ПАТЕНТНЫЙ ПОИСК В РФ
НОВЫЕ ПАТЕНТЫ, ЗАЯВКИ НА ПАТЕНТ
БИБЛИОТЕКА ПАТЕНТОВ НА ИЗОБРЕТЕНИЯ

способ получения производного индолинона

Классы МПК:C07D403/12 связанные цепью, содержащей гетероатомы
C07D209/34 в положении 2
A61K31/496  не конденсированные пиперазины, содержащие дополнительно гетероциклические кольца, например рифампин, тиотиксен
Автор(ы):, , , , , , ,
Патентообладатель(и):БЁРИНГЕР ИНГЕЛЬХАЙМ ИНТЕРНАЦИОНАЛЬ ГМБХ (DE)
Приоритеты:
подача заявки:
2008-12-02
публикация патента:

Изобретение относится к способу получения 3-Z-[1-(4-(N-((4-метилпиперазин-1-ил)-метилкарбонил)-N-метиламино)-анилино)-1-фенилметилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинона формулы

способ получения производного индолинона, патент № 2525114

включающий стадию реакции соединения формулы способ получения производного индолинона, патент № 2525114 , которое получают путем катализируемого основанием дехлорацетилирования соединения формулы способ получения производного индолинона, патент № 2525114 , с соединением формулы способ получения производного индолинона, патент № 2525114 .Способ позволяет повысить выход 3-Z-[1-(4-(N-((4-метилпиперазин-1-ил)-метилкарбонил)-N-метиламино)-анилино)-1-фенилметилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинона. 7 з.п. ф-лы, 8 пр.

Настоящее изобретение относится к способу получения особого производного индолинона и его фармацевтически приемлемой соли, а именно, 3-Z-[1-(4-(N-((4-метилпиперазин-1-ил)-метилкарбонил)-N-метиламино)-анилино)-1-фенилметилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинона и его моноэтансульфоната, к новым стадиям способа получения и к новым промежуточным продуктам для этого способа.

Производное индолинона, 3-Z-[1-(4-(N-((4-метилпиперазин-1-ил)-метилкарбонил)-N-метиламино)-анилино)-1-фенилметилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинон, и его моноэтансульфонат являются известными из следующих заявок: WO 01/027081, WO 04/013099, WO 04/017948, WO 04/096224 и WO 06/067165. В этих заявках раскрыто соединение, способ его получения, особая соль этого соединения и использование этого соединения или его соли в фармацевтической композиции, предназначенной для лечения онкологических или неонкологических заболеваний путем подавления пролиферации клеток-мишеней, по отдельности или в комбинации с другими терапевтическими средствами. Механизм действия, по которому происходит пролиферация клеток-мишеней, по существу представляет собой механизм ингибирования различных рецепторов тирозинкиназы и, в частности, ингибирование рецептора сосудистого эндотелиального фактора роста (РСЭФР).

Хотя в указанных выше заявках уже описан способ получения указанного выше производного индолинона и его моноэтансульфоната, объектом настоящего изобретения является новый и улучшенный способ получения этого соединения. Таким образом, по сравнению со способами, уже описанными в предшествующем уровне техники, способ, предлагаемый в настоящем изобретении, наряду с другими обладает указанными ниже примечательными преимуществами.

Первым преимуществом является более высокий общий выход, который можно обеспечить с помощью нового и улучшенного способа. Этот более высокий общий выход означает повышение общей эффективности способа. Это также влечет за собой экономическое преимущество.

Вторым преимуществом является то, что новый и улучшенный способ, предлагаемый в настоящем изобретении, является менее вредным для окружающей среды, чем способы, известные из предыдущего уровня техники. Это преимущество основано на том факте, что стадии способа проводят при более высоких концентрациях.

Третьим преимуществом, которое можно отметить, является применимость нового и улучшенного способа, предлагаемого в настоящем изобретении, для крупномасштабного производства. Эта применимость характеризуется наличием надежных стадий реакций, т.е. стадий реакций, менее чувствительных к количествам исходных веществ.

Эти преимущества обеспечивают требуемую высокую чистоту активного фармацевтического ингредиента.

Способ, предлагаемый в настоящем изобретении, является сходящимся способом и включает несколько вариантов, представленных на приведенной ниже общей схеме синтеза, и используется приведенная ниже номенклатура.

Специальное название, использованное в настоящей заявке на патентСоответствующее химическое название, использованное в настоящей заявке на патент Соответствующее название по номенклатуре ИЮПАК (Международный союз теоретической и прикладной химии)
"ХЛОРИМИД"способ получения производного индолинона, патент № 2525114 метил-1-(хлорацетил)-2-оксоиндолин-6-карбоксилат
"ХЛОРЕНОЛ"(E- или Z-изомер) способ получения производного индолинона, патент № 2525114 метил-1-(хлорацетил)-3-[метокси(фенил)метилен]-2-оксоиндолин-6-карбоксилат
"ХЛОРАЦЕТИЛ" хлорацетил-М-метил-4-нитроанилинN-(4-нитроанилино)-N-Метил-2-хлорацетамид
"НИТРОАНИЛИН" способ получения производного индолинона, патент № 2525114 N-(4-нитpoфeнил)-N-мeтил-2-(4-метилпиперазин-1-ил)ацетамид
"АНИЛИН" способ получения производного индолинона, патент № 2525114 N-(4-aминoфeнил)-N-мeтил-2-(4-метилпиперазин-1-ил)ацетамид
"ЕНОЛИДОЛ" (E- или Z-изомер) способ получения производного индолинона, патент № 2525114 метил-3-[метокси(фенил)метилен]-2-оксоиндолин-6-карбоксилат
"ПРОСТОЙ ЭФИР ЕНОЛА" способ получения производного индолинона, патент № 2525114 метил-3-[метокси(фенил)метилен]-2-оксоиндолин-6-карбоксилат
"АНИЛИНО" 3-Z-[1-(4-(N-((4-метилпиперазин-1-ил)-метилкарбонил)-N-метиламино)-анилино)-1-фенилметилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинон метил-(3Z)-3-[[(4-{метил[(4-метилпиперазин-1-ил)ацетил]амино}фенил)амино](фенил)метилен]-2-оксоиндолин-6-карбоксилат
способ получения производного индолинона, патент № 2525114 моноэтансульфонат 3-Z-[1-(4-(N-((4-метилпиперазин-1-ил)-метилкарбонил)-N-метиламино)-анилино)-1-фенилметилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинона этансульфоновая кислота -метил-(3Z)-3-[[(4-{метил[(4-метилпиперазин-1-ил)ацетил]амино}фенил)амино](фенил)метилен]-2-оксоиндолин-6-карбоксилат (1:1)

Общая схема синтеза

способ получения производного индолинона, патент № 2525114

Таким образом, способ включает приведенные ниже стадии реакций.

I. Синтез 6-метоксикарбонил-2-оксиндола

6-Метоксикарбонил-2-оксиндол можно синтезировать способами, описанными на приведенных ниже схемах синтеза А или В. Эти способы описаны в предшествующем уровне техники.

Схема синтеза А

способ получения производного индолинона, патент № 2525114

Таким образом, 6-метоксикарбонил-2-оксиндол можно получить по трехстадийной методике, включающей этерификацию 3-нитробензойной кислоты с последующим электрофильным замещением с использованием метилового эфира хлоруксусной кислоты, что приводит к образованию метилового эфира 4-метоксикарбонилметил-3-нитробензойной кислоты, и конечную последовательность реакций гидрирования-внутримолекулярного амидирования.

Схема синтеза В

способ получения производного индолинона, патент № 2525114

6-Метоксикарбонил-2-оксиндол также можно получить по описанной выше четырехстадийной методике. Сначала проводят удлинение цепи 4-метил-3-нитробензонитрила и восстановительную циклизацию полученной (4-циано-2-нитрофенил)уксусной кислоты с образованием оксиндольного ядра, синтез заканчивают омылением нитрильной группы и последующей этерификацией карбоксильной функциональной группы.

Альтернативно, 6-метоксикарбонил-2-оксиндол также можно синтезировать способом синтеза 2-оксиндолов, описанным в патенте US 6469181.

Альтернативно, 6-метоксикарбонил-2-оксиндол можно синтезировать способом, описанным на приведенной ниже схеме синтеза С.

Схема синтеза C

способ получения производного индолинона, патент № 2525114

Стадии реакций схемы синтеза C, которые также являются объектом настоящего изобретения, дополнительно описаны в приведенном ниже экспериментальном примере 1, который не следует рассматривать в качестве ограничивающего настоящее изобретение.

IIа. Реакция 6-метоксикарбонил-2-оксиндола с ангидридом хлоруксусной кислоты с образованием "хлоримида" (метил-1-(хлорацетил)-2-оксоиндолин-6-карбоксилата)

Реакцию 6-метоксикарбонил-2-оксиндола с ангидридом хлоруксусной кислоты или другим соответствующим образом активированным производным хлоруксусной кислоты, например, хлорацетилхлоридом, предпочтительно проводят в высококипящем апротонном растворителе, например, толуоле, ксилоле или бутилацетате, при температуре в диапазоне от примерно 80 до примерно 130°C.

Кристаллизацию инициируют путем добавления неполярного растворителя, например, циклогексана или метилциклогексана, при температуре в диапазоне от примерно 80 до примерно 100°C, и заканчивают при температуре в диапазоне от примерно -5°C до комнатной температуры. Твердое вещество собирают, промывают, предпочтительно - полярными растворителями, такими как спирты, наиболее предпочтительно - метанолом, и сушат, и получают "хлоримид".

Алкилирующие реагенты, такие как хлорацетилхлорид или ангидрид хлоруксусной кислоты, можно приобрести у различных фирм-поставщиков. Фирмой-поставщиком больших количеств ангидрида хлоруксусной кислоты является, например, SF-Chem (Switzerland).

Описанная выше стадия реакции IIа и продукт этой реакции, т.е. "хлоримид" (метил-1-(хлорацетил)-2-оксоиндолин-6-карбоксилат), также являются объектом настоящего изобретения,

IIb. Реакция "хлоримида" с триметилортобензоатом с образованием "хлоренола" (метил- 1-(хлорацетил)-3-[метокси(фенил)метилен]-2-оксоиндолин-6-карбоксилата)

Реакцию метил-1-(хлорацетил)-2-оксоиндолин-6-карбоксилата с триметилортобензоатом проводят в высококипящем апротонном растворителе, таком как бутилацетат, N,N-диметилформамид, ксилол, или, предпочтительно - толуол, при температуре в диапазоне от примерно 100 до примерно 140°C. Реакции содействуют связывающие метанол реагенты, такие как уксусный ангидрид. В ходе реакции летучие вещества можно отгонять с заменой удаленных веществ на используемый в реакции растворитель или без такой замены. Кристаллизацию заканчивают при температуре в диапазоне от температуры окружающей среды примерно до -10°C. Твердое вещество собирают и промывают, предпочтительно - растворителями, такими как толуол, ксилол и/или этил ацетат. После сушки получают "хлоренол".

Уксусный ангидрид можно приобрести у различных фирм-поставщиков. Триметилортобензоат можно приобрести у фирмы AMI Drugs & Speciality Chemicals India Inc.

Описанная выше стадия реакции IIb и продукт этой реакции, т.е. "хлоренол" (метил-1-(хлорацетил)-3-[метокси(фенил)метилен]-2-оксоиндолин-6-карбоксилат), также являются объектом настоящего изобретения.

IIс. Реакция "хлоренола" с основаниями с образованием "енолидола" (метил-3-[метокси(фенил)метилен]-2-оксоиндолин-6-карбоксилата)

Катализируемое основанием дехлорацетилирование метил-1-(хлорацетил)-3-[метокси(фенил)метилен]-2-оксоиндолин-6-карбоксилата проводят в протонных растворителях, таких как спирты, например, изопропанол или, предпочтительно - метанол, при температуре в диапазоне примерно от 70°C до температуры окружающей среды. В качестве катализатора можно использовать неорганические основания, такие как гидроксиды щелочных металлов, или органические основания, такие как метоксид натрия. Кристаллизацию заканчивают при температуре в диапазоне от температуры окружающей среды примерно до -10°C. Твердое вещество собирают и промывают, предпочтительно - спиртами, наиболее предпочтительно - метанолом. После сушки получают "енолидол".

Описанная выше стадия реакции IIс и продукт этой реакции, т.е. "енолидол" (метил-3-[метокси(фенил)метилен]-2-оксоиндолин-6-карбоксилат), также являются объектом настоящего изобретения.

Альтернативно, 6-метоксикарбонил-2-оксиндол можно непосредственно ввести в реакцию с триметилортобензоатом в присутствии уксусного ангидрида и получить "простой эфир енола" (метил-3-[метокси(фенил)метилен]-2-оксоиндолин-6-карбоксилат). Этот альтернативный вариант осуществления описан на общей схеме синтеза как стадия IIспособ получения производного индолинона, патент № 2525114 , и его можно провести так, как описано выше для стадии реакции IIb.

IIIa. Реакция "N-метил-4-нитроанилина с ангидридом хлоруксусной кислоты с образованием "хлорацетила" (N-(4-нитроанилино)-М-метил-2-хлорацетамида)

Хлорацетилирование N-метил-4-нитроанилина проводят в апротонных растворителях, таких как толуол или сложные эфиры, предпочтительно - в этилацетате, при температурах, равных не ниже 60°C. В качестве алкилирующего реагента можно использовать производные хлоруксусной кислоты, предпочтительно - хлорангидрид хлоруксусной кислоты, или, наиболее предпочтительно - ангидрид хлоруксусной кислоты. Кристаллизацию инициируют путем добавления неполярных растворителей, предпочтительно - циклогексана или метилциклогексана, при температуре в диапазоне от примерно 60 до примерно 80°C и заканчивают при температуре в диапазоне от температуры окружающей среды примерно до -10°C. Твердое вещество собирают и промывают, предпочтительно - неполярными растворителями, такими как метилциклогексан. После сушки получают "хлорацетил".

Алкилирующие реагенты, такие как хлорацетилхлорид или ангидрид хлоруксусной кислоты, можно приобрести у различных фирм-поставщиков. Фирмой-поставщиком больших количеств ангидрида хлоруксусной кислоты является, например, SF-Chem (Switzerland). Фирмой-поставщиком исходного вещества, N-метил-4-нитроанилина, является, например, RRJ Dyes & Intermediates Ltd (India).

Описанная выше стадия реакции Ilia также является объектом настоящего изобретения.

IIIb. Реакция "хлорацетила" с 1-метилпиперазином с образованием "нитроанилина" (N-нитрофенил)-N-метил-2-метилпиперазин-1 -ил)ацетамида) и последующее гидрирование с образованием "анилина" (N-(4-aминoфeнил)-N-мeтил-2-(4-мeтилпипepaзин-1-ил)ацетамида).

Начальную реакцию N-(4-нитpoaнилинo)-N-мeтил-2-xлopaцeтaмидa с 1-метилпиперазином проводят в апротонных растворителях, таких как сложные эфиры (например, бутилацетат) и кетоны (например, метилизобутилкетон), или в ароматических растворителях, предпочтительно - в толуоле, при температуре в диапазоне от примерно 30 до примерно 60°C. Затем органические соли удаляют путем экстракции водой или разбавленными водными растворами неорганических солей, например рассолом. Полученную реакционную смесь разбавляют спиртом, предпочтительно - изопропанолом, и гидрируют при температуре в диапазоне от примерно 20 до примерно 90°C, при давлении водорода в диапазоне примерно от 1 до 10 бар с использованием гетерогенных катализаторов гидрирования, таких как палладий на древесном угле. После удаления катализатора большую часть растворителей отгоняют при пониженном давлении и при температуре в диапазоне от примерно 40 до примерно 80°C. Остаток растворяют в толуоле или смеси толуола и сложного эфира, предпочтительно - этилацетата, при температуре в диапазоне от примерно 70 до примерно 90°C, и затем кристаллизуют путем снижения температуры до значений в диапазоне от примерно 10 до примерно -10°C. Кристаллы отделяют и промывают неполярным растворителем, предпочтительно - толуолом, и сушат, и получают "анилин".

Исходное вещество, 1-метилпиперазин, для начальной реакции замещения можно приобрести у различных фирм-поставщиков, например, у фирмы Enzal Chemicals (India) Pvt., Ltd.

Описанная выше стадия реакции IIIb также является объектом настоящего изобретения.

IV Реакция "анилина" с "енолидолом" с образованием "анилино" (3-Z-[1-(4-(М-((4-метилпиперазин-1-ил)-метилкарбонил)-"М-метиламино)-анилино)-1-фенилметилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинона).

Эта реакция является стереоспецифичной по отношению к Z- и Е-изомерам. По этой реакции получают изомерную форму Z.

Реакцию метил-3-[метокси(фенил)метилен]-2-оксоиндолин-6-карбоксилата и N-(4-аминофенил)-N-метил-2-(4-метилпиперазин-1-ил)ацетамида проводят в протонных растворителях, таких как спирты, например, в этаноле, или, предпочтительно - в метаноле, или в ароматических растворителях, предпочтительно - в толуоле, или в смеси этих растворителей с высокополярными растворителями, такими как N,N-диметилацетамид, или, предпочтительно - N,N-диметилформамид, при температуре не ниже 50°C при кипячении с обратным холодильником. После завершения превращения кристаллизацию проводят при температуре не ниже температуры окружающей среды. Твердое вещество собирают и последовательно промывают протонным растворителем, таким как этанол, или, предпочтительно - метанол, или ароматическими растворителями, такими как толуол. После сушки выделяют "анилино" в виде желтых кристаллов.

Описанная выше стадия реакции IV также является объектом настоящего изобретения.

Альтернативно, "анилино" (3-Z-[1-(4-(1N-((4-метилпиперазин-1-ил)-метилкарбонил)-N-метиламино)-анилино)-1-фенилметилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинон) можно получить по стадии реакции IV', в которой "анилин" вводят в реакцию с "простым эфиром енола" в присутствии MeONa-MeOH. Эта стадия реакции IV' также является объектом настоящего изобретения.

V Реакция "анилино" (3-Z-[1-(4-(N-((4-метилпиперазин-1-ил)-метилкарбонил)-N-метиламино)-анилино)-1-фенилметилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинона) с ЕtSO3H с образованием моноэтансульфоната этого соединения.

Образование соли 3-Z-[1-(4-(N-((4-метилпиперазин-1-ил)-метилкарбонил)-N-метиламино)-анилино)-1-фенилметилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинона проводят в высокополярных спиртах, например, в этаноле или, предпочтительно - в метаноле, с использованием или без использования воды в качестве сорастворителя, при температуре в диапазоне от примерно 40°C до примерно 70°C, путем добавления чистой этансульфоновой кислоты или ее водного раствора. Осаждение инициируют путем внесения затравки в полученный раствор при температуре в диапазоне от примерно 40°C до примерно 60°C и последующего добавления менее полярного спирта, такого как изопропанол. Кристаллизацию завершают при температуре не выше комнатной. Твердое вещество выделяют, промывают спиртом, таким как метанол или, предпочтительно - изопропанол, и сушат, и получают моноэтансульфонат соединения в виде желтых кристаллов.

Описанная выше стадия реакции V также является объектом настоящего изобретения.

VI. Размол моноэтансульфоната 3-Z-[1-(4-(N-((4-метилпиперазин-1-ил)-метилкарбонил)-N-метиламино)-анилино)-1-фенилметилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинона.

Для хранения и последующей обработки моноэтансульфонат соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, можно размолоть, например, в ударной мельнице или мельнице с классификатором. Эта стадия размола также является объектом настоящего изобретения.

Таким образом, первым объектом настоящего изобретения является приведенный ниже способ D получения соединения формулы способ получения производного индолинона, патент № 2525114 ,

включающий стадию реакции соединения формулы способ получения производного индолинона, патент № 2525114

с соединением формулы способ получения производного индолинона, патент № 2525114

Другим объектом настоящего изобретения является соединение формулы способ получения производного индолинона, патент № 2525114 .

Другим объектом настоящего изобретения является приведенный ниже способ D1, основанный на описанном выше способе D, и в котором соединение формулы способ получения производного индолинона, патент № 2525114

получают по реакции соединения формулы способ получения производного индолинона, патент № 2525114

с соединением формулыспособ получения производного индолинона, патент № 2525114

с последующим гидрированием нитрогруппы с образованием аминогруппы.

Другим объектом настоящего изобретения является приведенный ниже способ D2, основанный на описанном выше способе D1, и в котором соединение формулы способ получения производного индолинона, патент № 2525114

получают по реакции соединения формулы способ получения производного индолинона, патент № 2525114

с соединением формулы способ получения производного индолинона, патент № 2525114

Другим объектом настоящего изобретения является приведенный ниже способ E1, основанный на описанных выше способах D, D1 или D2, и в котором соединение формулы способ получения производного индолинона, патент № 2525114

получают путем катализируемого основанием дехлорацетилирования соединения формулыспособ получения производного индолинона, патент № 2525114 .

Другим объектом настоящего изобретения является соединение формулы способ получения производного индолинона, патент № 2525114

Другим объектом настоящего изобретения является приведенный ниже способ E2, основанный на описанном выше способе E1, и в котором соединение формулы способ получения производного индолинона, патент № 2525114

получают по реакции соединения формулы способ получения производного индолинона, патент № 2525114

с соединением формулы способ получения производного индолинона, патент № 2525114

Другим объектом настоящего изобретения является соединение формулы способ получения производного индолинона, патент № 2525114

Другим объектом настоящего изобретения является приведенный ниже способ Е3, основанный на описанном выше способе Е2, и в котором соединение формулы способ получения производного индолинона, патент № 2525114

получают по реакции соединения формулы способ получения производного индолинона, патент № 2525114

с соединением формулы способ получения производного индолинона, патент № 2525114

Другим объектом настоящего изобретения является приведенный ниже способ F, основанный на описанном выше способе Е3, и в котором соединение формулы способ получения производного индолинона, патент № 2525114 получают с помощью приведенной ниже последовательности реакций:

(i) этерификация соединения формулы способ получения производного индолинона, патент № 2525114

с образованием соединения формулы способ получения производного индолинона, патент № 2525114 ;

(ii) реакция продукта реакции (i) с диметиловым эфиром малоновой кислоты с образованием соединения формулы способ получения производного индолинона, патент № 2525114 ;

(iii) проведение циклизации продукта реакции (ii) по реакции гидрирования.

Другим объектом настоящего изобретения является приведенный ниже способ G, основанный на описанных выше способах D, D1, D2, E1, E2, E3 или F, и в котором соединение формулы способ получения производного индолинона, патент № 2525114

вводят в реакцию с EtSO3 H, чтобы получить моноэтансульфонат этого соединения.

Другим объектом настоящего изобретения является приведенный ниже способ H, основанный на описанном выше способе G, который включает стадию размола моноэтансульфоната этого соединения.

Настоящее изобретение более подробно описано с помощью приведенных ниже примеров, которые иллюстрируют дополнительные варианты осуществления, и их не следует рассматривать в качестве ограничивающих настоящее изобретение.

Пример 1: Синтез 6-метоксикарбонил-2-оксиндола способом, описанным на схеме синтеза С.

Синтез метилового эфира 4-хлор-3-нитробензойной кислоты 20 кг 4-Хлор-3-нитробензойной кислоты (99,22 моля) суспендируют в 76 л метанола. В течение 15 мин добавляют 5,9 кг тионилхлорида (49,62 моля) и смесь кипятят с обратным холодильником в течение примерно 3 ч. После охлаждения примерно до 5°C продукт выделяют центрифугированием и сушат при 45°C

Выход: 19,0 кг (88,8% от теоретического).

Чистота (ВЭЖХ (высокоэффективная жидкостная хроматография)): 99,8%.

Синтез диметилового эфира [4-(метоксикарбонил)-2-нитрофенил]-пропандикарбоновой кислоты

12,87 кг Диметилового эфира малоновой кислоты (97,41 моля) добавляют к горячему (75°C) раствору 10,73 кг трет-амилата натрия (97,41 моля) в 35 л 1-метил-2-пирролидинона (NMP). При 75°C добавляют раствор 10 кг метилового эфира 4-хлор-3-нитробензойной кислоты (46,38 моля) в 25 л 1-метил-2-пирролидинона. После перемешивания при температуре, равной примерно 75°C, в течение 1,5 ч и охлаждения до 20°С смесь подкисляют до рН 1 с помощью 100 л разбавленной хлористоводородной кислоты. После перемешивания при температуре, равной примерно 5°C, в течение 1,5 ч продукт выделяют центрифугированием и сушат при 40°C.

Выход: 13,78 кг (95,4% от теоретического).

Чистота (ВЭЖХ): 99,9%.

Альтернативно, диметиловый эфир [4-(метоксикарбонил)-2-нитрофенил]-пропандикарбоновой кислоты можно синтезировать следующим образом:

33,1 кг Диметилового эфира малоновой кислоты (250,6 моля) и 27,0 кг метилового эфира 4-хлор-3-нитробензойной кислоты (125,3 моля) при 20°C последовательно добавляют к раствору 45,1 кг метилата натрия (250,6 моля) в 172 кг 1-метил-2-пирролидинона (NMP). После перемешивания при температуре, равной примерно 45°C, в течение 1,5 ч и охлаждения до 30°С смесь подкисляют с помощью 249 л разбавленной хлористоводородной кислоты. При такой же температуре в смесь вносят затравку, затем ее охлаждают до 0°C и перемешивают в течение еще 1 ч. Полученные кристаллы выделяют центрифугированием, промывают и сушат при 40°C.

Выход: 37,5 кг (86% от теоретического).

Чистота (ВЭЖХ): 99,7%.

Синтез 6-метоксикарбонил-2-оксиндола

Раствор 13 кг диметилового эфира [4-(метоксикарбонил)-2-нитрофенил]-пропандикарбоновой кислоты (41,77 моля) в 88 л уксусной кислоты гидрируют в присутствии 1,3 кг 10% Pd/C при 45°C и давлении, равном 40-50 фунт-сила/дюйм. После остановки гидрирования реакционную смесь нагревают при 115°C в течение 2 ч. Катализатор отфильтровывают и при температуре, равной примерно 50°C, добавляют 180 л воды. Продукт выделяют после охлаждения до 5°C, центрифугирования и сушки при 50°C.

Выход: 6,96 кг (87,2% от теоретического).

Чистота (ВЭЖХ): 99,8%.

Пример 2: Синтез "хлоримида" (метил-1-(хлорацетил)-2-оксоиндолин-6-карбоксилата) способ получения производного индолинона, патент № 2525114

Методика 1

6-Метоксикарбонил-2-оксиндол (400 г; 2,071 моля) при комнатной температуре суспендируют в толуоле (1200 мл). К этой суспензии добавляют ангидрид хлоруксусной кислоты (540 г; 3,095 моля). Смесь кипятят с обратным холодильником в течение 3 ч, затем охлаждают до 80°C и в течение 30 мин добавляют метилциклогексан (600 мл). Затем полученную суспензию в течение 60 мин охлаждают до комнатной температуры. Маточный раствор отделяют и твердое вещество промывают охлажденным льдом метанолом (400 мл). Кристаллы сушат и получают 515,5 г (93,5%) "хлоримида" в виде белого твердого вещества. 1 Н-ЯМР (ядерный магнитный резонанс) (500 МГц, ДМСО-d6 ) способ получения производного индолинона, патент № 2525114 : 8,66 (s, 1Н, 6-Н); 7,86 (d, J=8,3 Гц, 1Н, 8-Н); 7,52 (d, J=8,3 Гц, 1Н, 9-Н); 4,98 (s, 2Н, 15-Н2); 3,95 (s, 3Н, 18-Н3); 3,88 (s, 2Н, 3-Н2). 13С-ЯМР (126 МГц, ДМСО-d6)способ получения производного индолинона, патент № 2525114 : 174,7 (С-2); 36,0 (С-3); 131,0 (С-4); 140,8 (С-5); 115,7 (С-6); 128,9 (С-7); 126,1 (С-8); 124,6 (С-9); 166,6 (С-10); 165,8 (С-13); 46,1 (С-15); 52,3 (С-18). МС (масс-спектроскопия): m/z 268 (М+Н)+ Анализ: Рассчитано для C12H 10ClNO4: С, 53,85; Н, 3,77; Сl, 13,25; N, 5,23. Найдено: С, 52,18; Н, 3,64; Сl, 12,89; N,5,00.

Методика 2

6-Метоксикарбонил-2-оксиндол (10 г; 0,052 моля) при комнатной температуре суспендируют в н-бутилацетате (25 мл). К этой суспензии в течение 3 мин добавляют раствор ангидрида хлоруксусной кислоты (12,8 г; 0,037 моля) в н-бутилацетате (25 мл). Смесь кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч, затем охлаждают до 85°C и добавляют метилциклогексан (20 мл). Затем полученную суспензию охлаждают до комнатной температуры и перемешивают в течение 2 ч. Маточный раствор отделяют и твердое вещество при температуре окружающей среды промывают метанолом (400 мл). Кристаллы сушат и получают 12,7 г (91,5%) "хлоримида" в виде желтоватого твердого вещества.

Пример 3: Синтез "хлоренола" (метил-1-(хлорацетил)-3-[метокси(фенил)метилен]-2-оксоиндолин-6-карбоксилата)

способ получения производного индолинона, патент № 2525114

Методика 1

Метил-1-(хлорацетил)-2-оксоиндолин-6-карбоксилат (12,0 г; 0,045 моля) при температуре окружающей среды суспендируют в толуоле (60 мл). К этой суспензии добавляют уксусный ангидрид (16,2 г; 0,157 моля). Смесь нагревают до температуры, равной не ниже 104°C, и в течение 60 мин добавляют триметилортобензоат (20,0 г; 0,108 моля). В ходе добавления и последующего перемешивания при такой же температуре в течение 3 ч содержащиеся в реакционной смеси летучие вещества отгоняют. Концентрацию реакционной смеси поддерживают постоянной путем замены отогнанных веществ толуолом (40 мл). Смесь охлаждают до 5°C, перемешивают в течение 1 ч и фильтруют. Твердое вещество последовательно промывают толуолом (14 мл) и смесью толуола (8 мл) и этилацетата (8 мл). После сушки выделяют 16,3 г (91,7%) "хлоренола" в виде желтоватых кристаллов. 1Н-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) способ получения производного индолинона, патент № 2525114 : 8,73 (d, J=1,5 Гц, 1Н, 6-Н); 8,09 (d, J=8,0 Гц, 1Н, 9-Н); 7.90 (dd, J=8,1; 1,5 Гц, 1Н, 8-Н); 7,61-7,48 (m, 5Н, 21-Н, 22-Н, 23-Н, 24-Н, 25-Н); 4,85 (s, 2Н, 18-Н3); 3,89 (s, 3Н, 27-Н3); 3,78 (s, 3Н, 15-Н3). 13 С-ЯМР (126 МГц, ДМСО-d6)способ получения производного индолинона, патент № 2525114 :165,9 (С-2+С16); 103,9 (С-3); 127,4; 128,6; 130,0; 135,4 (С-4+С-5+С-7+С-20); 115,1 (С-6); 126,1 (С-8); 122,5 (С-9); 166,7 (С-10); 173,4 (С-13); 58,4 (С-15); 46,4 (С-18); 128,6 (С-21+С-22+С-24+С-25); 130,5 (С-23); 52,2 (C-27). MC: m/z 386 (М+Н)+. Анализ: Рассчитано для C20H16ClNO5: С, 62,27; Н, 4,18; Cl, 9,19; N, 3,63. Найдено: С, 62,21; Н, 4,03; Cl, 8,99; N, 3,52.

Методика 2

Метил-1-(хлорацетил)-2-оксоиндолин-6-карбоксилат при температуре окружающей среды (12,0 г; 0,045 моля) суспендируют в ксилоле (60 мл). К этой суспензии добавляют уксусный ангидрид (16,2 г; 0,157 моля). Смесь кипятят с обратным холодильником, в течение 40 мин добавляют триметилортобензоат (20,0 г; 0,108 моля) и нагревание продолжают в течение 4 ч. Смесь охлаждают до 0°C и маточный раствор отделяют. Твердое вещество последовательно промывают ксилолом (14 мл) и смесью ксилола (8 мл) и этилацетата (8 мл). После сушки выделяют 14,3 г (81,0%) "хлоренола" в виде желтых кристаллов.

Методика 3

Метил-1-(хлорацетил)-2-оксоиндолин-6-карбоксилат (12,0 г; 0,045 моля) при температуре окружающей среды суспендируют в толуоле (60 мл). К этой суспензии добавляют уксусный ангидрид (16,2 г; 0,157 моля). Смесь кипятят с обратным холодильником, в течение 40 мин добавляют триметилортобензоат (20,0 г; 0,108 моля) и нагревание продолжают в течение 3 ч. Смесь охлаждают до 0°C и маточный раствор отделяют. Твердое вещество последовательно промывают толуолом (14 мл) и смесью толуола (8 мл) и этилацетата (8 мл). После сушки выделяют 15,3 г (87,3%) "хлоренола" в виде бежевых кристаллов.

Пример 4: Синтез "енолидола" (метил-3-[метокси(фенил)метилен]-2-оксоиндолин-6-карбоксилата) способ получения производного индолинона, патент № 2525114

Методика 1

Раствор гидроксида калия (0,41 г, 0,006 моля) в метаноле (4 мл) при 63°C добавляют к суспензии метил-1-(хлорацетил)-3-[метокси(фенил)метилен]-2-оксоиндолин-6-карбоксилата (8,0 г; 0,020 моля) в метаноле (32 мл). Затем смесь перемешивают в течение 30 мин, охлаждают до 0°C и перемешивание продолжают в течение 2 ч. После фильтрования твердое вещество промывают метанолом (24 мл), сушат и получают 6,0 г (94,6%) "енолидола" в виде желтых кристаллов. 1H-ЯМР (500 МГц, CDCl 3) 8: 8,08 (s, 1H, 1-Н); 7,88 (d, J=7,8 Гц, 1Н, 9-Н); 7,75 (m, 1H, 8-H); 7,52-7,56 (m, 3H, 18-Н, 19-Н, 20-Н); 7,40-7,45 (m, 3Н, 6-Н, 17-Н, 21-Н); 3,92 (s, 3Н, 23-Н3); 3,74 (s, 3H, 13-Н3). 13С-ЯМР (126 МГц, CDCl) 8: 168.8 (C-2); 107,4 (C-3); 130,8 (C-4); 138,2 (C-5); 109,4 (C-6); 128,2 и 128,3 (С-7, С-16); 123,5 (С-8); 123,1 (С-9); 170,1 (С-11); 57.6 (С-13); 167,2 (С-14); 128,7 и 128,9 (С-17, С-18, С-20, С-21); 130,5 (С-19); 52,1 (С-23). МС (m/z): 310 (M+Н) + Анализ: Рассчитано для C18H15NO 4: С, 69,89; Н, 4.89; N, 4,53. Найдено: С, 69,34; Н, 4,92; N, 4,56.

Методика 2

Суспензию метил-1-(хлорацетил)-3-[метокси(фенил)метилен]-2-оксоиндолин-6-карбоксилата (7,0 г; 0,018 моля) в метаноле (28 мл) кипятят с обратным холодильником. К этой суспензии в течение 3 мин добавляют раствор метоксида натрия в метаноле (0,24 г, 30% (мас./мас.), 0,001 моля). Затем смесь перемешивают в течение 30 мин, охлаждают до 5°C и перемешивание продолжают в течение 2 ч. После фильтрования твердое вещество промывают метанолом (9 мл), сушат и получают 5,4 г (89,7%) "енолидола" в виде желтых кристаллов.

Методика 3

Суспензию метил-1-(хлорацетил)-3-[метокси(фенил)метилен]-2-оксоиндолин-6-карбоксилата (8,0 г; 0,021 моля) в метаноле (32 мл) кипятят с обратным холодильником. К этой суспензии по каплям добавляют раствор метоксида натрия в метаноле (0,74 г, 30% (мас./мас.), 0,004 моля), дополнительно разбавленный метанолом (4 мл). Затем смесь перемешивают в течение 90 мин, охлаждают до 0°C и перемешивание продолжают в течение 2 ч. После фильтрования твердое вещество промывают метанолом (24 мл) и сушат и получают 5,9 г (91,2%) "енолидола" в виде желтых кристаллов.

Пример 5: Синтез "хлорацетила" (N-(4-нитроанилино)-N-метил-2-хлор-ацетамида)

способ получения производного индолинона, патент № 2525114

Методика 1

Суспензию N-метил-4-нитроанилина (140 г; 0,920 моля) в этилацетате (400 мл) нагревают до 70°C. К этой суспензии в течение 90 мин добавляют хлорацетилхлорид (114 г; 1,009 моля). Затем полученный раствор кипятят с обратным холодильником в течение 1 ч, охлаждают до 60°C и добавляют метилциклогексан (245 мл). Затем суспензию охлаждают до 0°C и перемешивают в течение 1 ч. Реакционную смесь фильтруют, промывают метилциклогексаном (285 мл) и осадившееся вещество сушат и получают 210,4 г (92,7%) "хлорацетила" в виде белых кристаллов. 1Н-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d 6) способ получения производного индолинона, патент № 2525114 : 8,29 (d, J=8,5 Гц, 2Н, 1-Н+3-Н); 7,69 (d, J=8,5 Гц, 2Н, 4-Н+6-Н); 4,35 (s, 2Н, 9-Н2); 3,33 (s, 3 Н, 12-Н 3). 13C-ЯМР (126 МГц, ДМСО-d6) 5: 124,6 (C-l+С-3); 145,6 (С-2); 127,4 (С-4+С-6); 148,6 (С-5); 165,6 (С-8); 42,7 (С-9); 37,2 (С-12). МС (m/z): 229 (М+H)+ . Анализ: Рассчитано для C9H9ClN2 O3: С, 47,28; Н, 3,97; N, 12,25. Найдено: С, 47,26; Н, 3,99; Сl, 15,73; N, 12,29.

Методика 2

Суспензию N-метил-4-нитроанилина (20,0 г; 0,131 моля) в этилацетате (20 мл) нагревают до 60°C. К этой суспензии в течение 15 мин добавляют раствор ангидрида хлоруксусной кислоты (26,0 г; 0,151 моля) в этилацетате (60 мл). Затем полученный раствор кипятят с обратным холодильником в течение 1 ч, охлаждают до 75°C и добавляют метилциклогексан (80 мл). После внесения затравки при 60°C суспензию охлаждают до 0°C и перемешивают в течение 1 ч. Реакционную смесь фильтруют, промывают метилциклогексаном (40 мл) и осадившееся вещество сушат и получают 25,9 г (83,3%) "хлорацетила" в виде серых кристаллов.

Пример 6: Синтез "нитроанилина" (N-(4-нитрофенил)-N-метил-2-(4-метилпиперазин-1-ил)ацетамида) и "анилинп" (N(4-аминофенил)-N-метил-2-(4-метилпиперазин-1-ил)ацетамида) способ получения производного индолинона, патент № 2525114

Методика 1

Суспензию N-(4-нитроанилино)-N-метил-2-хлорацетамида (20,0 г; 0,087 моля) в толуоле (110 мл) нагревают до 40°C. В течение 30 мин по каплям добавляют 1-метилпиперазин (21,9 г; 0,216 моля). После промывки капельной воронки толуолом (5 мл) реакционную смесь перемешивают при 55°C в течение 2 ч, охлаждают до температуры окружающей среды и промывают водой (15 мл). Органический слой разбавляют изопропанолом (100 мл) и добавляют Pd/C (10%; 1,0 г). После последующего гидрирования (Н2, 4 бар) при 20°C катализатор удаляют. Примерно 4/5 объема полученного раствора выпаривают при 50°C. Полученный остаток растворяют в этилацетате (20 мл) и толуоле (147 мл), нагретых до 80°C, затем охлаждают до 55°C и вносят затравку. Затем реакционную смесь охлаждают до 0°C и перемешивают при такой же температуре в течение 3 ч. После фильтрования твердое вещество промывают охлажденным льдом толуолом (40 мл), сушат и получают 20,2 г (88,0%) "анилина" в виде белых кристаллов. 1Н-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) способ получения производного индолинона, патент № 2525114 : 6,90 (d, J -8,5 Гц, 2Н, 4-Н+6-Н); 6,65 (d, J=8,5 Гц, 2Н, 1-Н+3-Н); 5,22 (2Н, 19-Н2); 3,04 (s, 3 Н, 9-Н 3); 2,79 (s, 2 Н, 11-H2); 2,32 (m, 4 Н, 13-Н 2+17-Н2); 2,23 (m, 4 Н, 14-H2+16-H 2);2,10(s,3H, 18-Н2). 13C-ЯMP(126 MГц, ДMCO-d6)способ получения производного индолинона, патент № 2525114 : 114,0(С-1+С-3); 148,0 (С-2); 127,6 (С-4+С-6); 131,5 (С-5); 168,9 (С-8); 36,9 (С-9); 58,5 (С-11); 52,4 (С-13+С-17); 54,6 (С-14+С-16); 45,7 (С-18). МС (m/z): 263 (M+Н)+/ Анализ: Рассчитано для C14H22N4O: С, 64,09; Н, 8,45; N, 21,36. Найдено: С, 64,05; Н, 8,43; N,21,39.

Методика 2

Суспензию N-(4-нитроанилино)-N-метил-2-хлорацетамида (14,5 г; 0,063 моля) в этилацетате (65 мл) нагревают до 40°C. В течение 30 мин по каплям добавляют 1-метилпиперазин (15,8 г; 0,156 моля). После промывки капельной воронки этилацетатом (7 мл) реакционную смесь перемешивают при 50°C в течение 90 мин, охлаждают до температуры окружающей среды и промывают водой (7 мл). Органический слой разбавляют изопропанолом (75 мл) и сушат над сульфатом натрия. После отделения твердого вещества добавляют Pd/C (10%; 2,0 г) и раствор гидрируют (Н2 , 5 бар) при температуре окружающей среды без охлаждения. Затем катализатор удаляют фильтрованием и растворитель выпаривают при 60°C. Полученный остаток растворяют в этилацетате (250 мл) и перекристаллизовывают. После фильтрования и сушки выделяют 10,4 г (60,4%) "анилина" в виде белых кристаллов.

Пример 7: Синтез "анилино" (3-Z-[1-(4-(N-((4-метилпиперазин-1-ил)-метилкарбонил)-N-метиламино)-анилино)-1-фенилметилен]-6-метоксикарбонил- 2-индолинона)

способ получения производного индолинона, патент № 2525114

Методика 1

Суспензию метил-3-[метокси(фенил)метилен]-2-оксоиндолин-6-карбоксилата (10,0 г; 0,032 моля) и N-(4-аминофенил)-М-метил-2-(4-метилпиперазин-1-ил)ацетамида (8,6 г; 0,032 моля) в смеси метанола (72 мл) и N, N-диметилформамида (18 мл) кипятят с обратным холодильником. После кипячения с обратным холодильником в течение 7 ч суспензию охлаждают до 0°C и перемешивание продолжают в течение еще 2 ч. Твердое вещество отфильтровывают, промывают метанолом (40 мл), сушат и получают 15,4 г (88,1%) "анилино" в виде желтых кристаллов. 1Н-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) способ получения производного индолинона, патент № 2525114 : 11,00 (s, 1H, 23-H); 12,23 (s, 19-H); 7,61 (t; J=7,1 Гц, 1Н, 33-Н); 7,57 (t, J=7,5 Гц. 2Н, 32-Н+34-Н); 7,50 (d, J=7,7 Гц, 2Н, 31-Н+35-Н); 7,43 (d, J=1,6 Гц, 1Н, 29-Н); 7,20 (dd, J=8,3; 1,6 Гц, 1Н, 27-Н); 7,13 (d, J=8,3 Гц, 2Н, 14-Н+18-Н); 6,89 (d, 8,3 Гц, 2Н, 15-Н+17-Н); 5,84 (d, J=8,3 Гц, 1Н, 26-Н); 3,77 (s, 3 Н, 40-Н3); 3,06 (m, 3 Н, 12-Н3); 2,70 (m, 2 Н, 8-Н2); 2,19 (m, 8 Н, 2-Н2, 3-Н 2, 5-H2, 6-Н2); 2,11 (s, 3 Н, 7-Н 3). 13С-ЯМР (126 МГц, ДМСО-d6) 5: 54,5 (С-2+С-6); 52,2 (С-3+С-5); 45,6 (С-7); 59,1 (С-8); 168,5 (С-9); 36,6 (С-12); 140,1 (С-13); 127,6 (С-14+С-18); 123,8 (С-17+С-15); 137,0 (С-16); 158,3 (С-20); 97,5 (С-21); 170,1 (С-22); 136,2 (С-24); 128,9 (С-25); 117,2 (С-26); 121,4 (С-27); 124,0(С-28); 109,4 (С-29); 131,9 (С-30); 128,4 (С-31+С-35); 129,4 (С-32+С-34); 130,4 (С-33); 166,3 (С-37); 51,7 (С-40). МС (m/z): 540 (M+H) + Анализ: Рассчитано для C31H33N 5O4: С, 69,00; Н, 6,16; N, 12,98. Найдено: С, 68,05; Н, 6,21; N, 12,81.

Методика 2

Суспензию метил-3-[метокси(фенил)метилен]-2-оксоиндолин-6-карбоксилата (20,0 г; 0,064 моля) и N-(4-аминофенил)-N-метил-2-(4-метилпиперазин-1-ил)ацетамида (17,1 г; 0,065 моля) в метаноле (180 мл) кипятят с обратным холодильником в течение 7,5 ч. Полученную суспензию в течение 1 ч охлаждают до 10°C и перемешивание продолжают в течение 1 ч. После фильтрования твердое вещество промывают охлажденным льдом метанолом (80 мл), сушат и получают 31,0 г (89,0%) "анилино" в виде желтых кристаллов.

Пример 8: Синтез моноэтансульфоната 3-Z-[1-(4-(N-((4-метилпиперазин-1-ил)-метилкарбонил)-N-метиламино)-анилино)-1-фенилметилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинона способ получения производного индолинона, патент № 2525114

Суспензию 3-Z-[1-(4-(N-((4-метилпиперазин-1-ил)-метилкарбонил)-N-метиламино)-анилино)-1-фенилметилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинона (30,0 г; 0,055 моля) в метаноле (200 мл) и воде (2,4 мл) нагревают до 60°C. К реакционной смеси добавляют водный раствор этансульфоновой кислоты (70% (мас./мас.); 8,75 г; 0,056 моля). Полученный раствор охлаждают до 50°C, вносят затравку и затем разбавляют изопропанолом (200 мл). Затем смесь охлаждают до 0°C и перемешивают при такой же температуре в течение 2 ч. Осадившееся вещество выделяют, промывают изопропанолом (120 мл), сушат и получают 35,1 г (97,3%) моноэтансульфоната искомого соединения в виде желтых кристаллов. 1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) способ получения производного индолинона, патент № 2525114 : 12,26 (s, 11-Н); 10,79 (s, 1H, 1-Н);9,44 (s, 1H, 24-H); 7,64 (m, 1H, 32-H); 7.59 (m, 2H, 31-H+33-Н); 7,52 (m, 2H, 30-H+34-Н); 7,45 (d, J=1,6 Гц. 1H, 7-H); 7,20 (dd, J=8,2; 1,6 Гц, 1H, 5-H);

7,16 (m. 2H, 14-H+16-H); 6,90 (m, 2H. 13-H+17-H); 5,85 (d, J=8.2 Гц, 1H, 4-H); 3,78 (s, 3H, 37-Н3); 3,45-2,80 (широкий m, 4H, 23-Н3+25-H2); 3.08 (s, 3H. 28-Н3); 2,88 (s, 2H, 20-Н3 ); 2,85-2,30 (широкий m, 4H, 22-Н3+26-Н3 ); 2.75 (s, 3Н, 27-Н3); 2,44 (q, J=7,4 Гц, 2H, 39-Hz); 1,09 (t, J-7,4 Гц, 3Н, 38-Н3). 13С-ЯМР (126 МГц, ДМСО-d6) способ получения производного индолинона, патент № 2525114 : 9,8 (С-38); 36,6 (С-28); 42,3 (С-27); 45,1 (С-39); 51,7 (С-37); 48,9 (С-22+С-26); 52,6 (С-23+С-25); 57,5 (С-20); 97,7 (С-3); 109,5 (С-7);117,3 (С-4); 121,4 (С-5); 123,8 (С-13+С-17); 124,1 (С-6); 127,7 (С-14+С-16); 128,4 (С-30+С-34); 128,8 (С-9); 129,5 (С-31+С-33); 130,5 (С-32); 132,0 (С-29); 168,5 (С-9); 136,3 (С-8); 137,3 (С-12); 139,5 (С-15); 158,1 (С-10); 166,3 (С-35); 168,0 (С-19); 170,1 (С-2). МС (m/z): 540 (М(основание) +Н)+ Анализ: Рассчитано для C33H39 N5O7S: С, 60,17; Н, 6,12; N, 10,63; S, 4,87. Найдено: С, 60,40; Н, 6,15; N, 10,70; S, 4,84.

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Способ получения соединения формулы

способ получения производного индолинона, патент № 2525114 ,

включающий стадию реакции соединения формулы

способ получения производного индолинона, патент № 2525114

с соединением формулы

способ получения производного индолинона, патент № 2525114

характеризующийся тем, что соединение формулы

способ получения производного индолинона, патент № 2525114

получают путем катализируемого основанием дехлорацетилирования соединения формулы

способ получения производного индолинона, патент № 2525114 .

2. Способ по п.1, в котором соединение формулы

способ получения производного индолинона, патент № 2525114

получают по реакции соединения формулы

способ получения производного индолинона, патент № 2525114

с соединением формулы

способ получения производного индолинона, патент № 2525114

с последующим гидрированием нитрогруппы с образованием аминогруппы.

3. Способ по п.2, в котором соединение формулы

способ получения производного индолинона, патент № 2525114

получают по реакции соединения формулы

способ получения производного индолинона, патент № 2525114

с соединением формулы

способ получения производного индолинона, патент № 2525114 .

4. Способ по любому из пп.1-3, в котором соединение формулы

способ получения производного индолинона, патент № 2525114

получают по реакции соединения формулы

способ получения производного индолинона, патент № 2525114

с соединением формулы

способ получения производного индолинона, патент № 2525114 .

5. Способ по п.4, в котором соединение формулы

способ получения производного индолинона, патент № 2525114

получают по реакции соединения формулы

способ получения производного индолинона, патент № 2525114

с соединением формулы

способ получения производного индолинона, патент № 2525114 .

6. Способ по п.5, в котором соединение формулы

способ получения производного индолинона, патент № 2525114

получают с помощью приведенных ниже стадий:

(i) этерификация соединения формулы

способ получения производного индолинона, патент № 2525114

с образованием соединения формулы

способ получения производного индолинона, патент № 2525114 ;

(ii) реакция продукта реакции (i) с диметиловым эфиром малоновой кислоты с образованием соединения формулы

способ получения производного индолинона, патент № 2525114 ;

(iii) проведение циклизации продукта реакции (ii) по реакции гидрирования.

7. Способ по п.1, в котором соединение формулы

способ получения производного индолинона, патент № 2525114

вводят в реакцию с EtSO3H чтобы получить моноэтансульфонатную соль этого соединения.

8. Способ по п.7, который дополнительно включает стадию размола моноэтансульфонатной соли соединения.


Скачать патент РФ Официальная публикация
патента РФ № 2525114

patent-2525114.pdf
Патентный поиск по классам МПК-8:

Класс C07D403/12 связанные цепью, содержащей гетероатомы

Патенты РФ в классе C07D403/12:
модулирующие jak киназу хиназолиновые производные и способы их применения -  патент 2529019 (27.09.2014)
новое производное пиразол-3-карбоксамида, обладающее антагонистической активностью в отношении рецептора 5-нт2в -  патент 2528406 (20.09.2014)
замещенные пиридазин-карбоксамидные соединения в качестве соединений, ингибирующих киназы -  патент 2526618 (27.08.2014)
диаминогетероциклическое карбоксамидное соединение -  патент 2526253 (20.08.2014)
замещенные аминоинданы и их аналоги, и их применение в фармацевтике -  патент 2522586 (20.07.2014)
соединения, ингибирующие (блокирующие) горький вкус, способы их применения и получения -  патент 2522456 (10.07.2014)
5-фторпиримидиновые производные в качестве фунгицидов -  патент 2522430 (10.07.2014)
хиназолинон, хинолон и родственные аналоги в качестве модуляторов сиртуина -  патент 2519779 (20.06.2014)
новое бициклическое гетероциклическое соединение -  патент 2518073 (10.06.2014)
новые противобактериальные средства для лечения грамположительных инфекций -  патент 2512396 (10.04.2014)

Класс C07D209/34 в положении 2

Патенты РФ в классе C07D209/34:
замещенные аминоинданы и их аналоги, и их применение в фармацевтике -  патент 2522586 (20.07.2014)
гетероциклические азотистые производные пиррола, их получение и фармацевтическое применение -  патент 2473543 (27.01.2013)
ингибиторы mcl-1 на основе 7-замещенных индолов -  патент 2473542 (27.01.2013)
аминные производные и их применение в бета-2-адренорецептор-опосредованных заболеваниях -  патент 2472783 (20.01.2013)
производные спирооксиндола и их применение в качестве терапевтических агентов -  патент 2415143 (27.03.2011)
производные бензимидазола и индола в качестве селективных антагонистов 5-нт6 и/или 5-нт2а рецепторов -  патент 2415138 (27.03.2011)
сульфонамидные пери-замещенные бициклы для лечения окклюзионного поражения артерий -  патент 2403240 (10.11.2010)
новое производное антраниловой кислоты или его соль -  патент 2394021 (10.07.2010)
средство для наркоза на основе 3-аминометилениндолинона-2 -  патент 2326113 (10.06.2008)
фосфатные производные фтороксиндолов и способ лечения с их использованием -  патент 2312857 (20.12.2007)

Класс A61K31/496  не конденсированные пиперазины, содержащие дополнительно гетероциклические кольца, например рифампин, тиотиксен

Патенты РФ в классе A61K31/496:
производные 1, 2-дигидроциклобутендиона в качестве ингибиторов фосфорибозилтрансферазы никотинамида -  патент 2529468 (27.09.2014)
новые бензолсульфонамидные соединения, способ их получения и применение в терапии и косметике -  патент 2528826 (20.09.2014)
изоиндолиновые соединения для применения при лечении рака -  патент 2527952 (10.09.2014)
способ получения реагента для приготовления радиофармпрепарата на основе меченного технецием-99м ципрофлоксацина -  патент 2527771 (10.09.2014)
способ лечения артрита -  патент 2526201 (20.08.2014)
гетероциклические соединения и способы применения -  патент 2525116 (10.08.2014)
производные тиено[3,2-d]пиримидина, обладающие ингибирующей активностью в отношении протеинкиназы -  патент 2524210 (27.07.2014)
комбинации ингибиторов фосфоинозитид 3-киназы и химиотерапевтических агентов и способы применения -  патент 2523890 (27.07.2014)
замещенные аминоинданы и их аналоги, и их применение в фармацевтике -  патент 2522586 (20.07.2014)
новые противомикробные средства -  патент 2522582 (20.07.2014)


Наверх