ПАТЕНТНЫЙ ПОИСК В РФ
НОВЫЕ ПАТЕНТЫ, ЗАЯВКИ НА ПАТЕНТ
БИБЛИОТЕКА ПАТЕНТОВ НА ИЗОБРЕТЕНИЯ

комбинированный аэрозольный препарат на основе салметерола и флутиказона для лечения заболеваний органов дыхания

Классы МПК:A61K31/137  арилалкиламины, например амфетамины, эпинефрин, салбутамол, эфедрин
A61K31/56  соединения, содержащие циклопента(а)гидрофенантреновые кольцевые системы; их производные, например стероиды
A61K9/12 аэрозоли; пены
A61K47/06 органические соединения
A61P11/00 Лекарственные средства для лечения дыхательной системы
Автор(ы):,
Патентообладатель(и):ШОЛЕКС ДЕВЕЛОПМЕНТ ГМБХ (SC)
Приоритеты:
подача заявки:
2013-06-20
публикация патента:

Изобретение относится к медицине и фармацевтической промышленности и касается состава препарата высокоэффективной фармацевтической субстанции и вспомогательных веществ, позволяющих формировать аэрозоль мелких частиц с целью проникновения в бронхи и альвеолы легких. Ингаляционный состав в виде аэрозоля для лечения заболеваний органов дыхания содержит салметерол или салметерола ксинафоат, флутиказон или флутиказона пропионат, модификатор пропеллента, представляющий собой перфтордекалин, и пропеллент, выбранный из 1,1,1,2 тетрафторэтана (HFA-134a) и/или 1,1,1,2,3,3,3-гептафторпропана (НРА-227еа). Изобретение обеспечивает увеличение респирабильной фракции и эффективную доставку активного компонента в легкие. При этом аэрозоль имеет более высокую стабильность. 1 ил., 6 пр.

Рисунки к патенту РФ 2521975

комбинированный аэрозольный препарат на основе салметерола и   флутиказона для лечения заболеваний органов дыхания, патент № 2521975

Изобретение относится к медицине и фармацевтической промышленности и касается состава для получения препарата из высокоэффективной фармацевтической субстанции и вспомогательных веществ, позволяющих формировать аэрозоль мелких частиц с целью проникновения в бронхи и альвеолы легких.

При лечении бронхиальной астмы важным моментом в осуществлении успешной терапии является доставка лекарственного препарата в виде аэрозоля к очагу воспаления в бронхах. В практике лечения заболеваний дыхательных путей применяются три основных метода формирования аэрозолей. Это препараты, находящиеся под давлением и распыляемые с помощью вспомогательного вещества - пропеллента, называемые так же аэрозолями дозированными, порошки для ингаляции, активируемые, как правило, вдохом пациента, и растворы или суспензии, распыляемые специальным устройством - небулайзером. Каждый из методов имеет свои специфические свойства, делающие их предпочтительными при применении у разных групп больных, месте применения, погодных условиях и т.д. Общее у этих методов - препараты должны обеспечивать формирование респирабельной фракции, т.е. образовывать аэрозольное облако с размером частиц не более 10 мкм, предпочтительно не более 5,0 мкм. Наличие частиц с размером менее 0,5 мкм является бесполезным, т.к. они не откладываются в легких и выводятся при выдохе.

Хотя аэрозольные препараты, представляющие собой истинные растворы в пропелленте, сейчас считаются более перспективными, все же нельзя отрицать, что суспензии обладают рядом ценных свойств, например, они химически более стабильны, а управляя микронизацией активных веществ, можно получить аэрозольный препарат, с депозицией в нужных местах дыхательной системы.

Уровень техники

Достоинствами аэрозольных препаратов для лечения болезней органов дыхания является их портативность и удобство использования.

Известны патенты и публикации, относящиеся к комбинированному препарату, содержащему бета 2-адреномиметик пролонгированного действия салметерол в форме салметерола ксинафоата и глюкокортикостероид флутиказон в форме флутиказона пропионата.

Препарат присутствует на фармацевтическом рынке РФ в двух формах: порошок для ингаляций и аэрозоль для ингаляций дозированный (http://grls.rosmmzdrav.ru/grls.аsрх?s=серетид).

Известен документ CN 102366406 (А), описывающий комбинацию салметрола и флутиказона в виде аэрозольного препарата с гидрофторалканами в качестве пропеллента.

US 2007122352 (А1) касается способа лечения респираторных заболеваний путем введения ингаляцией эффективного количества бета-2 агониста рецептора, приемлемого количества кортикостероида и HFA 134а пациенту, нуждающемуся в этом. Предпочтительно, раскрывается сочетание сальметерола, флутиказон пропионата и HFA 134а. Комбинирование может снизить риск сердечных аритмий, внезапной смерти или гиперкортицизма, которые иногда связаны с одновременным введением бета-2-агонистом рецептора и противовоспалительным кортикостероидом.

Известен патент RU 2157188 С2, в котором раскрываются комбинации средств, используемых для лечения посредством ингаляционной терапии, в том числе салметерола и пропионата флутиказона. Описанная фармацевтическая композиция содержит порошкообразный медикамент, фторуглеродный или водородсодержащий хлорфторуглеродный пропеллент и поверхностно-активное вещество, такое как лецитин, олеиновая кислота и сорбитантриолеат.

В качестве ближайшего аналога заявляемого препарата можно назвать патент США 5348730, раскрывающий способ получения аэрозоля, содержащего, по меньшей мере, 0,0001% от массы тонкоизмельченных твердых лекарственных веществ, покрытых неперфторированными поверхностно-активными диспергирующими агентами, такими как олеиновая кислота, Сорбитан моноолеат и др., суспендированных в аэрозольном пропелленте-1,1,1,2-тетрафторэтане. В качестве адьюванта упомянут перфтордекалин. Из данного документа не следует возможность исключения неперфторированных ПАВ в случае использования лишь данного адьюванта с улучшением характеристик аэрозоля.

Задачей настоящего изобретения является разработка эффективного ингаляционного состава для лечения бронхиальной астмы и хронической обструктивной болезни легких.

В настоящей заявке предлагаются технологические и рецептурные решения для улучшения свойств препарата аэрозоля, дозированного в виде суспензии указанных активных веществ в нетоксичном пропелленте, обеспечивающие стабильность и более высокое значение респирабельной фракции.

Объектом изобретения является ингаляционный состав в виде аэрозоля для лечения заболеваний органов дыхания на основе салметерола или салметерола ксинафоата и флутиказона или флутиказона пропионата в качестве активного компонента, содержащего перфтордекалин в качестве модификатора пропеллента, а в качестве пропеллента - 1,1,1,2 тетрафторэтан (HFA-134a) и/или 1,1,1,2,3,3,3-гептафторпропан (HFA-227ea) в следующих соотношениях, мг/доза:

Салметерол (в пересчете на основание) 0,025-0,050
Флутиказон (в пересчете на основание) 0,05-0,250
Перфтордекалин0,002-0,200
HFA-134a и/или HFA-227ea 54,000-65,000

Отличительные признаки, а именно введение регулятора размеров частиц перфтордекалина и использование компонентов в определенных количествах, позволяют получить неожиданный технический результат - увеличение респирабельной фракции и эффективную доставку активного компонента в легкие. При этом аэрозоль имеет более высокую стабильность.

Совместная микронизации и модификация пропеллентов добавкой перфтордекалина дает увеличение респирабельной фракции по меньшей мере до 35 - 40% и получение оптимального профиля распределения частиц.

Салметерол и его соль ксинафоат являются бронходилататорами, имеющими длительный срок действия. Субстанция салметерола была описана в патенте GB 2140800. Флутиказона является одним из ряда местных противовоспалительных кортикостероидов, который был описан в патенте GB 2088877. Эти два активных соединения совместимы и дополняют активность друг друга и, следовательно, имеют высокую эффективность в лечении астмы и других респираторных заболеваний.

Перфтордекалин - тяжелая жидкость, неограниченно смешивается с пропеллентами, используется в медицине в качестве газопереносящей среды. В настоящем изобретении обнаружено его новое свойство - перфтордекалин выступает в качестве модификатора пропеллента, и как следствие обеспечивается изменение размеров частиц в аэрозольном облаке

Для получения высокоэффективного аэрозольного препарата в виде суспензии необходимо, чтобы активные субстанции были тщательно микронизированы. Предпочтительно, по крайней мере, 95% частиц должны находиться в диапазоне от 0,5 до 5 мкм. Специалистам известно, что микронизация некоторых веществ вызывает большие трудности. Например, микронизация флутиказона пропионата на струйных мельницах не приводила к желаемому результату, а при увеличении времени микронизации содержание посторонних примесей возрастало до недопустимых величин.

Вдруг обнаружилось, что совместная микронизация разнородных веществ, в данном случае флутиказона пропионата и салметерола ксинафоата на струйной мельнице Grinding System 33 AS, Hosacawa, позволила получать смесь активных субстанций в фармацевтически необходимых пропорциях с необходимыми размерами частиц. Например, смесь флутиказона пропионата и салметерола ксинафоата в пропорции 3,44:1,00, обработанная на указанной мельнице, дала среднее значение 1,373 мкм, при 99,998% частиц с размерами менее 5,025 мкм (анализ на лазерном дифракционном анализаторе частиц SALD-301V, Shimadzu). Кроме этого, оказалось, что распределение частиц по размерам у обеих субстанций имеет близкий профиль, что иллюстрируется графиком - фиг.1, полученным анализом реального препарата, осевшего на уловителях импактора (по оси абцисс отложены значения т.н. «точек отсечки»).

Для модификации пропеллентов с целью увеличения их сродства к порошкам лекарственных веществ и выравниванию плотностей, необходимо использовать вещества неограниченно смешивающиеся с пропеллентами. При этом эти вещества должны быть биологически приемлемыми. Наиболее подходящим оказался перфтордекалин.

Было установлено, что добавка перфтордекалина в аэрозольную композицию увеличивает устойчивость суспензии и увеличивает респирабельную фракцию.

Изобретение иллюстрируется примерами, которые не могут быть истолкованы как ограничения вариации составов. Приводятся количества компонентов на одну дозу препарата.

Приготовление препарата.

Активные субстанции тщательно смешиваются в нужных пропорциях. Далее проводят их совместную микронизацию.

Получать препарат можно как по двухстадийной, так и по одностадийной технологии.

В первом случае активные субстанции и адъювант дозируются в баллоны аэрозольные, баллоны накрываются клапанами дозирующими, клапаны обжимаются. Далее через клапан в баллоны дозируется пропеллент.

По одностадийной технологии в сосуде-смесителе, работающем под давлением, готовится суспензия активных веществ с добавкой перфтордекалина в пропеллент, суспензия тщательно перемешивается и начинает перекачиваться специальным мембранным насосом «по контуру» через дозирующую машину обратно в сосуд-смеситель. На баллоны аэрозольные помещаются клапаны дозирующие, баллоны вакуумируются, клапаны обжимаются. Дозирование суспензии активных вещества в пропелленте происходит через клапан.

Заполненные баллоны обрабатывают в ультразвуковой ванне.

Для определения респирабельной фракции возможно применения нескольких аппаратов, описываемых в фармакопеях. Самым часто применяемым является 8-стадийный импактор Андерсена, который позволяет не только определять респирабельную фракцию, но и оценивать профиль распределения частиц по размерам.

Респирабельная фракция определялась с помощью импактора Андерсена, при скорости потока воздуха 28,3 л/мин, при пропускании 4 л воздуха. Бралось отношение массы мелких частиц (2-7 каскады и фильтр) к массе всех частиц, вошедших в импактор. Для препарата согласно прототипу она составляла около 22-24%.

Приводятся количества компонентов на одну дозу препарата. В примерах для салметерола выбрана дозировка 25 мкг.

Пример 1

Салметерол0,025 мг
Флутиказон0,050 мг
Перфтордекалин 0,160 мг
HFA-134a до 65 мг

Результат - респирабельная фракция 28-29%.

Пример 2

Салметерол0,025 мг
Флутиказон0,125 мг
Перфтордекалин 0,16 0 мг
HFA-134a до 65 мг

Результат - респирабельная фракция 34-36%.

Пример 3

Салметерол0,025 мг
Флутиказон 0,250 мг
Перфтордекалин 0,160 мг
HFA-134a до 65 мг

Результат - респирабельная фракция 33-38%.

Пример 4

Салметерол0,025 мг
Флутиказон0,250 мг
Перфтордекалин 0,200 мг
HFA-134a до 65 мг

Результат - респирабельная фракция 36-39%.

Пример 5

Салметерол0,025 мг
Флутиказон0,250 мг
Перфтордекалин 0,150 мг
HFA-227ea до 65 мг

Результат - респирабельная фракция 34 -35%.

Пример 6 - сравнительный

Салметерол0,020 мг
Флутиказон0,250 мг
Перфтордекалин 0
HFA-134a до 65 мг

Результат - респирабельная фракция 20-23%.

Таким образом, разработана и получена новая форма комбинированного препарата салметерола и флутиказона в виде аэрозоля дозированного, которая может эффективно использоваться в терапевтической практике для лечения заболеваний дыхательной системы.

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

Ингаляционный состав в виде аэрозоля для лечения заболеваний органов дыхания, содержащий бронходилататор, противовоспалительное лекарственное средство, пропеллент и адъювант, отличающийся тем, что в качестве бронходилататора содержит салметерол или салметерола ксинафоат, в качестве противовоспалительного лекарственного средства - флутиказон или флутиказона пропионат, в качестве адъюванта - модификатор пропеллента, представляющий собой перфтордекалин, а в качестве пропеллента - 1,1,1,2 тетрафторэтан (HFA-134a) и/или 1,1,1,2,3,3,3-гептафторпропан (HFA-227ea) в следующих соотношениях,в мг/доза:

Салметерол (в пересчете на основание) 0,025-0,050
Флутиказон (в пересчете на основание)0,05-0,250
Перфтордекалин 0,002-0,200
HFA-134a и/или HFA-227ea 54,000-65,000


Скачать патент РФ Официальная публикация
патента РФ № 2521975

patent-2521975.pdf
Патентный поиск по классам МПК-8:

Класс A61K31/137  арилалкиламины, например амфетамины, эпинефрин, салбутамол, эфедрин

Патенты РФ в классе A61K31/137:
способ получения алкилбензилдиметиламмонийфторидов, обладающих противовирусным и антибактериальным действием -  патент 2529790 (27.09.2014)
стабилизированная композиция, содержащая по меньшей мере одно адренергическое соединение -  патент 2527680 (10.09.2014)
стабилизированная композиция, включающая по крайней мере одно адренергическое соединение -  патент 2527337 (27.08.2014)
замещенные производные 4-аминоциклогексана -  патент 2525236 (10.08.2014)
фармацевтическая композиция в виде разовой пероральной дозы, содержащая леводопу, карбидопу и энтакапон, или их соли -  патент 2519159 (10.06.2014)
долгосрочные устройства с полимерами на основе полиуретана для доставки лекарственных средств и их изготовление -  патент 2508089 (27.02.2014)
фармацевтическая композиция агониста рецептора s1p для лечения демиелинизационных заболеваний -  патент 2506949 (20.02.2014)
средства поддержания индуцированной ремиссии -  патент 2505288 (27.01.2014)
способ получения высокодисперсных фармацевтических композиций сальбутамола -  патент 2504370 (20.01.2014)
использование модулятора рецептора s1p -  патент 2498796 (20.11.2013)

Класс A61K31/56  соединения, содержащие циклопента(а)гидрофенантреновые кольцевые системы; их производные, например стероиды

Патенты РФ в классе A61K31/56:
способ выбора лечения акне у женщин -  патент 2529789 (27.09.2014)
способ персонифицированной профилактики эстрогензависимых заболеваний у здоровых женщин и женщин с факторами сердечно-сосудистого риска в возрасте 45-60 лет -  патент 2527357 (27.08.2014)
стабилизированная композиция для лечения псориаза -  патент 2526162 (20.08.2014)
способ получения фракции липофильных веществ из чаги -  патент 2522952 (20.07.2014)
способ синтеза производного эфира и глицирретиновой кислоты и соединение сложного эфира дезоксиглицирретиновой кислоты -  патент 2522455 (10.07.2014)
способы лечения и/или подавления прироста массы -  патент 2519642 (20.06.2014)
дисперсии фитостеролов -  патент 2501328 (20.12.2013)
средство, ингибирующее множественную лекарственную устойчивость опухолевых клеток -  патент 2494742 (10.10.2013)
ингаляционный препарат для лечения болезней органов дыхания, содержащий в качестве активных веществ микронизированный салметерол ксинофоат и микронизированный флутиказона пропионат и способ его получения -  патент 2494730 (10.10.2013)
применение фитоэкдизонов и получение композиции для воздействия на метаболический синдром -  патент 2491083 (27.08.2013)

Класс A61K9/12 аэрозоли; пены

Патенты РФ в классе A61K9/12:
аэрозольный препарат на основе ипратропия бромида для лечения заболеваний органов дыхания -  патент 2519653 (20.06.2014)
применение глюкокортикоидной композиции для лечения тяжелой и неконтролируемой астмы -  патент 2519344 (10.06.2014)
средство наружной терапии для больных атопическим дерматитом -  патент 2517520 (27.05.2014)
ингаляционный состав в форме аэрозоля для лечения бронхиальной астмы и хронической обструктивной болезни легких -  патент 2504402 (20.01.2014)
сублингвальная спреевая композиция, содержащая дигидроартемизинин -  патент 2501550 (20.12.2013)
внутрилегочное введение флуорохинолона -  патент 2497524 (10.11.2013)
стабильный комбинированный раствор фенотерола гидробромида и ипратропия бромида -  патент 2493827 (27.09.2013)
композиции для лечения легочной гипертензии, вводимые путем ингаляции, и способы их применения -  патент 2491072 (27.08.2013)
средство, обладающее противовоспалительным и противоаллергическим действием -  патент 2488402 (27.07.2013)
композиции для лечения болезни паркинсона -  патент 2484823 (20.06.2013)

Класс A61K47/06 органические соединения

Патенты РФ в классе A61K47/06:
коронародилатирующее лекарственное средство -  патент 2526118 (20.08.2014)
фармацевтическая композиция лигандов рецепторов секретагогов гормона роста -  патент 2523566 (20.07.2014)
фармацевтический ингаляционный препарат для лечения бронхиальной астмы и хронической обструктивной болезни легких, содержащих в качестве активного вещества микронизированный тиотропия бромид, и способ его получения -  патент 2522213 (10.07.2014)
средство наружной терапии для больных атопическим дерматитом -  патент 2517520 (27.05.2014)
фармацевтическая антибактериальная композиция для местного применения на основе активных биометаллокомплексов -  патент 2489147 (10.08.2013)
способ получения антисептического препарата с метаболической и гепатопротекторной активностью -  патент 2486908 (10.07.2013)
способ лечения хронических верхушечных периодонтитов -  патент 2449760 (10.05.2012)
способ усиления иммунного ответа -  патент 2442604 (20.02.2012)
новый тип частиц-носителей (платформ) для получения активных комплексов -  патент 2441667 (10.02.2012)
иммуногенная композиция, содержащая чужеродные антигены на поверхности сферических носителей, полученных при термической денатурации спиральных вирусов -  патент 2440140 (20.01.2012)

Класс A61P11/00 Лекарственные средства для лечения дыхательной системы

Патенты РФ в классе A61P11/00:
лекарственное средство для лечения патологического синдрома и способ лечения острых и хронических заболеваний дыхательноый системы и синдрома кашля -  патент 2529783 (27.09.2014)
способ лечения внебольничной пневмонии у детей -  патент 2529782 (27.09.2014)
новое производное пиразол-3-карбоксамида, обладающее антагонистической активностью в отношении рецептора 5-нт2в -  патент 2528406 (20.09.2014)
6-замещенные изохинолины и изохинолиноны полезные в качестве ингибиторов rho-киназы -  патент 2528229 (10.09.2014)
фармацевтическая композиция и способ лечения острых и хронических заболевания дыхательной системы и синдрома кашля -  патент 2528093 (10.09.2014)
2, 5-дизамещенные арилсульфонамидные антагонисты ссr3 -  патент 2527165 (27.08.2014)
способ предоперационной коррекции дыхательных расстройств у больных колоректальным раком -  патент 2526828 (27.08.2014)
способ профилактики и лечения бронхиальной астмы, осложняющих ее респираторных вирусных инфекций и других воспалительных заболеваний дыхательных путей -  патент 2526146 (20.08.2014)
тозилатная соль производного 5-пиразолил-2-пиридона, полезная в лечении copd -  патент 2526038 (20.08.2014)
способ профилактики массовых желудочно-кишечных и респираторных болезней молочных поросят -  патент 2524664 (27.07.2014)


Наверх