, Федеральное государственное учреждение научный центр экспертизы средств медицинского применения, изд. Медицина, ред Р.У.Хабриев, Москва, 2005, с.308-320). Исследование проводилось при использовании методики амнезии условного рефлекса пассивного избегания в сертифицированной установке "Lafayette Instrument Co" (США) у крыс. Установка представляет собой темную камеру размером 400×400×400 мм с электродным полом. Темная камера соединена через квадратную гильотинную дверцу размером 60×60 мм с навесной платформой размером 250×70 мм. Навесная платформа освещена лампой 60 Вт, расположенной на высоте 400 мм. Темная камера располагается на лабораторном столе, а платформа висит над полом на высоте 800 мм. Крысу сажали на ярко освещенную платформу хвостом к открытой гильотинной двери, ведущей в темную камеру. Вследствие норкового рефлекса после нахождения входа в темный отсек камеры крыса переходила в темный отсек. Затем осуществляли обучение, которое состояло в том, что, когда крыса находилась в темном отделении, отверстие закрывали и наносили животному неизбегаемое электроболевое раздражение через пол (5 ударов, сила обучающего тока 0,45 мА, длительность каждого импульса составляла 1 с, интервал между последовательными импульсами - 2 с). После получения болевого раздражения (обучение) крыса выскакивала из темного отсека на освещенную платформу. Таким образом, животное было обучено тому, что в темной камере она получает болевое раздражение и помнит об этом. Крысу снимали с платформы и помещали в обычную клетку.

Для получения амнезии УРПИ животным вводили этанол в дозе 2 мг/кг (внутрибрюшинно) за 30 минут до обучения. Тест на воспроизведение обученного и амнезию проводили через 24 ч после обучения, для чего крысу опять сажали на платформу хвостом к отверстию и регистрировали латентный период захода животного в темное отделение и затем в течение 180 с число животных совсем не зашедших в темный опасный отсек и остававшихся на освещенной висячей платформе (крысы, хорошо помнящие ситуацию).

Мексидол сублингвально вводили в дозе 100 мг/кг при помощи специального приспособления: таблетка помещалась в специальный марлевый пакет со шнурками, которые завязывались за ушами крысы на 5 минут, чтобы за это время происходило всасывание препарата из ротовой полости. Животные в этот период содержались в специальных малых клетках-пеналах, чтобы ограничить движения животного. Мексидол в субстанции в дозе 100 мг/кг вводили внутрь (интрагастрально) в объеме 0,01 мл на 10 г. веса мыши. Контрольным животным в таком же объеме вводили дистиллированную воду.

Мексидол сублингвально или мексидол в субстанции вводили дважды: первый раз через 10 минут после введения этанола (перед обучением) и второй раз за 30 минут до воспроизведения УРПИ (через 24 часа после обучения).

Установлено, что этанол достоверно укорачивает длительность латентного периода захода в темную камеру при воспроизведении УРПИ и достоверно уменьшает число животных, совсем не зашедших в темный отсек камеры при воспроизведении, т.е. помнящих о нанесенном там накануне аверсивном стимуле. Полученные данные свидетельствуют о выраженном амнезирующем действии этанола (Таблица 31).

Мексидол сублингвально в дозе 100 мг/кг достоверно увеличивал латентное время захода в темную камеру и процент животных, не зашедших в темную камеру (Таблица 31), что свидетельствует о его способности устранять амнезию, вызванную этанолом.

Таблица 31
ВеществаТестирование УРПИ через 24 часа
Латентное время захода в темную камеру, секундыЧисло не зашедших в темную камеру животных, %
Контроль, Интактные животные (дистиллир вода) 148,3±16,990%
Этанол 2 г/кг, (внб).74,12±10,63* 25%*
Мексидол сублингвально, 100 мг/кг97,6±14,9# 60%#
Мексидол субстанция, 100 мг/кг105,6±11,8# 50%#
* - Р<0,05 - относительно пассивного контроля.
# Р<0,05 - относительно группы, получившей этанол.

Мексидол в субстанции в дозе 100 мг/кг также оказывал достоверный антиамнестический эффект в отношении амнезии, вызванной этанолом (Таблица 31).

Таким образом, мексидол сублингвальный в дозе 100 мг/кг обладал способностью устранять амнезию условного рефлекса пассивного избегания, вызванную этанолом и не уступал по этой активности мексидолу в субстанции в дозе 100 мг/кг.

Пример 12

Активирующее действие сублингвального мексидола ОДТ (орально дезинтегрируемые таблетки).

Изучение активирующего действия мексидола ОДТ проводилось в опытах на половозрелых беспородных белых мышах-самцах массой 24-30 г.Исследование проводили с использованием методик открытого поля и актометра «OptoVarimex» (Воронина Т.А., Середенин С.Б. Методические указания по изучению анксиолитической активности фармакологических веществ, Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ» (Федеральная служба по надзору в сфере здравоохранения и социального развития, Федеральное государственное учреждение научный центр экспертизы средств медицинского применения, изд. Медицина, ред Р.У.Хабриев, Москва, 2005, 253-263).

7.1. Изучение активирующего действия сублингвального мексидола в тесте открытого поля.

Установка «Открытое поле» представляет собой квадратную арену размером 60×60 см, со стенками высотой 15 см; пол камеры разделен на 9 квадратов со сторонами 20×20 см с 16 отверстиями на пересечении стыков квадратов диаметром 4 см. Оценку поведения животных в условиях методики открытого поля проводили в течение 3 мин, регистрируя горизонтальную двигательную активность (количество пересеченных линий), вертикальную двигательную активность (число стоек), исследовательскую активность (число обследованных отверстий, когда животное опускало голову в отверстие более чем на половину).

Мексидол ОДТ вводили длительно ежедневно в течение 21 дня в дозах 25 и 50 мг/кг сублингвально. Животным контрольной группы вводили дистиллированную воду в эквивалентном объеме. Двигательную активность регистрировали через 30 минут после последнего введения мексидола.

Установлено, что после введения мексидола сублингвально в дозах 25 и 50 мг/кг в течение 21 дня наблюдалось статистически достоверное повышение как горизонтальной, так и вертикальной двигательной активности животных в открытом поле, а также увеличение числа заглядываний в отверстия (Таблица 32).

Мексидол в субстанции при интрагастральном введении (при помощи специального зонда) в дозах 25 и 50 мг/кг в течение 21 дня не оказывал статистически достоверного влияния на двигательную активность животных в открытом поле (Таблица 32).

Таблица 32
ГруппаГоризонтальная активность Вертикальная активностьЗаглядывания в отверстия
Контроль 86,8±4,1118,8±2,71 15,1±1,41
Мексидол ОДТ, 25 мг/кг сублингвально129,5±6,21* 27,4±1,19*21,8±1,54*
Мексидол ОДТ, 50 мг/кг сублингвально 112,9±2,38*29,5±2,08* 20±1,05*
Мексидол, 25 мг/кг интрагастрально90,1±5,18 20,7±3,0112,4±2,58
Мексидол, 50 мг/кг интрагастрально 93,4±6,1819,9±5,01 14,4±2,15
* - рсублингвальная форма 6-метил-2-этил-3-гидроксипиридина и ее применение   в качестве средства, обладающего стимулирующей, анорексигенной,   антидепрессивной, анксиолитической, противогипоксической, антиамнестической   (ноотропной) и антиалкогольной активностью, патент № 2527342 0,005 по сравнению с контрольной группой, критерий Стьюдента

7.2. Изучение активирующего действия сублингвального мексидола в актометре «OptoVarimex».

Установка актометра «OptoVarimex» (Columbus instrument, США) представляет собой квадратную плексигласовую арену со сторонами 42 х 42 см и высотой 20 см, закрывающуюся прозрачной крышкой. По периметру арены расположены чувствительные фотоэлементы, автоматически передающие показатели двигательной активности животных на счетчик. Животных, помещали в актометр «OptoVarimex» на 5 минут. В автоматическом режиме поминутно регистрировались горизонтальная и вертикальная активность животных. Рассчитывали средний показатель горизонтальной и вертикальной активности животных по группе мышей за 1 минуту.

Мексидол ОДТ вводили длительно в течение 21 дня в дозе 25 мг/кг сублингвально. Мексидол в субстанции вводили длительно в течение 21 дня в дозе 25 мг/кг интрагастрально (при помощи специального зонда). Животным контрольной группы вводили дистиллированную воду в эквивалентном объеме.

Двигательную активность регистрировали через 30 минут после последнего введения мексидола.

Таблица 33
ГруппаГоризонтальная активность животного в минуту, ед.Вертикальная активность животного в минуту, ед.
Контроль 476,27±56,154,8±0,32
Мексидол ОДТ 25 мг/кг (сублингвально, 21 день)524,15±21,24* 6,14±0,18*
Мексидол субстанция 25 мг/кг (интрагастрально, 21 день)491,92±34,31 5,2±0,12
* - рсублингвальная форма 6-метил-2-этил-3-гидроксипиридина и ее применение   в качестве средства, обладающего стимулирующей, анорексигенной,   антидепрессивной, анксиолитической, противогипоксической, антиамнестической   (ноотропной) и антиалкогольной активностью, патент № 2527342 0,05 по сравнению с контрольной группой, критерий Стьюдента

Установлено, что после введения мексидола ОДТ сублингвально в дозе 25 мг/кг в течение 21 дня наблюдалось статистически достоверное повышение как горизонтальной, так и вертикальной двигательной активности животных в актометре (Таблица 33).

Мексидол в субстанции при введении в течение 21 дня в дозе 25 мг/кг интрагастрально (при помощи специального зонда) не оказывал влияния на двигательную активность мышей в актометре (Таблица 33).

Таким образом, результаты, полученные при изучении влияния мексидола ОДТ (сублингвально, 21 день) на поведение мышей в открытом поле и актометре «OptoVarimex», выявили наличие у сублингвального мексидола активирующего действия в противоположность мексидолу в субстанции, который активирующим влиянием на двигательную активность не обладал.

Пример 13

Анорексигенное действие мексидола ОДТ при сублингвальном применении.

Исследования проводили на половозрелых белых беспородных крысах-самках массой 260-280 г.

Первая группа контрольных крыс получала стандартное питание:

полнорационный комбикорм (экструдированные гранулы, изготовленные без применения консервантов) ООО «МЭСТ» (Москва). Комбикорм являлся экологически чистым продуктом, сбалансированным по аминокислотному составу, минеральным веществам и витаминам, изготовленным из высокачественных компонентов.

Вторая группа контрольных крыс получала стандартное питание и дополнительно усиленное питание: каша (пшенная, геркулесовая, гречневая на мясном бульоне с мясом и подсолнечным маслом, творог, хлеб и овощи (картофель, капуста, морковь). Контрольные животные ежедневно в течение 35 дней получали дистиллированную воду (0,2 мл) в ротовую полость.

Третья группа крыс получала стандартное питание и дополнительно усиленное питание и им ежедневно вводили внутрь (интрагастрально, через специальный зонд) мексидол в дозе 50 мг/кг течение 35 дней.

Четвертая группа крыс получала стандартное питание и дополнительно усиленное питание и им ежедневно вводили мексидол сублингвально в дозе 50 мг/кг течение 35 дней.

Измерение веса проводили через 7 и 35 дней после введения мексидола или дистиллированной воды.

Установлено, что при усиленном питании крысы значительно больше и статистически достоверно прибавляли в весе, по сравнению с животными, находившимися на стандартном сухом корме (Таблица 34).

Мексидол в дозе 50 мг/кг при введении внутрь (интрагастрально, при помощи специального зонда) ежедневно в течение 35 дней крысам, получавшим усиленное питание, статистически достоверно не изменял вес животных по сравнению с контролем (крысы, получавшие усиленное питание) (Таблица 34).

Мексидол ОДТ в дозе 50 мг/кг при введении сублингвально ежедневно в течение 14 дней крысам, получавшим усиленное питание, статистически достоверно уменьшал прибавку веса животных по сравнению с контролем (крысы, получавшие усиленное питание) (Таблица 34).

Таблица 34
ГруппыДо начала эксперимента Через 14 дней после введения веществЧерез 35 дней после введения веществ
Контроль (дист.вода). Вес крыс в г.без усиленного питания 272,7±10,8287,6±14,7 305,4±13,9
Контроль, (дист.вода). Прирост веса крыс в г.без усиленного питания сублингвальная форма 6-метил-2-этил-3-гидроксипиридина и ее применение   в качестве средства, обладающего стимулирующей, анорексигенной,   антидепрессивной, анксиолитической, противогипоксической, антиамнестической   (ноотропной) и антиалкогольной активностью, патент № 2527342 14,9±2,1 32,7±4,1
Контроль, (дист.вода) Вес крыс в г с усиленным питанием260,6±12,1 306,7±10,3332,3±7,1 сублингвальная форма 6-метил-2-этил-3-гидроксипиридина и ее применение   в качестве средства, обладающего стимулирующей, анорексигенной,   антидепрессивной, анксиолитической, противогипоксической, антиамнестической   (ноотропной) и антиалкогольной активностью, патент № 2527342

Контроль, (диет.вода) Прирост веса в г у крыс с усиленным питаниемсублингвальная форма 6-метил-2-этил-3-гидроксипиридина и ее применение   в качестве средства, обладающего стимулирующей, анорексигенной,   антидепрессивной, анксиолитической, противогипоксической, антиамнестической   (ноотропной) и антиалкогольной активностью, патент № 2527342 46,1±6,4сублингвальная форма 6-метил-2-этил-3-гидроксипиридина и ее применение   в качестве средства, обладающего стимулирующей, анорексигенной,   антидепрессивной, анксиолитической, противогипоксической, антиамнестической   (ноотропной) и антиалкогольной активностью, патент № 2527342 71,71±6,8сублингвальная форма 6-метил-2-этил-3-гидроксипиридина и ее применение   в качестве средства, обладающего стимулирующей, анорексигенной,   антидепрессивной, анксиолитической, противогипоксической, антиамнестической   (ноотропной) и антиалкогольной активностью, патент № 2527342
Мексидол 50 мг/кг внутрь крысам с усиленным питанием. Вес крыс в г. 278,7±14,8319,8±15,7 340,9±15,1
Мексидол 50 мг/кг внутрь крысам с усиленным питанием. Прирост веса в г. сублингвальная форма 6-метил-2-этил-3-гидроксипиридина и ее применение   в качестве средства, обладающего стимулирующей, анорексигенной,   антидепрессивной, анксиолитической, противогипоксической, антиамнестической   (ноотропной) и антиалкогольной активностью, патент № 2527342 41,1±8,4 62,2±9,4
Мексидол 50 мг/кг сублингвально крысам с усиленным питанием. Вес крыс в г. 268,7±10,8280,1±8,7*# 302,3±8,2*#
Мексидол 50 мг/кг сублингвально крысам с усиленным питанием. Прирост веса в г.сублингвальная форма 6-метил-2-этил-3-гидроксипиридина и ее применение   в качестве средства, обладающего стимулирующей, анорексигенной,   антидепрессивной, анксиолитической, противогипоксической, антиамнестической   (ноотропной) и антиалкогольной активностью, патент № 2527342 11,4±2,4*# 33,6±4,8*#
сублингвальная форма 6-метил-2-этил-3-гидроксипиридина и ее применение   в качестве средства, обладающего стимулирующей, анорексигенной,   антидепрессивной, анксиолитической, противогипоксической, антиамнестической   (ноотропной) и антиалкогольной активностью, патент № 2527342 - рсублингвальная форма 6-метил-2-этил-3-гидроксипиридина и ее применение   в качестве средства, обладающего стимулирующей, анорексигенной,   антидепрессивной, анксиолитической, противогипоксической, антиамнестической   (ноотропной) и антиалкогольной активностью, патент № 2527342 0,05 по сравнению с контрольной группой без усиленного питания.
*- рсублингвальная форма 6-метил-2-этил-3-гидроксипиридина и ее применение   в качестве средства, обладающего стимулирующей, анорексигенной,   антидепрессивной, анксиолитической, противогипоксической, антиамнестической   (ноотропной) и антиалкогольной активностью, патент № 2527342 0,05 по сравнению с контрольной группой, получавшей усиленное питание.
# - рсублингвальная форма 6-метил-2-этил-3-гидроксипиридина и ее применение   в качестве средства, обладающего стимулирующей, анорексигенной,   антидепрессивной, анксиолитической, противогипоксической, антиамнестической   (ноотропной) и антиалкогольной активностью, патент № 2527342 0,05 по сравнению с группой, получавшей усиленное питание и мексидол внутрь (интрагастрально).

Мексидол ОДТ в дозе 50 мг/кг при введении сублингвально ежедневно в течение 35 дней крысам, получавшим усиленное питание, статистически достоверно уменьшал прибавку веса животных по сравнению с контролем (крысы, получавшие усиленное питание) (Таблица 34).

Уменьшение веса под влиянием мексидола, вводимого сублингвально, было более выраженным при введении мексидола в течение 35 дней по сравнению с его применением в течение 14 дней (Таблица 34).

Полученные данные свидетельствуют о том, что мексидол ОДТ в дозе 50 мг/кг при сублингвальном ежедневном введении в течение 14-ти и, особенно, 35-ти дней крысам, получавшим усиленное питание, статистически достоверно уменьшает прибавку веса животных, тогда как мексидол (50 мг/кг) при введении интрагастрально в течение 35 дней не оказывает влияния на прибавку в весе.

Таким образом, мексидол ОДТ при сублингвальном длительном применении оказывает анорексигенное действие в противоположность мексидолу при введении внутрь, который таким эффектом не обладает.

Подитоживая, фармакологические исследования показали, что мексидол ОДТ (сублингвальный мексидол) после всасывания в ротовой полости обладает отчетливым активирующим (стимулирующим) и анорексигенным действиями в противоположность мексидолу, вводимому интрагастрально (в таблетках или субстанции), который этих эффектов не оказывает. Мексидол ОДТ при сублингвальном применении обладает также анксиолитическим, противогипоксическим, антиамнестическим, антидепрессивным и антиалкогольным действием и не уступает по этим эффектам мексидолу в субстанции и таблетках при их введении внутрь (интрагастрально). Эффекты сублингвалиного мексидола проявляются как через 10 минут, так и через 60 минут после его введения. Мексидол в субстанции при интрагастральном введении оказывает эффекты через час после введения и не оказывает его через 10 минут после введения.

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

Применение фармацевтической композиции в виде орально-дезинтегрируемой таблетки, содержащей в качестве действующего вещества 6-метил-2-этил-3-гидроксипиридина сукцинат и в качестве дезинтегранта - кросповидон в соотношении 2:1 соответственно, в качестве стимулирующего двигательную активность и анорексигенного средства.


Скачать патент РФ Официальная публикация
патента РФ № 2527342

patent-2527342.pdf
Патентный поиск по классам МПК-8:

Класс A61K31/4425  производные пиридина, например пралидоксим, пиридостигмин

Патенты РФ в классе A61K31/4425:
способ лечения хронического тонзиллита -  патент 2523143 (20.07.2014)
фармацевтическая композиция для лечения заболеваний глаз, связанных с нарушением метаболизма в тканях глаза и воспалительным поражением тканей глаза -  патент 2521337 (27.06.2014)
способ лечения аденоидита у детей -  патент 2512948 (10.04.2014)
высокостабильный фармацевтический состав на основе лиофилизата производных 3-оксипиридинов, или метилпиридинов, или их фармацевтически приемлемых солей -  патент 2504376 (20.01.2014)
синергетический препарат для лечения сердечно-сосудистых заболеваний, сахарного диабета и заболеваний гепато-билиарной системы -  патент 2493841 (27.09.2013)
гетероциклические соединения в качестве положительных модуляторов метаботропного глутаматного рецептора 2 (рецептора mglu2) -  патент 2479577 (20.04.2013)
применение четвертичных соединений пиридиния для вазопротекции и/или гепатопротекции -  патент 2477132 (10.03.2013)
средство, обладающее нейропротективной, антиамнестической, противогипоксической, антиоксидантной и противоишемической активностью, и способ профилактики и лечения острых и хронических нарушений мозгового кровообращения -  патент 2465002 (27.10.2012)
препарат "реганид" для лечения и профилактики заболеваний млекопитающих -  патент 2464025 (20.10.2012)
способ послеоперационного обезболивания больных, оперированных под спинальной анестезией -  патент 2459640 (27.08.2012)

Класс A61K47/00 Лекарственные препараты, отличающиеся используемыми неактивными ингредиентами, например носителями, инертными добавками

Патенты РФ в классе A61K47/00:
биологически активное средство для профилактики и лечения болезней мочеполовой системы у мужчин и женщин, поверхностных повреждений кожи, а также как средство интимной гигиены для профилактики заболеваний, передаваемых половым путем -  патент 2529801 (27.09.2014)
стабильные составы бортезомиба -  патент 2529800 (27.09.2014)
способ получения лекарственных соединений, содержащих дабигатран -  патент 2529798 (27.09.2014)
глазные капли на основе композиции фармацевтически приемлемой аддитивной соли кислоты и метилэтилпиридинола, содержащие композицию витаминов группы в -  патент 2528912 (20.09.2014)
рецептура для перорального трансмукозального применения гиполипидемических лекарственных средств -  патент 2528897 (20.09.2014)
композиции матриксных носителей, способы и применения -  патент 2528895 (20.09.2014)
новый вариант эксендина и его конъюгат -  патент 2528734 (20.09.2014)
фармацевтические и/или пищевые композиции на основе короткоцепочечных жирных кислот -  патент 2528106 (10.09.2014)
системы пленочного покрытия для препаратов с немедленным высвобождением, создающие усиленный барьер от влаги, и субстраты с таким покрытием -  патент 2528095 (10.09.2014)
вискоэластичный раствор для контрастирования задней гиалоидной мембраны -  патент 2527767 (10.09.2014)

Класс A61K9/20 пилюли, таблетки или лепешки

Патенты РФ в классе A61K9/20:
способ изготовления таблетки и установка, подходящая для применения этого способа -  патент 2529785 (27.09.2014)
полутвердые композиции и фармацевтические продукты -  патент 2526803 (27.08.2014)
коронародилатирующее лекарственное средство -  патент 2526118 (20.08.2014)
композиция для орального применения, содержащая охлаждающее вещество -  патент 2524640 (27.07.2014)
орально распадающиеся таблеточные композиции темазепама -  патент 2524638 (27.07.2014)
способ получения таблеток рутина -  патент 2523562 (20.07.2014)
твердая кишечнорастворимая лекарственная форма с-пептида проинсулина для перорального применения (варианты) и способ ее получения (варианты) -  патент 2522897 (20.07.2014)
лекарственная форма замедленного высвобождения глюкозамина -  патент 2521231 (27.06.2014)
применение 5-аминолевулиновой кислоты и ее производных в твердой форме для фотодинамического лечения и диагностики -  патент 2521228 (27.06.2014)
поддающаяся прямому прессованию и быстро распадающаяся матрица таблетки -  патент 2519768 (20.06.2014)

Класс A61K9/10 дисперсии; эмульсии

Патенты РФ в классе A61K9/10:
способ получения лекарственных соединений, содержащих дабигатран -  патент 2529798 (27.09.2014)
стабилизированные фармацевтические субмикронные суспензии и способы их получения -  патент 2521258 (27.06.2014)
фармацевтическая композиция для лечения местных проявлений инфекций, вызванных вирусом простого герпеса и для профилактики гриппа и острых респираторных вирусных инфекций -  патент 2514103 (27.04.2014)
антибактериальное и регенерирующее средство, выполненное в форме маслянистого геля для наружного применения -  патент 2512757 (10.04.2014)
антибактериальная инъекционная фармацевтическая композиция -  патент 2512683 (10.04.2014)
мягкая лекарственная форма комбинированного действия для локального лечения заболеваний пародонта -  патент 2508101 (27.02.2014)
способ получения гидрогеля лечебного назначения -  патент 2508091 (27.02.2014)
топическая композиция, содержащая ибупрофен -  патент 2505291 (27.01.2014)
2-нитрогетерилтиоцианаты для лечения грибковых инфекций, фармацевтическая композиция для местного применения -  патент 2504541 (20.01.2014)
способ получения водной суспензии биосовместимых пористых кремниевых наночастиц -  патент 2504403 (20.01.2014)

Класс A61P25/08 противоэпилептические средства; противосудорожные средства

Патенты РФ в классе A61P25/08:
il-1бета-связывающие антитела и их фрагменты -  патент 2518295 (10.06.2014)
амиды диазабициклоалканов, селективные в отношении ацетилхолинового подтипа никотиновых рецепторов -  патент 2517693 (27.05.2014)
производные аминоалканолов, способ получения аминоалканолов и их применение -  патент 2515213 (10.05.2014)
1н-хиназолин-2,4-дионы -  патент 2509764 (20.03.2014)
противосудорожное средство и способ его получения -  патент 2508098 (27.02.2014)
фармацевтическая композиция, содержащая физиологически активные гептапептиды, обладающие противосудорожным, анксиолитическим, центральным противовоспалительным и анальгетическим, а также антиалкогольным действием -  патент 2506269 (10.02.2014)
применение каннабиноидов в комбинации с антипсихотическим лекарственным средством -  патент 2503448 (10.01.2014)
терапевтическое применение эсликарбазепина -  патент 2488397 (27.07.2013)
соединения имидазо-[1,2-b]-пиридазина (варианты), способ получения соединений имидазо-[1,2-b]-пиридазина (варианты), фармацевтическая композиция и лекарственное средство для лечения и/или предупреждения заболеваний, связанных с ингибированием гамка рецепторов -  патент 2486188 (27.06.2013)
производные 5-амино-4, 6-дизамещенного индола и 5-амино-4, 6-дизамещенного индолина как модуляторы калиевых каналов -  патент 2483060 (27.05.2013)

Класс A61P25/24 антидепрессанты

Патенты РФ в классе A61P25/24:
9-[2-(4-изопропилфенокси)этил]аденин, обладающий антидепрессантным и противострессорным действием -  патент 2529817 (27.09.2014)
терапевтические агенты 713 -  патент 2526055 (20.08.2014)
растворимые во рту и/или шипучие композиции, содержащие по меньшей мере один s-аденозилметионин (sam) -  патент 2524645 (27.07.2014)
антидепрессант и способ его получения -  патент 2519759 (20.06.2014)
новые нутрицевтические композиции, содержащие экстракт stevia или компоненты экстракта stevia, и их применения -  патент 2519718 (20.06.2014)
модуляторы нмда-рецептора и их применения -  патент 2515615 (20.05.2014)
гидроксиметилциклогексиламины -  патент 2514192 (27.04.2014)
производные хиназолина, обладающие антидепрессивной, анксиолитической и ноотропной активностью -  патент 2507199 (20.02.2014)
4-(1-гидрокси-1-метил-2-морфолиноэтил)бензойная и 4-(1-гидрокси-2-морфолиноциклогексил)бензойная кислоты, их фармацевтически приемлемые соли, сложные эфиры, обладающие анксиолитической активностью, и способ их получения -  патент 2505536 (27.01.2014)
3- или 4-замещенные пиперидиновые соединения -  патент 2504543 (20.01.2014)

Класс A61P25/28 для лечения нейродегенеративных заболеваний центральной нервной системы, например ноотропные агенты, агенты для усиления умственных способностей, для лечения болезни Альцгеймера или других форм слабоумия

Патенты РФ в классе A61P25/28:
внутрижелудочковая доставка ферментов при лизосомных болезнях накопления -  патент 2529830 (27.09.2014)
улучшение памяти у пациентов с оценкой 24-26 баллов по краткой шкале оценки психического статуса -  патент 2529815 (27.09.2014)
новое производное пиразол-3-карбоксамида, обладающее антагонистической активностью в отношении рецептора 5-нт2в -  патент 2528406 (20.09.2014)
6-замещенные изохинолины и изохинолиноны полезные в качестве ингибиторов rho-киназы -  патент 2528229 (10.09.2014)
применение программы противоположной дифференцировки клеток (ппдк) для лечения дегенерировавших органов в патологическом состоянии -  патент 2528084 (10.09.2014)
четырехзамещенные бензолы -  патент 2527177 (27.08.2014)
способ лечения болезни альцгеймера -  патент 2526155 (20.08.2014)
способ повышения фармакологической активности действующего вещества лекарственного средства и фармацевтическая композиция -  патент 2526153 (20.08.2014)
терапевтические агенты 713 -  патент 2526055 (20.08.2014)
фармацевтическая композиция в форме раствора для инъекций и способ ее получения -  патент 2524651 (27.07.2014)

Класс A61P25/32 алкогольного злоупотребления

Патенты РФ в классе A61P25/32:
средство для купирования алкогольного абстинентного синдрома -  патент 2521226 (27.06.2014)
фармацевтическая композиция, содержащая физиологически активные гептапептиды, обладающие противосудорожным, анксиолитическим, центральным противовоспалительным и анальгетическим, а также антиалкогольным действием -  патент 2506269 (10.02.2014)
гемигидрат основания налтрексона, способ его получения и способ изготовления микросфер -  патент 2505542 (27.01.2014)
имплант на основе дисульфирама для лечения пациентов, зависимых от алкоголя или опиатов -  патент 2495679 (20.10.2013)
пролекарства налмефена -  патент 2495042 (10.10.2013)
диэфирные пролекарства налмефена -  патент 2495041 (10.10.2013)
средство для лечения алкогольных токсикозов -  патент 2493867 (27.09.2013)
композиции и способы профилактики и лечения зависимостей -  патент 2492858 (20.09.2013)
имплантируемое лекарственное средство на основе налтрексона для лечения пациентов, зависимых от алкоголя или опиатов -  патент 2476209 (27.02.2013)
имплантируемое лекарственное средство на основе дисульфирама для лечения пациентов, зависимых от алкоголя или опиатов -  патент 2475272 (20.02.2013)

Класс A61P39/06 поглотители свободных радикалов или антиоксиданты

Патенты РФ в классе A61P39/06:
способ лечения злокачественных опухолей головного мозга в послеоперационном периоде -  патент 2524648 (27.07.2014)
фитокомплекс из плодов бергамота, способ производства и применение в качестве пищевой добавки и в области фармакологии -  патент 2523384 (20.07.2014)
способ коррекции окислительного стресса и нарушения no продуцирующей функции эндотелия при сосудистых осложнениях сахарного диабета в эксперименте -  патент 2521279 (27.06.2014)
антиоксидант и способ его получения -  патент 2519760 (20.06.2014)
способ улучшения функциональных результатов низкой резекции прямой кишки -  патент 2519122 (10.06.2014)
новое производное индазола или его соль и промежуточное соединение для их получения, а также антиоксидант с их использованием, и применение производных индазола или его соли -  патент 2518076 (10.06.2014)
способ повышения радиационной устойчивости организма мышей -  патент 2508118 (27.02.2014)
фармацевтический состав для лечения заболеваний, связанных с эндотелиальной дисфункцией -  патент 2504375 (20.01.2014)
2,6-диизоборнилфенолы -  патент 2502719 (27.12.2013)
противовозрастная или антиоксидантная композиция, содержащая в качестве активного ингредиента линию растительных стволовых клеток, полученных из камбия panax ginseng, включая женьшень дикого типа и женьшень корейский -  патент 2500386 (10.12.2013)


Наверх