медицинские устройства и способы, включающие полимеры, содержащие биологические активные вещества

Формула изобретения

1. Имплантируемое медицинское устройство с замедленным высвобождением биологически активного вещества, при котором менее 80% биологически активного вещества элюируется через 60 дней после того, как имплантируемое медицинское устройство было имплантировано пациенту в физиологических условиях, содержащее:

по меньшей мере один биодеградируемый полимер в количестве примерно 2-99% от массы указанного имплантируемого медицинского устройства;

по меньшей мере одно биологически активное вещество в количестве примерно 1-60% от массы указанного имплантируемого медицинского устройства, причем биологически активное вещество находится в композиции в виде частиц, полученных посредством распылительной сушки, при этом по меньшей мере 80% частиц имеют размер в интервале от 5 до 50 микрометров в диаметре, а указанное биологически активное вещество представляет собой клонидин.

2. Имплантируемое медицинское устройство по п.1, отличающееся тем, что указанный полимер выбран из группы, включающей сополимер полилактида с гликолидом, полилактид, сложный полиортоэфир, и их комбинации.

3. Имплантируемое медицинское устройство по п.1, отличающееся тем, что указанный полимер имеет аморфную структуру, а биологически активное вещество имеет кристаллическую структуру.

4. Имплантируемое медицинское устройство по п.1, отличающееся тем, что количество указанного биологически активного вещества составляет примерно от 5 до 15% по массе.

5. Имплантируемое медицинское устройство по п.4, отличающееся тем, что количество указанного биологически активного вещества составляет примерно от 8 до 12% по массе.

Описание изобретения к патенту

Данная заявка испрашивает приоритет по дате подачи предварительной заявки на патент США № 61/046213, поданной в патентное ведомство США 18 апреля 2008 г. озаглавленной «Медицинские устройства и способы, содержащие биологические активные вещества», и заявки на патент США № 12/410151, поданной в патентное ведомство США 24 марта 2009 г. озаглавленной «Медицинские устройства и способы, включающие полимеры, содержащие биологические активные вещества», содержание которых включено в настоящее описание посредством ссылки.

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ

Медицинские устройства, с помощью которых возможно доставлять биологически активные вещества, например лекарства, к тканям, находят широкое применение на практике. Например, возможно создание имплантируемых медицинских устройств (т.е. имплантатов), которые способны доставлять лекарства к прилегающей ткани, с тем чтобы обеспечить преимущества при проведении медицинского вмешательства, от лечения заболевания до предотвращения побочных реакций и/или отторжения имплантанта организмом. Как правило, разрабатываемые имплантируемые медицинские устройства имеют профиль высвобождения биологически активного вещества, который характеризуется определенной скоростью в течение желаемого периода времени.

Для некоторых видов применения желательно, если имплантируемое медицинское устройство обладает способностью высвобождать биологически активное вещество (т.е., терапевтический агент) с примерно постоянной скоростью в течение длительного периода времени (т.е., с замедленным высвобождением). Часто такие медицинские устройства включают оболочку, полученную с использованием растворителя, которая может необязательно содержать биологически активное вещество, причем оболочка способна модулировать и/или контролировать профиль высвобождения биологически активного вещества. Тем не менее, применение таких оболочек, полученных с использованием растворителей может быть проблематичным, например, поскольку растворитель может оказывать негативный эффект на медицинское устройство, особенно если медицинское устройство включает полимерный материал, который может размягчаться или растворяться под действием растворителя. Кроме того, растворитель может оказывать негативный эффект на само биологически активное вещество, в частности если биологически активное вещество представляет собой активный агент на основе белка. Более того, повреждение медицинского устройства с покрытием, которое может произойти в процессе изготовления или применения устройства, может отрицательно повлиять на конечные рабочие характеристики устройства.

Таким образом, сохраняется необходимость в новых медицинских устройствах, способных высвобождать биологически активные вещества, а также в способах изготовления таких устройств.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Разрабатываемый имплантат представляет собой содержащее лекарственное вещество полимерное устройство, например в виде стержня для контролируемого высвобождения биологически активного вещества, например клонидина или его производных, в течение длительного периода времени, например в течение 2 месяцев, 3 месяцев, 4 месяцев или даже 4,5 месяцев. Полимер предпочтительно представляет собой биодеградируемый полимер, такой как сополимер полилактида с гликолидом (poly(lactide-co-glycolide), PLGA) или смесь полимолочная кислота/полилактид (polylactic acid/polylactide, PLA). Поскольку некоторые лекарства, например клонидин, в форме свободных оснований вызывают нежелательную деградацию полимера в ходе изготовления ввиду своей основности, соли HCl, имеющие кислотный характер, являются предпочтительными в некоторых вариантах реализации. Сложность при использовании лекарственных средств в форме солей HCl, таких как клонидин, состоит в обеспечении возможности регулируемого высвобождения вплоть до 4,5 месяцев лекарственного средства с высокой растворимостью в воде. Микроскопический анализ различных составов показывает, что происходит агломерация лекарственного средства с образованием больших агрегатов в процессе экструзии. Дополнительный анализ размера кристаллов лекарства указывает на очень широкое распределение по размерам частиц порошка лекарственного вещества, получаемого от производителя. Было обнаружено, что с помощью контроля распределения частиц по размеру в порошке лекарства, распределение указанного лекарства в полимерном носителе является более однородным, и его удается регулировать. Поэтому, образование больших агрегатов, вызывающих быстрое высвобождение лекарства, может быть исключено.

Одним из известных способов получения таких мелких и распределенных по размеру в узком интервале частиц является сушка распылением. Такие частицы можно получить либо путем сушки распылением только одного лекарства, либо путем сушки распылением лекарства совместно с полимером. Также можно применять и другие способы получения частиц с узким распределением частиц по размеру, такие как микронизация (тонкое измельчение), дробление и просеивание, а также помол с помощью струйных мельниц.

В настоящей заявке описаны медицинские устройства, такие как депо лекарственного средства, включающие полимер, содержащий по меньшей мере одно биологически активное вещество. В некоторых вариантах реализации медицинское устройство представляет собой имплантируемое устройство (например, ортопедический имплантат). Способы применения подобных медицинских устройств для доставки биологически активного вещества к ткани также раскрыты в настоящем описании.

В одном аспекте настоящее изобретение относится к имплантируемому медицинскому устройству, такому как лекарственная форма депо для лечения различных расстройств, например боли. Устройство включает биодеградируемый полимер и по меньшей мере одно биологически активное вещество, распределенное внутри полимера. В некоторых вариантах реализации молекулярная масса полимера составляет более чем 10000 M_n, а количество полимера составляет примерно 2-99% по массе. Количество биологически активного вещества составляет примерно от 1 до 60% по массе, в частности 1-20% по массе, более предпочтительно в пределах 8-12% по массе, при этом указанное вещество распределено внутри композиции в виде частиц. По меньшей мере 80%, и, более предпочтительно, по меньшей мере 90% частиц имеют размер в интервале от 1 до 100 микрометров в диаметре, конкретнее 5-50 микрометров в диаметре, более предпочтительно примерно 10-20 микрометров в диаметре.

В некоторых вариантах реализации имплантируемое медицинское устройство обеспечивает профиль элюирования, при котором менее 50% биологически активного вещества элюируется через 30, 40, 50, 60 или даже 70 дней после имплантации указанного медицинского устройства пациенту в физиологических условиях. В других вариантах реализации устройство обеспечивает профиль элюирования, при котором менее 80% биологически активного вещества элюируется через 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 110 или даже 120 после имплантации указанного медицинского устройства пациенту в физиологических условиях.

В некоторых вариантах реализации биологически активное вещество выбирают из группы, включающей клонидин, флуоцинолон, дексаметазон и сулиндак, или их производные. В одном варианте реализации биологически активное вещество представляет собой клонидин, более предпочтительно, клонидин гидрохлорид, или клонидин HCl (CL-HCl). Производные включают соединения, полученные возможной модификацией исходного биологически активного вещества с получением сложного эфира, амида, соли, сольвата, гидрата, изомера, рацемата или другого соединения, в котором провели замещение атома.

В одном варианте реализации полимер выбирают из группы, включающей сополимер полилактида с гликолидом, полилактид, сложный полиортоэфир или комбинацию этих веществ.

В одном варианте реализации полимер имеет аморфную структуру, а биологически активное вещество имеет кристаллическую структуру.

В другом конкретном варианте реализации медицинское устройство представляет собой по существу медицинское устройство цилиндрической формы. В конкретном предпочтительном варианте реализации медицинское устройство, имеющее по существу цилиндрическую форму, является твердым. Используемые в данном тексте термины «стержень» и «цилиндр» равноценны и обозначают объект цилиндрической формы, т.е. объект, имеющий форму, полученную при вращении параллельной линии вокруг фиксированной линии. В некоторых вариантах воплощения стержень или цилиндр могут иметь соотношение геометрических размеров (отношение радиуса к высоте), равное 1, меньшее чем 1 (например 0,9; 0,7; 0,5; 0,3; 0,1; 0,01 или меньше) или большее чем 1 (например 1,1; 1,5; 2, 3; 5, 10, 50, 100 или больше). Используемое в контексте настоящей заявки выражение «объекты цилиндрической формы» включает в себя твердые и/или полые объекты.

В другом аспекте настоящее изобретение относится к способу получения имплантируемого медицинского устройства, например депо лекарственного средства. Данный способ включает обеспечение биологически активного вещества в виде порошка, обеспечение полимера в виде порошка, объединения порошков биологически активного вещества и полимера с получением порошковой смеси, смешивания в расплаве порошковой смеси с образованием расплава смеси и экструдирование расплава смеси с формированием депо лекарственного средства. По меньшей мере 80%, более предпочтительно, по меньшей мере 90% частиц биологически активного вещества имеет размер частиц в интервале от 1 до 100 микрометров в диаметре, более предпочтительно, 5-50 микрометров в диаметре, еще более предпочтительно примерно 10-20 микрометров в диаметре.

В одном варианте реализации биологически активное вещество высушивают распылением с получением порошка с узким распределением частиц по размеру. Сушка распылением включает объединение биологически активного вещества с жидким носителем и высушивание распылением объединенного жидкого носителя и биологически активного вещества при условиях, достаточных для получения частиц биологически активного вещества, имеющих средний размер в интервале примерно от 1 до 100 микрометров в диаметре, более предпочтительно, 5-50 микрометров в диаметре, наиболее предпочтительно - примерно 10-20 микрометров в диаметре.

В одном из вариантов реализации биологически активное вещество выбирают из группы, включающей клонидин, флуоцинолон, дексаметазон и сулиндак или производные этих веществ. В одном варианте реализации биологически активным веществом является клонидин, в частности, клонидин HCl.

В одном варианте реализации биологически активное вещество находится в устройстве в количестве примерно 1-60% по массе, более предпочтительно, примерно 1-20% по весу, и еще более предпочтительно примерно 8-12% по весу.

В одном варианте реализации полимер выбирают из группы, включающей сополимер полилактида с гликолидом, полилактид, сложный полиортоэфир или комбинации указанных веществ.

В другом аспекте изобретение относится к способу доставки биологически активного вещества к ткани. Согласно указанному способу, медицинское устройство, описанное выше или изготовленное описанным выше способом, например депо лекарственного средства, размещают вблизи с тканью и дают возможность медицинскому устройству доставлять биологически активное вещество к ткани. В одном варианте реализации устройство имплантируют в виде стержня вблизи от болезненного участка или участка возникновения боли (например, вблизи от нерва). В другом варианте реализации имплантируют несколько устройств. В другом варианте реализации имплантант(ы) размещают рядом с тканью путем доставки с помощью катетера, например иглы.

В другом аспекте настоящее изобретение относится к депо лекарственного средства. Депо лекарственного средства включает по меньшей мере один биодеградируемый полимер в количестве примерно 80-95% от массы указанной лекарственной формы депо, и клонидин или его производное в количестве примерно 5-20% от массы депо лекарственного средства. Биодеградируемый полимер выбирают из группы, включающей сополимер полилактида с гликолидом, полилактид, сложный полиортоэфир или комбинации указанных веществ. Клонидин, более предпочтительно клонидин HCl, расположен внутри лекарственной формы депо в виде частиц, и по меньшей мере 80% частиц имеют размер в интервале от 10 до 20 микрометров в диаметре.

В другом аспекте настоящее изобретение относится к способу получения депо лекарственного средства. Способ включает обеспечение клонидина или его производного, предпочтительно клонидина HCl, в виде порошка, обеспечение полимера в виде порошка, объединение порошков клонидина или его производного и полимера с образованием порошковой смеси, перемешивание в расплаве порошковой смеси с получением расплава смеси и экструдирование расплава смеси с получением депо лекарственного средства. Полимер выбирают из группы, включающей сополимер полилактида с гликолидом, полилактид, сложный полиортоэфир и их комбинации. По меньшей мере 80% частиц клонидина имеют размер в интервале 10-20 микрометров в диаметре.

В другом аспекте настоящее изобретение относится к способу доставки клонидина или его производного, в частности клонидина HCl, к ткани. Указанный способ включает размещение депо лекарственного средства вблизи ткани и дают возможность депо лекарственного средства доставлять клонидин или его производное к ткани. Депо лекарственного средства включает по меньшей мере один биодеградируемый полимер в количестве примерно 80-95% от массы депо лекарственного средства и клонидин или его производное в количестве примерно 5-20% от массы лекарственной формы депо. Биодеградируемый полимер выбирают из группы включающей сополимер полилактида с гликолидом, полилактид, сложный полиортоэфир и их комбинации. Клонидин, более предпочтительно, клонидин HCl, распределен внутри депо лекарственного средства в виде частиц, и по меньшей мере 80% частиц имеют размер в интервале от 10 до 20 микрометров в диаметре. В одном варианте реализации менее чем 80% клонидина HCl высвобождается через 100 дней после того, как депо лекарственного средства было размещено вблизи от ткани.

Далее, биологически активное вещество может быть включено в полимерный сегмент устройства в концентрации, которая с одной стороны, должна быть достаточно высокой для достижения однородного распределения биологически активного вещества в полимерном сегменте, и в то же время исключить нежелательно высокую скорость высвобождения путем контролирования распределения частиц биологического активного вещества по размеру в полимере. Кроме этого, можно регулировать профиль высвобождения, например, с помощью выбора материала полимера, его свойств и концентрации, а также концентрации и размера частиц биологически активного вещества в устройстве, или за счет применения эксципиентов, известных специалистам в данной области техники.

Термин «содержит» и его варианты не имеют ограничивающего значения в тех случаях, когда эти термины используются в описании и формуле изобретения.

Используемые в данном тексте «по меньшей мере один» и «один или несколько» имеют равнозначный смысл.

Используемый в настоящем описании термин «или» обычно употребляется в значении, включающем «и/или», если только его применение в контексте ясно не указывает на обратное.

Кроме того, приведенные в данном описании численные интервалы с указанием граничных значений включают все числа, относящиеся к этому интервалу (например, от 1 до 5 включает 1; 1,5; 2; 2,75; 3; 3,80; 4, 5 и т.д.).

Приведенное выше краткое описание не ставит целью описать каждый раскрытый вариант реализации или каждый пример осуществления настоящего изобретения. Нижеследующее описание более детально раскрывает иллюстративные варианты реализации изобретения с помощью примеров. В нескольких местах настоящей заявки приведен список примеров, которые могут быть использованы в различных комбинациях. В каждом случае приведенный список примеров служит исключительно для иллюстрации, и его не следует расценивать как ограничивающий список.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ФИГУР

На Фиг.1 представлена перспективное изображение варианта реализации медицинского устройства согласно настоящему изобретению.

На Фиг.2 представлен график сравнения скоростей высвобождения in vitro клонидина HCl из гранул PLGA из имплантируемого медицинского устройства, изготовленного тремя различными способами, как описано в Примере 4. Первая композиция из Примера 3, содержащая PLGA8515, измельченный до порошка, и клонидин HCl, используемый в том виде, как он получен от производителя, обозначена треугольниками, вторая композиция, содержащая измельченный PLGA8515 и высушенный распылением клонидин HCl из Примера 1, обозначен квадратами, и третья композиция, содержащая высушенный распылением клонидин HCl / PLGA8515 из Примера 2, обозначена ромбами.

На Фиг.3а, 3b и 3с показано распределение лекарства в гранулах полимера, полученное с помощью анализа ToF-SIMS (время-пролетная масс-спектроскопия вторичных ионов), как описано в Примере 3. Фиг.3а относится к композиции из Примера 3, содержащей высушенный распылением клонидин HCl/PLGA, как описано в Примере 2. Фиг.3b относится к композиции из Примера 3, содержащей высушенный распылением клонидин HCl, как описано в Примере 1, и PLGA, измельченный в порошок. Фиг.3с относится к композиции из Примера 3, содержащей PLGA, измельченный в порошок, и клонидин HCl, использованный в том виде, как он получен от производителя.

На Фиг.4 представлен график сравнения скоростей высвобождения in vitro клонидина HCl из гранул, содержащих указанное лекарство, приготовленных как описано в Примере 5. Композиции из Примера 5, содержащие PLGA8515 в качестве полимерного носителя, представлены белыми точками, а композиции из Примера 5, содержащих PLA в качестве полимерного носителя, представлены черными точками. Композиции, содержащие 20% клонидина HCl, представлены треугольниками; композиции, содержащие 10% клонидина HCl, представлены квадратами; и композиции, содержащие 5% клонидина HCl, представлены ромбами.

На Фиг.5а, 5b, 5с и 5d показано распределение лекарства в гранулах полимера, выявленное с помощью анализа ToF-SIMS, как описано в Примере 5. Фиг.5а относится к композиции, содержащей 5% клонидина HCl и 95% PLA, Фиг.5b относится к композиции, содержащей 10% клонидина HCl и 90% PLA, Фиг.5 с относится к композиции, содержащей 5% клонидина HCl и 95% PLGA8515, и Фиг.5d относится к композиции, содержащей 10% клонидина HCl и 90% PLGA8515.

На Фиг.6 представлен график сравнения скоростей высвобождения in vitro клонидина HCl из гранул, содержащих указанное лекарство, приготовленные в Примере 7. Композиция из Примера 7, содержащая 95% PLA в качестве полимерного носителя и 5% клонидина HCl, имеющего размер частиц менее 5 микрометров, представлена квадратами. Композиция из Примера 7, содержащая 95% PLA в качестве полимерного носителя и 5% клонидина HCl, имеющего размер частиц в интервале от 10 микрон до 500 микрон, представлена треугольниками.

На Фиг.7 представлен график сравнения скоростей высвобождения in vitro клонидина HCl из гранул, содержащих указанное лекарство, приготовленное в Примере 7. Композиция из Примера 7, содержащая 90% PLA в качестве полимерного носителя и 10% клонидина HCl, имеющего размер частиц менее 5 микрометров, представлена незакрашенными квадратами. Композиция из Примера 7, содержащая 90% PLA в качестве полимерного носителя и 10% клонидина HCl, имеющего размер частиц в интервале от 10 микрометров до 500, представлена незакрашенными треугольниками.

На Фиг.8 представлена диаграмма распределения частиц по размеру для композиции в Примере 7 перед добавлением полимера. Незакрашенные столбики соответствуют размеру частиц клонидина 10-50 микрометров, а закрашенные столбики соответствуют размеру частиц клонидина менее 5 микрометров.

На Фиг.9 показано распределение лекарства в гранулах полимера, приготовленного в Примере 7, выявленное с помощью микрофотографий, полученных на сканирующем электронном микроскопе. Верхний левый снимок представляет композицию, содержащую 95% PLA в качестве полимерного носителя и 5% клонидина HCl, имеющего размер частиц менее 5 микрометров. Композиция на нижнем левом снимке содержит 95% PLA в качестве полимерного носителя и 5% клонидина HCl, имеющего размер частиц в интервале от 10 микрометров до 50 микрометров. Верхний правый снимок представляет композицию, содержащую 90% PLA качестве полимерного носителя и 10% клонидина HCl, имеющего размер частиц менее 5 микрометров. Композиция на нижнем левом снимке содержит 90% PLA в качестве полимерного носителяи 5% клонидина HCl, имеющего размер частиц в интервале от 10 микрометров до 50 микрометров.

На Фиг.10 представлена диаграмма распределения частиц клонидина по размеру для композиции в Примере 3 перед добавлением полимера и сушки распылением. Незакрашенные столбики представляют размер частиц клонидина, полученного от производителя, использованного в композиции высушенного распылением измельченного PLGA 8515, а закрашенные столбики представляют размер частиц клонидина, использованного в композиции высушенного распылением, измельченного PLGA 8515.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЛЛЮСТРАТИВНЫХ ПРИМЕРОВ РЕАЛИЗАЦИИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Один из вариантов реализации медицинского устройства, которое включает полимер, содержащий по меньшей мере одно биологически активное вещество, представлен на Фиг.1. На Фиг.1 изображен вариант исполнения, в котором медицинское устройство 100 имеет цилиндрическую форму. Тем не менее, следует понимать, что медицинское устройство 100 может иметь любую форму по желанию (например, форму куба, ромбоида, конуса, пирамиды, сферы, эллипсоида, тетраэдра, таблетки, полиэдра, другие правильные формы, другие неправильные формы и т.п.), при этом форма обычно зависит от той цели, с которой применяется медицинское устройство. Например, устройства цилиндрической формы, такое как изображено на Фиг.1, могут применяться в качестве ортопедических имплантантов (например, в качестве лекарственной формы депо).

Медицинское устройство 100 содержит полимер 10, и предпочтительно органический полимер. Полимер 10 может представлять собой термопластический полимер или термореактивный полимер. Полимер 10 может быть кристаллическим, полукристаллическим или аморфным, и предпочтительно, чтобы он был аморфным.

Количество полимера в медицинском устройстве составляет около 2-99% по массе, более конкретно, около 20-95%, более конкретно, около 50-95%, более предпочтительно, около 60-95%, более предпочтительно около 70-95%, более предпочтительно около 80-95%, и еще более предпочтительно около 80-90%.

В различных вариантах исполнения медицинское устройство (например, депо лекарственного средства) может включать биоабсорбируемый и/или биодеградируемый полимер, который может обеспечивать мгновенное высвобождение или замедленное высвобождение биоактивного вещества. Примеры подходящих полимеров для замедленного высвобождения включают без ограничения поли(альфа-гидроксикислоты), сополимер полилактида с гликолидом (PLGA или PLG), полилактид (PLA), полигликолид (PG), полиэтиленгликоль (PEG), конъюгаты поли(альфа-гидроксикислот), сложные полиортоэфиры, полиаспирины, полифосфагены, коллаген, крахмал, прежелатинированный крахмал, гиалуроновую кислоту, хитозаны, желатин, альгинаты, альбумин, фибрин, аналоги витамина, такие как альфа-токоферола ацетат, d-альфа-токоферола сукцинат, D,L-лактид или L-лактид, капролактон, декстраны, винилпирролидон, поливиниловый спирт (PVA), сополимер PVA-g-PLGA, PEGT-PBT (полиактивный), метакрилаты, поли(N-изопропилакриламид), РЕО-РРО-РЕО (плюроникс), сополимеры РЕО-РРО-РАА, PLGA-PEO-PLGA, PEG-PLG, PLA-PLGA, полоксамер 407, триблоксополимеры PEG-PLGA-PEG, SAIB (ацетат изобутират сахарозы) или комбинации этих веществ.

Полимер может быть пористым или непористым. Используемый в данном описании термин «пористый» относится к объекту, который имеет свободный объем (объем, занимаемый порами), составляющий по меньшей мере 50%, предпочтительно составляющий по меньшей мере 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90% или 95% или выше. Используемый в данном описании термин «непористый» относится к объекту, который имеет свободный объем, составляющий не более чем 50%, желательно составляющий не более 45%, 40%, 35%, 30%, 25%, 20%, 15%, 10%, 5% или даже 0%. Используемый в данном описании термин «свободный объем» означает незаполненное пространство, и можно легко определить коэффициент пористости путем деления плотности образца на плотность предельно уплотненного полимера.

Полимер 10 может быть биостойким или биодеградируемым. Используемые в данном описании термины «биодеградируемый» и «биологически разрушаемый» имеют равнозначный смысл и подразумевается, что они охватывают широкий спектр материалов, включая, например, такие, которые склонны к разложению под воздействием физиологических условий. Биодеградируемые и/или биологически разрушаемый полимеры, известные в данной области техники, включают, например, линейные алифатические полисложноэфирные гомополимеры (например, полигликолид, полилактид, поликапролактон, и полигидроксибутират) и сополимеры (например, сополимер полигликолида с лактидом, сополимер полигликолида с капролактоном, сополимер полигликолида с триметиленкарбонатом, сополимер полимолочной кислоты с лизином), сополимер полилактида с уретаном, сополимер сложного полиэфира с амидом); полиангидриды; поликетали; и поли(ортоэфиры).

Как показано на Фиг.1, в полимере 10 распределено биологически активное вещество 20 (изображенное точками). Показано, что полимер удерживает терапевтический агент. Используемый в данном описании термин «распределен» можно интерпретировать в широком смысле, как включающий значения «диспергирован», «растворен», «суспендирован» или содержащийся иным образом, по меньшей мере частично, внутри или на поверхности.

Полимер 10 может в некоторых вариантах включать второе биологически активное вещество, распределенное в нем. Концентрация второго биологически активного вещества в полимере 10 может быть такой же или отличаться от концентрации первого биологически активного вещества в полимере 10.

Имплантированное медицинское устройство обеспечивает профиль элюирования, при котором биологически активное вещество высвобождается в течение длительного периода времени. Например, менее 50% биологически активного вещества элюируется через 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80 и даже 90 дней после того, как имплантируемое медицинское устройство было имплантировано пациенту в физиологических условиях. В качестве другого примера, менее 80% биологически активного вещества элюируется через 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 110 и даже 120 после того, как медицинское устройство было имплантировано пациенту.

Биологически активное вещество может быть распределено в полимере 10 медицинских устройств, как показано на Фиг.1, самыми различными способами. Например, устройства можно изготовлять путем соединения частиц полимера и частиц по меньшей мере одного биологически активного вещества с образованием смеси, и обработки смеси с получением полимерного композита, содержащего биологически активное вещество, распределенное внутри него. Биологически активное вещество присутствует в медицинском устройстве в количестве от примерно 1-60% по массе, более предпочтительно в интервале 1-20% по массе, и еще боле предпочтительно, 8-12% по массе.

Для получения частиц полимера существует большой выбор способов, известных специалистам в данной области техники. Предпочтительно, полимер можно измельчить с применением жидкого азота для заморозки полимера и с применением механической мельницы для получения частиц желаемого размера. Другие способы включают, например, осаждение частиц, с применением осадителя для полимера, например, распылительную сушку, напыление в псевдоожиженном слое, осаждение в расплаве, и/или другие способы, которыми можно достичь желаемого размера частиц. В конкретных вариантах реализации частицы полимера имеют средний размер, составляющий по меньшей мере 10 микрон, и предпочтительно по меньшей мере 60 микрон. В конкретных способах реализации частицы полимера имеют средний размер не более 150 микрон, и предпочтительно не более 100 микрон. Используемый здесь термин «размер частиц» относится к диаметру сферических частиц и к наибольшему линейному размеру частиц другой формы.

Биологически активное вещество может быть взято в виде частиц или его можно измельчить с получением частиц по меньшей мере одного биологически активного вещества. Для получения частиц биологически активного вещества существует широкий выбор способов, известных специалистам в данной области техники. Конкретные способы включают, например, механические манипуляции (например, ступку и пестик, сухой помол), распылительную сушку, измельчение с помощью струйной мельницы, лиофилизацию, осаждение из растворителя, осаждение из расплава, напыление в псевдоожиженном слое, микронизацию и/или другие способы, с помощью которых можно достичь желаемого размера частиц. В предпочтительном варианте реализации биологически активное вещество подвергают сушке распылением. В конкретном варианте реализации частицы биологически активного вещества имеют средний размер, составляющий по меньшей мере 5 микрометров, и предпочтительно по меньшей мере 10 микрометров. В конкретных вариантах реализации частицы биологически активного вещества имеют средний размер, составляющий не более 50 микрометров, и предпочтительно не более 30 микрометров. В конкретных вариантах реализации, по меньшей мере 60%, более конкретно, по меньшей мере 70%, более конкретно, по меньшей мере 80%, более конкретно, по меньшей мере 90%, и еще более конкретно, по меньшей мере 95% частиц биологически активного вещества имеют диаметр в интервале примерно от 1 до 100 микрометров, более конкретно, в интервале примерно от 5 до 50 микрометров, более конкретно, в интервале примерно от 10 до 50 микрометров, более конкретно, в интервале примерно от 10 до 30 микрометров, и еще более конкретно, в интервале примерно от 10 до 20 микрометров. В некоторых вариантах реализации биологически активное вещество имеет размер частиц от примерно 20 до примерно 30 микрометров, где по меньшей мере 50%, более конкретно, по меньшей мере 70%, более конкретно, по меньшей мере 80%, более конкретно, по меньшей мере 90%, и еще более конкретно, по меньшей мере 95% или, более конкретно, по меньшей мере 99% частиц находятся в этих границах по размеру. В некоторых вариантах реализации по меньшей мере 50%, более конкретно, по меньшей мере 70%, более конкретно, по меньшей мере 80%, более конкретно, по меньшей мере 90%, и еще более конкретно, по меньшей мере 95% или, более конкретно, по меньшей мере 99% частиц имеют в существенной мере сферическую форму, что может быть достигнуто посредством распылительной сушки. Остальные частицы могут иметь несферическую форму. Используемое в данном тексте понятие «в существенной мере сферическая форма» включает частицы, имеющие гладкую округлую форму без многочисленных выступов и/или впадин на поверхности. Примеры в существенной мере сферических форм включают (но не ограничиваются ими) сферическую, сфероидную, шарообразную, круглую и подобные. Несферические формы включают частицы неправильной формы, имеющие выступы и/или впадины на поверхности. Такие формы включают форму квадрата, приблизительно квадрата, прямоугольную, иглообразную, стержнеобразную, хлопьевидную и т.п.

Медицинское устройство может также включать другие активные ингредиенты, поверхностно-активные вещества, эксципиенты, радионепроницаемые агенты и другие ингредиенты или их комбинации. Если в композиции присутствуют другие активные ингредиенты, поверхностно-активные вещества, эксципиенты, радионепроницаемые агенты и другие ингредиенты или их комбинации, в некоторых вариантах реализации указанные и другие вещества или их комбинации составляют менее чем 20 масс.%, менее чем 19 масс.%, менее чем 18 масс.%, менее чем 17 масс.%, менее чем 16 масс.%, менее чем 15 масс.%, менее чем 14 масс.%, менее чем 13 масс.%, менее чем 12 масс.%, менее чем 11 масс.%, менее чем 10 масс.%, менее чем 9 масс.%, менее чем 8 масс.%, менее чем 7 масс.%, менее чем 6 масс.%, менее чем 5 масс.%, менее чем 4 масс.%, менее чем 3 масс.%, менее чем 2 масс.%, менее чем 1 масс.% или менее чем 0,5 масс.% медицинского устройства.

Частицы полимера и частицы по меньшей мере одного биологически активного вещества можно затем смешивать. Предпочтительные способы смешивания включают такие, где не требуется использование растворителя, например такие, как сухое смешивание (например, с помощью ступки и пестика). Методики влажного смешивания так же могут применяться при условии, что они будут давать на выходе сухую смесь, которая является гомогенной, характеризуется желаемым интервалом размера частиц и имеет приемлемый уровень остаточного растворителя.

Смесь частиц полимера и по меньшей мере одного биологически активного вещества можно далее обрабатывать (например, плавить) и формовать. Смесь можно обрабатывать путем нагревания смеси, прессования смеси или обоими способами. Способы обработки для придания формы медицинскому устройству включают различные методы формования (например, литьевое формование, ротационное формование и т.д.), методы экструзии (например, экструзия, соэкструзия, многослойная экструзия и т.д.) и отливка. В тех случаях, когда используют термопластические материалы, можно получить плавленую смесь путем нагревания смеси частиц, которую по желанию можно смешать с различными добавками, например, эксципиентами, с образованием плавленой смеси. Устройства, в которых материалы могут быть смешаны подобным образом, включают такие машины, как одночервячные экструдеры, двухчервячные экструдеры, смесители Бенбери, высокоскоростные смесители, «ross kettles» и т.д.

По желанию смесь можно обрабатывать путем внесения смеси в пресс-форму, которую можно нагревать, прессовать, или и то, и другое. Смесь можно нагреть до температуры, достаточной для того, чтобы расплавить и/или сплавить частицы друг с другом.

Конкретное значение температуры, достаточное для того, чтобы расплавить и/или сплавить частицы друг с другом, можно легко определить с помощью одного из способов, известных в данной области техники, который обычно зависит, помимо прочего, от свойств полимера, частиц полимера, включая, например, температуры фазового перехода (например, температуру стеклования, T_g, и/или температуру плавления кристалла) и молекулярный вес полимера. Например, температура, достаточная для того, чтобы расплавить и/или сплавить частицы друг с другом обычно на 20°С превышает T_g полимера. Аналогичным образом, частицы полимера можно обрабатывать с получением других составных частей медицинского устройства, которые могут включать или не включать распределенные в них биологически активные вещества.

Далее из расплава смеси формируют медицинское устройство. В вариантах реализации с использованием пресс-формы, указанное устройство формуют в пресс-форме. В вариантах реализации с использованием экструдера, смесь может быть экструдирована с приданием любой желаемой геометрической формы, а затем разрезана до желаемой длины. Экструдированные составные части могут представлять собой как медицинское устройство в целом так отдельную часть медицинского устройства, которую далее можно соединять с другими частями. В частности, смесь экструдируют через матрицу (фильеру) для придания геометрической формы, например, цилиндрической, имеющей желаемые размеры в отношении диаметра и длины.

Альтернативно, указанное устройство может быть сформировано способами, известными в данной области техники. Например, полимер и/или биологически активное вещество могут быть растворены, диспергированы или суспендированы в растворителе, с последующим удалением растворителя, при условии, что лекарство не растворяется в указанном растворителе.

В настоящем описании выражение «биологически активное вещество» следует рассматривать в широком смысле как любое вещество, способное вызывать отклик в биологической системе, такой как, например, живая(ые) клетка(и), ткань(и), орган(ы) и организм(ы). Биологически активные вещества могут включать природные и/или синтетические вещества. Таким образом, подразумевают, что термин «биологически активное вещество» охватывает любое вещество, предназначенное для применения в диагностике, лечении, облегчении состояния, терапии или профилактике заболевания, или для стимуляции желаемого физического или умственного развития и состояний у пациента. В настоящем описании термин «пациент» включает людей, овец, лошадей, крупный рогатый скот, свиней, собак, кошек, крыс, мышей, птиц, рептилий, рыб, насекомых, паукообразных, простейших (protozoa) и прокариотических бактерий. Предпочтительно, пациентом является человек или другое млекопитающее.

Предпочтительный класс биологически активных веществ включает лекарственные средства. В данном тексте термин «лекарственное средство» (лекарство) означает любой терапевтический агент. Подходящие лекарства включают неорганические и органические лекарства, без ограничений, и включают лекарства, которые воздействуют на периферические нервы, адренергические рецепторы, холинергические рецепторы, нервную систему, скелетные мышцы, сердечнососудистую систему, гладкие мышцы, систему циркуляции крови, синапсы, нейроэффекторные синапсы, эндокринную систему, гормональную систему, иммунную систему, репродуктивную систему, скелетную систему, системы физиологически активных веществ, пищеварительную и выделительную системы (включая урологическую систему), гистаминные системы и т.п. Подобные состояния, равного как и другие, можно эффективно лечить, применяя раскрытые в данном описании композиции.

Подходящие лекарства включают, например, полипептиды (к которым в данном тексте относятся полимеры L- или D-аминокислот любой длины, включая пептиды, олигопептиды, белки, ферменты, гормоны и т.д.), полинуклеотиды (к которым в настоящем описании относятся полимеры нуклеиновых кислот любой длины, включая олигонуклеотиды, одно- и двухцепочечные ДНК, одно- и двухцепочечные РНК, химеры ДНК/РНК и т.д.), сахариды (например, моно-, ди-, полисахариды и мукополисахариды), витамины, вирусные агенты и другие вещества живой природы, радионуклиды и т.п. Примерами могут быть антитромбогенные и противосвертывающие агенты, такие как гепарин, кумадин, протамин и хирудин; противомикробные средства, например антибиотики: противоопухолевые вещества, например этопозид, подофиллотоксин; антитромбоцитарные средства, включая аспирин и дипиридамол; антимитотические средства (цитотоксические вещества) и антиметаболиты, например метотрексат, колхицин, азатиоприн, винкристин, винбластин, фторурацил, адриамицин и митомицин-нуклеиновые кислоты; противодиабетические средства, например росиглитазона малеат; и противовоспалительные вещества. Противовоспалительные вещества, которые могут быть использованы в настоящем изобретении, включают глюкокортикоиды, их соли, их производные, например, кортизол, кортизон, флудрокортизон, преднизон, преднизолон, 6 -метилпреднизолон, триамцинолон, бетаметазон, дексаметазон, беклометазон, аклометазон, амцинонид, клобетазол и клокортолон.

Предпочтительные классы веществ включают, например, плазмидную ДНК, гены, антисмысловые олигонуклеотиды и другие антисмысловые агенты, пептиды, белки аналоги белков, короткая интерферирующая РНК, короткая шпилечная РНК, микро РНК, рибозимы, ДНК зимы и другие основанные на ДНК агенты, векторы вирусной и невирусной природы, липосомы, клетки, стволовые клетки, противоопухолевые средства, антипролиферативные вещества, антитромбогенные вещества, противосвертывающие агенты, антитромбоцитарные агенты, антибиотики, противовоспалительные агенты, антимитотические агенты, иммуносуппрессанты, факторы роста, цитокины, гормоны и их комбинации. Примерами предпочтительных лекарств являются костные морфогенетические белки (BMP), включая, например, рекомбинантный человеческий костный морфогенетический белок (rhBMP-2).

Подходящие лекарства могут иметь целый ряд применений, включая (не ограничиваясь этим) антиконвульсанты, анальгетики, антипаркинсонические средства, противовоспалительные средства (например, ибупрофен, фенбуфен, кортизон и подобные), антагонисты кальция, анестетики (например, беноксинат, бензокаин, прокаин и т.п.), антибиотики (например, ципрофлоксацин, норфлоксацин, клофоктол и т.п.), противомалярийные средства, антигипертензивные средства, антигистаминные препараты, антипиретики альфа-адренергические агонисты, альфа-блокаторы, биоциды, бактерициды, бронхиальные дилататоры, бета-адренернические блокирующие препараты, контрацептивы, препараты для лечения сердечно-сосудистых заболеваний, ингибиторы кальциевого канала, депрессанты, диагностические средства, диуретики, электролиты, ферменты, гипнотики, гормоны, гипогликемические препараты, гипергипогликемические препараты, мышечные контрактанты, мышечные релаксанты, противоопухолевые средства, гликопротеины, нуклеопротеины, липопротеины, глазные препараты, стимуляторы, седативные средства, стероидные симпатомиметики, парасимпатомиметики, транквилизаторы, препараты для мочевыводящих путей, вакцины, вагинальные препараты, витамины, коллаген, гиалуроновая кислота, нестероидные противовоспалительные препараты, ангиотензинпревращающие ферменты, полинуклеотиды, полипептиды, полисахариды и т.п.

Конкретные предпочтительные варианты реализации включают лекарство, выбранное из группы, включающей индометацин, сулиндак, диклофенал, этодолак, меклофенат, мефенамовая кислота, намбунетон, пироксикам, фенилгутазон, мелоксикам, бетаметазон, дипропионат, дифлоразона диацетат, клобетазола пропионат, галобетазола пропионат, амцинонид, беклометазона дипропионат, флуоцинамид, бетаметазона валериат, триамцинолона ацетонид, пеницилламин, гидроксихлорохин, сульфасалазин, азатиоприн, миноциклин, циклофосфамид, метотрексат, циклоспорин, лефлуномид, этанерпепт, инфликсимаб, аскомицин, бета-эстрадиол, росиглитазон, троглитазон, пиоглитазон, S-нитрозоглутатион, глиотоксин G, панепоксидон (panepoxydone), циклоэпоксидон тепоксалин, куркумин, протеосомный ингибитор (например, бортезомиб, дипептидбориновая кислота, лактацистин, бифосфонат, золендронат, эпоксомицин), антисмысловой сМус, целекоксиб, валдекоксиб или комбинация указанных препаратов.

Конкретные предпочтительные варианты реализации включают лекарство, выбранное из группы лекарств, куда входит: подофиллотоксин, микофеноловая кислота, тенипозид, этопозид, транс-ретиноловые кислотые, 9-цис-ретиноловая кислота, 13-цис-ретиноловая кислота, рапамицин, аналоги рапамицина (например, Эверолимус, АВТ-578), камптотхецин, иринотекан, топотекан, такролимус, митрамицин, митобронитол, тиотепа, треосульфан, эстрамустинг, хлорметин, кармустин, ломустин, бусульфан, мелфалан, хлорамбуцил, изофамид, циклофосфамид, доксорубицин, эпирубицин, акларубицин, даунорубицин, митозантрон, блеомицин, капецитабин, цитарабин, флударабин, кладрибин, гемтабин, 5-фторурацил, меркаптопурин, тиогуанин, винбластин, винкристин, виндезин, винорелбин, амсакрин, бексаротен, крисантаспаза, дакарбазин, гидроксикарбамид, пентостатин, карбоплатин, цисплатин, оксиплатин, прокарбазин, паклитаксел, доцетаксел, эпотилон А, эпотилон В, эпотилон D, базиликсимаб, даклизумаб, интерферон альфа, интерферон бета, майтанзин (maytansine) и комбинация указанных препаратов.

Конкретные предпочтительные варианты реализации включают лекарство, выбранное из группы лекарств, куда входит: салициловая кислота, фенбуфен, кортизон, ибупрофен, дифлунизал, сулиндак, дифлупреднат, преднизон, медризон, ацеметацин, индометацин, мелоксикам, кампотецин, беноксинат, бензокаин, прокаин, ципрофлоксацин, норфлоксацин, клофоктол, дексаметазон, флуоцинолон, кеторолак, пентоксифиллин, рапамицин, АВТ-578, габапентин, баклофен, сульфасалазин, бупивакаин, клонидин, этанерцепт, пегсунерсепт или их комбинации.

Подразумевается, что лекарственные средства, приведенные ниже в заголовках не ограничивают каким-либо образом настоящее изобретение; варианты реализации относящиеся к лекарственному средству, указанному в одном заголовке, могут быть использованы совместно с вариантами, относящимся к лекарственным средствам, представленным в любых других заголовках.

КЛОНИДИН

В одном варианте реализации биологически активное вещество включает клонидин. В тех случаях, когда упоминается клонидин, если иное не указано или не очевидно из контекста, подразумевается, что автор изобретения имеет в виду также фармацевтически приемлемые соли или производные клонидина. Одной из широко известных коммерчески доступных солей клонидина является его гидрохлоридная соль. Некоторые другие примеры потенциально фармацевтически приемлемых солей включают такие солеобразующие кислоты и основания, которые существенно не повышают токсичность соединения, например соли щелочных металлов, таких как соли магния, калия и аммония, соли минеральных кислот, таких как хлороводородная, бромоводородная, метафосфорная, азотная, серная кислоты, а также и соли органических кислот, таких как винная, уксусная, лимонная, яблочная, бензойная, гликолевая, глюконовая, гулоновая, янтарная, арилсульфоновая (например п-толуолсульфоновая) кислоты и т.п.

Кроме того, когда упоминают клонидин, активный ингредиент может быть не только в форме соли, но также в форме основания (например, свободного основания). В различных вариантах реализации, если клонидин присутствует в форме основания, его можно соединять с полимером в условиях, при которых не происходит серьезной деструкции полимера, которая может наблюдаться при нагревании или обработке растворителем в случае PLGA или PLA. В качестве не ограничивающего собой примера, в случае приготовления лекарственной формы клонидина с поли(ортоэфирами), может оказаться желательным использовать композицию основания клонидина. Напротив, в случае приготовления лекарственной формы клонидина с PLGA, может оказаться желательным использовать форму соли HCl.

В одном варианте реализации клонидин представляет собой 2,6-дихлор-N-2-имидазолидинилиденбензамин. Клонидин или его фармацевтически приемлемую соль можно приобрести у различных фармацевтических производителей.

Дозировка может составлять примерно от 0,0005 до 960 мкг/день. Добавочные дозы клонидина составляют, включительно примерно от 0,0005 до 900 мкг/день; примерно от 0,0005 до 500 мкг/день; примерно от 0,0005 до 250 мкг/день; примерно от 0,0005 до 100 мкг/день; примерно от 0,0005 до 75 мкг/день; примерно от 0,001 до 70 мкг/день; примерно от 0,001 до 65 мкг/день; примерно от 0,001 до 60 мкг/день; примерно от 0,001 до 55 мкг/день; примерно от 0,001 до 50 мкг/день; примерно от 0,001 до 45 мкг/день; примерно от 0,001 до 40 мкг/день; примерно от 0,001 до 35 мкг/день; примерно от 0,0025 до 30 мкг/день; примерно от 0,0025 до 25 мкг/день; примерно от 0,0025 до 20 мкг/день; примерно от 0,0025 до 15 мкг/день; примерно от 0,0025 до 10 мкг/день; примерно от 0,0025 до 5 мкг/день; и примерно от 0,0025 до 2,5 мкг/день. В другом варианте реализации, дозировка клонидина составляет примерно от 0,005 до 15 мкг/день. В другом варианте реализации, дозировка клонидина составляет примерно от 0,005 до 10 мкг/день. В другом варианте реализации, дозировка клонидина составляет примерно от 0,005 до 5 мкг/день. В другом варианте реализации, дозировка клонидина составляет примерно от 0,005 до 2,5 мкг/день. В некоторых вариантах реализации количество клонидина находится в интервале от 40 до 600 мкг/день. В некоторых вариантах реализации количество клонидина находится в интервале от 200 до 400 мкг/день.

В различных вариантах исполнения присутствует фармацевтическая композиция, включающая: клонидин (причем клонидин содержится в количестве примерно от 1 масс.% до 20 масс.% композиции) и по меньшей мере один биодеградируемый полимер. В некоторых вариантах реализации фармацевтическая композиция содержит клонидин в количестве примерно от 3 масс.% до 20 масс.%, примерно от 3 масс.% до 18 масс.%, примерно от 5 масс.% до 15 масс.% или примерно от 7,5 масс.% до 12,5 масс.% композиции. В качестве примера, при использовании композиции клонидина 5%-15%, молярное отношение клонидина к полимеру находится в интервале примерно 16-52, в случае использования полимера с молекулярной массой примерно 80 кДальтон, имеющего отношение грамм-моль, равное 267.

В некоторых вариантах реализации, по меньшей мере один биодеградируемый полимер включает сополимер лактида с гликолидом (PLGA) или поли(ортоэфир) (РОЕ) или же их комбинацию. Сополимер лактида с гликолидом может включать смесь полигликолида (PGA) и полилактида, и в некоторых вариантах реализации в смеси присутствует больше полилактида, чем гликолида. В различных вариантах реализации присутствует 100% полилактида и 0% полигликолида; 95% полилактида и 5% полигликолида; 90% полилактида и 10% полигликолида; 85% полилактида и 15% полигликолида; 80% полилактида и 20% полигликолида; 75% полилактида и 25% полигликолида; 70% полилактида и 30% полигликолида; 65% полилактида и 35% полигликолида; 60% полилактида и 40% полигликолида; 55% полилактида и 45% полигликолида; 50% полилактида и 50% полигликолида; 45% полилактида и 55% полигликолида; 40% полилактида и 60% полигликолида; 35% полилактида и 65% полигликолида; 30% полилактида и 70% полигликолида; 25% полилактида и 75% полигликолида; 20% полилактида и 80% полигликолида; 15% полилактида и 85% полигликолида; 10% полилактида и 90% полигликолида; 5% полилактида и 95% полигликолида; и 0% полилактида и 100% полигликолида.

В различных вариантах реализации, которые включают и полилактид, и полилактид, присутствует по меньшей мере 95% полилактида; по меньшей мере 90% полилактида; по меньшей мере 85% полилактида; по меньшей мере 80% полилактида; по меньшей мере 75% полилактида; по меньшей мере 70% полилактида; по меньшей мере 65% полилактида; по меньшей мере 60% полилактида; по меньшей мере 55%; по меньшей мере 50% полилактида; по меньшей мере 45% полилактида; по меньшей мере 40% полилактида; по меньшей мере 35% полилактида; по меньшей мере 30% полилактида; по меньшей мере 25% полилактида; по меньшей мере 20% полилактида; по меньшей мере 15% полилактида; по меньшей мере 10% полилактида; или по меньшей мере 5% полилактида; и оставшаяся часть биополимера представляет собой полигликолид.

В некоторых вариантах реализации присутствует фармацевтическая композиция, включающая: клонидин (причем клонидин находится в форме гидрохлоридной соли и составляет примерно от 1 масс.% до 20 масс.% композиции) и по меньшей мере один биодеградируемый полимер, причем по меньшей мере один биодеградируемый полимер включает сополимер лактида с гликолидом (или поли(молочную-со-гликолевую кислоту)) или поли(ортоэфир) или же их комбинацию, и указанный по меньшей мере один биодеградируемый полимер составляет по меньшей мере 80 масс.% указанной композиции.

В некоторых вариантах реализации загрузка клонидина составляет примерно от 5 масс.% до 10 масс.%. В некоторых вариантах реализации загрузка составляет примерно от 10 масс.% до 20 масс.%.

В некоторых вариантах реализации применяется более высокая загрузка клонидина, например, по меньшей мере 20 масс.%, по меньшей мере 30 масс.%, по меньшей мере 40 масс.%, по меньшей мере 50 масс.%, по меньшей мере 60 масс.%, по меньшей мере 70 масс.%, по меньшей мере 80 масс.%, или по меньшей мере 90 масс.%.

В некоторых вариантах реализации композиции обладают незначительной жесткостью и меняющимися длиной, шириной, диаметрами и т.д. Например, конкретные композиции могут иметь диаметр 0,50 мм и длину 4 мм.

В некоторых вариантах реализации клонидин высвобождается со скоростью 2-3 мкг в день в течение периода, составляющего по меньшей мере три дня. В некоторых вариантах реализации такая скорость высвобождения сохраняется в течение по меньшей мере десяти дней, по меньшей мере пятнадцати, по меньшей мере двадцати пяти дней, по меньшей мере пятидесяти дней, по меньшей мере девяноста дней, по меньшей мере ста дней, по меньшей мере ста тридцати пяти дней, по меньшей мере ста пятидесяти дней или по меньшей мере ста восьмидесяти дней. Для некоторых вариантов реализации 300-425 микрограмм клонидина в виде композиции с биополимером имплантируют пациенту вблизи целевого участка ткани. Если клонидин имплантируют в нескольких участках, образующих треугольник вокруг целевого участка, то в некоторых вариантах реализации общее количество клонидина в каждом участке представляет собой часть общей дозы в 300-425 микрограмм. Например, можно имплантировать одинарные дозы количеством 324 микрограмм в одном участке, или две раздельные дозы по 162 микрограмм в двух участках, или три раздельные дозы по 108 микрограмм в трех участках, образующих треугольник вокруг участка ткани. Важно ограничивать общую дозу количеством, меньшим, чем то, которое может повредить организму. Однако в некоторых вариантах реализации, даже при наличии нескольких участков, где каждый участок может содержать дозу меньшую, чем общая доза, которую можно вводить при одинарном исполнении, важно помнить о том, что каждый участок будет независимо иметь свой профиль высвобождения, и концентрации биополимеров и вещества следует подбирать таким образом, чтобы гарантировать протекание замедленного высвобождение в течение достаточного периода времени.

В некоторых вариантах реализации лекарственная форма депо содержит клонидин или клонидина гидрохлорид и полимер, при этом полимер представляет собой еще одно вещество, выбранное из различных вариантов реализации, а лекарственная форма депо содержит сополимер лактида с гликолидом (PLGA), полилактид (PLA), полигликолид (PGA), D-лактид, D,L-лактид, L-лактид, D,L-1 лактид- -капролактон, D,L-лактид-гликолид- -капролактон или их комбинацию.

При использовании множества гранул, число гранул выбирают исходя из количества лекарства, заключенного в одной грануле подходящего размера (т.е. 0,5 мм в диаметре × 4 мм по длине) и того количества лекарства, которое необходимо (например, примерно 325 мкг клонидина (3 гранулы)). В некоторых вариантах реализации присутствует полимер, который высвобождает болюсное количество вещества в течение первых нескольких (~5) дней, после чего происходит стабилизация, и клонидин высвобождается в течение 135 дней.

В некоторых вариантах реализации полимерные формы депо согласно настоящему изобретению позволяют обеспечить эффективность активного компонента, эквивалентную подкожным инъекциям, доставляющим более чем в 2,5 раза больше лекарства.

ФЛУОЦИНОЛОН

В одном варианте реализации медицинское устройство содержит противовоспалительное вещество, например флуоцинолон или его фармацевтически приемлемую соль, например ацетонид. Флуоцинолон можно приобрести у различных фармацевтических производителей. Дозировка флуоцинолона может составлять примерно от 0,0005 до 100 мкг/день. Дополнительные дозы флуоцинолона включают примерно от 0,0005 до 50 мкг/день; примерно от 0,0005 до 25 мкг/день; примерно от 0,0005 до 10 мкг/день; примерно от 0,0005 до 5 мкг/день; примерно от 0,0005 до 1 мкг/день; примерно от 0,0005 до 0,75 мкг/день; примерно от 0,0005 до 0,5 мкг/день; примерно от 0,0005 до 0,25 мкг/день; примерно от 0,0005 до 0,1 мкг/день; примерно от 0,0005 до 0,075 мкг/день; примерно от 0,0005 до 0,05 мкг/день; примерно от 0,001 до 0,025 мкг/день; примерно от 0,001 до 0,01 мкг/день; примерно от 0,001 до 0,0075 мкг/день; примерно от 0,001 до 0,005 мкг/день; примерно от 0,001 до 0,025 мкг/день; и примерно от 0,002 мкг/день. В другом варианте реализации дозировка флуоцинолона составляет примерно от 0,001 до 15 мкг/день. В другом варианте реализации дозировка флуоцинолона составляет примерно от 0,001 до 10 мкг/день. В другом варианте реализации дозировка флуоцинолона составляет примерно от 0,001 до 5 мкг/день. В другом варианте реализации дозировка флуоцинолона составляет примерно от 0,001 до 2,5 мкг/день. В некоторых вариантах реализации количество флуоцинолона находится в интервале от 40 до 600 мкг/день. В некоторых вариантах реализации количество флуоцинолона находится в интервале от 200 до 400 мкг/день.

ДЕКСАМЕТАЗОН

В одном варианте реализации медицинское устройство содержит противовоспалительное вещество, например дексаметазон в виде свободного основания или дексаметазона ацетат, обозначаемый также 8S,9R,10S,11S,13S,14S,16R,17R)-9-фтор-11,17-дигидрокси-17-(2-гидроксиацетил)-10,13,16-триметил-6,7,8,11,12,14,15,16 октагидроциклопента [а]-фенантрен-3-он), а также его фармацевтически приемлемую соль, которые можно приобрести у различных изготовителей.

В различных вариантах реализации дексаметазон может высвобождаться из депо в дозе примерно от 10 нг до 80 мг/день, примерно от 2,4 нг/день до 50 мг/день, примерно от 50 нг/день до 2,5 мг/день, примерно от 250 нг/день до 250 мкг/день, примерно от 250 нг/день до 50 мкг/день, примерно от 250 нг/день до 25 мкг/день, примерно от 250 нг/день до 1 мкг/день, примерно от 300 нг/день до 750 нг/день или примерно от 0,50 мкг/день. В различных вариантах реализации доза может составлять примерно от 0,01 до 10 мкг/день или примерно от 1 нг до 120 мкг/день.

В одном показательном варианте реализации дексаметазон присутствует в виде дексаметазона натрия фосфата.

ГУАНИДИНОЭТИЛДИСУЛЬФИД (GED)

В одном варианте реализации медицинское устройство содержит терапевтическое вещество, представляющее собой GED (гуанидиноэтилдисульфид), который является ингибитором индуцируемой NO-синтазы и обладает противовоспалительными свойствами. GED может находиться в форме гидрокарбонатной соли.

Дозировка GED может составлять примерно от 0,0005 мкг/день до 100 мг/день. Дополнительные дозы GED составляют примерно от 0,0005 мкг/день до 50 мг/день; примерно от 0,0005 мкг/день до 10 мг/день; примерно от 0,0005 мкг/день до 1 мг/день; примерно от 0,0005 до 800 мкг/день; примерно от 0,0005 до 50 мкг/день; примерно от 0,001 до 45 мкг/день; примерно от 0,001 до 40 мкг/день; примерно от 0,001 до 35 мкг/день; примерно от 0,0025 до 30 мкг/день; примерно от 0,0025 до 25 мкг/день; примерно от 0,0025 до 20 мкг/день; и примерно от 0,0025 до 15 мкг/день. В другом варианте реализации дозировка GED составляет примерно от 0,005 до 15 мкг/день. В другом варианте реализации дозировка GED составляет примерно от 0,005 до 10 мкг/день. В другом варианте реализации дозировка GED составляет примерно от 0,005 до 5 мкг/день. В другом варианте реализации дозировка GED составляет примерно от 0,005 до 2,5 мкг/день. В некоторых вариантах реализации количество GED находится в интервале от 40 до 600 мкг/день. В некоторых вариантах реализации количество GED находится в интервале от 200 до 400 мкг/день.

В одном предпочтительном варианте реализации дозировка GED составляет от 0,5 до 4 мг/день. В другом предпочтительном варианте реализации дозировка GED составляет от 0,75 до 3,5 мг/день.

ЛОВАСТИН

В одном варианте реализации медицинское устройство содержит противовоспалительное вещество, например ловастин. Ловастин представляет собой статин, и его можно приобрести у различных производителей в различных формах (например, инъекции, порошок и т.д.). Например, ловастин можно приобрести у Merck as Mevacor^® (см. Патент США № 4231938, содержание которого включено полностью в настоящее описание посредством ссылки). Подходящие фармацевтически приемлемые соли ловастина включают одно или более соединений, образованных с помощью оснований, таких как гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид лития, гидроксид кальция, 1-дезокси-2-(метиламино)-D-глюцитол, гидроксид магния, гидроксид цинка, гидроксид алюминия, гидроксид железа (II) или (III), ferric аммония и органические амины, например N-метилглюкамин, холин, аргинин и т.п., или комбинации указанных веществ. Подходящими фармацевтически приемлемыми солями ловастина являются, например соли лития, кальция, хемикальция, натрия, калия, магния, алюминия, железа (II) или (III), или же их комбинация.

В различных вариантах реализации терапевтически эффективное количество ловастина составляет примерно от 0,1 нг до 2000 мг, например от 0,1 нг до 1000 мг, 500 мг, 100 мг, 50 мг, 25 мг, 10 мг, 1 мг, 50 мкг, 25 мкг, 10 мкг, 1 мкг, 500 нг, 250 нг, 100 нг, 75 нг, 50 нг, 25 нг, 15 нг, 10 нг, 5 нг или 1 нг ловастина в день. В различных вариантах реализации дозировка может составлять, например примерно от 3 нг/день до 0,3 мкг/день.

МОРФИН

В одном варианте реализации медицинское устройство содержит анальгетик, включающий морфин. Морфин обозначается также как (5 ,6 )-7,8-дидегидро-4,5-эпокси-17-метилморфинан-3,6-диол и имеет химическую формулу C₁₇H₁₉NO₃ . Морфин и его фармацевтически приемлемые соли можно приобрести у различных изготовителей. В одном из показательных вариантов реализации морфин представляет собой сульфат или гидрохлорид морфина.

Дозировка морфина может составлять от 0,1 мг до 1000 мг в день. В частности, дозировка морфина может составлять, например, от 0,1 мг до 2 мг, 5 мг, 10 мг, 15 мг, 20 мг, 25 мг, 30 мг, 35 мг, 40 мг, 45 мг, 50 мг, 55 мг, 60 мг, 65 мг, 70 мг, 75 мг, 75 мг, 80 мг, 85 мг, 90 мг, 95 мг, 100 мг, 120 мг, 130 мг, 140 мг, 150 мг, 160 мг, 170 мг, 180 мг, 190 мг, 200 мг морфина в день.

ТРАМАДОЛ

В одном варианте реализации медицинское устройство содержит анальгетик, включающий трамадол. Трамадол может быть обозначен также как (±)цис-2-[(диметиламино)метил]-1-(3-метоксифенил) циклогексанола гидрохлорид и имеет химическую формулу C₁₆H₂₅ NO₂. Трамадол или его фармацевтически приемлемую соль можно приобрести у различных изготовителей. В различных вариантах реализации использовали трамадол HCl.

Дозировка трамадола может составлять от 0,01 мг до 500 мг в день. В частности, дозировка трамадола может составлять, например от 0,1 мг до 2 мг, 5 мг, 10 мг, 15 мг, 20 мг, 25 мг, 30 мг, 35 мг, 40 мг, 45 мг, 50 мг, 55 мг, 60 мг, 65 мг, 70 мг, 75 мг, 75 мг, 80 мг, 85 мг, 90 мг, 95 мг, 100 мг, 120 мг, 130 мг, 140 мг, 150 мг, 160 мг, 170 мг, 180 мг, 190 мг, 200 мг или 500 мг трамадола в день.

В одном варианте реализации лекарственная форма депо содержит трамадол в количестве, достаточном для высвобождения в интервале от 2,5 до 30 мг/кг/день. В другом варианте реализации лекарственная форма депо содержит трамадол в количестве, достаточном для высвобождения в интервале от 3 до 27,5 мг/кг/день.

В различных вариантах реализации депо может включать биоабсорбируемый и/или биодеградируемый полимер, который способен обеспечивать мгновенное высвобождение или замедленное высвобождение по меньшей мере одного анальгетика и по меньшей мере одного противовоспалительного вещества. Примеры подходящих полимеров для замедленного высвобождения включают (не ограничивая собой) поли(альфа-гидроксикислоты), сополимер лактида с гликолидом (PLGA или PLG), полилактид (PLA), полигликолид (PG), полиэтиленгликоль (PEG), конъюгаты поли(альфа-гидроксикислот), полиэфиры, полиаспирины, полифосфагены, коллаген, крахмал, прежелатинированный крахмал, гиалуроновую кислоту, хитозаны, желатин, альгинаты, альбумин, фибрин, аналоги витамина Е, такие как альфа-токоферола ацетат, d-альфатокоферола сукцинат, D,L-лактид или L-лактид, -капрллактон, декстраны, винилпирролидон, поливиниловый спирт (PVA), PVA-g-PLGA, сополимер PEGT-PBT (полиактивный), метакрилаты, поли(N-изопропилакриламид), РЕО-РРО-РЕО (плюроникс), сополимеры РЕО-РРО-РАА, PLGA-PEO-PLGA, PEG-PLG, PLA-PLGA, полоксамер 407, триблоксополимеры PEG-PLGA-PEG, SAIB (сахарозы ацетат изобутират) или их комбинации. Как известно специалистам с общим уровнем квалификации, можно применять mPEG в качестве пластификатора PLGA, но другие полимеры/эксципиенты также могут быть применены для достижения того же эффекта. mPEG придает композиции пластичность.

В различных вариантах реализации медицинское устройство (например, лекарственная форма депо) может включать биоабсорбируемый и/или биодеградируемый биополимер, который способен обеспечивать немедленное высвобождение или замедленное высвобождение по меньшей мере одного анальгетика и по меньшей мере одного противовоспалительного вещества. Примеры подходящих биополимеров для замедленного высвобождения включают (но не ограничивают собой) поли(альфа-гидроксикислоты), сополимер лактида с гликолидом (PLGA или PLG), полилактид (PLA), полигликолид (PG), конъюгаты полиэтиленгликоля (PEG) и поли(альфа-гидроксикислот), полиортоэфиры, полиаспирины, полифосфагены, коллаген, крахмал, прежелатинированный крахмал, гиалуроновую кислоту, хитозаны, желатин, альгинаты, альбумин, фибрин, аналоги витамина Е, такие как альфа-токоферола ацетат, d-альфатокоферола сукцинат, D,L-лактид или L-лактид, -капрллактон, декстраны, винилпирролидон, поливиниловый спирт (PVA), PVA-g-PLGA, сополимер PEGT-PBT (полиактивный), метакрилаты, поли(N-изопропилакриламид), РЕО-РРО-РЕО (плюроникс), сополимеры РЕО-РРО-РАА, PLGA-PEO-PLGA, PEG-PLG, PLA-PLGA, полоксамер 407, триблоксополимеры PEG-PLGA-PEG, SAIB (сахарозы ацетат изобутират) или их комбинации. Как известно специалистам с общим уровнем квалификации, можно применять mPEG в качестве пластификатора PLGA, но другие полимеры/эксципиенты также могут быть применены для достижения того же эффекта. mPEG придает композиции пластичность.

Лекарство может быть кристаллическим, полукристаллическим или аморфным, предпочтительно кристаллическим.

Медицинские устройства (например, имплантируемые медицинские устройства) могут быть изготовлены с применением самых разнообразных полимеров. Предпочтительные полимеры включают (не ограничиваясь ими) полиуретаны (например, полиэфируретаны, сложные полиэфируретаны поликапролактонуретаны), полимочевины, полиуретанмочевины, сложные полиэфиры (например, полиэтилентерефталат), поликарбонаты, поли(метил)акрилаты, полисульфоны, полиимиды, полиамиды, эпоксидные смолы, полиацетали, поликетали, поли(ортоэфиры), виниловые полимеры, полиангидриды, политриазолы, силоксановый каучук, природный каучук, каучуковый латекс, синтетический каучук, полиэфир-полиамидные блоксополимеры, сополимеры сложного полиэфира - простого полиэфира и комбинации и/или сополимеры указанных веществ. Образцы сложных полиэфиров включают, например, линейные алифатические сложно-полиэфирные гомополимеры (например, полигликолид, полилактид, поликапролактон и полигидроксибутират) и сополимеры (например, сополимер лактида с гликолидом, поли(гликолид-со-капролактон), поли(гликолид-со-триметиленкарбонат), поли(молочная кислота-со-лизин), поли(лактид-со-уретан), поли(сложный эфир-со-амид)). Гомополимеры и сополимеры полиэтиленгликоля также можно применять отдельно или в виде конъюгата с любым из полимеров, описанных выше.

В различных вариантах реализации молекулярный вес полимера может варьироваться в широком интервале значений. Средний молекулярный вес полимера может составлять примерно от 10000 до 1000000; или примерно от 20000 до 500000; или примерно от 50000 до 500000; или примерно от 50000 до 200000; или примерно от 50000 до 100000.

При определении того, какие биологически активные вещества и полимеры следует использовать, следует принимать во внимание несколько факторов, касающихся совместимости и активности. Например, гидрофильные вещества склонны к быстрому высвобождению в водной среде, а гидрофобные вещества склонны к медленному высвобождению, если таковое вообще происходит. Тем не менее, некоторые желательные гидрофобные формы лекарства вызывают деструкцию полимеров в процессе обработки в виду своей основности, поэтому требуемые вещества следует применять в их гидрофильной форме, чтобы их можно было обрабатывать с полимером. Например, клонидин является гидрофобным в своей основной форме и гидрофильным в форме солей, таких как клонидин HCl. Таким образом, при использовании разлагаемой полимерной системы, чувствительной к основаниям, может оказаться предпочтительным применять гидрофильные формы веществ во избежание преждевременной деструкции полимера в ходе обработки. Некоторые полимеры разлагаются в кислой или основной среде, и можно повлиять на их совместимость с конкретным веществом. Например, полиортоэфиры склонны к деструкции в кислой среде (рН ниже 7), a PLGA склонен к деструкции в щелочной среде (рН выше 9), а также в сильнокислой среде (рН ниже примерно 4). Поэтому в случае применения такого вещества, как клонидин, который обладает слабокислым характером (рН около 5), может быть предпочтительным использовать PLGA во избежание преждевременной деструкции полимера в ходе обработки.

Имплантируемое медицинское устройство, например депо лекарственного средства, можно применять для доставки биологически активного вещества к ткани у пациента. Медицинское устройство, описанное выше или изготовленное описанным выше способом, помещают вблизи от ткани, и биологически активное вещество высвобождается в ткань. В конкретном варианте реализации медицинское устройство используют для облегчения боли, особенно ишиаса. Устройство помещают вблизи от участка, который нужно лечить, или на участке происхождения боли, например, в области нерва. В одном варианте реализации одно или более устройств имплантируют в виде стержня или группы стержней вблизи от болевого участка или области происхождения боли (т.е., рядом с нервом).

Если медицинское устройство представляет собой депо лекарственного средства, в некоторых вариантах реализации депо лекарственного средства имеет поры, сквозь которые лекарство высвобождается из депо. Жидкость, находящаяся в депо, вытесняет лекарство. При этом клеточная инфильтрация внутрь депо предотвращается за счет размера пор депо. Таким образом, в некоторых вариантах реализации депо не должно выполнять функцию клеточного каркаса для ткани и допускать рост ткани. Напротив, депо лекарственного средства используется исключительно для доставки лекарства. В некоторых вариантах реализации поры в депо лекарственного средства имеют размер менее чем от 250 до 500 микрон. Такой размер пор предотвращает инфильтрацию клеток в депо лекарственного средства и отложение образующих каркас клеток. Поэтому, в данном варианте реализации лекарство элюируется из депо лекарственного средства по мере того как жидкость проходит внутрь депо, однако при этом проникновения клеток внутрь не происходит. В некоторых вариантах реализации, где пор мало или их нет совсем, лекарство элюируется из депо лекарственного средства под действием ферментов, в результате гидролитического действия и/или под действием подобных механизмов в человеческом организме.

Имплантат(ы) можно помещать рядом с тканью любым из нескольких способов. В одном варианте реализации медицинское устройство вводят пациенту с помощью канюли, например иглы. Преимуществом является то, что здесь не требуется разрез или открытая операция, что приводит к меньшему травмированию. В другом варианте реализации медицинское устройство вводят пациенту через открытый разрез. Для лечения таких состояний, как послеоперационная боль, медицинское устройство можно имплантировать после того, как была проведена хирургическая операция. Медицинское устройство можно имплантировать после операции и до закрытия хирургического разреза.

После того как медицинское устройство имплантировано пациенту в физиологических условиях, оно высвобождает биологически активное вещество в течение некоторого периода времени. Например, имплантированное медицинское устройство высвобождает биологически активное вещество таким образом, что 50% биологически активного вещества элюируется через 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80 и даже 90 дней после того, как медицинское устройство было имплантировано пациенту. В частном случае, менее 80% биологически активного вещества элюируется через 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 110 и даже 120 после того, как медицинское устройство было имплантировано пациенту.

Если полимер и все прочие компоненты медицинского устройства являются биодеградируемыми, медицинское устройство может просто разрушаться или ресорбироваться в организме пациента, не требуя, таким образом, эксплантации. Если полимер или любой другой компонент медицинского устройства является биологически устойчивым, может потребоваться эксплантация после того, как биологически активное вещество будет доставлено.

Настоящее изобретение наглядно представлено следующими примерами. Следует понимать, что конкретные примеры, материалы, количества и методики нужно рассматривать в широком смысле в соответствии с объемом и сущностью изобретения, изложенного в настоящем описании.

ПРИМЕРЫ

Сравнительные способы приготовления пеллет, насыщенных лекарственным средством

Материалы:

Сополимер поли-d,l-лактида с гликолидом, имеющий молярное соотношение лактида к гликолиду, равное 85:15 (PLGA8515), характеристическую вязкость 0,70 и концевые реакционноспособные сложноэфирные группы полимерной цепи, приобретали у «Lakeshore Biomaterials» (Birmingham, AL). Клонидин HCl приобретали у «Spectrum Chemicals» (Gardena, CA). Метанол и ацетон приобретали у «Sigma-Aldrich».

ПРИМЕР 1 - обработка клонидина HCl с помощью сушки распылением.

Клонидин HCl растворяли в метаноле с получением 12% (вес/вес) раствора. Раствор высушивали распылением в распылительной мини-сушилке Buchi В-290 (Buchi Laboratorium AG, Швейцария) с применением ультразвуковой насадки Sono-Tek на 120 кГц (Sono-Tek Corp., Milton, NY). Параметры обработки были установлены следующим образом: температура на входе (70°С), аспиратор (80%), поступление азота (50 мм), скорость потока распыления (80 мл/час) и ультразвуковой генератор (0,8 Ватт). Полученный распылительной сушкой порошок собирали и высушивали еще 24 часа при 70°С и в вакууме 15 мм. рт.ст..

ПРИМЕР 2 - высушивание распылением клонидина HCl / PLGA8515

Оба вещества, клонидин HCl и PLGA8515, растворяли раздельно в ацетоне с получением 2% (вес/вес) раствора. Смесь, состоящую из 10% раствора клонидина HCl и 90% раствора PLGA8515, высушивали распылением в распылительной сушилке. Параметры обработки были установлены следующим образом: температура на входе (60°С), аспиратор (80%), поступление азота (50 мм), скорость потока распыления (80 мл/час) и ультразвуковой генератор (0,8 Ватт). Высушенный распылением порошок собирали и высушивали еще 24 часа при 30°С и в вакууме 15 мм. рт.ст.

ПРИМЕР 3 - приготовление стержней методом экструзии из расплава

Три композиции, различающиеся по способу получения клонидина HCl, были подготовлены для экструзии расплава. Первая композиция содержала PLGA8515, измельченный в порошок с помощью роторного измельчителя Retsch (Retsch GmbH, Германия) с фильтром, имеющим сито размером 80 микрон, а клонидин HCl использовали в том виде, как он был получен от производителя. Вторая композиция содержала измельченный PLGA8515 и высушенный распылением клонидин HCl из Примера 1. Третья композиция содержала высушенные распылением клонидин HCl / PLGA8515 из Примера 2. Каждая композиция содержала 10% (вес/вес) клонидина HCl и 90% (вес/вес) PLGA8515. Композиции подвергали сухому смешиванию с помощью шпателя, после чего их вводили в двухшнековый экструдер Haake Mini-Lab (Thermo Fischer Scientific, Waltham, MA) установленный на 120°С и 30 об/мин. Стержни экструдировали через фильеру диаметром 0,75 мм.

Микроскопический анализ

Проводили сбор данных с помощью TOF-SIMS на стержнях, описанных в Примере 3, с помощью прибора ULVAC-PHI TRIFT III (Chanhassen MN). В ходе анализа в приборе был использован Au ⁺ жидкометаллический ионный источник на 22 кэВ с фильтром по массе, который работал при постоянном токе 600 пА. Первичный ионный пучок подавался с частотой 11 кГц с шириной импульса 12 нс. Общее количество первичных ионов поддерживалось ниже статического предела, на уровне 10¹³ ионов/см²; таким образом, глубина анализа составляла <2 нм. Низкоэнергетические электроны использовались для компенсации заряда путем облучения поверхности широким электронным пучком. Были собраны необработанные файлы данных по положительным и отрицательным ионам для всех образцов. Внешнюю поверхность каждого стержня анализировали непосредственно. Срезы каждого стержня также анализировали после их разрезания с помощью бритвенного лезвия.

ПРИМЕР 4 - Исследование элюирования лекарства in-vitro

Стержни Примера 3 разрезали с помощью бритвенного лезвия на куски длиной 1 мм с диаметром ~1 мм. 20 мг гранул помещали в сцинтилляционные флаконы на 20 мл для исследования элюирования лекарства. Гранулы инкубировали в 10 мл фосфатно-солевого буферного раствора с рН 7,4 (Hyclone, 0,0067M) при 37°С при осторожном встряхивании. В заранее выбранные моменты времени буфер извлекали для анализа и заменяли его свежей буферной средой. Содержание лекарства измеряли при 226 нм с помощью ридера планшетов Molecular Devices SpectraMax M2 (Sunnyvale, СА).

Результаты:

На Фиг.2 показаны в сравнении скорости элюирования in-vitro клонидина HCl из гранул PLGA8515, содержащих лекарство, приготовленное в Примере 3. Первая композиция, содержащая измельченный в порошок PLGA8515 и клонидин HCl, использованный в том виде, как он был получен от производителя, представлена треугольниками. Депо лекарственного средства или устройство высвобождает клонидин в течение периода, составляющего 40 дней, высвобождая от 5 до 10% загруженного лекарства каждые 10 дней или примерно от 0,25% до 2% загруженного лекарства ежедневно. 70% лекарства высвобождается из депо лекарственного средства в течение 40 дней. Процент кумулятивного высвобождения (известного также как % теоретически элюированного лекарства) представляет собой измеренное количество высвобожденного лекарства как мера веса, деленное на теоретический вес. Таким образом, лекарственную форму депо взвешивают на нулевой день и затем в последующие дни для получения величины % кумулятивного высвобождения, как показано на графике.

Первую композицию подвергали распылительной сушке, при этом полимер не подвергали последующему измельчению. Профиль элюирования представлен треугольниками. Для указанной композиции был характерна более высокая скорость высвобождения, чем для второй композиции, поскольку некоторые частицы были сферическими, и частицы в первой композиции имели размер менее 100 микрон, в сравнении со второй композицией. Вторая композиция, содержащая измельченный PLGA8515 и высушенный распылением клонидин HCl из Примера 1 представлена квадратами. Лекарственная форма депо или устройство высвобождает клонидин в течение периода, составляющего около 120 дней, высвобождая примерно от 5 до 10% загруженного вещества каждые 10 дней или примерно от 0,25% до 2% загруженного лекарства ежедневно. Высвобождение является постоянным (равномерным) в течение примерно от 20 до 90 дней, за которые высвобождается около 40% лекарства. Лекарственная форма депо высвобождает 90% лекарства из лекарственной формы депо в течение 120 дней. Измельчение полимера дает возможность получить частицы более неправильной формы. Размеры некоторых частиц во второй композиции составляли более 100 микрон, и в целом эта композиция характеризовалась более медленным высвобождением, чем первая и третья композиции. Это неожиданный факт, поскольку в общем случае считается, что более крупные частицы переходят в раствор первыми, и поэтому высвобождение лекарства из полимера должно быть быстрым. В данном случае более крупные частицы пролонгируют высвобождение. Третья композиция, содержащая высушенные распылением клонидин HCl/PLGA8515 (без измельчения) из Примера 2, представлена ромбами. Эта лекарственная форма депо имеет более быстрый профиль высвобождения, где 90% лекарства высвобождается в пределах 30 дней, по сравнению с первой и второй композициями. Данная лекарственная форма депо обладает также болюсным эффектом, и вплоть до примерно 45% лекарства высвобождается из депо в пределах 5 дней.

В этих композициях лекарство было равномерно распределено в полимерном носителе. Было обнаружено, что при контроле распределения частиц порошка лекарства по размеру, распределение лекарства внутри полимерного носителя более равномерно и его можно регулировать.

На Фиг.3а, 3b и 3с показано распределение лекарства внутри полимерных гранул, выявленное в ходе анализа ToF-SIMS, как описано в Примере 3. Фиг.3а относится к композиции Примера 3, содержащей высушенные распылением клонидин HCl/PLGA (без измельчения), как описано в Примере 2. Фиг.3b относится к композиции из Примера 3, содержащей высушенный распылением клонидин HCl, как описано в Примере 1, и измельченный в порошок PLGA. Фиг.3с относится к композиции Примера 3, содержащей измельченный в порошок PLGA и клонидин HCl в том виде, как он получен от производителя. Сравнение скорости высвобождения лекарства, показанное на Фиг.2, и распределения лекарства, как показано на Фиг.3а, 3b и 3с доказывает влияние размера частиц лекарства на высвобождение. На каждом слайде изображено равномерное распределение в полимере, поскольку отсутствуют пустоты или полости, отображающие только полимер. Мелкие частицы лекарства, расположенные в гранулах с высушенным распылением клонидином-HCl/PLGA8515, показанные на Фиг.3а, высвобождали лекарство быстрее всего, в то время как композиция, в которой лекарство было высушено распылением и которая содержала измельченный полимер и частицы лекарства большего размера (по сравнению с 3а), как показано на Фиг.3b, высвобождала лекарство в течение более длинного периода времени. Проведение распылительной сушки обуславливает сферическую форму некоторых частиц, в то время как помол обуславливает неправильную форму или шероховатую поверхность некоторых частиц. Композиция с наибольшим размером частиц (обозначенная как «из бутылки» на Фиг.2) высвобождала лекарство медленнее, чем высушенная распылением композиция (без измельченного полимера). Это неожиданно, поскольку считается, что чем более крупная частица переходит в раствор, тем более быстрым будет высвобождение лекарства из полимера.

В композиции, в которой использовали клонидин-HCl, взятый непосредственно от производителя, показанная на Фиг.3с, содержалось несколько очень крупных частиц лекарства (>100 микрометров) и характеризовалась широким распределением частиц по размеру (5-150 микрометров), согласно данным микроскопического анализа. Обе высушенные распылением композиции обладали очень узким распределением частиц по размеру. Композиция высушенных распылением клонидина-HCl/PLGA8515 характеризовалась распределением частиц лекарства по размеру примерно в пределах 1-5 микрометров, согласно данным микроскопического анализа (Фиг.3а). Композиция высушенного распылением клонидина-HCl и измельченного PLGA8515 характеризовалась распределением частиц лекарства по размеру примерно в пределах 10-20 мкм, согласно данным микроскопического анализа (Фиг.3b). Высушенная распылением композиция с большим размером частиц проявляла более низкую скорость высвобождения лекарства из полимера. Это неожиданный факт, поскольку считается, что чем более крупная частица переходит в раствор, тем более быстрым будет высвобождение лекарства из полимера.

Оптимальный интервал размера частиц лекарства в 10% (вес/вес) композиции клонидина HCl для контролируемого долгосрочного высвобождения лекарства был определен как 10-20 микрометров. Для этой композиции был характерен самый низкий выброс лекарства на первый день и большая продолжительность высвобождения лекарства, по сравнению с другими композициями.

Сравнительные составы пеллет, нагруженных лекарственным средством

Материалы:

Сополимер поли-d,l-лактида с гликолидом, имеющий молярное соотношение лактида к гликолиду, равное 85:15 (PLGA8515), характеристическую вязкость 0,70 и концевые реакционноспособные сложноэфирные группы полимерной цепи, приобретали у Lakeshore Biomaterials. Полиd, l-лактид (PLA), имеющий характеристическую вязкость 0,76 и концевые реакционноспособные сложноэфирные группы полимерной цепи, также приобретали у Lakeshore Biomaterials. Распылительно высушенный клонидин HCl был получен таким же образом, как описано в Примере 1.

ПРИМЕР 5 - приготовление стержней экструзией из расплава

Три композиции с клонидином HCl, в которых загрузка лекарством составляла 5% (вес/вес), 10% (вес/вес) и 20% (вес/вес), были подготовлены к экструзидированию из расплава совместно с PLGA8515 и к экструдированию из расплава совместно с PLA (всего шесть композиций). Каждая композиция содержала полимер, измельченный в порошок с помощью роторного измельчителя Retsch (Retsch GmbH, Германия) с просеивающим фильтром 80 микрометров и высушенным распылением клонидином HCl, как описано выше в Примере 1. Все композиции подвергали сухому смешиванию с помощью шпателя, после чего их вводили в двухшнековый экструдер Haake Mini-Lab (Thermo Fischer Scientific, Waltham, MA), установленный на 120°С и 30 об/мин. Стержни экструдировали через фильеру с отверстием диаметром 0,75 мм и вытягивали вручную до получения конечного диаметра ~0,7-0,8 мм.

Микроскопический анализ

Проводили сбор данных с помощью TOF-SIMS на материалах из Примера 5 с помощью прибора ULVAC-PHI TRIFT III (Chanhassen MN). В ходе анализа в приборе был использован Au⁺ жидкометаллический ионный источник на 22 кэВ с фильтром по массе, который работал при постоянном токе 600 пА. Первичный ионный пучок подавался с частотой 11 кГц с шириной импульса 12 нс. Общее количество первичных ионов поддерживалось ниже статического предела, на уровне 10¹³ ионов/см ²; таким образом, глубина анализа составляла <2 нм. Низкоэнергетические электроны использовались для компенсации заряда путем облучения поверхности широким электронным пучком. Были собраны необработанные файлы данных по положительным и отрицательным ионам для всех образцов. Внешнюю поверхность каждого стержня анализировали непосредственно. Срезы каждого стержня также анализировали после их разрезания с помощью бритвенного лезвия.

ПРИМЕР 6 - Исследование элюирования лекарства in-vitro

Стержни из Примера 5 разрезали с помощью бритвенного лезвия на куски длиной 0,75 мм, 1,5 мм и 3,0 мм, в зависимости от соответствующей загрузки лекарства 20%, 10% и 5%. 10 гранул от каждой композиции помещали в сцинтилляционные флаконы на 20 мл для исследования элюирования лекарства. Гранулы инкубировали в 5 мл фосфатно-солевого буферного раствора с рН 7,4 (Hyclone, 0,0067M) при 37°С, при осторожном встряхивании. В заранее выбранные моменты времени буфер извлекали для анализа и заменяли его свежей буферной средой. Содержание лекарства измеряли при 226 нм с помощью ридера планшетов Molecular Devices SpectraMax M2 (Sunnyvale, СА).

Результаты:

На Фиг.4 представлено сравнение скоростей элюирования in-vitro клонидина HCl из гранул, содержащих лекарство, приготовленное в Примере 5. Композиции из Примера 5, содержащие в качестве полимерного носителя PLGA8515, представлены белыми точками, а композиции из Примера 5, содержащие в качестве полимерного носителя PLA, представлены черными точками. Композиции, содержащие 20% загрузки клонидина HCl представлены треугольниками, композиции, содержащие 10% загрузки клонидина HCl представлены квадратами, и композиции, содержащие 5% загрузки клонидина HCl представлены ромбами.

Композиция, содержащая 20% клонидин HCl в DL PLA или 20% клонидин в PLGA8515, высвобождала около 90% клонидина в течение периода, составляющего примерно 120 дней, высвобождая около 20% в пределах первых нескольких дней, и затем около 80% в течение 20 дней. Высвобождение носит в существенной мере линейный или постоянный характер в течение примерно от 30 до 120 дней. Высокая загрузка лекарством (20%) приводила к тому, что из депо высвобождалось больше лекарства в течение исследованного периода времени.

Композиция, содержащая 10% клонидина HCl в DL PLA или 10% клонидина в PLGA8515 высвобождала примерно 85% клонидина за период, составляющий около 120 дней, высвобождая примерно 10-15% в первые несколько дней и затем 60% в течение 40 дней. Высвобождение носит линейный или постоянный характер в течение дней в течение примерно от 60 до 120 дней. Загрузка лекарством, составляющая 10%, приводила к тому, что высвобождалось меньше лекарства в течение исследованного периода времени, по сравнению с 20% загрузками лекарства.

Композиция, содержащая 5% клонидина HCl в PLGA8515 высвобождала примерно 70% клонидина в течение периода, составляющего около 100 дней, высвобождая около 10% за первые несколько дней и затем примерно от 12% до 70% на день от 80-го до 100-го. Загрузка лекарством, составляющая 5%, приводила к тому, что высвобождалось меньше лекарства из депо лекарственного средства в течение исследованного периода времени, по сравнению с загрузками лекарства, составляющими от 10% до 20%. Композиция, содержащая 5% клонидина HCl в DL PLA высвобождала около 55% в течение периода, составляющего 120 дней, высвобождая около 5% за первые несколько дней и затем примерно от 5% до 10% за каждые от 5 до 10 дней. Загрузка лекарством, составляющая 5%, приводила к тому, что высвобождалось меньше лекарства из депо лекарственного средства в течение исследованного периода времени, по сравнению с загрузками лекарства, составляющими от 10% или 20%, и наблюдался постепенный подъем высвобождения, по сравнению с пикообразным началом высвобождения на день 90 для композиции 5% клонидина и PLGA 8515.

На Фиг.5а, 5b, 5с и 5d показано распределение лекарства в пеллетах полимера или депо лекарственного средства, выявленное в ходе анализа ToF-SIMS, как описано в Примере 5. Фиг.5а представляет композицию, содержащую 5% клонидина HCl и 95% PLA, Фиг.5b представляет композицию, содержащую 10% клонидина HCl и 90% PLA, Фиг.5с представляет композицию, содержащую 5% клонидина HCl и 95% PLGA8515, и Фиг.5d представляет композицию, содержащую 10% клонидина HCl и 90% PLGA8515. Сравнение скоростей высвобождения лекарства, приведенное на Фиг.4, и распределения лекарства, показанного на Фиг.5а, 5b, 5с и 5d, доказывает хорошее распределение высушенного распылением лекарства по всему полимерному носителю, а также указывает на то, что состав полимера имеет незначительное влияние или же не влияет вообще на распределение лекарства. Как и в случае, описанном в Примере 4, размер частиц лекарства в полимерном носителе составлял приблизительно 10-20 микрометров в диаметре, что было определено при анализе изображений. Результаты анализа элюирования и изображений показывают, что можно легко контролировать высвобождение лекарства путем изменения загрузки лекарства и/или состава полимера. Частицы имели однородно распределение по всему объему полимера. Проведение распылительной сушки обуславливает для некоторых частиц сферическую форму.

ПРИМЕР 7

Материалы

Поли-d,l-лактид, имеющий характеристическую вязкость 0,76 и концевые реакционноспособные сложноэфирные группы полимерной цепи, был также получен от Lakeshore Biomaterials. Клонидин HCl был получен от Spectrum Chemicals и измельчен на струйной мельнице от Micron Technologies (Exton, PA) до частиц различного размера. Измельченный на струйной мельнице клонидин HCl далее просеивали с получением конечного размера частиц в интервале от 10 до 50 микрометров и <5 микрометров.

Методы:

Приготовление стержней экструзией из расплава

Четыре композиции, имеющие содержание лекарственного средства клонидина HCl, составляющее 5% (вес/вес), 10% (вес/вес) и размер частиц лекарства 10-50 микрон и <5, были подготовлены для экструзии из расплава с PLA. Каждая композиция включала полимер, измельченный в порошок с помощью роторного измельчителя Retsch (Retsch GmbH, Германия) с просеивающим фильтром 80 микрометров, и измельченный на струйной мельнице клонидин HCl. Все композиции были подвергнуты сухому смешиванию с помощью шпателя, после чего их вводили в двухшнековый экструдер Mini-Lab (Thermo Fischer Scientific, Waltham, MA), установленный на 120°С и 30 об/мин. Стержни экструдировали через фильеру с отверстием диаметром 0,50 мм и вытягивали вручную до достижения конечного диаметра ~0,5-0,6 мм.

Микроскопический анализ

Морфологию нагруженных лекарством стержней изучали по полученным на сканирующем электронном микроскопе микрофотографиям (SEM) микросрезов образцов. Для приготовления образцов стержни охлаждали до 6°С и разрезали с помощью стеклянного или алмазного лезвия (Microstar MS1 Cryo Ultramicrotome, Huntsville, TX). Поверхность микросреза стержня далее металлизировали напылением с помощью Au и Pd для получения проводимой поверхности для SEM-отображения. SEM (JEOL JSM-5900LV, Peabody, MA) проводили при 10 кВ, и получали несколько микроснимков с различным увеличением. Общий вид охватывает весь стержень, что позволяет оценить макро-характеристики. Были получены другие снимки с большим увеличением для выявления более мелкой структуры образца. Методика получения изображений методом обратного рассеяния оказалась наиболее эффективной при получении изображении данной системы, поскольку С1-содержащее лекарство дает существенно более контрастные изображения по сравнению с полимером с более низкой молекулярной массой.

Исследование элюирования лекарства in-vitro

Стержни разрезали с помощью бритвенного лезвия на куски длиной 4 мм и помещали в сцинтилляционные флаконы на 20 мл для изучения элюирования лекарства. Гранулы инкубировали в 1,7 мл фосфатно-солевого буфера с рН 7,4 (Hyclone, 0,00067M) при 37°С при осторожном встряхивании. В заранее выбранные моменты времени буфер извлекали для анализа и заменяли его свежей буферной средой. Содержание лекарства определяли при 226 нм с помощью ридера планшетов Molecular Devices SpectraMax M2 (Sunnyvale, CA).

Классификация частиц лекарства по размерам

Клонидин HCl суспендировали в ацетоне до получения мутной суспензии (~10 мг/ 4 мл). Суспензию добавляли с помощью пипетки в держатель фракционной ячейки лазерного дифракционного анализатора размера частиц Horiba Instruments Partica LA-950 до тех пор, пока % пропускания не достигал 80-90%.

Фиг.6 представляет собой график сравнения скоростей высвобождения in vitro клонидина HCl из гранул, содержащих лекарство, приготовленное в Примере 7. Композиция из Примера 7, содержащая в качестве полимерного носителя 95% PLA и 5% клонидина HCl, имеющего размер частиц менее 5 микрометров, представлена квадратами. Частицы клонидина были измельчены на струйной мельнице, таким образом, что они имели произвольную форму (например, некоторое количество частиц с неровной поверхностью, некоторое количество гладких частиц). Указанная композиция содержала очень мелкие частицы клонидина размером менее 5 микрометров, что способствовало быстрому высвобождению лекарства из полимера. Около 10% лекарства высвобождалось за 7 дней, около 35% высвобождалось за 14 дней, около 60% лекарства высвобождалось за 21 день и около 70% лекарства - за 28 дней. Высвобождение было приблизительно линейным от 28-го до 56-го дня. Почти 80% лекарства было высвобождено из полимера в течение 56 дней. В общем, частицы маленького размера приводили к более быстрому высвобождению лекарства из полимера (например, лекарственной формы депо) в течение исследованного периода времени, по сравнению с частицами большего размера от 10 микрометров до 50 микрометров.

Композиция из Примера 7, содержащая в качестве полимерного носителя 95% PLA и 5% клонидина HCl, имеющего размер частиц в интервале от 10 микрон до 50 микрон, представлена треугольниками. Частицы клонидина измельчали на струйной мельнице таким образом, что они имели произвольную форму (например, некоторое количество частиц с неровной поверхностью, некоторое количество гладких частиц). Указанная композиция содержала мелкие частицы клонидина - примерно от 10 микрометров до 50 микрометров, что способствовало быстрому высвобождению лекарства из полимера, но не настолько быстрому, как в случае композиции с частицами менее 5 микрометров. Около 15% лекарства высвобождалось в течение 2 дней, около 20% лекарства высвобождалось за 14 дней, около 35% лекарства высвобождалось за 21 день и около 45% лекарства - за 28 дней. Высвобождение было приблизительно линейным с 42-го до 56-го дня. Около 60% лекарства высвобождалось из полимера за 56 дней. В общем, частицы более крупного размера приводили к более медленному высвобождению лекарства из полимера (например, депо лекарственного средства) в течение исследованного периода времени, по сравнению с очень мелкими частицами размером менее 5 микрометров другой композиции.

Фиг.7 представляет собой график сравнения скоростей высвобождения in vitro клонидина HCl из гранул, содержащих лекарство, приготовленное в Примере 7. Композиция из Примера 7, содержащая в качестве полимерного носителя 90% PLA и 10% клонидина HCl, имеющего размер частиц менее 5 микрометров, представлена незакрашенными квадратами. Частицы клонидина измельчали на струйной мельнице таким образом, что они имели произвольную форму (например, некоторое количество частиц с неровной поверхностью, некоторое количество гладких частиц). Указанная композиция содержала 10% загрузки клонидина с очень мелкими частицами клонидина размером менее 5 микрометров, что способствовало быстрому высвобождению лекарства за более короткий период времени, по сравнению с композициями, показанными на Фиг.6. Около 10% лекарства высвобождалось в пределах 3 дней, около 30% лекарства высвобождалось за 7 дней, около 62% лекарства высвобождалось за 14 дней и около 80% лекарства - за 28 дней. Высвобождение было приблизительно линейным с 28-го до 56-го дня. Около 80% лекарства высвобождалось из полимера за 56 дней. В общем, маленький размер частиц способствовал быстрому высвобождению лекарства из полимера (например, депо лекарственного средства) в течение исследованного периода времени, по сравнению с частицами большего размера в интервале от 10 микрометров до 50 микрометров.

Композиция из Примера 7, содержащая в качестве полимерного носителя 90% PLA и 10% клонидина HCl, имеющего размер частиц в интервале от 10 микрон до 50 микрон, представлена незакрашенными треугольниками. В этой композиции загрузка клонидина составляла 10% клонидина, а размер частиц клонидина был в интервале от 10 микрометров до 50 микрометров, что способствовало быстрому высвобождению лекарства из полимера. Около 12% лекарства высвобождалось в течение 2 дней, около 30% лекарства высвобождалось за 14 дней, около 60% лекарства высвобождалось за 28 дней и около 80% лекарства - за 56 дней. Высвобождение было приблизительно линейным с 49-го до 56-го дня. В общем, частицы более крупного размера способствовали более медленному высвобождению лекарства из полимера (например, депо лекарственного средства) в течение исследованного периода времени, по сравнению с очень мелкими частицами размером менее 5 микрометров другой композиции. Данных факт является неожиданным, поскольку предполагалось, что высвобождение лекарства из полимера увеличивается при увеличении размера частиц, находящихся в растворе.

На Фиг.8 представлена диаграмма распределения частиц по размерам для композиции из Примера 7 перед добавлением полимера. Незакрашенные столбики представляют частицы клонидина размером 10-50 микрометров, закрашенные столбики представляют частицы клонидина размером менее 5 микрометров. Размер частиц оставался в тех же пределах после добавления полимера, как показано на Фиг.9.

На Фиг.9 показано распределение лекарства внутри полимерных гранул, приготовленных в Примере 7, выявленное посредством анализа микрофотографий, полученных на сканирующем электронном микроскопе. Верхний левый снимок представляет композицию, содержащую 95% в качестве полимерного носителя, и 5% клонидина HCl, имеющего размер частиц менее 5 микрометров. Нижний левый образец содержит 95% PLA в качестве полимерного носителя и 5% клонидина HCl, имеющего размер частиц в интервале от 10 микрометров до 50 микрометров. Верхний правый снимок представляет композицию, содержащую 90% PLA в качестве полимерного носителя и 10% клонидина HCl, имеющего размер частиц 5 микрометров. Нижний правый образец содержит 90% PLA в качестве полимерного носителя и 10% клонидина HCl, имеющего размер частиц в интервале от 10 микрометров до 50 микрометров. Даже после обработки различие в размерах частиц клонидина в разных композициях оставалось неизменным: менее 5 микрометров и в интервале 10-50 микрометров. Частицы клонидина были равномерно распределены по всему объему полимера.

Пример 8

Сравнительные способы получения пеллет, насыщенных лекарственным средством

Классификация частиц лекарства по размерам

Клонидин HCl суспендировали в ацетоне с получением мутной суспензии (~10 мг / 4 мл). Суспензию добавляли с помощью пипетки в держатель фракционной ячейки лазерного дифракционного анализатора размера частиц Horiba Instruments Partica LA-950 до тех пор, пока % пропускания не достигал 80-90%.

На Фиг.10 представлена столбиковая диаграмма распределения частиц клонидина для композиции в Примере 3 перед добавлением полимера. Незакрашенные столбики представляют размер частиц клонидина в том виде, как он получен от производителя (обозначен как «из бутылки» на Фиг.2), использованный в композиции распылительно высушенного измельченного PLGA 8515, а закрашенные столбики представляют размер частиц клонидина, использованного в композиции высушенного распылением измельченного PLGA 8515.

В свете подробного описания изобретения и вышеуказанных примеров,, очевидно, что в результате осуществления изобретения удалось решить ряд поставленных задач.

Объяснения и иллюстрации, представленные в настоящем описании, направлены на ознакомление специалистов в данной области техники с изобретением, его принципами и его практическим применением. Специалисты в данной области техники, могут адаптировать и применить настоящее изобретение в его многочисленных формах, которые наилучшим образом согласуются с требованиями практического применения. Соответственно, предполагается, что конкретные варианты реализации настоящего изобретения, изложенные в описании, не исчерпывают и не ограничивают объем правовой охраны настоящего изобретения.