ПАТЕНТНЫЙ ПОИСК В РФ
НОВЫЕ ПАТЕНТЫ, ЗАЯВКИ НА ПАТЕНТ
БИБЛИОТЕКА ПАТЕНТОВ НА ИЗОБРЕТЕНИЯ

биодеградируемое гемостатическое лекарственное средство

Классы МПК:A61K9/00 Медицинские препараты, характеризуемые специальными физическими формами
A61K31/195  имеющие аминогруппу
A61K31/717  целлюлозы
A61K38/46 гидролазы (3)
A61K47/38 целлюлоза; ее производные
A61L15/38 содержащие ферменты
A61P7/04 кровоостанавливающие средства; прокоагулянты; гемостатические агенты; антифибринолитические агенты
Автор(ы):, , , ,
Патентообладатель(и):ОАО "Научно-исследовательский институт тесктильных материалов" (ОАО "НИИТМ") (RU)
Приоритеты:
подача заявки:
2013-05-24
публикация патента:

Изобретение относится к медицине. Описано биодеградируемое гемостатическое лекарственное средство для остановки кровотечений, согласно которому на 1 г диальдегидцеллюлозы со степенью окисления 12% соиммобилизуют: биодеградируемое гемостатическое лекарственное средство, патент № 2522980 -аминокапроновой кислоты 50 мг, лизоцима 5 мг

в 6,5 л дистиллированной воды в течение 3 часов при комнатной температуре. Материал отжимают, промывают и высушивают до остаточной влажности не более 10% на воздухе в темноте. После сушки материал измельчают на мельнице супертонкого помола до частиц с размерами от 20 до 50 мкм. Скорость остановки кровотечений 102 секунды. Время полной резорбции - 10 суток. Средство обладает высокой степенью гидролитической деструкции и хорошей гемостатической активностью. 3 з.п. ф-лы, 2 пр.

Изобретение относится к фармации, конкретно к способам получения кровоостанавливающих (гемостатических) препаратов на основе частично окисленной целлюлозы.

Упоминаемые выше препараты известны. Так, в заявке ЕПВ № 1153620 описана препятствующая бактериальному инфицированию раны кровоостанавливающая повязка из окисленной целлюлозы SURGICEL (фирма «Джонсон и Джонсон»), содержащая от 1 до 10000 миллионных долей ионов железа (3+), а из заявки ЕПВ № 0468114 известен растворимый гемостатический материал в форме полотна из целлюлозы, подвергнутой окислению монохлоруксусной кислотой и гипохлоритом натрия для введения карбоксильных групп COOH.

В заявке ЕПВ № 0659440 описан способ получения гемостатика на основе окисленной целлюлозы, содержащего 0,5-4,0% кальция, а также тромбин, фибриноген и/или антифибринолитик. К недостаткам известного способа следует отнести использование целлюлозы, мягкая степень окисления которой, с превращением CH2OH-групп в карбоксильные (COOH), не позволяет получать материал, обеспечивающий возможность прочного связывания с ним ингредиентов: только ионы Ca2+ связаны с COOH-группами ионными силами, в то время как остальные компоненты оказываются в виде физической (механической) смеси. Кроме того, такие материалы лишь с трудом поддаются дальнейшему измельчению, например, в порошок (аналог).

Известен способ получения порошкообразного материала, обладающего кровоостанавливающим действием, который включает смешивание в водной среде носителя - частично окисленной целлюлозы до диальдегидцеллюлозы (ДАЦ) с факторами свертывания крови, например, тромбином и фибриногеном, к названным веществам дополнительно прибавляют желатин, биодеградируемое гемостатическое лекарственное средство, патент № 2522980 -аминокапроновую кислоту и лизоцим, а в качестве частично окисленной целлюлозы используют диальдегидцеллюлозу в форме полотна, имеющую степень окисления, т.е. содержание альдегидных групп, от 4 до 6%, при следующих соотношениях между компонентами:

- диалдегидцеллюлоза 1 г;

- фибриноген 18/22 мг;

- желатин 27/33 мг;

- биодеградируемое гемостатическое лекарственное средство, патент № 2522980 -аминокапроновая кислота 45/55 мг;

- лизоцим 9,5/10,5 мг;

- тромбин 350 ед.;

- вода 6,5 мл.

Компоненты выдерживают до полного ковалентного связывания лекарственных средств с диальдегидцеллюлозой с последующим высушиванием и размалыванием в порошок. С целью предупреждения взаимодействия тромбина и фибриногена процесс получения препарата ведут в две стадии. Отдельно готовят раствор фибриногена, биодеградируемое гемостатическое лекарственное средство, патент № 2522980 -аминокапроновой кислоты и половинного от общего количества желатины в половинном от общего количества воды и раствор тромбина, лизоцима и оставшегося количества желатины в оставшемся количестве воды, в полученных растворах выдерживают в течение 3-4 часов по половинному количеству диальдегидцеллюлозы, полупродукты отжимают, высушивают на воздухе и подвергают совместному размолу. Время остановки кровотечений этим препаратом в эксперименте составило 110 сек, см., например, патент РФ № 2235539, 2003(прототип).

Указанное техническое решение не лишено недостатков. Во-первых, препараты крови - тромбин и фибриноген - очень дороги и дефицитны. Кроме того, все больше пациентов в мире отказываются от применения препаратов, полученных из органов и тканей животных или донорской крови. Во-вторых, чтобы избежать взаимодействия в водном растворе тромбина и фибриногена их иммобилизацию ведут раздельно, потом сушат полотна и ведут совместный размол до порошка. Это усложняет и удорожает процесс. Третьим недостатком является низкая степень окисления ДАЦ, которая приводит к замедлению скорости гидролитической деструкции препарата.

Задачей настоящего изобретения является устранение указанных недостатков и получение порошкообразного биодеградируемого гемостатического лекарственного средства, обладающего высокой степенью гидролитической деструкции (способностью к полной десорбции) и хорошей гемостатической активностью.

С этой целью существенно изменен состав лекарственных компонентов, исключены дорогостоящие дефицитные препараты крови и желатин, существенно упрощен технологический процесс получения лекарственного средства, значительно увеличена степень окисления ДАЦ, что в конечном итоге привело к ускорению гидролитической деструкции и, следовательно, к уменьшению времени полной резорбции при одновременном усилении гемостатической активности.

Дополнительные исследования показали, что с увеличением степени окисления диальдегидцеллюлозы (ДАЦ) и ее белковых производных возрастает скорость их гидролитической деструкции. При этом белки диффундируют в водную среду не в виде нативных веществ, а в виде конъюгатов с олигомерами ДАЦ, что делает их более устойчивыми к инактивирующим факторам (тепло, pH среды, ингибиторы) по сравнению с нативными биологически активными веществами (БАВ), т.е. проявляют пролонгированное специфическое действие. Кинетика гидролитической деструкции описывается полулогарифмической анаморфозой и в логарифмических координатах представляет собой прямую линию, тангенс угла наклона которой количественно выражает константу скорости гидролитической деструкции как константу скорости реакции первого порядка.

Зная эти константы, легко вычислить время полураспада (полурезорбции) препарата по формуле

K=0,69/T/2,

где K - константа скорости деструкции,

T/2 - время полураспада препарата.

Экспериментальные данные зависимости константы скорости гидролитической деструкции от степени окисления ДАЦ приведены в таблице 1.

Таблица 1
Степень окисления ДАЦ, %Константа скорости гидролитической диструкции, мин-1
4-618×10-5
6,521×10 -5
12 33×10-5
18 39×10-5

С другой стороны, при увеличении степени окисления ДАЦ резко уменьшается ее механическая прочность. Влияние степени окисления целлюлозы (медицинской марли) до ДАЦ на прочностные характеристики материала представлены в таблице 2.

Таблица 2
Степень окисления,%Разрывная нагрузка (по основе), даНСохранение разрывной нагрузки, %
- 33,4100,0
3,022,065,2
5,021,6 64,6
8,0 20,561,4
12,018,3 56,6
15,0 16,249,0
26,045,045,0

Из данных, приведенных в таблицах 1 и 2, следует, что увеличение степени окисления свыше 12% нерационально, т.к. при незначительном увеличении константы скорости гидролитической деструкции происходит значительное падение механической прочности ДАЦ более чем на 50%. Также нужно отметить, что при измельчении ДАЦ высоких степеней окисления образуется пылевая фракция порошка.

Сравнительная характеристика гемостатических свойств материалов и их связь со степенью окисления ДАЦ, составом и временем полной резорбции приведены в таблице 3.

Таблица 3
Степень окисления ДАЦ,%Факторы свертывания крови, мг на 1 г ДАЦКонстанта скорости гидролитичес- кой диструкцииВремя остановки кровотечения, секВремя полной резорб-

ции, суток
По патенту РФ № 2235539 4-6%, прототипФибриноген 18-22 желатин 27-23 аминокапроновая кислота 45-55 лизоцим 9,5-10,5 тромбин 350 ед.18×10-5 мин-1110 20
По предлагаемому решению 12% Аминокапроновая кислота вводится в количестве 50 мг/г, лизоцим - 5 мг/г33×10 -5 мин-1102 10

Таким образом, предложенное новое биодеградируемое гемостатическое лекарственное средство в форме порошка с размерами частиц от 20 до 50 мкм имеет следующие характеристики:

ДАЦ со степенями окисления - 12% - 1,0 г;

биодеградируемое гемостатическое лекарственное средство, патент № 2522980 -аминокапроновая кислота - 50,0±0,25 мг/г;

лизоцим - 5,0±0,25 мг/г.

Лекарственная композиция в таком составе обеспечивает высокую скорость остановки кровотечений, длительное сохранение стерильности материала и минимальное время полной резорбции.

Время остановки кровотечений - 102 сек.

Время полной резорбции - 10 суток.

Следовательно, предлагаемое техническое решение соответствует всем требованиям, предъявляемым к изобретению: новизна, полезность и уровень техники.

Новизна состоит, во-первых, в том, что для иммобилизации гемостатических средств в качестве носителя используют ДАЦ со степенью окисления 12%. Во-вторых, в качестве специфического гемостатического средства используют биодеградируемое гемостатическое лекарственное средство, патент № 2522980 -аминокапроновую кислоту (без фибриногена, тромбина и желатина). В-третьих, предлагаемая композиция представляет собой мелкодисперсный порошок с размерами частиц от 20 до 50 мкм. В-четвертых, время полной резорбции составляет 10 суток.

Очевидна полезность: скорость остановки кровотечения равна 102 сек, что меньше, но сопоставимо со временем остановки кровотечений прототипа - 110 сек, но учитывая, что такой результат достигается простым и минимальным по количеству лекарственных компонентов составом, тем более обладающим свойством биодеградации (резорбции), полезность данной разработки бесспорна.

Уровень техники

На лекарственное средство оформляется фармакопейная статья и другие документы, необходимые для включения ее в фармакопею РФ. Ни одно изделие на основе ДАЦ, разрешенное ранее к медицинскому применению, не имеет такого статуса.

Изобретение иллюстрируется примерами.

Пример 1

В реактор заливают 6,5 л дистиллированной воды, включают мешалку и добавляют 185 г перйодата натрия. Раствор перемешивают до полного растворения реактива. В полученный раствор перйодата натрия помещают 1 кг целлюлозы (медицинской хлопчатобумажной марли) в виде полотна и выдерживают при комнатной температуре в темноте в течение 14 часов. После активации полотно отжимают, промывают 4 раза по 10 л дистиллированной водой, снова отжимают и высушивают на воздухе в темноте до остаточной влажности не более 10% при комнатной температуре. Степень окисления целлюлозы до ДАЦ составляет 12%.

Пример 2

В 6,5 л дистиллированной воды растворяют 50 г биодеградируемое гемостатическое лекарственное средство, патент № 2522980 -аминокапроновой кислоты, 5 г лизоцима, реакционную массу перемешивают, pH раствора 5,5-6,0. В раствор помещают 1 кг ДАЦ со степенью окисления 12%, выдерживают в течение 3 часов при комнатной температуре в темноте, отжимают, высушивают на воздухе в темноте до остаточной влажности не более 10% и измельчают на мельнице супертонкого помола до частиц размером от 20 до 50 мкм.

В экспериментальных условиях у взрослых кроликов вызывали кровотечение при внутривенном введении 500 ЕД гепарина и 250 ЕД фибринолизина. Механическим путем кровотечение останавливалось через 20-30 мин.

Под тиопенталовым наркозом поверхностным иссечением фрагмента печени размером 1,4 см2 вызывали кровотечение, на рану накладывали биодеградируемое гемостатическое средство, отмечая остановку кровотечения через 102 сек.

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Биодеградируемое гемостатическое лекарственное средство в форме микроволокна, состоящего из диальдегидцеллюлозы с химически иммобилизованными на ней фактором свертывания крови биодеградируемое гемостатическое лекарственное средство, патент № 2522980 -аминокапроновой кислотой и бактериолитическим ферментом лизоцимом, отличающееся тем, что в качестве частично окисленной целлюлозы оно содержит диальдегидцеллюлозу со степенью окисления 12%, при следующем содержании компонентов:

ДАЦ со степенями окисления 12% - 1,0 г;

биодеградируемое гемостатическое лекарственное средство, патент № 2522980 -аминокапроновая кислота 50,0±0,25 мг/г;

лизоцим 5,0±0,25 мг/г.

2. Биодеградируемое гемостатическое лекарственное средство по п.1, отличающееся тем, что размеры частиц его микроволокнистой формы из частично окисленной целлюлозы с иммобилизованными на нее компонентами находятся в пределах от 20 до 50 мкм.

3. Биодеградируемое гемостатическое лекарственное средство по п.1, отличающееся тем, что время полной гидролитической деструкции - полной биодеградации, составляет не более 10 суток.

4. Биодеградируемое гемостатическое лекарственное средство по п.1, отличающееся тем, что время остановки кровотечения при его применении составляет не более 102 секунд.


Скачать патент РФ Официальная публикация
патента РФ № 2522980

patent-2522980.pdf
Патентный поиск по классам МПК-8:

Класс A61K9/00 Медицинские препараты, характеризуемые специальными физическими формами

Патенты РФ в классе A61K9/00:
стабильные составы бортезомиба -  патент 2529800 (27.09.2014)
способ получения лекарственных соединений, содержащих дабигатран -  патент 2529798 (27.09.2014)
регулирование роста кости с использованием цеолита в комбинации с заменителями костного трансплантата -  патент 2529791 (27.09.2014)
офтальмологический ирригационный раствор -  патент 2529787 (27.09.2014)
способ изготовления таблетки и установка, подходящая для применения этого способа -  патент 2529785 (27.09.2014)
внутриматочная система для лечебного использования -  патент 2529477 (27.09.2014)
стабилизатор липосомальных суспензий и способ его получения -  патент 2529179 (27.09.2014)
фармакологическая композиция с антибактериальными свойствами для лечения наружных отитов -  патент 2528917 (20.09.2014)
рецептура для перорального трансмукозального применения гиполипидемических лекарственных средств -  патент 2528897 (20.09.2014)
композиции матриксных носителей, способы и применения -  патент 2528895 (20.09.2014)

Класс A61K31/195  имеющие аминогруппу

Класс A61K31/717  целлюлозы

Патенты РФ в классе A61K31/717:
офтальмологический ирригационный раствор -  патент 2529787 (27.09.2014)
ранозаживляющее медицинское средство для лечения ран и ожогов с терапевтическим эффектом -  патент 2493877 (27.09.2013)
глазные капли, обладающие противоинфекционным, противовоспалительным и противоаллергическим действием -  патент 2493823 (27.09.2013)
сорбционный материал для лечения ран и ожогов различной этиологии -  патент 2492873 (20.09.2013)
состав для лечения ксеростомии полости рта у пациентов с лучевой терапией в анамнезе -  патент 2480220 (27.04.2013)
глазные капли для лечения болезни сухого глаза -  патент 2459615 (27.08.2012)
пролонгированная жидкая лекарственная форма на основе бишофита -  патент 2455008 (10.07.2012)
способ получения аппликации атравматической одноразовой -  патент 2448738 (27.04.2012)
способ профилактики полостных спаек -  патент 2447848 (20.04.2012)
капли глазные -  патент 2443416 (27.02.2012)

Класс A61K38/46 гидролазы (3)

Патенты РФ в классе A61K38/46:
внутрижелудочковая доставка ферментов при лизосомных болезнях накопления -  патент 2529830 (27.09.2014)
лекарственный препарат и способ улучшения реологических свойств мокроты и ингаляционное применение такого препарата -  патент 2522846 (20.07.2014)
лекарственный препарат в суппозиториях для лечения инфекционно-воспалительных заболеваний, вызванных вирусом простого герпеса 1-го типа и цитомегаловирусом и способ лечения им детей -  патент 2521272 (27.06.2014)
фармацевтическая композиция, содержащая фермент дезоксирибонуклеазу и глицирризиновую кислоту или ее соли: глицирризинат аммония или дикалия или тринатрия -  патент 2517211 (27.05.2014)
композиция для комплексного лечения больных с первичной открытоугольной глаукомой и заболеваниями глазной поверхности -  патент 2517033 (27.05.2014)
способ регионарной лимфотропной терапии при парапроктите -  патент 2513201 (20.04.2014)
изготовление активных высокофосфорилированных лизосомальных ферментов сульфатаз человека и их применение -  патент 2510820 (10.04.2014)
фармацевтическая композиция, содержащая фермент рибонуклеазу и глицирризиновую кислоту или ее соли: глицирризинат аммония, или дикалия, или тринатрия -  патент 2504397 (20.01.2014)
способ получения и очистки плацентарной щелочной фосфатазы -  патент 2492868 (20.09.2013)
фармацевтическая композиция, содержащая фермент дезоксирибонуклеазу и глицирризиновую кислоту или ее соли: глицирризинат аммония, или дикалия, или тринатрия -  патент 2486915 (10.07.2013)

Класс A61K47/38 целлюлоза; ее производные

Патенты РФ в классе A61K47/38:
способ получения лекарственных соединений, содержащих дабигатран -  патент 2529798 (27.09.2014)
глазные капли на основе композиции фармацевтически приемлемой аддитивной соли кислоты и метилэтилпиридинола, содержащие композицию витаминов группы в -  патент 2528912 (20.09.2014)
системы пленочного покрытия для препаратов с немедленным высвобождением, создающие усиленный барьер от влаги, и субстраты с таким покрытием -  патент 2528095 (10.09.2014)
вискоэластичный раствор для контрастирования задней гиалоидной мембраны -  патент 2527767 (10.09.2014)
стабилизированный противомикробный гелевый состав на основе пероксида водорода -  патент 2524621 (27.07.2014)
биодеградируемое гемостатическое лекарственное средство для остановки капиллярных и паренхиматозных кровотечений -  патент 2522879 (20.07.2014)
способ инкапсуляции фенбендазола -  патент 2522267 (10.07.2014)
способ инкапсуляции фенбендазола -  патент 2522229 (10.07.2014)
фармацевтическая композиция для лечения заболеваний глаз, связанных с нарушением метаболизма в тканях глаза и воспалительным поражением тканей глаза -  патент 2521337 (27.06.2014)
стабилизированные фармацевтические субмикронные суспензии и способы их получения -  патент 2521258 (27.06.2014)

Класс A61L15/38 содержащие ферменты

Патенты РФ в классе A61L15/38:
лечение инфекции поверхности тела человека или животного -  патент 2527341 (27.08.2014)
желатин-трансглутаминазные кровоостанавливающие повязки и изолирующие средства -  патент 2464015 (20.10.2012)
способ получения повязки гидроколлоидной бактерицидной -  патент 2462270 (27.09.2012)
способ получения аппликации атравматической одноразовой -  патент 2448738 (27.04.2012)
раневая повязка с антимикробными свойствами -  патент 2426558 (20.08.2011)
способ подготовки обширных труднозаживающих ран к дермопластике -  патент 2404817 (27.11.2010)
текстильный материал для остановки кровотечений и способ его получения -  патент 2380117 (27.01.2010)
впитывающее изделие, обработанное связанным ферментом -  патент 2363495 (10.08.2009)
материал, обладающий биологической активностью, способ его получения и терапевтическое средство на его основе -  патент 2357753 (10.06.2009)
раневое покрытие -  патент 2349348 (20.03.2009)

Класс A61P7/04 кровоостанавливающие средства; прокоагулянты; гемостатические агенты; антифибринолитические агенты

Патенты РФ в классе A61P7/04:
способ лечения синдрома эндогенной интоксикации, обусловленного гиперпротеолизом -  патент 2524647 (27.07.2014)
биодеградируемое гемостатическое лекарственное средство для остановки капиллярных и паренхиматозных кровотечений -  патент 2522879 (20.07.2014)
местное гемостатическое средство -  патент 2522206 (10.07.2014)
способ коррекции амегакариоцитарной тромбоцитопении -  патент 2519745 (20.06.2014)
местное гемостатическое средство -  патент 2519220 (10.06.2014)
комбинированный гемостатический препарат для наружного применения -  патент 2519026 (10.06.2014)
антисептическое средство с гемостатическим действием и способ его получения -  патент 2508104 (27.02.2014)
биогель -  патент 2503464 (10.01.2014)
кровоостанавливающая спичка -  патент 2501556 (20.12.2013)
способ эндоскопического гемостаза при желудочно-дуоденальных кровотечениях -  патент 2498800 (20.11.2013)


Наверх