ПАТЕНТНЫЙ ПОИСК В РФ
НОВЫЕ ПАТЕНТЫ, ЗАЯВКИ НА ПАТЕНТ
БИБЛИОТЕКА ПАТЕНТОВ НА ИЗОБРЕТЕНИЯ

средство, обладающее антипролиферативным и антиметастатическим действием, для лечения опухолевых заболеваний

Классы МПК:C07D277/36 атомы серы
C07D417/06 связанные углеродной цепью, содержащей только алифатические атомы углерода
A61K31/426  1,3-тиазолы
A61K31/4427  содержащие дополнительно гетероциклические кольцевые системы
A61P35/00 Противоопухолевые средства
Автор(ы):, , , ,
Патентообладатель(и):Общество с ограниченной ответственностью "Лечебное питание" (RU)
Приоритеты:
подача заявки:
2013-03-14
публикация патента:

Изобретение относится к новому средству, представляющему собой производные роданина формулы (I), для лечения опухолевых заболеваний различной локализации. Технический результат - средство антипролиферативного и антиметастатического действия для лечения опухолевых заболеваний. 3 табл., 1 пр.

средство, обладающее антипролиферативным и антиметастатическим   действием, для лечения опухолевых заболеваний, патент № 2522449 где Х=N или СН.

Изобретение относится к новому средству, представляющему собой производные роданина, которое обладает антипролиферативным и антиметастатическим действием. Указанное средство может найти применение в медицине и фармакологии для лечения опухолевых заболеваний различной локализации.

Достижению большей эффективности применения химиотерапии при лечении онкологических заболеваний препятствует присущая традиционным химиотерапевтическим препаратам высокая токсичность. Для улучшения результатов лечения злокачественных новообразований необходимы новые высокоэффективные препараты, обладающие низкой токсичностью. Такие препараты могут быть получены искусственно в результате химического синтеза или найдены среди естественных веществ, растительного или животного происхождения. Среди объектов растительного происхождения, перспективных для поиска веществ, обладающих способностью подавлять рост опухоли, являются съедобные растения, так как в этом случае имеется определенная гарантия, что полученные из этих растений вещества не вызовут серьезных побочных эффектов. К числу перспективных для поиска соединений, обладающих противоопухолевой активностью и пригодных для создания соответствующих лекарственных препаратов, относятся крестоцветные овощи. В местах, где жители потребляют большое количество крестоцветных овощей, частота встречаемости отдельных видов рака значительно ниже. Известно, что крестоцветные овощи содержат большое количество глюкозинолятов, из которых ферментативным путем при нарушении целостности растений образуется ряд изотиоцианатов. Как установлено, природные изотиоцианаты (ИТЦ) в разной степени в системах in vitro подавляют пролиферацию клеток, подавляя происхождение клеток по клеточному типу, и, кроме того, индуцируют апоптоз опухолевых клеток.

Для лечения онкологических заболеваний следует использовать очищенные ИТЦ, которые легко дозировать и прием которых не зависит от приема определенных видов овощей, что существенно упрощает профилактику. Однако препятствием для использования ИТЦ является тот факт, что ИТЦ представляют собой маслянистые жидкости с резким запахом, обладающие сильным раздражающим действием на слизистую оболочку.

В растениях ИТЦ входят в состав тиогликозидных конъюгатов, называемых глюкозинолатами, имеющих слабый запах и не оказывающих раздражающего действия на слизистую оболочку. В настоящее время известно более 120 глюкозинолатов растительного происхождения.

Известные противоопухолевые хемозащитные агенты растительного происхождения, например глюкозинолаты, которые являются метаболическими предшественниками изотиоцианатов, описаны, например, в US 5968505 или US 5968567. Такие агенты снижают уровень канцерогенов у животных.

Однако применение природных изотиоцианатов ограничено низкой их концентрацией в растительном сырье, а также тем, что они не подлежат длительному хранению.

С. Ernst Redemann; Roland N. Icke; Gordon A. Alles (1955), средство, обладающее антипролиферативным и антиметастатическим   действием, для лечения опухолевых заболеваний, патент № 2522449 Rhodanineсредство, обладающее антипролиферативным и антиметастатическим   действием, для лечения опухолевых заболеваний, патент № 2522449 , Org. Synth.; Coll. Vol.3: 763, описывают способ получения незамещенного роданина взаимодействием аммонийдитиокарбамата с натрийхлорацетатом с последующей циклизацией полученной соли дитиокарбамата уксусной кислоты. Назначение указанного соединения не указано. В публикации Johannes S. Buck and Clifford S. Leonard средство, обладающее антипролиферативным и антиметастатическим   действием, для лечения опухолевых заболеваний, патент № 2522449 Rhodanines I. derivates of средство, обладающее антипролиферативным и антиметастатическим   действием, для лечения опухолевых заболеваний, патент № 2522449 -phenylethylaminesсредство, обладающее антипролиферативным и антиметастатическим   действием, для лечения опухолевых заболеваний, патент № 2522449 , J. Am. Chem. Soc., v.53, issue 7, pp.2688-2692, 1931, описано получение соединения формулы 1 при Х=СН.

В RU 2405782C2 описывается 5-хиназолин-6-илметилен-2-тиоксотиазолидидин-4-он в качестве промежуточного продукта для получения 5-[1-хиназолин-6-илмет-(Z)-илиден]-2-замещенного амино]тиазол-4-она, предназначенного для лечения рака, особенно твердых опухолей, наиболее предпочтительно рака легкого, рака грудной железы, рака толстой кишки и рака простаты.

Из заявки US 2003/0195238 A1, 2003, у известного ранее вещества 3-(2-фенилэтил)-2-тиоксо-4-тиазолидинон) выявлено антипролиферативное действие на культуре клеток нейробластомы N2A.

Задачей настоящего изобретения является изыскание новых средств для лечения опухолевых заболеваний различной локализации, которые одновременно обладают следующими характеристиками:

- проявляют антипролиферативное и антиметастатическое действие,

- обладают улучшенными органолептическими свойствами,

- сохраняют высокую противоопухолевую и антиметастатическую активность,

- сохраняют стабильность при хранении и, следовательно, обладают улучшенными технологическими свойствами при изготовлении лекарственной формы.

Изобретение относится к новому средству, обладающему антипролиферативным и антиметастатическим действием, для лечения опухолевых заболеваний, которое представляет собой производные роданина следующей структурной формулы (I):

средство, обладающее антипролиферативным и антиметастатическим   действием, для лечения опухолевых заболеваний, патент № 2522449

где X=СН (Препарат 1) или N (Препарат 2).

Использование соединений настоящего изобретения, проявляющих антипролиферативное и антиметастатическое действие, для лечения опухолевых заболеваний ранее не было известно.

Соединения формулы (I) получают циклизацией 2-фенилэтилдитиокарбамата уксусной кислоты или (2-пиридин-4-ил-етилтиокарбамоилсульфанил) - уксусной кислоты соответственно по методике, описанной в С. Ernst Redemann; Roland N. Icke; Gordon A. Alles (1955), средство, обладающее антипролиферативным и антиметастатическим   действием, для лечения опухолевых заболеваний, патент № 2522449 Rhodanineсредство, обладающее антипролиферативным и антиметастатическим   действием, для лечения опухолевых заболеваний, патент № 2522449 , Org. Synth.; Coll. Vol.3: 763.

В отличие от ранее известных соединений соединения настоящего изобретения не обладают неприятным запахом, а представляют собой порошок со слабым запахом крестоцветных, который легко поддается таблетированию. Полученные соединения стабильны при хранении и были проверены на противоопухолевую (антипролиферативную) и антиметастатическую эффективность.

Препарат 1 Х - СП.

Препарат 2 Х - азот.

Эффективность противоопухолевых (антипролиферативных) и антиметастатических свойств препаратов 1 и 2 продемонстрирована в эксперименте на мышах-самцах F 1 (СВА×С57В1/6) с имплантированной в лапку карциномой Льюиса при внутрижелудочном введении в двух дозах: 5 мг/кг и 25 мг/кг в течение 3 недель только после имплантации и в течение 1 недели до перевивки опухолей.

Сущность изобретения поясняется примером конкретного выполнения.

Пример. Тест-система. Для исследования противоопухолевых (антипролиферативных) и антиметастатических свойств препаратов 1 и 2 были использованы 120 мышей-самцов гибридов первого поколения СВА×С57В1/6: на каждую группу приходилось по 10-12. В заднюю лапку животных имплантировали карциному Льюиса в количестве ~106 клеток (~0,2 см3). Дозы и схемы введения препаратов 1 и 2. Метод введения препаратов - per os подразумевал добавление препаратов 1 и 2 в питьевую воду, которая давалась животным. Введение препаратов 1 и 2 в питьевую воду проводили в двух схемах: в течение 3 недель только после имплантации и в течение 4 недель с началом введения, предшествующего имплантации. Экспериментальные группы, дозы и сроки введения указаны в таблице 1.

Таблица 1
Экспериментальные группы
# ГруппыСхема введения препаратаКол-во животных
1Контроль -10
Препарат 1
2 5 мг/кгДо и после имплантации опухоли (схема 1)10-12
3Только после имплантации опухоли (схема 2)10-12
425 мг/кг До и после имплантации опухоли (схема 1) 10-12
5 Только после имплантации опухоли (схема 2) 10-12
Препарат 2
6 5 мг/кгДо и после имплантации опухоли (схема 1)10-12
7Только после имплантации опухоли (схема 2)10-12
825 мг/кг До и после имплантации опухоли (схема 1) 10-12
9 Только после имплантации опухоли (схема 2) 10-12

Противоопухолевая (антипролиферативная) и антиметастатическая активность препаратов 1 и 2 оценивалась по изменению объема опухоли и количеству метастазов в легких. Количество метастазов оценивалось на 21-й день после имплантации опухоли (28-й день после начала введения препаратов 1 и 2 по 1-й схеме). Для этого у декапитированных под наркозом животных извлекали легкие и переносили последние в жидкость Буэна. Подсчет метастазов производился визуально. Объем новообразования оценивали по формуле эллипсоида (1). Сроки измерения: 7, 14 и 21 сутки после имплантации.

средство, обладающее антипролиферативным и антиметастатическим   действием, для лечения опухолевых заболеваний, патент № 2522449

где d1, d2, d 3 - взаимно перпендикулярные размеры опухоли.

Полученные данные свидетельствуют о том, что введение животным препаратов 1 и 2 значительно снижает у них объем опухоли по сравнению с контрольной группой (табл.2) уже через 7 суток. Достоверные отличия от контроля были получены для всех экспериментальных групп, в том числе при схеме, предусматривающей минимальное потребление препаратов 1 и 2 животными: начала введения - после имплантации, доза - 5 мг/кг.

средство, обладающее антипролиферативным и антиметастатическим   действием, для лечения опухолевых заболеваний, патент № 2522449

Также была отмечена тенденция к зависимости противоопухолевой активности препаратов 1 и 2 от схемы и дозы его введения. Так, увеличение дозы препаратов 1 и 2 приводило к снижению объема опухоли на 23-24% в случае введения и до, и после имплантации опухоли и 19-21% в случае введения только после имплантации опухоли. Удлинение курса введение препаратов 1 и 2 через питьевую воду до четырех недель, с началом за одну до имплантации опухоли, приводило к уменьшению объема опухоли на 13-14% при дозе 5 мг/кг и 15-16% при дозе 25 мг/кг.

Анализ количества метастазов в легких показал достоверное отличие от контроля только для 5 и 9 групп - начало введения в дозе 25 мг/кг непосредственно после имплантации (табл.3).

средство, обладающее антипролиферативным и антиметастатическим   действием, для лечения опухолевых заболеваний, патент № 2522449

В результате проведенного исследования установлено, что препараты 1 и 2 обладают способностью ингибировать рост карциномы Льюиса у мышей. Ингибирование носит дозозависимый характер. При введении препаратов 1 и 2 в дозе 25 мг/кг веса животного ингибирование роста опухоли носит более выраженный характер, чем при введении в дозе 5 мг/кг. Но при введении обеих доз размеры опухолей статистически значимо отличаются от размеров контрольной группы животных. Предварительное введение препаратов 1 и 2 в течение 1 недели до перевивки опухолей усиливает эффективность препаратов. Изучение действия препаратов 1 и 2 на метастазирование позволило установить, что препараты в дозе 25 мг/кг веса животных достоверно снижали количество метастазов в легких при введении после имплантации опухоли. Тенденция к снижению числа метастазов в легких наблюдалась и при введении препаратов 1 и 2 в дозе 5 мг/кг веса.

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Средство антипролиферативного и антиметастатичесого действия для лечения опухолевых заболеваний и представляющее собой производные роданина следующей структурной формулы:

средство, обладающее антипролиферативным и антиметастатическим   действием, для лечения опухолевых заболеваний, патент № 2522449

где Х=N или СН.


Скачать патент РФ Официальная публикация
патента РФ № 2522449

patent-2522449.pdf
Патентный поиск по классам МПК-8:

Класс C07D277/36 атомы серы

Патенты РФ в классе C07D277/36:
сульфонамидные соединения или их соли -  патент 2481329 (10.05.2013)
соединения и композиции как модуляторы активированных рецепторов пролифератора пероксисомы -  патент 2413723 (10.03.2011)
новые производные циклогексана -  патент 2382029 (20.02.2010)
n-фениларилсульфонамид, фармацевтическая композиция, содержащая указанное соединение в качестве активного ингредиента, соединение, являющееся промежуточным в синтезе указанного соединения, и способ его получения -  патент 2299202 (20.05.2007)
производные роданина, способ их получения, фармацевтическая композиция, использование в качестве гипогликемических агентов и для лечения болезни альцгеймера -  патент 2131251 (10.06.1999)
производные тиазолидиндиона или их фармацевтически приемлемые соли, способ лечения гипергликемии у млекопитающего, фармацевтическая композиция -  патент 2126395 (20.02.1999)

Класс C07D417/06 связанные углеродной цепью, содержащей только алифатические атомы углерода

Класс A61K31/426  1,3-тиазолы

Патенты РФ в классе A61K31/426:
способ получения комплексного иммунометаболического препарата с антиинфекционной активностью -  патент 2527329 (27.08.2014)
производное бензола или тиофена и его применение в качестве ингибитора vap-1 -  патент 2526256 (20.08.2014)
соединения, которые являются ингибиторами erk -  патент 2525389 (10.08.2014)
производное роданина и средство для профилактики опухолевых заболеваний -  патент 2521390 (27.06.2014)
режим дозировки селективного агониста рецептора s1p1 -  патент 2519660 (20.06.2014)
кристаллические формы (r)-5-[3-хлор-4-(2, 3-дигидроксипропокси)бенз[z]илиден]-2-([z]-пропилимино)-3-о-толилтиазолидин-4-она -  патент 2519548 (10.06.2014)
соединения, композиции и способы предупреждения метастазов раковых клеток -  патент 2519123 (10.06.2014)
соединения для лечения рака -  патент 2514427 (27.04.2014)
содержащее конденсированную кольцевую структуру производное и его применение в медицине -  патент 2512547 (10.04.2014)
2-гидрокси-4-метилфенил-4-оксо-2-бутеноат тиазониламмония, обладающий гипогликемической и ноотропной активностью -  патент 2512291 (10.04.2014)

Класс A61K31/4427  содержащие дополнительно гетероциклические кольцевые системы

Патенты РФ в классе A61K31/4427:
производное роданина и средство для профилактики опухолевых заболеваний -  патент 2521390 (27.06.2014)
производные 4,5-дигидро-оксазол-2-ила -  патент 2513086 (20.04.2014)
комбинация (а) ингибитора фосфоинозит-3-киназы и (б) модулятора пути ras/raf/mek -  патент 2508110 (27.02.2014)
модуляторы метаботропного глутаматного рецептора для лечения болезни паркинсона -  патент 2508107 (27.02.2014)
способы и композиции для лечения шизофрении с использованием атипичной нейролептической комбинированной терапии -  патент 2508106 (27.02.2014)
производные хиназолина, ингибирующие активность egfr -  патент 2505534 (27.01.2014)
замещенные производные сульфонамида -  патент 2503674 (10.01.2014)
мостиковые шестичленные циклические соединения -  патент 2503663 (10.01.2014)
антагонисты гистаминовых н3-рецепторов -  патент 2499795 (27.11.2013)
ингибиторы активности протеинтирозинкиназы -  патент 2498988 (20.11.2013)

Класс A61P35/00 Противоопухолевые средства

Патенты РФ в классе A61P35/00:
способ лечения рака толстой кишки -  патент 2529831 (27.09.2014)
способ оценки эффекта электромагнитных волн миллиметрового диапазона (квч) в эксперименте -  патент 2529694 (27.09.2014)
новые (поли)аминоалкиламиноалкиламидные, алкил-мочевинные или алкил-сульфонамидные производные эпиподофиллотоксина, способ их получения и их применение в терапии в качестве противораковых средств -  патент 2529676 (27.09.2014)
производные 1, 2-дигидроциклобутендиона в качестве ингибиторов фосфорибозилтрансферазы никотинамида -  патент 2529468 (27.09.2014)
фармацевтическое средство, содержащее эпитопные пептиды hig2 и urlc10, для лечения рака, способы и средства для индукции антигенпрезентирующей клетки и цитотоксического т-лимфоцита (цтл), антигенпрезентирующая клетка и цтл, полученные таким способом, способ и средство индукции иммунного противоопухолевого ответа -  патент 2529373 (27.09.2014)
модульный молекулярный конъюгат для направленной доставки генетических конструкций и способ его получения -  патент 2529034 (27.09.2014)
модулирующие jak киназу хиназолиновые производные и способы их применения -  патент 2529019 (27.09.2014)
лечение опухолей с помощью антитела к vegf -  патент 2528884 (20.09.2014)
способ лечения местнораспространенного неоперабельного рака поджелудочной железы -  патент 2528881 (20.09.2014)
новые бензолсульфонамидные соединения, способ их получения и применение в терапии и косметике -  патент 2528826 (20.09.2014)


Наверх