поликатионное соединение "тривирон (triviron)" и способ его получения

Классы МПК:C07D487/08 мостиковые системы
A61K31/4995  пиразины или пиперазины, образующие часть мостиковой циклической системы
A61K39/12 вирусные антигены
C12N7/04 инактивация или истощение; получение субъединиц вирусов
Автор(ы):, , , , , , ,
Патентообладатель(и):Общество с ограниченной ответственностью "Пробиотик Центр" (RU)
Приоритеты:
подача заявки:
2013-04-04
публикация патента:

Изобретение относится к области химии и ветеринарной вирусологии и направлено на расширение арсенала противовирусных средств для нужд ветеринарии и получение поликатионного соединения, позволяющего справляться с большим спектром инфекционных заболеваний, в основе которых лежат РНК-вирусы. Указанный технический результат достигается в производном 1,4-диазабицикло[2.2.2]октана со структурной формулой

поликатионное соединение "тривирон (triviron)" и способ   его получения, патент № 2527256

Данный технический результат достигается в способе синтеза производного 1,5-бис-(4-тетрадецил-1,4-диазониабицикло[2.2.2]октан-1-ил)пентан тетрабромида (C47H100Br4N 4), в котором бромид 1-тетрадецил-4-аза-1-азониабицикло[2.2.2]октана растворяют при нагревании до температуры 55°С в метаноле, к полученному раствору, в процессе перемешивания, добавляют двумя порциями 1,5-дибромпентан до получения реакционной смеси, которую затем перемешивают и охлаждают до температуры 18-22°C, после чего к указанной смеси добавляют 20 мл ацетонитрила с последующим отделением выпавшего осадка от маточного раствора, при этом выпавший осадок отфильтровывают и высушивают в вакууме, а полученный маточный раствор упаривают до получения вязкого сиропообразного остатка, к которому добавляют 40 мл ацетонитрила и перемешивают при кипении с обратным холодильником до получения суспензии, которую затем охлаждают до температуры 18-22°C и отфильтровывают образовавшийся осадок с последующим его высушиванием в вакууме и объединением с полученным ранее осадком для получения продукта. 2 н. и 5 з.п. ф-лы, 1 ил., 1 табл., 3 пр.

Рисунки к патенту РФ 2527256

поликатионное соединение "тривирон (triviron)" и способ   его получения, патент № 2527256

Изобретение относится к области ветеринарной вирусологии и предназначено для лечения у сельскохозяйственной птицы вирусных заболеваний, в основе которых лежат РНК-вирусы (вирусы гриппа, острая респираторная инфекция, гепатит, синий гребень, инфекционный энтерит, трансмиссивный энтерит, реовирусный энтеронефрит, теносиновит, вирусный артрит, инфекционный бронхит кур, болезнь Гамборо, пневмовирус и т.д.).

В настоящее время известен ряд противовирусных препаратов (они принадлежат к различным классам химических соединений), рекомендуемых к применению в медицинской практике. Однако вследствие их высокой стоимости, только некоторые из них испытаны в качестве терапевтических средств при вирусных заболеваниях животных, как правило, при лечении дорогостоящих пород собак и кошек. В ряде случаев, когда отсутствуют препараты, специфичные для конкретных вирусных инфекций, для лечения вирусных заболеваний используются иммуномодуляторы. Однако такие препараты, применяемые в медицинской практике, так же имеют высокую стоимость, что исключат возможность их широкого применения в ветеринарной практике.

Соединения, способные расщеплять РНК (искусственные РНКазы), обладают противовирусной активностью в отношении РНК-содержащих вирусов (Goncharova E.P. et. al. Inactivation of the tick-borne encephalitis virus by RNA-cleaving compounds // J. Mol. Gen. Med., 2011, V.5, P.266-272; Fedorova A.A. et.al. Inactivation of a non-enveloped RNA virus by artificial ribonucleases: Honey bees and acute bee paralysis virus as a new experimental model for in vivo antiviral activity assessment // Antiviral Res. 2011 V.91, P.267-277; RU 2399388, 20.09.2010). В частности, искусственные РНКазы на основе производных 1,4-диазабицикло[2.2.2]октана, а именно 1,5-бис-(4-додецил-1,4-диазониабицикло[2.2.2]октан-1-ил)пентан дихлорид дибромид, обладают противовирусной активностью по отношению к вирусам гриппа A/WSN/33 (H1N1) и вирусу клещевого энцефалита (штамм Софьин, RU 2399669, 20.09.2010). Однако концентрация этого соединения, необходимая для инактивации указанных вирусов, составляла 20 мкМ, что почти в два раза превышало значение IC50 (12 мкМ).

Некоторые другие производные бисчетвертичных солей 1,4-диазабицикло[2.2.2]октана, будучи ковалентно присоединенными к различного рода поверхностям, придают полученным таким образом материалам противовирусные свойства.

Наиболее близким аналогом по заявленным свойствам является препарат Арговит (RU 2147237, 10.04.2000). Данный препарат обладает широким спектром антимикробного действия в отношении грамположительных и грамотрицательных бактерий. Проявляет вирулицидную (противовирусную) и фунгицидную (противогрибковую) активность. К недостаткам, помимо высокой стоимости, следует отнести тот факт, что препарат выпускается в виде стабилизированного концентрированного 20%-ного раствора (содержание серебра в арговите в пересчете на 100% сухой препарат составляет 5-7%). Перед использованием необходимо разбавлять препарат, в зависимости от назначения в широких пределах (0.05-5%). Форма выпуска препарата накладывает значительные ограничения на условия и сроки хранения препарата. Так, при длительном хранении и особенно под воздействием таких факторов, как свет, колебания температуры, замораживание, происходит агрегация кластерных частиц с образованием коллоидных, малоактивных частиц серебра. Возможно также появление пленки металлического серебра на поверхности концентрата.

Наиболее близкими структурными аналогами предлагаемого соединения являются некоторые четвертичные соли 1,4-диазабицикло[2.2.2]октана, обладающие антибактериальной активностью. [M. Thomas, D. Montenegro, A. Castaco, L. Friedman, J. Leb, М.L. Huang, L. Rothman, H. Lee, C. Capodiferro, D. Ambinder, E. Cere, J. Galante, J.L. Rizzo, K. Melkonian, R. Engel. Polycations. 17. Synthesis and properties of polycationic derivatives of carbohydrates // Carbohydrate Research 344 (2009) 1620-1627]. Было обнаружено, что данные соединения проявляют антимикробную активность к ряду микроорганизмов. Однако данные соединения не обладают противовирусным действием.

Поиск по источникам научно-технической и патентной литературы показал, что для производного 1,4-диазабицикло[2.2.2]октана, отвечающего составу C47H100Br4 N4 (1,5-бис-(4-тетрадецил-1,4-диазониабицикло[2.2.2]октан-1-ил)пентан тетрабромид), проявление противовирусных свойств в известных источниках не описано.

Техническим результатом настоящего изобретения является расширение арсенала противовирусных средств для нужд ветеринарии и получение поликатионного соединения, позволяющего справляться с большим спектром инфекционных заболеваний, в основе которых лежат РНК-вирусы, при обеспечении концентрации заявленного соединения для инактивации РНК-вирусов, не превышающей значения IC50 (12мкМ).

Указанный технический результат достигается в производном 1,4-диазабицикло[2.2.2]октана со структурной формулой

поликатионное соединение "тривирон (triviron)" и способ   его получения, патент № 2527256

Данный технический результат достигается в способе синтеза производного 1,5-бис-(4-тетрадецил-1,4-диазониабицикло[2.2.2]октан-1-ил)пентан тетрабромида (C47H100Br4N 4), в котором бромид 1-тетрадецил-4-аза-1-азониабицикл[2.2.2]октана растворяют при нагревании до температуры 55°C в метаноле, к полученному раствору, в процессе перемешивания, добавляют двумя порциями 1,5-дибромпентан до получения реакционной смеси, которую затем перемешивают и охлаждают до температуры 18-22°C, после чего к указанной смеси добавляют 20 мл ацетонитрила с последующим отделением выпавшего осадка от маточного раствора, при этом выпавший осадок отфильтровывают и высушивают в вакууме, а полученный маточный раствор упаривают до получения вязкого сиропообразного остатка, к которому добавляют 40 мл ацетонитрила и перемешивают при кипении с обратным холодильником до получения суспензии, которую затем охлаждают до температуры 18-22°C и отфильтровывают образовавшийся осадок с последующим его высушиванием в вакууме и объединением с полученным ранее осадком для получения продукта.

Бромид 1-тетрадецил-4-аза-1-азониабицикло[2.2.2]октана нагревают в течение 24 ч.

Две порции 1,5-дибромпентана добавляют с интервалом 12 ч между собой. Суспензию перемешивают 24 ч при температуре 55°C. Маточный раствор упаривают на ротационном испарителе. Кипение с обратным холодильником осуществляют в течение 1 ч. На фиг.1 изображена схема синтеза 1,5-бис-(4-додецил-1,4-диазониабицикло[2.2.2]октан-1-ил)пентан тетрабромида (I).

Заявленное соединение относится к классу поликатионных насыщенных гетероциклических соединений, содержащих гидрофобные алкильные фрагменты и отвечающих составу C45H92Br4N4.

Сущность изобретения заключается в противовирусном препарате широкого спектра действия - поликатионном соединении 1,5-бис-(4-тетрадецил-1,4-диазониабицикло[2.2.2]октан-1-ил)пентан тетрабромид (соединение I), которое можно использовать для лечения вирусных заболеваний в ветеринарии, в частности сельскохозяйственной птицы, в основе которых лежат РНК-вирусы, и обладающем антибактериальным действием.

Способ синтеза/получения производного 1,4-диазабицикло[2.2.2]октана со структурной формулой

поликатионное соединение "тривирон (triviron)" и способ   его получения, патент № 2527256

заключается в том, что синтез осуществляют при 55°C в течении 24 ч и мольном соотношении следующих компонентов: 1,5-дибромпентана : бромид 1-тетрадецил-4-аза-1-азониабицикло[2.2.2]октана 1:2,16 в метаноле как растворителе, с выходом целевого соединения, превышающим 89%.

Схема синтеза 1,5-бис-(4-додецил-1,4-диазониабицикло[2.2.2]октан-1-ил)пентан тетрабромида (I):

поликатионное соединение "тривирон (triviron)" и способ   его получения, патент № 2527256

Пример получения поликатионного соединения 1,5-бис-(4-тетрадецил-1,4-диазониабицикло[2.2.2]октан-1-ил)пентан тетрабромида (I).

Бромид 1-тетрадецил-4-аза-1-азониабицикло[2.2.2]октана (26,3 г, 65 ммоль) растворяют при нагревании до 55°C в 20 мл метанола. К раствору, при перемешивании на магнитной мешалке добавляют двумя порциями с интервалом 12 ч 1,5-дибромпентан (6,9 г, 30 ммоль). После добавления последней порции реакционную смесь перемешивают 24 ч при 55°C. После охлаждения до комнатной температуры (18-22°C) к реакционной смеси добавляют 20 мл ацетонитрила, выпавший осадок отфильтровывают и высушивают в вакууме (17,5 г, 56%). Маточный раствор упаривают на ротационном испарителе, к вязкому сиропообразному остатку добавляют 40 мл ацетонитрила, перемешивают на магнитной мешалке при кипении с обратным холодильником 1 ч. После охлаждения до комнатной температуры (18-22°C) выпавший осадок отфильтровывают и высушивают в вакууме (10,3 г, 33%). Полученные осадки объединяют. Выход 27,8 г (89,1%).

Спектр ЯМР 1H, поликатионное соединение "тривирон (triviron)" и способ   его получения, патент № 2527256 , м.д. (J, Гц): 0.93 (уш. т, 6Н, CH3(CH 2)11N+, J 6.6), 1.32-1.45 (м, 36Н, CH3(CH2)9CH2CH 2N+); 1.32 (м, 2Н, +NCH2 CH2CH2CH2CH2N +); 1.88 (м, 4Н, CH3(CH2)9 CH2CH2N+); 1.98 (м, 4Н, +NCH2CH2CH2CH2 CH2N+); 3.62 (м, 4Н, CH3(CH 2)10CH2N+); 3.75 (м, 4Н, CH2CH2N+); 4.07-4.12 (м, 24Н, +N(CH2CH2)3N +).

Спектр ЯМР 13С, s, м.д.: 12.95 (2С, CH3(CH2)11N+ ); 21.64 (2С, CH3CH2(CH2) 10N+); 22.21 (2С, CH3CH2 CH2(CH2)9N+); 25.63 (4С, +NCH2CH2CH2CH 2CH2N+, CH3(CH2 )2CH2(CH2)8N +); 28.66 (2С, CH3(CH2)3 CH2(CH2)7N+); 28.95 (4С, CH3(CH2)4CH2 CH2(CH2)5N+); 29.10 (3С, +N(CH2)2CH2(CH 2)2N+, CH3(CH2 )6CH2CH2(CH2) 3N+); 29.21 (2С, CH3(CH2 )8CH2(CH2)2N +); 31.54 (2C, CH3(CH2)9 CH2CH2N+); 64.24 (2C, CH 3(CH2)10CH2N+ ); 50.81 и 51.03 (6С, +N(CH2CH2 )3N+); 64.71 (2C, CH2+N(CH 2CH2)3N+).

Пример определения влияния условий и сроков хранения поликатионного соединения 1,5-бис-(4-тетрадецил-1,4-диазониабицикло[2.2.2]октан-1-ил)пентан тетрабромида (I) на стабильность его химического состава.

Поликатионное соединение 1,5-бис-(4-тетрадецил-1,4-диазониабицикло[2.2.2]октан-1-ил)пентан тетрабромида (I) хранили в условиях бытового холодильника при температуре (-4±2)°C и при комнатной температуре (20±2)°C в течение трех лет (срок наблюдения). Проводили ЯМР и элементный анализ препарата с периодичностью один раз в шесть месяцев. В результате проведенных исследований не было отмечено отклонений в его составе.

Таким образом, полученный препарат стабилен (срок наблюдения 3 года), допускает хранение при комнатной температуре (18-22°C).

Пример оценки противовирусной активности поликатионного соединения 1,5-бис-(4-тетрадецил-1,4-диазониабицикло[2.2.2]октан-1 -ил)пентан тетрабромида (I) (далее препарат с названием "TRIVIRON") при испытаниях на сельскохозяйственной птице.

Опыт № 1. Применение поликатионного соединения 1,5-бис-(4-тетрадецил-1,4-диазониабицикло[2.2.2]октан-1-ил)пентан тетрабромида (I) на промышленном стаде с целью снижения смертности на поголовье бройлеров, пораженное инфекционной болезнью Ньюкасла.

Смертность на птицефабрике была с 28 дней - 0.7% в день, птица была угнетена, корм не потребляла, помет был жидкий.

На вскрытии патологоанатомические признаки были: геморрагическое воспаление трахеи, аэросаккулиты, энтероколиты, геморрагический провентрикулит.

Применение поликатионного соединения 1,5-бис-(4-тетрадецил-1,4-диазониабицикло[2.2.2]октан-1-ил)пентан тетрабромида (I) начали на поголовье в 30000 голов в возрасте 31 день. Выпаивали круглые сутки, чтобы обеспечить потребление всем поголовьем препарата в течение 5 дней.

Падеж снизился на 3-и сутки до 0.3%, птица начала потреблять корм.

На патологоанатомическом вскрытии павшей птицы снизилось количество фибринозных отложений в грудной и брюшной полостях.

Отход птицы на 5-й день лечения составил 0.2% в день.

Уровень титров антител в ИФА в 28 дней был - 17000, в 38 дней был - 7000.

Опыт № 2 проводился на предприятии с содержанием продуктивного родительского поголовья кросса Хаббард, пораженного вариантным штаммом инфекционного брохита птиц, выделенным и типированным. Заявленное поликатионное соединение 1,5-бис-(4-тетрадецил-1,4-диазониабицикло[2.2.2]октан-1-ил)пентан тетрабромида (I) применялось на поголовье возраста старше 50 недель в течении 7 дней с водой. Выпаивали препарат в течение дня. При дальнейшем патологоанатомическом наблюдении были выявлены следующие изменения: снижение влияния нефропатогена, т.е. отложения уратов (солей мочевой кислоты) в мочеточниках, общее прогрессирующее количество ложной несушки также снизилось, имеющиеся кисты на яичниках остались, а продуктивный период стада продлился без естественного (по возрасту) снижения до 63 недель. Количество фибринозных отложений в грудной и брюшной полостях птицы обнаруживали реже, чем до лечения. Количество деформированного яйца и неоплодотворенного также уменьшилось. Состояние печени также улучшилось - гепатозы и холециститы обнаруживали реже, чем до лечения.

Опыт № 3. Целью применения было использование поликатионного соединения 1,5-бис-(4-тетрадецил-1,4-диазониабицикло[2.2.2]октан-1-ил)пентан тетрабромида (I) как лечебного средства против вирусной инфекции: пневмовирус (ART), который был одной из ведущих причин вызывающих гибель птицы в предубойный период. Диагноз, поставленный на фабрике при вскрытии, был подтвержден при лабораторных исследованиях отобранного патматериала.

Результатом использования препарата была динамика снижения падежа в момент пикового отхода птицы в возрасте? начиная с 24-го дня выращивания, а также динамика отхода (падежа) начиная с 14 дня выращивания и до убоя. Параллельно контролировались показатели продуктивности бройлеров: сохранность и среднесуточный привес.

В закрытых партиях наблюдалась положительная тенденция по увеличению сохранности, среднесуточного привеса и конверсии корма (файл сравнения с предыдущим туром прилагаю) в группах, где выпаивался 1,5-бис-(4-тетрадецил-1.4-диазониабицикло[2.2.2]октан-1-ил)пентан тетрабромида (I), особенно там, где он выпаивался, начиная с 22-24 дней а именно:

- по сравнению с предыдущим туром средний показатель сохранности в птичниках, где применялся TRIVIRON, на 2,31% был выше,

- по сравнению с предыдущим туром показатель среднесуточного привеса в птичниках, где применялся TRIVIRON, на 1,44 г был выше;

Однозначно был виден результат от введения поликатионного соединения 1,5-бис-(4-тетрадецил-1,4-диазониабицикло[2.2.2]октан-1-ил)пентан тетрабромида (I) - повышение процента сохранности по закрытым партиям.

ОпытРНК-инфекционное заболеваниеСохранность в опытной группе с 1,5-бис-(4-тетрадецил-1,4-диазониабицикло[2.2.2]октан-1-ил)пентан тетрабромида (I),%Сохранность в контрольной группе без 1,5-бис-(4-тетрадецил-1,4-диазониабицикло[2.2.2]октан-1-ил)пентан тетрабромида (I,%
№ 4Инфекционный бронхит кур 9591,1
№ 5Болезнь Гам-боро 94,789,2
№ 6Пневмовирус 93,889,1
№ 7Реовирус 96,190,7
№ 8Пневмовирус 9792,1

Таким образом, заявляемое поликатионное соединение 1,5-бис-(4-тетрадецил-1,4-диазониабицикло[2.2.2]октан-1-ил)пентан тетрабромида (I):

- имеет стабильный химический состав на протяжении трех лет (срок наблюдения) при режиме его хранения (-4±2)°C и (20±4)°C;

- обладает выраженным противовирусным действием по отношению к вирусным заболеваниям птиц, в основе которых лежат РНК-вирусы.

- может использоваться в ветеринарной практике при разработке методов профилактики и лечения инфекций птицы, вызванных вирусных заболеваний птицы, в основе которых лежат РНК-вирусы.

Использование поликатионного соединения 1,5-бис-(4-тетрадецил-1,4-диазониабицикло[2.2.2]октан-1-ил)пентан тетрабромида (I) позволяет справляться с большим спектром инфекционных заболевания на основе которых лежат РНК-вирусы. Эффективность его подтверждается большим количеством проведенных экспериментов на фабриках. Отличительной особенностью его является возможность не профилактировать и лечить данные заболевания, после того как они уже возникли, а также возможность делать это, используя ввод через систему поения перорально, а не путем инъекций внутримышечно. К преимуществам относится также отсутствие побочных эффектов.

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Производное 1,4-диазабицикло[2.2.2]октана со структурной формулой

поликатионное соединение "тривирон (triviron)" и способ   его получения, патент № 2527256

2. Способ синтеза производного по п.1, характеризующийся тем, что бромид 1-тетрадецил-4-аза-1-азониабицикло[2.2.2]октана растворяют при нагревании до температуры 55°C в метаноле, к полученному раствору, в процессе перемешивания, добавляют двумя порциями 1,5-дибромпентан до получения реакционной смеси, которую затем перемешивают и охлаждают до температуры 18-22°C, после чего к указанной смеси добавляют 20 мл ацетонитрила с последующим отделением выпавшего осадка от маточного раствора, при этом выпавший осадок отфильтровывают и высушивают в вакууме, а полученный маточный раствор упаривают до получения вязкого сиропообразного остатка, к которому добавляют 40 мл ацетонитрила и перемешивают при кипении с обратным холодильником до получения суспензии, которую затем охлаждают до температуры 18-22°C и отфильтровывают образовавшийся осадок с последующим его высушиванием в вакууме и объединением с полученным ранее осадком для получения продукта.

3. Способ по п.2, характеризующийся тем, что бромид 1-тетрадецил-4-аза-1-азониабицикло[2.2.2]октана нагревают в течение 24 ч.

4. Способ по п.2, характеризующийся тем, что две порции 1,5-дибромпентан добавляют с интервалом 12 ч между собой.

5. Способ по п.2, характеризующийся тем, что реакционную смесь перемешивают 24 ч. при температуре 55°C.

6. Способ по п.2, характеризующийся тем, что маточный раствор упаривают на ротационном испарителе.

7. Способ по п.2, характеризующийся тем, что кипение с обратным холодильником осуществляют в течение 1 ч.


Скачать патент РФ Официальная публикация
патента РФ № 2527256

patent-2527256.pdf
Патентный поиск по классам МПК-8:

Класс C07D487/08 мостиковые системы

Патенты РФ в классе C07D487/08:
производное бензола или тиофена и его применение в качестве ингибитора vap-1 -  патент 2526256 (20.08.2014)
замещенные аминоинданы и их аналоги, и их применение в фармацевтике -  патент 2522586 (20.07.2014)
способ получения 5-метокси-4-азатрицикло[4.3.1.1 3,8]ундец-4-ена -  патент 2515500 (10.05.2014)
пролекарства нестероидных противовоспалительных средств (nsaia) c очень высокой скоростью проникновения через кожу и мембраны и новые медицинские применения указанных пролекарств -  патент 2509076 (10.03.2014)
макроциклические ингибиторы серинпротеазы -  патент 2490272 (20.08.2013)
алициклические производные n, n'-замещенных 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонанов, обладающие фармакологической активностью, и лекарственные средства на их основе -  патент 2489436 (10.08.2013)
средство, проявляющее противирусную активность в отношении днк-вирусов -  патент 2487876 (20.07.2013)
макроциклические индолы в качестве ингибиторов вируса гепатита с -  патент 2486190 (27.06.2013)
диметил 4-ацил-1-гидрокси-3-метил-7-оксо-6-фенил-2,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-5,8-дикарбоксилаты и способ их получения -  патент 2478638 (10.04.2013)
способ обработки фторида -  патент 2475448 (20.02.2013)

Класс A61K31/4995  пиразины или пиперазины, образующие часть мостиковой циклической системы

Патенты РФ в классе A61K31/4995:
способы лечения множественной миеломы -  патент 2519750 (20.06.2014)
средство, проявляющее противирусную активность в отношении днк-вирусов -  патент 2487876 (20.07.2013)
новые соединения 707 и их применение -  патент 2472781 (20.01.2013)
вещество, обладающее сочетанной антиагрегантной, антикоагулянтной и вазодилаторной активностью, n,n'-замещенные пиперазины и способ их получения (варианты) -  патент 2469029 (10.12.2012)
карбоциклические и гетероциклические арилсульфоны, их применение и фармацевтическая композиция на их основе, обладающая свойствами ингибитора -секретазы -  патент 2448964 (27.04.2012)
средство, обладающее антибактериальной активностью -  патент 2443705 (27.02.2012)
препараты -  патент 2429845 (27.09.2011)
комбинированное применение эктеинасцидина-743 и содержащих платину противоопухолевых соединений -  патент 2391101 (10.06.2010)
трансдермальная система для варениклина -  патент 2388461 (10.05.2010)
пероральная композиция тедисамила с замедленным высвобождением, обладающая свойством задержки в желудке -  патент 2385724 (10.04.2010)

Класс A61K39/12 вирусные антигены

Патенты РФ в классе A61K39/12:
штамм "г 244/11" вируса блютанга 14 серотипа для вирусологических исследований, изготовления вакцинных и диагностических препаратов -  патент 2528057 (10.09.2014)
флавивирус с двухкомпонентным геномом и его использование -  патент 2527891 (10.09.2014)
вирус диареи крупного рогатого скота с модифицированным белком erns -  патент 2524426 (27.07.2014)
вакцина против гриппа и способ ее получения -  патент 2523614 (20.07.2014)
лечение prdc у молодых свиней -  патент 2522849 (20.07.2014)
предупреждение и лечение субклинической формы болезней, вызываемых цирковирусом свиней (pcvd) -  патент 2520759 (27.06.2014)
химерный цирковирус pcv2gen-1rep свиней и его применение -  патент 2515901 (20.05.2014)
вакцина ассоциированная против сальмонеллеза, эшерихиоза и вирусной геморрагической болезни кроликов -  патент 2510839 (10.04.2014)
вакцинная композиция, пригодная при инфекциях hpv и вирусом гепатита в, и способ ее получения -  патент 2509570 (20.03.2014)
вакцина ассоциированная против парагриппа-3, инфекционного ринотрахеита и вирусной диареи крупного рогатого скота эмульсионная инактивированная -  патент 2504400 (20.01.2014)

Класс C12N7/04 инактивация или истощение; получение субъединиц вирусов

Патенты РФ в классе C12N7/04:
аттенуированный рекомбинантный парвовирус, пригодный для защиты собак от инфицирования парвовирусом -  патент 2527157 (27.08.2014)
вирус диареи крупного рогатого скота с модифицированным белком erns -  патент 2524426 (27.07.2014)
рекомбинантный вирус классической чумы свиней (csfv), содержащий модифицированный белок е2, и способы создания указанного рекомбинантного csfv -  патент 2501854 (20.12.2013)
способ определения вирулентных и патогенных форм вирусов гриппа -  патент 2489488 (10.08.2013)
способ получения вируса гриппа -  патент 2484136 (10.06.2013)
способы упаковки олигонуклеотидов в вирусоподобные частицы рнк-содержащих бактериофагов -  патент 2476595 (27.02.2013)
ингибитор репродукции вируса гриппа а на основе комплекса наночастиц диоксида титана и олигонуклеотида -  патент 2466188 (10.11.2012)
способы и композиции для экспрессии антисмысловой вирусной рнк в клетках собаки -  патент 2457250 (27.07.2012)
новый тип частиц-носителей (платформ) для получения активных комплексов -  патент 2441667 (10.02.2012)
конъюгаты интерлейкина-1 и их применение -  патент 2441067 (27.01.2012)


Наверх