способ получения бетулина

Классы МПК:C07J53/00 Стероиды, в которых циклопента (а) гидрофенантреновый скелет модифицирован конденсированием с карбоциклическими кольцами или получением дополнительного кольца за счет образования непосредственной связи между двумя атомами углерода кольца
C07J63/00 Стероиды, в которых циклопента (а) гидрофенантреновый скелет модифицирован расширением только одного из колец на один или два атома
Автор(ы):,
Патентообладатель(и):Леканова Анастасия Евгеньевна (RU),
Телепова Анастасия Ивановна (RU),
Мальчиков Евгений Леонидович (RU),
Телепов Иван Васильевич (RU)
Приоритеты:
подача заявки:
2013-03-28
публикация патента:

Изобретение относится к способу получения бетулина, включающему экстракцию бетулина из бересты с кипячением с помощью органического растворителя в виде бутилового или изобутилового спирта, ограниченно смешивающихся с водой, обработку полученного экстракта щелочью, промывку водой и отделение воды, разделение образующейся двухфазной системы отстаиванием или сепарацией, промывку экстракта, концентрирование экстракта и получение бетулина из очищенного экстракта путем кристаллизации, при этом экстракцию осуществляют кипячением бересты в растворителе до обработки щелочью, после экстракции сливают экстракт с бересты, затем обрабатывают его щелочью, после разделения образующейся двухфазной системы промывают экстракт водой, концентрирование проводят под вакуумом и при медленном охлаждении кристаллизацией из концентрированного экстракта выделяют бетулин. Для интенсификации процесса экстракцию могут проводить при низкочастотном пневмопульсационном режиме. Технический результат - упрощение и снижение энергоемкости процесса с получением бетулина с хорошим выходом и чистотой. 1 з.п. ф-лы, 2 пр.

Формула изобретения

1. Способ получения бетулина, включающий экстракцию бетулина из бересты с кипячением с помощью органического растворителя в виде бутилового или изобутилового спирта, ограниченно смешивающихся с водой, обработку полученного экстракта щелочью, промывку водой и отделение воды, разделение образующейся двухфазной системы отстаиванием или сепарацией, промывку экстракта, концентрирование экстракта и получение бетулина из очищенного экстракта путем кристаллизации, отличающийся тем, что экстракцию осуществляют кипячением бересты в растворителе до обработки щелочью, после экстракции сливают экстракт с бересты, затем обрабатывают его щелочью, после разделения образующейся двухфазной системы промывают экстракт водой, концентрирование проводят под вакуумом и при медленном охлаждении кристаллизацией из концентрированного экстракта выделяют бетулин.

2. Способ по п.1, отличающийся тем, что для интенсификации процесса экстракцию ведут при низкочастотном пневмопульсационном режиме.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к области химической переработки бересты (наружного слоя коры березы Betula) и может быть использовано в химической промышленности для получения бетулина - основного компонента экстрактивных веществ бересты (экстракта бересты). Результаты изобретения могут также использоваться в медицине, фармакопее и в пищевой промышленности.

Известен способ получения бетулина, описанный в п. РФ № 2184120 по кл. C07J 53/00, 63/00, з. 02.02.01, оп. 27.06.02.

По способу в известном патенте получают бетулин с содержанием основного вещества >90% с хорошим выходом (16-25%). Недостаток способа - использование бинарного растворителя (петролейный эфир+толуол) с низкой начальной температурой кипения (70°С) Известен способ получения бетулина, описанный в п. РФ № 2206572 по кл. C07J 53/00, 63/00, з. 12.03.02., оп.20.06.03.

Данный способ выделения бетулинола включает экстракцию измельченной бересты алифатическими углеводородами, причем экстракцию проводят гексаном в течение 3-5 часов, по окончании экстракт обрабатывают равным объемом воды, затем водный слой отделяют, фильтруют осадок, выпавший из гексана, и затем удаляют гексан полностью.

При этом используют измельченную бересту фракции 0,5-5,0 мм, а удаленный гексан применяют повторно.

Недостатком является то, что в этом способе используется еще более низкокипящий растворитель - гексан, tк 68°С, а качественным продукт получен с выходом всего 8%.

Существует способ получения бетулина, описанный в п. РФ. № 2138508 по кл. C07J 53/00, 63/00,з. 17.08., оп.27.09.99.

Известный способ выделения бетулинола из бересты осуществляется экстракцией органическими растворителями, причем экстракцию ведут оборотным уайт-спиритом-маточником (от предыдущей операции), экстракт обрабатывают щелочью, отделяют образовавшийся осадок от экстракта, охлаждают последний и выпавший при этом бетулинол отфильтровывают, высушивают и дополнительно перекристаллизовывают.

При этом при перекристаллизации бетулинола в качестве растворителей используют азеотропные смеси: этанол-вода, изопропанол-вода и насыщенные водой нормальный бутанол, изобутанол, 2-бутанол, этил-, пропил- и бутилацетаты, а при переработке влажной бересты экстракцию ведут в режиме азеотропной сушки с удалением воды. Выход такого бетулина составляет 18-25% от бересты, содержание основного вещества 88-92%. При перекристаллизации его из спиртов и ацетатов получен бетулин с содержанием основного вещества >98%. Недостаток способа - использование высококипящего растворителя, что повышает теплоэнергетические затраты на стадии экстракции и особенно регенерации его.

Известен способ получения бетулина, описанный в п. № 2306318 по кл. C07J 53/00, 63/00, з. 31.08.05, оп.10.03.07.

Известный способ химической переработки бересты включает выделение бетулина из измельченной бересты, освобожденной от луба и механических примесей, путем экстракции органическими растворителями в замкнутом экстракционном технологическом комплексе, при этом экстракцию проводят в экстракторе проточного типа при температуре кипения растворителя с непрерывным отбором экстракта в куб-испаритель, осуществляют регенерацию растворителя из экстрактора и куба-испарителя в конденсаторе, конденсацию паров растворителя и возврат конденсата в рецикл, последующую при необходимости очистку бетулина и получение суберината натрия из проэкстрагированной бересты.

Кроме того, в качестве растворителя используют растворитель, смешивающийся с водой, например азеотропную смесь изопропиловый спирт-вода, а при регенерации растворителя содержание экстрактивных веществ, включающих бетулин, в кубе-испарителе доводят до концентрации, примерно в два раза превышающей концентрацию насыщенного раствора экстракта при температуре кипения растворителя, после чего экстракт охлаждают и фильтрацией отделяют бетулин.

Кроме того, экстракт обрабатывают гидроокисью натрия непосредственно в кубе-испарителе в ходе непрерывной регенерации растворителя, при этом концентрацию экстракта в кубе-испарителе поддерживают ниже концентрации насыщенного раствора экстрактивных веществ при температуре кипения, по окончании процесса горячий обезвоженный экстракт фильтруют для отделения твердых солей полифенолов и кислот, фильтрат охлаждают и отделяют очищенный бетулин фильтрацией, а в качестве растворителя используют несмешивающийся с водой органический растворитель, например толуол; для интенсификации процесса экстракцию ведут в низкочастотном пульсационном режиме с частотой пульсаций 0,07-0,15 кГц, а в качестве сырья используют бересту с влажностью от воздушно-сухой до насыщенной влаги, примерно до 33 отн.%.

В указанном способе в качестве растворителя используется толуол. Процесс экстракции и обработка щелочью ведутся в замкнутом экстракционном технологическом комплексе проточного типа. Выход бетулина составляет 20% от бересты с массовой долей основного вещества до 85%. К недостаткам процесса можно отнести некоторую сложность технологии по сравнению с экстракцией в кубе с обратным холодильником.

Известен способ получения бетулина, описанный в одноименном патенте РФ № 2270201 по кл. C07J 53/00, 63/00, з. 19.07.04, оп. 20.02.06.

Известный способ включает в себя экстракцию бетулина из бересты с помощью растворителя в виде метил-трет-бутилового эфира (МТБЭ) при температуре кипения экстрагента с неоднократным добавлением экстрагента и неоднократным кипячением в течение 40 минут, обработку полученного экстракта щелочью, разделение фаз путем отфильтровывания раствора, концентрацию экстракта путем упаривания фильтрата, перекристаллизацию полученного твердого остатка из этилацетата и получение бетулина из очищенного экстракта

Выход бетулина - твердого продукта белого цвета составляет 20%. Характеристика не приведена. Этот полупродукт сразу перекристаллизовывают из этилацетата и получают бетулин с выходом 15% от бересты с чистотой более 95%.

Недостаток известного способа заключается в очень большом расходе растворителя при экстракции (соотношение берется: растворитель 10г:420 мл) при очень низкой температуре его кипения, что требует мощной конденсационной системы с захолаживанием воды и усиленных мер безопасности, а также увеличенной продолжительности процесса.

Наиболее близким по технической сущности к заявляемому является способ получения бетулина, описанный в п. РФ № 2439093 по кл. С08Н 8/00, з. 15.06.10, оп. 10.01.12 и выбранный в качестве прототипа.

Известный способ химической переработки березовой коры с выделением таких продуктов, как бетулин и суберин, заключается в том, что освобожденную от луба березовую кору измельчают, используют при обработке щелочь и смесь алифатического спирта с водой, повышают температуру реакционной массы, отделяют из нее фильтрацией целлолигнин, спиртощелочной фильтрат разбавляют водой и выделяют из реакционного раствора выпавший в осадок бетулин и суберин, при этом щелочь и смесь алифатического спирта с водой добавляют после измельчения коры, причем в качестве алифатического спирта используют изобутиловый спирт, ограниченно смешивающийся с водой, повышение температуры реакционной массы производят путем ее нагрева при температуре кипения в течение 2 ч, реакционный раствор в виде горячей двухфазной системы разделяют отстаиванием или сепарацией на органический спиртоводный слой, из которого двухступенчатой кристаллизацией с промежуточным упариванием выделяют бетулин, и водноспиртовой слой, из которого получают суберин.

Недостатком известного способа является присущая ему сложность и высокая энергоемкость, обусловленные необходимостью получения двух продуктов переработки, а также невозможность получения бетулина высокой чистоты.

Задачей настоящего изобретения является устранение указанных недостатков известного способа - упрощение техпроцесса и снижение его энергоемкости при обеспечении возможности получения бетулина с хорошим выходом и качеством, удовлетворяющим требованиям потребителей.

Поставленная задача решается тем, что в способе получения бетулина, включающем экстракцию бетулина из бересты с кипячением с помощью органического растворителя в виде бутилового или изобутилового спирта, ограниченно смешивающегося с водой, обработку полученного экстракта щелочью, промывку водой и отделение воды, разделение образующейся двухфазной системы отстаиванием или сепарацией, промывку экстракта, концентрирование экстракта и получение бетулина из очищенного экстракта путем кристаллизации, согласно изобретению экстракцию осуществляют кипячением бересты в растворителе до обработки щелочью, после экстракции сливают экстракт с бересты, затем обрабатывают его щелочью, после разделения образующейся двухфазной системы промывают экстракт водой, концентрирование проводят под вакуумом и при медленном охлаждении кристаллизацией из концентрированного экстракта выделяют бетулин.

При этом для интенсификации процесса экстракцию могут проводить при низкочастотном пневмопульсационном режиме.

Кипячение бересты только в органическом растворителе в совокупности с последующим сливом получившегося экстракта с бересты и обработкой полученного экстракта щелочью обеспечивает сохранение набухшей берестой своей формы, что упрощает слив экстракта и отгонку из проэкстрагированной бересты удерживаемого ею экстрагента, что повышает выход и чистоту бетулина. Промывка экстракта водой после разделения двухфазной системы в совокупности с проведением концентрирования под вакуумом и кристаллизации при медленном охлаждении концентрированного экстракта также способствует повышению чистоты бетулина.

Технический результат - упрощение техпроцесса, снижение его энергоемкости при обеспечении высокого качества конечного продукта.

Заявляемый способ обладает новизной в сравнении с прототипом, отличаясь от него такими существенными признаками, как осуществление экстракции кипячением бересты в растворителе до обработки ее щелочью, слив после экстракции экстракта с бересты, последующая обработка его щелочью, промывка экстракта водой после разделения образующейся двухфазной системы, проведение концентрирования под вакуумом и выделение бетулина при медленном охлаждении кристаллизацией из концентрированного экстракта, обеспечивающими в совокупности достижение заданного результата.

Заявителю неизвестны технические решения в этой области, обладающие указанными отличительными признаками и обеспечивающими в совокупности достижение заданного результата, поэтому он считает, что заявляемый способ получения бетулина соответствует критерию «изобретательский уровень».

Заявляемый способ может найти широкое применение в химии, а потому соответствует критерию «промышленная применимость». Результаты изобретения могут также использоваться в медицине, фармакопее и в пищевой промышленности.

Заявляемый способ заключается в следующем.

Экстракцию осуществляют кипячением бересты в растворителе в виде нормального бутилового или изобутилового спирта, ограниченно смешивающихся с водой. После экстракции сливают экстракт с бересты, затем обрабатывают его щелочью. Разделение образующейся двухфазной системы проводят отстаиванием или сепарацией, после чего осуществляют промывку экстракта водой и отделяют воду. Концентрирование экстракта проводят под вакуумом и при медленном охлаждении кристаллизацией из концентрированного экстракта выделяют бетулин.

Для интенсификации процесса экстракция проводится при низкочастотном пневмопульсационном режиме

Практически предлагаемый способ реализуется на установке, включающей следующее основное оборудование: пневмопульсационный экстрактор, фильтр, реактор с мешалкой, сепаратор, куб-испаритель и кристаллизатор. При этом операции омыления, промывки водой и разделения фаз ведутся при температурах, которые превышают температуру начала кристаллизации бетулина.

В производстве в качестве рабочей жидкости используются не чистые спирты, а их смеси с водой: для нормального бутанола:

спирт, насыщенный водой (спиртоводная смесь (СВС) с содержанием воды 20,6% массы);

вода, насыщенная спиртом (водно-спиртовая смесь (ВСС), с содержанием спирта около 9% массы.

Для изобутанола, соответственно СВС - 16% воды, ВСС примерно 10% спирта. Цифровые данные усреднены по различным источникам.

Примеры получения бетулина заявляемым способом приведены ниже.

Пример 1

60 г измельченной воздушно-сухой бересты (W=3%, размер частиц 3 мм × 10 мм × 1 мм) кипятят в колбе с обратным холодильником в течение 4 часов 720 мг спиртоводной смеси (спирт изобутиловый). По окончании экстракции горячий, прозрачный, коричневого цвета экстракт сливают, фильтруя через тонкий ватно-марлевый фильтр (объем экстракта 550 мл), в колбу с обратным холодильником и мешалкой, где и обрабатывают 100 мл водно-спиртовой смесью, в которой растворено NaOH, при 70-80°С в течение 0,5 часа. Затем от образовавшейся горячей черного цвета жидкости отстаиванием отделяют нижний водно-спиртовой слой примесей экстрактивных веществ. Оставшийся спиртоводный экстракт промывают 100 мл воды при 70-80°С и отделяют отстаиванием промывную воду. Промытый спиртоводный экстракт концентрируют под вакуумом (примерно в 2 раза) и при медленном охлаждении кристаллизуют из него бетулин, отделяя его на фильтре, промывают водно-спиртовой смесью, водой и сушат в вакуумном шкафу. В результате получено 9,24 г блестящих, светло-бежевого цвета кристаллов бетулина с содержанием основного вещества 95,7%. Выход бетулина 15,4% от бересты.

Пример 2

При экстракции бересты по методике примера 1 с использованием в качестве экстрагента СВС нормального бутилового спирта получено 8,36 г блестящих кристаллов светло-бежевого цвета бетулина с массовой долей основного вещества 96,2%. Выход 14,8%) от бересты. Анализ бетулина выполнен ВЭЖХ на хромотографе LC (Shimadzu) с УФ - детектером (196 и 205 нм) и обработкой данных LCsolution. Растворитель ацетонитрил.

В сравнении с прототипом заявляемый способ является более простым, менее энергоемким и обеспечивает высокое качество конечного продукта.

Скачать патент РФ Официальная публикация
патента РФ № 2524778

patent-2524778.pdf

Класс C07J53/00 Стероиды, в которых циклопента (а) гидрофенантреновый скелет модифицирован конденсированием с карбоциклическими кольцами или получением дополнительного кольца за счет образования непосредственной связи между двумя атомами углерода кольца

способ получения а-секотритерпеновых с-3(28) моно-и диамидов и их секоинтермедиатов -  патент 2525546 (20.08.2014)
способ получения бетулина (варианты) -  патент 2523545 (20.07.2014)
способ синтеза производного эфира и глицирретиновой кислоты и соединение сложного эфира дезоксиглицирретиновой кислоты -  патент 2522455 (10.07.2014)
способ получения производных 3,28-дисульфата бетулина -  патент 2520971 (27.06.2014)
способ получения бетулина из бересты -  патент 2501805 (20.12.2013)
способ получения ацетата 16 ,17 -циклогексанопрегн-5-ен-3 -ол-20-она -  патент 2495047 (10.10.2013)
средство, обладающее антиоксидантной, противовоспалительной, нейропротекторной, гиполипидемической, гипохолестеринемической, гипогликемической, гепатопротекторной, иммуносупрессорной активностями -  патент 2487884 (20.07.2013)
способ получения натриевой соли 3-сульфата аллобетулина -  патент 2482126 (20.05.2013)
способ получения натриевой соли 3-сульфата аллобетулина -  патент 2482125 (20.05.2013)
способ получения натриевой соли 3-ацетата-28-сульфата бетулина -  патент 2482124 (20.05.2013)

Класс C07J63/00 Стероиды, в которых циклопента (а) гидрофенантреновый скелет модифицирован расширением только одного из колец на один или два атома

способ получения а-секотритерпеновых с-3(28) моно-и диамидов и их секоинтермедиатов -  патент 2525546 (20.08.2014)
способ получения бетулина (варианты) -  патент 2523545 (20.07.2014)
способ синтеза производного эфира и глицирретиновой кислоты и соединение сложного эфира дезоксиглицирретиновой кислоты -  патент 2522455 (10.07.2014)
способ получения производных 3,28-дисульфата бетулина -  патент 2520971 (27.06.2014)
способ получения 3-ацетата-28-сульфата бетулина -  патент 2477285 (10.03.2013)
средство, представляющее собой 3-o- -d-глюкуронопиранозил- -d-глюкуронопиранозид олеан-9( 11),12( 13)-диен-30-овой кислоты, проявляющее анти-вич-1 активность, и способ его получения -  патент 2475246 (20.02.2013)
способ получения мороновой кислоты -  патент 2472803 (20.01.2013)
способ получения 3,28-дисульфата бетулина -  патент 2468031 (27.11.2012)
способ получения бетулина -  патент 2465281 (27.10.2012)
биоконъюгаты тритерпеновых кислот лупанового ряда с гидразидом кислоты "тролокс", способ получения и применение в качестве иммунотропных и противовоспалительных веществ -  патент 2464273 (20.10.2012)
Наверх