способ получения бетулина

Классы МПК:C07J53/00 Стероиды, в которых циклопента (а) гидрофенантреновый скелет модифицирован конденсированием с карбоциклическими кольцами или получением дополнительного кольца за счет образования непосредственной связи между двумя атомами углерода кольца
C07J63/00 Стероиды, в которых циклопента (а) гидрофенантреновый скелет модифицирован расширением только одного из колец на один или два атома
Автор(ы):,
Патентообладатель(и):Леканова Анастасия Евгеньевна (RU),
Телепова Анастасия Ивановна (RU),
Мальчиков Евгений Леонидович (RU),
Телепов Иван Васильевич (RU)
Приоритеты:
подача заявки:
2013-03-28
публикация патента:

Изобретение относится к способу получения бетулина, включающему экстракцию бетулина из бересты с кипячением с помощью органического растворителя в виде бутилового или изобутилового спирта, ограниченно смешивающихся с водой, обработку полученного экстракта щелочью, промывку водой и отделение воды, разделение образующейся двухфазной системы отстаиванием или сепарацией, промывку экстракта, концентрирование экстракта и получение бетулина из очищенного экстракта путем кристаллизации, при этом экстракцию осуществляют кипячением бересты в растворителе до обработки щелочью, после экстракции сливают экстракт с бересты, затем обрабатывают его щелочью, после разделения образующейся двухфазной системы промывают экстракт водой, концентрирование проводят под вакуумом и при медленном охлаждении кристаллизацией из концентрированного экстракта выделяют бетулин. Для интенсификации процесса экстракцию могут проводить при низкочастотном пневмопульсационном режиме. Технический результат - упрощение и снижение энергоемкости процесса с получением бетулина с хорошим выходом и чистотой. 1 з.п. ф-лы, 2 пр.

Изобретение относится к области химической переработки бересты (наружного слоя коры березы Betula) и может быть использовано в химической промышленности для получения бетулина - основного компонента экстрактивных веществ бересты (экстракта бересты). Результаты изобретения могут также использоваться в медицине, фармакопее и в пищевой промышленности.

Известен способ получения бетулина, описанный в п. РФ № 2184120 по кл. C07J 53/00, 63/00, з. 02.02.01, оп. 27.06.02.

По способу в известном патенте получают бетулин с содержанием основного вещества >90% с хорошим выходом (16-25%). Недостаток способа - использование бинарного растворителя (петролейный эфир+толуол) с низкой начальной температурой кипения (70°С) Известен способ получения бетулина, описанный в п. РФ № 2206572 по кл. C07J 53/00, 63/00, з. 12.03.02., оп.20.06.03.

Данный способ выделения бетулинола включает экстракцию измельченной бересты алифатическими углеводородами, причем экстракцию проводят гексаном в течение 3-5 часов, по окончании экстракт обрабатывают равным объемом воды, затем водный слой отделяют, фильтруют осадок, выпавший из гексана, и затем удаляют гексан полностью.

При этом используют измельченную бересту фракции 0,5-5,0 мм, а удаленный гексан применяют повторно.

Недостатком является то, что в этом способе используется еще более низкокипящий растворитель - гексан, tк 68°С, а качественным продукт получен с выходом всего 8%.

Существует способ получения бетулина, описанный в п. РФ. № 2138508 по кл. C07J 53/00, 63/00,з. 17.08., оп.27.09.99.

Известный способ выделения бетулинола из бересты осуществляется экстракцией органическими растворителями, причем экстракцию ведут оборотным уайт-спиритом-маточником (от предыдущей операции), экстракт обрабатывают щелочью, отделяют образовавшийся осадок от экстракта, охлаждают последний и выпавший при этом бетулинол отфильтровывают, высушивают и дополнительно перекристаллизовывают.

При этом при перекристаллизации бетулинола в качестве растворителей используют азеотропные смеси: этанол-вода, изопропанол-вода и насыщенные водой нормальный бутанол, изобутанол, 2-бутанол, этил-, пропил- и бутилацетаты, а при переработке влажной бересты экстракцию ведут в режиме азеотропной сушки с удалением воды. Выход такого бетулина составляет 18-25% от бересты, содержание основного вещества 88-92%. При перекристаллизации его из спиртов и ацетатов получен бетулин с содержанием основного вещества >98%. Недостаток способа - использование высококипящего растворителя, что повышает теплоэнергетические затраты на стадии экстракции и особенно регенерации его.

Известен способ получения бетулина, описанный в п. № 2306318 по кл. C07J 53/00, 63/00, з. 31.08.05, оп.10.03.07.

Известный способ химической переработки бересты включает выделение бетулина из измельченной бересты, освобожденной от луба и механических примесей, путем экстракции органическими растворителями в замкнутом экстракционном технологическом комплексе, при этом экстракцию проводят в экстракторе проточного типа при температуре кипения растворителя с непрерывным отбором экстракта в куб-испаритель, осуществляют регенерацию растворителя из экстрактора и куба-испарителя в конденсаторе, конденсацию паров растворителя и возврат конденсата в рецикл, последующую при необходимости очистку бетулина и получение суберината натрия из проэкстрагированной бересты.

Кроме того, в качестве растворителя используют растворитель, смешивающийся с водой, например азеотропную смесь изопропиловый спирт-вода, а при регенерации растворителя содержание экстрактивных веществ, включающих бетулин, в кубе-испарителе доводят до концентрации, примерно в два раза превышающей концентрацию насыщенного раствора экстракта при температуре кипения растворителя, после чего экстракт охлаждают и фильтрацией отделяют бетулин.

Кроме того, экстракт обрабатывают гидроокисью натрия непосредственно в кубе-испарителе в ходе непрерывной регенерации растворителя, при этом концентрацию экстракта в кубе-испарителе поддерживают ниже концентрации насыщенного раствора экстрактивных веществ при температуре кипения, по окончании процесса горячий обезвоженный экстракт фильтруют для отделения твердых солей полифенолов и кислот, фильтрат охлаждают и отделяют очищенный бетулин фильтрацией, а в качестве растворителя используют несмешивающийся с водой органический растворитель, например толуол; для интенсификации процесса экстракцию ведут в низкочастотном пульсационном режиме с частотой пульсаций 0,07-0,15 кГц, а в качестве сырья используют бересту с влажностью от воздушно-сухой до насыщенной влаги, примерно до 33 отн.%.

В указанном способе в качестве растворителя используется толуол. Процесс экстракции и обработка щелочью ведутся в замкнутом экстракционном технологическом комплексе проточного типа. Выход бетулина составляет 20% от бересты с массовой долей основного вещества до 85%. К недостаткам процесса можно отнести некоторую сложность технологии по сравнению с экстракцией в кубе с обратным холодильником.

Известен способ получения бетулина, описанный в одноименном патенте РФ № 2270201 по кл. C07J 53/00, 63/00, з. 19.07.04, оп. 20.02.06.

Известный способ включает в себя экстракцию бетулина из бересты с помощью растворителя в виде метил-трет-бутилового эфира (МТБЭ) при температуре кипения экстрагента с неоднократным добавлением экстрагента и неоднократным кипячением в течение 40 минут, обработку полученного экстракта щелочью, разделение фаз путем отфильтровывания раствора, концентрацию экстракта путем упаривания фильтрата, перекристаллизацию полученного твердого остатка из этилацетата и получение бетулина из очищенного экстракта

Выход бетулина - твердого продукта белого цвета составляет 20%. Характеристика не приведена. Этот полупродукт сразу перекристаллизовывают из этилацетата и получают бетулин с выходом 15% от бересты с чистотой более 95%.

Недостаток известного способа заключается в очень большом расходе растворителя при экстракции (соотношение берется: растворитель 10г:420 мл) при очень низкой температуре его кипения, что требует мощной конденсационной системы с захолаживанием воды и усиленных мер безопасности, а также увеличенной продолжительности процесса.

Наиболее близким по технической сущности к заявляемому является способ получения бетулина, описанный в п. РФ № 2439093 по кл. С08Н 8/00, з. 15.06.10, оп. 10.01.12 и выбранный в качестве прототипа.

Известный способ химической переработки березовой коры с выделением таких продуктов, как бетулин и суберин, заключается в том, что освобожденную от луба березовую кору измельчают, используют при обработке щелочь и смесь алифатического спирта с водой, повышают температуру реакционной массы, отделяют из нее фильтрацией целлолигнин, спиртощелочной фильтрат разбавляют водой и выделяют из реакционного раствора выпавший в осадок бетулин и суберин, при этом щелочь и смесь алифатического спирта с водой добавляют после измельчения коры, причем в качестве алифатического спирта используют изобутиловый спирт, ограниченно смешивающийся с водой, повышение температуры реакционной массы производят путем ее нагрева при температуре кипения в течение 2 ч, реакционный раствор в виде горячей двухфазной системы разделяют отстаиванием или сепарацией на органический спиртоводный слой, из которого двухступенчатой кристаллизацией с промежуточным упариванием выделяют бетулин, и водноспиртовой слой, из которого получают суберин.

Недостатком известного способа является присущая ему сложность и высокая энергоемкость, обусловленные необходимостью получения двух продуктов переработки, а также невозможность получения бетулина высокой чистоты.

Задачей настоящего изобретения является устранение указанных недостатков известного способа - упрощение техпроцесса и снижение его энергоемкости при обеспечении возможности получения бетулина с хорошим выходом и качеством, удовлетворяющим требованиям потребителей.

Поставленная задача решается тем, что в способе получения бетулина, включающем экстракцию бетулина из бересты с кипячением с помощью органического растворителя в виде бутилового или изобутилового спирта, ограниченно смешивающегося с водой, обработку полученного экстракта щелочью, промывку водой и отделение воды, разделение образующейся двухфазной системы отстаиванием или сепарацией, промывку экстракта, концентрирование экстракта и получение бетулина из очищенного экстракта путем кристаллизации, согласно изобретению экстракцию осуществляют кипячением бересты в растворителе до обработки щелочью, после экстракции сливают экстракт с бересты, затем обрабатывают его щелочью, после разделения образующейся двухфазной системы промывают экстракт водой, концентрирование проводят под вакуумом и при медленном охлаждении кристаллизацией из концентрированного экстракта выделяют бетулин.

При этом для интенсификации процесса экстракцию могут проводить при низкочастотном пневмопульсационном режиме.

Кипячение бересты только в органическом растворителе в совокупности с последующим сливом получившегося экстракта с бересты и обработкой полученного экстракта щелочью обеспечивает сохранение набухшей берестой своей формы, что упрощает слив экстракта и отгонку из проэкстрагированной бересты удерживаемого ею экстрагента, что повышает выход и чистоту бетулина. Промывка экстракта водой после разделения двухфазной системы в совокупности с проведением концентрирования под вакуумом и кристаллизации при медленном охлаждении концентрированного экстракта также способствует повышению чистоты бетулина.

Технический результат - упрощение техпроцесса, снижение его энергоемкости при обеспечении высокого качества конечного продукта.

Заявляемый способ обладает новизной в сравнении с прототипом, отличаясь от него такими существенными признаками, как осуществление экстракции кипячением бересты в растворителе до обработки ее щелочью, слив после экстракции экстракта с бересты, последующая обработка его щелочью, промывка экстракта водой после разделения образующейся двухфазной системы, проведение концентрирования под вакуумом и выделение бетулина при медленном охлаждении кристаллизацией из концентрированного экстракта, обеспечивающими в совокупности достижение заданного результата.

Заявителю неизвестны технические решения в этой области, обладающие указанными отличительными признаками и обеспечивающими в совокупности достижение заданного результата, поэтому он считает, что заявляемый способ получения бетулина соответствует критерию «изобретательский уровень».

Заявляемый способ может найти широкое применение в химии, а потому соответствует критерию «промышленная применимость». Результаты изобретения могут также использоваться в медицине, фармакопее и в пищевой промышленности.

Заявляемый способ заключается в следующем.

Экстракцию осуществляют кипячением бересты в растворителе в виде нормального бутилового или изобутилового спирта, ограниченно смешивающихся с водой. После экстракции сливают экстракт с бересты, затем обрабатывают его щелочью. Разделение образующейся двухфазной системы проводят отстаиванием или сепарацией, после чего осуществляют промывку экстракта водой и отделяют воду. Концентрирование экстракта проводят под вакуумом и при медленном охлаждении кристаллизацией из концентрированного экстракта выделяют бетулин.

Для интенсификации процесса экстракция проводится при низкочастотном пневмопульсационном режиме

Практически предлагаемый способ реализуется на установке, включающей следующее основное оборудование: пневмопульсационный экстрактор, фильтр, реактор с мешалкой, сепаратор, куб-испаритель и кристаллизатор. При этом операции омыления, промывки водой и разделения фаз ведутся при температурах, которые превышают температуру начала кристаллизации бетулина.

В производстве в качестве рабочей жидкости используются не чистые спирты, а их смеси с водой: для нормального бутанола:

спирт, насыщенный водой (спиртоводная смесь (СВС) с содержанием воды 20,6% массы);

вода, насыщенная спиртом (водно-спиртовая смесь (ВСС), с содержанием спирта около 9% массы.

Для изобутанола, соответственно СВС - 16% воды, ВСС примерно 10% спирта. Цифровые данные усреднены по различным источникам.

Примеры получения бетулина заявляемым способом приведены ниже.

Пример 1

60 г измельченной воздушно-сухой бересты (W=3%, размер частиц 3 мм × 10 мм × 1 мм) кипятят в колбе с обратным холодильником в течение 4 часов 720 мг спиртоводной смеси (спирт изобутиловый). По окончании экстракции горячий, прозрачный, коричневого цвета экстракт сливают, фильтруя через тонкий ватно-марлевый фильтр (объем экстракта 550 мл), в колбу с обратным холодильником и мешалкой, где и обрабатывают 100 мл водно-спиртовой смесью, в которой растворено NaOH, при 70-80°С в течение 0,5 часа. Затем от образовавшейся горячей черного цвета жидкости отстаиванием отделяют нижний водно-спиртовой слой примесей экстрактивных веществ. Оставшийся спиртоводный экстракт промывают 100 мл воды при 70-80°С и отделяют отстаиванием промывную воду. Промытый спиртоводный экстракт концентрируют под вакуумом (примерно в 2 раза) и при медленном охлаждении кристаллизуют из него бетулин, отделяя его на фильтре, промывают водно-спиртовой смесью, водой и сушат в вакуумном шкафу. В результате получено 9,24 г блестящих, светло-бежевого цвета кристаллов бетулина с содержанием основного вещества 95,7%. Выход бетулина 15,4% от бересты.

Пример 2

При экстракции бересты по методике примера 1 с использованием в качестве экстрагента СВС нормального бутилового спирта получено 8,36 г блестящих кристаллов светло-бежевого цвета бетулина с массовой долей основного вещества 96,2%. Выход 14,8%) от бересты. Анализ бетулина выполнен ВЭЖХ на хромотографе LC (Shimadzu) с УФ - детектером (196 и 205 нм) и обработкой данных LCsolution. Растворитель ацетонитрил.

В сравнении с прототипом заявляемый способ является более простым, менее энергоемким и обеспечивает высокое качество конечного продукта.

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Способ получения бетулина, включающий экстракцию бетулина из бересты с кипячением с помощью органического растворителя в виде бутилового или изобутилового спирта, ограниченно смешивающихся с водой, обработку полученного экстракта щелочью, промывку водой и отделение воды, разделение образующейся двухфазной системы отстаиванием или сепарацией, промывку экстракта, концентрирование экстракта и получение бетулина из очищенного экстракта путем кристаллизации, отличающийся тем, что экстракцию осуществляют кипячением бересты в растворителе до обработки щелочью, после экстракции сливают экстракт с бересты, затем обрабатывают его щелочью, после разделения образующейся двухфазной системы промывают экстракт водой, концентрирование проводят под вакуумом и при медленном охлаждении кристаллизацией из концентрированного экстракта выделяют бетулин.

2. Способ по п.1, отличающийся тем, что для интенсификации процесса экстракцию ведут при низкочастотном пневмопульсационном режиме.


Скачать патент РФ Официальная публикация
патента РФ № 2524778

patent-2524778.pdf
Патентный поиск по классам МПК-8:

Класс C07J53/00 Стероиды, в которых циклопента (а) гидрофенантреновый скелет модифицирован конденсированием с карбоциклическими кольцами или получением дополнительного кольца за счет образования непосредственной связи между двумя атомами углерода кольца

Патенты РФ в классе C07J53/00:
способ получения а-секотритерпеновых с-3(28) моно-и диамидов и их секоинтермедиатов -  патент 2525546 (20.08.2014)
способ получения бетулина (варианты) -  патент 2523545 (20.07.2014)
способ синтеза производного эфира и глицирретиновой кислоты и соединение сложного эфира дезоксиглицирретиновой кислоты -  патент 2522455 (10.07.2014)
способ получения производных 3,28-дисульфата бетулина -  патент 2520971 (27.06.2014)
способ получения бетулина из бересты -  патент 2501805 (20.12.2013)
способ получения ацетата 16 ,17 -циклогексанопрегн-5-ен-3 -ол-20-она -  патент 2495047 (10.10.2013)
средство, обладающее антиоксидантной, противовоспалительной, нейропротекторной, гиполипидемической, гипохолестеринемической, гипогликемической, гепатопротекторной, иммуносупрессорной активностями -  патент 2487884 (20.07.2013)
способ получения натриевой соли 3-сульфата аллобетулина -  патент 2482126 (20.05.2013)
способ получения натриевой соли 3-сульфата аллобетулина -  патент 2482125 (20.05.2013)
способ получения натриевой соли 3-ацетата-28-сульфата бетулина -  патент 2482124 (20.05.2013)

Класс C07J63/00 Стероиды, в которых циклопента (а) гидрофенантреновый скелет модифицирован расширением только одного из колец на один или два атома

Патенты РФ в классе C07J63/00:
способ получения а-секотритерпеновых с-3(28) моно-и диамидов и их секоинтермедиатов -  патент 2525546 (20.08.2014)
способ получения бетулина (варианты) -  патент 2523545 (20.07.2014)
способ синтеза производного эфира и глицирретиновой кислоты и соединение сложного эфира дезоксиглицирретиновой кислоты -  патент 2522455 (10.07.2014)
способ получения производных 3,28-дисульфата бетулина -  патент 2520971 (27.06.2014)
способ получения 3-ацетата-28-сульфата бетулина -  патент 2477285 (10.03.2013)
средство, представляющее собой 3-o- -d-глюкуронопиранозил- -d-глюкуронопиранозид олеан-9( 11),12( 13)-диен-30-овой кислоты, проявляющее анти-вич-1 активность, и способ его получения -  патент 2475246 (20.02.2013)
способ получения мороновой кислоты -  патент 2472803 (20.01.2013)
способ получения 3,28-дисульфата бетулина -  патент 2468031 (27.11.2012)
способ получения бетулина -  патент 2465281 (27.10.2012)
биоконъюгаты тритерпеновых кислот лупанового ряда с гидразидом кислоты "тролокс", способ получения и применение в качестве иммунотропных и противовоспалительных веществ -  патент 2464273 (20.10.2012)


Наверх