ПАТЕНТНЫЙ ПОИСК В РФ
НОВЫЕ ПАТЕНТЫ, ЗАЯВКИ НА ПАТЕНТ
БИБЛИОТЕКА ПАТЕНТОВ НА ИЗОБРЕТЕНИЯ

лекарственное средство для лечения туберкулеза

Классы МПК:A61K31/4409 замещенные только в положении 4, например изониазид, ипрониазид
A61K31/28  соединения, содержащие тяжелые металлы
A61K47/24 содержащие другие атомы, кроме углерода, водорода, галогена, кислорода, азота или серы
A61K9/06 мази; основы для них
A61P31/06 для лечения туберкулеза
Автор(ы):, , , , ,
Патентообладатель(и):Федеральное государственное бюджетное учреждение "Уральский научно-исследовательский институт фтизиопульмонологии" Минздрава России (ФГБУ "УНИИФ" Минздрава России) (RU),
Общество с ограниченной ответственностью "Общество лабораторных исследований медицинских препаратов" (ООО "ОЛИМП") (RU)
Приоритеты:
подача заявки:
2013-02-28
публикация патента:

Изобретение относится к области фармацевтики и медицины и касается лекарственного средства для лечения туберкулеза, включающего активное вещество - изониазид и фармацевтический носитель - тиозоль гель при содержании изониазида 5,7-54,5 мас.% и тиозоль геля 45,5-94,3 мас.%. Средство обеспечивает повышение эффективности лечения туберкулеза и снижение токсического действия. 1 з.п. ф-лы, 2 табл. лекарственное средство для лечения туберкулеза, патент № 2523792

Рисунки к патенту РФ 2523792

лекарственное средство для лечения туберкулеза, патент № 2523792

Изобретение относится к медицине, а именно к лекарственным средствам для лечения туберкулеза.

Значительное увеличение заболеваемости и смертности от туберкулеза определяет актуальность проблемы поиска новых лекарственных препаратов, обладающих противотуберкулезной активностью. Ограниченный набор эффективных противотуберкулезных препаратов и естественная селекция микроорганизмов привели к распространению устойчивых форм микобактерий туберкулеза (МБТ) к противотуберкулезным препаратам и росту числа больных лекарственноустойчивыми формами туберкулеза.

В настоящее время основным химиотерапевтическим средством, применяемым для лечения туберкулеза, является гидразид изоникотиновой кислоты (изониазид).

К изониазиду более чувствительны микобактерии человеческого вида. Он наиболее активно действует на быстроразмножающиеся микобактерии, менее активен по отношению к медленно размножающимся. Препарат в высоких концентрациях может оказывать бактерицидное действие на микобактерии. Активен в отношении внутри - и внеклеточно расположенных микобактерий. Развитие других микроорганизмов изониазид не подавляет.

Изониазид обладает рядом побочных эффектов.

Длительное применение изониазида у части больных вызывает развитие тяжелых побочных явлений: полиневриты, лекарственные артриты и волчаноподобные синдромы различной степени тяжести.

Назначение изониазида и его производных противопоказано больным с эпилепсией, ишемической болезнью сердца, сердечно-сосудистой недостаточностью, при заболеваниях центральной и периферической нервной системы, а так же печени и почек, при нарушении их функций.

Одной из основных проблем химиотерапии туберкулеза является преодоление резистентности возбудителя заболевания к воздействию химиотерапевтических агентов.

На практике данные подходы дают возможность добиваться положительных результатов на относительно коротком участке времени: повышение дозы изониазида и его производных затруднено их высокой токсичностью, другие способы введения мало используются в современной практике лечения. И их применение так же оправдано до момента возникновения резистентности возбудителя к одному или нескольким из вновь назначенных лекарственных средств, так как выработка устойчивости к лекарственным средствам происходит постепенно в результате отбора резистентных мутантов в организме больного.

Одним из путей предотвращения развития устойчивых форм микобактерий туберкулеза (МБТ) к лекарственным средствам и снижения побочных эффектов является создание комбинированных лекарственных препаратов, исследование их туберкулостатической активности, методов введения при лечении.

Известны лекарственные средства, содержащие в качестве противотуберкулезного препарата изониазид (наиболее эффективный препарат для лечения туберкулеза), которые применяются инъекционно и перорально (per os). (RU № 2207127, № 2406518, № 2434632, № 2146130, № 2417087, № 2354378, US № 2596069). При длительном лечении этими лекарственными средствами наблюдается выраженное токсическое действие и проявляются побочные эффекты.

Известно лекарственное средство, обладающее противотуберкулезным действием, включающее активные вещества - изониазид, фторурацил, и фармацевтический носитель (патент RU № 2211035, оп. 2003). Композиция выполнена в виде раствора и вводится внутримышечно или внутривенно.

К недостаткам указанного лекарственного средства относятся описанные ранее побочные негативные эффекты изониазида. Фторурацил является специфическим противоопухолевым дорогостоящим препаратом, обладает невысокой туберкулостатической активностью, высокотоксичен.

Введение лекарственного средства в виде инъекций внутримышечно или внутривенно негативно воздействует на желудочно-кишечный тракт и печень и ,кроме того, является болезненным и травматичным.

Наиболее близким аналогом, принятым за прототип, является лекарственное средство, обладающее противотуберкулезным действием, включающее активное вещество - изониазид и фармацевтический носитель (М.Д. Машковский. Лекарственные средства, 1988). Фармацевтический носитель может быть в виде растворителя (иониазид для инъекций) или наполнителя (таблетки иониазида).

К недостаткам лекарственного средства относятся высокое токсическое действие и возникновение побочных эффектов.

Введение лекарственного средства per os, также как и при введении его в виде инъекций, негативно воздействует на желудочно-кишечный тракт и печень пациентов.

Указанные недостатки снижают эффективность лечения туберкулеза.

Задачей, на решение которой направлено заявляемое изобретение, является повышение эффективности лечения туберкулеза и снижение токсического действия противотуберкулезного лекарственного средства.

Для решения поставленной задачи в лекарственном средстве для лечения туберкулеза, включающем активное вещество - изониазид и фармацевтический носитель, согласно изобретению, в качестве фармацевтического носителя используют лекарственный препарат тизоль гель, при этом лекарственное средство наносят аппликациями чрескожно на проекцию пораженного органа.

Состав лекарственного средства, мас. %:

изониазид - 5,7-54,5; тизоль гель - 45,5-94,3.

Лекарственный препарат тизоль гель - Р № 001667/01-010807, разработанный и выпускаемый фирмой ООО «ОЛИМП», г. Екатеринбург - гель для наружного и местного применения, представляет собой аквакомплекс глицеросольвата титана. Тизоль - безопасный нетоксичный гель, обладает высокой пенетрирующей способностью, создает необходимую концентрацию действующего вещества в пораженных тканях. Как металлокомплексное соединение тизоль обладает противовоспалительным и антисептическим действием, микробиологической чистотой и самоподдерживающейся стерильностью. В течение 20-30 минут тизоль всасывается через кожу или слизистую, распределяясь в подкожной клетчатке и подлежащих тканях. Тизоль не метаболизируется в тканях организма, выделяется в неизменном виде с мочой, желчью, в небольших количествах через кожу и слизистые оболочки в течение 20-24 часов. Не кумулируется в организме.

Использование заявляемого противотуберкулезного лекарственного средства, включающего изониазид и тизоль, позволяет осуществлять чрескожное, аппликационное введение указанного средства на проекцию пораженного органа, что исключает токсический эффект противотуберкулезного предлагаемого лекарственного средства на желудочно-кишечный тракт и печень.

Максимальная концентрация противотуберкулезного лекарственного средства в сыворотке крови достигается в короткий промежуток времени - через 1,5 часа и сохраняется до 8 часов, что снижает побочные эффекты изониозида.

Изучение терапевтического действия тизоля с изониазидом проводилось на морских свинках в течение двух месяцев. Зараженные животные были разделены на три опытные группы (лечение тизоль + изониазид) и две контрольные (лечение изониазидом per os и без лечения).

В каждой группе было по 7 морских свинок.

Морских свинок заражали 0,001 мг культуры микобактерий туберкулеза лабораторного штамма H37Rv. Взвесь культуры в физиологическом растворе в объеме 0,5 мл вводили подкожно в паховую область морской свинки. Лечение зараженных животных начиналось на следующий день после заражения и продолжалось 2 месяца.

Тизоль с изониазидом ежедневно вводили через кожу нанесением аппликаций тонким слоем на проекцию легкого (на грудку и спинку животного).

Опытные группы

В I группе животных наносили лекарственное средство состава, мас.%:

Изониазид - 54,5

Тизоль гель - 45,5

Во II группе животных наносили лекарственное средство состава, мас. %:

Изониазид- - 37.5

тизоль гель - 62.5

В III группе животных наносили лекарственное средство состава, мас. %:

Изониазид - 5.7

тизоль гель - 94,3

Контрольные группы

IV группа животных получала лечение изониазид per os 10 мг на 1 кг веса.

V группа животных не получала лечение.

В процессе эксперимента оценивались следующие параметры:

- динамика веса животных.

- визуальная оценка органов и тканей.

- оценка поражения органов по индексу поражения (легкое, селезенка).

Индекс поражения внутренних органов рассчитывался по количеству обнаруженных очагов туберкулезной инфекции в паренхиматозных органах в контрольной и опытной группах.

В контрольной V группе нелеченные животные погибли в течение двух месяцев от генерализованного туберкулеза. Индекс поражения внутренних органов составил 4,0.

I группа опытных животных была забита через месяц лечения заявляемым лекарственным средством - тизоль с изониазидом. Индекс поражения внутренних органов составил 1,8, что характеризует сохранение туберкулезного процесса, но снижение его по сравнению с контрольной V группой (индекс поражения 4.0).

II и III группа животных была забита через 2 месяца лечения лекарственным средством, содержащим тизоль и изониазид. Индекс поражения внутренних органов животных составил 1,4 (II группа) и 1,38 (III группа), что характеризует снижение туберкулезного процесса.

IV группа животных была забита через 2 месяца лечения изониазидом per os. Индекс поражения внутренних органов составил 1,8. Данный показатель свидетельствует о том, что процесс лечения заявляемым лекарственным средством эффективнее, чем лечение изониазидом per os в течение 2-х месяцев лечения.

При сравнении индексов поражения внутренних органов морских свинок выявляется высокое терапевтическое действие лекарственного средства, содержащего тизоль с изониазидом при лечении экспериментального туберкулеза чрескожным аппликационным введением на проекцию пораженного органа на протяжении двух месяцев.

Важным показателем эффективности лечения является разница в весе морских свинок на начало и окончание опыта. Данные по изменению веса животных представлены в таблице 1.

лекарственное средство для лечения туберкулеза, патент № 2523792

Из данных таблицы следует, что контрольная V группа нелеченных животных в течение двух месяцев теряла в весе, и к окончанию опыта их вес снизился в среднем на 85 грамм (на 25%).

Вес леченных в течение 2-х месяцев животных увеличился во всех опытных группах (I, II, III группы), в среднем на 360-400 грамм (на 109-112)%.

Из полученных данных по изменению веса животных отмечается положительный терапевтический эффект при лечении экспериментального туберкулеза лекарственным средством - тизоль с изониазидом (I, II, III группы), а при лечении животных изониазидом per os (IV группа) вес увеличился только на 97%, что подтверждает снижение токсического эффекта изониазида при чрескожном аппликационном способе введения заявляемого лекарственного средства.

У всех исследованных животных различных опытных групп (таблица 2) во внутренних органах макроскопически поражения не определялись, за исключением легких - в части случаев они были увеличены, маловоздушны, желтовато-серого цвета (I группа).

Как видно из таблицы 2, в этом случае выявлена макрофагально-десквамативная интерстициальная пневмония с формированием множественных лимфоидных фолликулов в ткани легких, которая имеет неспецифический характер - отсутствуют характерные гистологические признаки туберкулеза - гранулемы с некрозом, что подтверждает отсутствие развития туберкулеза.

По результатам макроскопического исследования животных при вскрытии были отмечены следующие изменения: в контрольной V группе выражены специфические туберкулезные изменения в месте введения (в паховых лимфатических узлах), поражены легкие, печень, селезенка. В опытных группах (I, II, III группы) у морских свинок, леченных заявляемым лекарственным средством - тизоль гель с изониазидом и леченных изониозидом per os (IV группа), видимых туберкулезных поражений легких, печени и селезенки не отмечалось, паховые лимфатические узлы не увеличены.

Таблица 2
Сравнительные патоморфологические данные эффективности лечения экспериментального туберкулеза у морских свинок заявляемым лекарственным средством - тизоль с изониазидом при чрескожном его введении аппликациями на проекцию пораженного органа
Групп

па
Тизоль гель мас. % Изониазид, мас. %Легкие ПеченьСелезенка ВГЛУ
I 45,554,5 Макрофагально-десквамативная интерстициальная пневмония с формированием лимфоидных фолликулов с примесью эозинофилов Небольшие инфильтра

ты вокруг централь

ных вен
Умеренная фолликуляр

ная гиперплазия
Умеренная фолликулярная гиперпла

зия
II62.5 37.5Скудные лимфоцитарно-гистиоцитарные инфильтратыНебольшие инфильтраты вокруг центральных вен -Умеренная фолликулярная гиперплазияУмеренная фолликулярная гиперплазия
III94,3 5,7Скудные лимфоцитарно-гистиоцитарные инфильтраты-- Умеренная фолликулярная гиперплазия
IV- Per os 10 мг на 1 кг весаСкудные лимфоцитарно-гистиоцитарные инфильтраты-Умеренная фолликулярная гиперплазияУмеренная фолликулярная гиперплазия
V контр роль -Не леченные Продуктивно некротический характер туберкулезных изменений -- лекарственное средство для лечения туберкулеза, патент № 2523792

Данные таблицы 2 показывают, что наблюдались лимфоцитарно-плазмоцитарные инфильтраты в легких, но они носили слабовыраженный характер (периваскулярные скопления, небольшие очаговые инфильтраты). Наиболее слабая воспалительная реакция в легких выявлена в группе II и группе III.

Данные таблицы 2 подтверждают, что лекарственное средство при содержании компонентов, мас.%:

Изониазид - 5,7-54,5;

Тизоль гель - 45,5-94,3

позволяет достичь терапевтического эффекта при лечении экспериментального туберкулеза и снизить токсический эффект заявляемого лекарственного средства при введении его чрескожно аппликациями на проекцию пораженного органа по сравнению с общепринятым известным способом введения per os, за счет исключения непосредственного воздействия заявляемого лекарственного средства на желудочно-кишечный тракт и печень.

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Лекарственное средство для лечения туберкулеза, включающее активное вещество - изониазид и фармацевтический носитель, отличающееся тем, что в качестве фармацевтического носителя используют лекарственный препарат тизоль гель, при этом лекарственное средство наносят аппликациями чрезкожно на проекцию пораженного органа.

2. Лекарственное средство для лечения туберкулеза по п.1, отличающееся тем, что содержание компонентов составляет, мас %:

Изониазид - 5,7-54,5

Тизоль гель - 45,5-94,3


Скачать патент РФ Официальная публикация
патента РФ № 2523792

patent-2523792.pdf
Патентный поиск по классам МПК-8:

Класс A61K31/4409 замещенные только в положении 4, например изониазид, ипрониазид

Патенты РФ в классе A61K31/4409:
производные 1, 2-дигидроциклобутендиона в качестве ингибиторов фосфорибозилтрансферазы никотинамида -  патент 2529468 (27.09.2014)
способ лечения больных туберкулезом легких с сопутствующими неспецифическими бронхитами -  патент 2526121 (20.08.2014)
производное роданина и средство для профилактики опухолевых заболеваний -  патент 2521390 (27.06.2014)
способ лечения больных хроническими формами туберкулеза легких -  патент 2519140 (10.06.2014)
1,2-дизамещенные гетероциклические соединения -  патент 2506260 (10.02.2014)
кристаллическая форма 4-[2-(2-фторфеноксиметил)фенил]пиперидинового соединения -  патент 2503662 (10.01.2014)
противотуберкулезное лекарственное средство -  патент 2498803 (20.11.2013)
комбинированная терапия туберкулеза -  патент 2484819 (20.06.2013)
фармацевтическая противотуберкулезная комбинированная композиция -  патент 2478389 (10.04.2013)
сульфонамидные производные как ингибиторы химазы -  патент 2471783 (10.01.2013)

Класс A61K31/28  соединения, содержащие тяжелые металлы

Патенты РФ в классе A61K31/28:
комплексное соединение самонамагничивающегося металла с саленом -  патент 2495045 (10.10.2013)
комплексные соединения германия с производными азотистых оснований пуринового ряда, способы их получения и содержащие их лекарственные средства -  патент 2487878 (20.07.2013)
композиция для подавления аппетита, улучшения тонуса и настроения с природной антидепрессантной активностью и с антиастеническим действием -  патент 2484840 (20.06.2013)
новые композиции на основе полисахаридов, привитых с помощью полиаминных или полисульфированных соединений -  патент 2481856 (20.05.2013)
ранозаживляющее средство для местного применения -  патент 2481835 (20.05.2013)
комплексные соединения германия с аминокислотами и карбоновыми кислотами -  патент 2476436 (27.02.2013)
способ получения натриевой соли окта-4,5-карбоксифталоцианина кобальта -  патент 2464021 (20.10.2012)
антигипоксантное средство -  патент 2461376 (20.09.2012)
способ профилактики хронической токсической артериальной гипертонии и кардиопатии у экспериментальных животных -  патент 2455985 (20.07.2012)
палладиево-медные катализаторы гомогенного селективного окисления тиольных групп, комбинация и композиция на их основе и способ терапевтического воздействия -  патент 2451010 (20.05.2012)

Класс A61K47/24 содержащие другие атомы, кроме углерода, водорода, галогена, кислорода, азота или серы

Патенты РФ в классе A61K47/24:
средство для местного лечения заболеваний пародонта -  патент 2491061 (27.08.2013)
способ консервативного лечения обширных ожогов iiiа степени -  патент 2490036 (20.08.2013)
составы для перорального введения лекарственных средств и родственные способы -  патент 2485975 (27.06.2013)
антимикробная композиция для лечения ран и ожогов -  патент 2481834 (20.05.2013)
носитель лекарственного средства -  патент 2476204 (27.02.2013)
стабилизация витамина в12 -  патент 2472528 (20.01.2013)
стабильная жировая эмульсия (варианты), способ ее получения, эмульгирующий агент и способы стабилизации простагландина и капель жира -  патент 2470644 (27.12.2012)
эмульсия перфторорганических соединений с газотранспортными свойствами -  патент 2469714 (20.12.2012)
применение дгк (dha), эпк (epa) или эпк, полученных из дгк, для лечения патологии, связанной с окислительным повреждением клетки, a также их нетерапевтические применения -  патент 2437583 (27.12.2011)
транспортирующий наполнитель, содержащий один или более ди и/или моно-(электронный передающий агент) фосфатных производных или их соединений -  патент 2434643 (27.11.2011)

Класс A61K9/06 мази; основы для них

Патенты РФ в классе A61K9/06:
мазь доктора рустамова -  патент 2527335 (27.08.2014)
мазь с витамином а, восстанавливающая кожу и препятствующая ее избыточному ороговению -  патент 2527333 (27.08.2014)
эмульсия "масло-в-воде" мометазона и пропиленгликоля -  патент 2526911 (27.08.2014)
композиции, включающие по меньшей мере одно производное нафтойной кислоты, бензоилпероксид и по меньшей мере один пленкообразующий компонент, способы их получения и их применения -  патент 2526905 (27.08.2014)
гемостатическая противоожоговая ранозаживляющая композиция -  патент 2526183 (20.08.2014)
стабилизированная композиция для лечения псориаза -  патент 2526162 (20.08.2014)
мазь для лечения ожогов, фолликулита, фурункулеза, васкулита и заживления ран -  патент 2526152 (20.08.2014)
имплантируемые продукты, содержащие наночастицы -  патент 2524644 (27.07.2014)
способ приготовления противовоспалительной ветеринарной мази -  патент 2524643 (27.07.2014)
мазь для лечения ожогов -  патент 2523551 (20.07.2014)

Класс A61P31/06 для лечения туберкулеза

Патенты РФ в классе A61P31/06:
способ лечения больных туберкулезом легких с сопутствующими неспецифическими бронхитами -  патент 2526121 (20.08.2014)
способ комплексной терапии впервые выявленного туберкулеза легких -  патент 2525580 (20.08.2014)
сокристаллическая форма фенбуфена -  патент 2521572 (27.06.2014)
способ лечения больных деструктивными формами туберкулеза легких -  патент 2521197 (27.06.2014)
способ получения композиции рифабутина с повышенной биодоступностью, фармацевтическая композиция и способ лечения микобактериозов -  патент 2520603 (27.06.2014)
селективные противотуберкулезные агенты, представляющие собой 3-аминозамещенные 6-(3,5-диметилпиразол-1-ил)-1,2,4,5-тетразины -  патент 2519218 (10.06.2014)
способ лечения больных хроническими формами туберкулеза легких -  патент 2519140 (10.06.2014)
бициклические нитроимидазолы, ковалентно соединенные с замещенными фенилоксазолидинонами -  патент 2504547 (20.01.2014)
пиридиноилгидразоны диалкил(2-метил-4-оксопент-2-ил) фосфиноксидов, обладающие противотуберкулезной активностью -  патент 2498990 (20.11.2013)
противотуберкулезное лекарственное средство -  патент 2498803 (20.11.2013)


Наверх