новые однократные единичные составы карбапенема и аминогликозида

Классы МПК:A61K31/43  соединения,содержащие 4-тио-1-азабицикло[320] гептановые циклические системы, тесоединения, содержащие циклическую систему формулы , например пенициллины, пенемы
A61K31/7036  содержащие по крайней мере одну аминогруппу, непосредственно присоединенную к карбоциклическому кольцу, например стрептомицин, гентамицин, амикацин, валидамицин, фортимицины
A61P31/04 антибактериальные средства
Патентообладатель(и):ЧАУДХАРИ Ману (IN)
Приоритеты:
подача заявки:
2009-09-15
публикация патента:

Изобретение относится к фармацевтическим составам и предназначено для обеспечения бактерицидной эффективности. Фармацевтический состав содержит два различных антибиотика в качестве активных компонентов, присутствующих в виде синергичной комбинации фиксированной дозы в парентеральной лекарственной форме. При этом первый антибиотик представляет собой карбапенем или его фармацевтически приемлемые соли, а второй антибиотик представляет собой аминогликозид, который представляет собой этимицин или его фармацевтически приемлемые соли. Указанный первый антибиотик и указанный второй антибиотик присутствуют в весовых соотношениях от 6:1 до 13:1. Также фармацевтический состав содержит одну или более добавку, выбранную из группы синтетических/натуральных аминокислот/витаминов/стабилизаторов/ полимеров/антиоксидантов/питательных микроэлементов. Фармацевтический состав, использующийся при очень низких концентрациях, повышает эффективность лечения пациентов, страдающих от или чувствительных к смешанным мультибактериальным смертельным инфекциям с низкой переносимостью лекарственного средства и болезни и имеющих риск потенциальной токсичности, где потенциальная токсичность вследствие высоких доз представляет собой основание для беспокойства. 7 з.п. ф-лы, 3 табл., 6 ил., 1 пр.

Рисунки к патенту РФ 2521391

новые однократные единичные составы карбапенема и аминогликозида, патент № 2521391 новые однократные единичные составы карбапенема и аминогликозида, патент № 2521391 новые однократные единичные составы карбапенема и аминогликозида, патент № 2521391 новые однократные единичные составы карбапенема и аминогликозида, патент № 2521391 новые однократные единичные составы карбапенема и аминогликозида, патент № 2521391 новые однократные единичные составы карбапенема и аминогликозида, патент № 2521391

ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Область изобретения относится к фармацевтическим составам. Более конкретно она относится к низкодозовым синергичным составам двух антибиотиков, выбранных из двух различных групп, а именно, карбапенема и аминогликозида, которые присутствуют в виде однократной единичной фиксированной низкодозовой инъекции, для лечения бактериальных/мультибактериальных инфекций. Изобретение дополнительно относится к составам, которые могут преодолевать устойчивость к карбапенему и аминогликозиду и которые снижают токсичность, вызванную лекарственное средством и болезнью, что делает их идеальными для применения у новорожденных, детей и других пациентов с низкой переносимостью, которые подвержены серьезным смертельным инфекционным болезням.

ПРЕДПОСЫЛКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Устойчивость к антибиотикам стала серьезной проблемой общественного здравоохранения с экономическими и социальными последствиями по всему миру, будь-то внебольничные инфекции, например, стрептококковые инфекции, пневмония, брюшной тиф и т.д., или госпитальные инфекции, вызванные устойчивым к метициллину Staphylococcus aureus (MRSA), устойчивыми к ванкомицину энтерококками (VRE), S. aureus, обладающий промежуточной чувствительностью к ванкомицину (VISA). В последние 15 лет наблюдалось увеличение распространения бактериальной устойчивости к антибиотикам, несмотря на внедрение сильных новых антибактериальных средств, принадлежащих к новым химическим классам, такие как пенемы, цефемы, оксацефемы, монобактамы.

Карбапенемы являются до сих пор лекарственными средствами выбора для организмов с множественной устойчивостью к лекарственным средствам. [Rahal JJ Critical Care 2008, 12 (Suppl 4): S5]. Эта группа антибиотиков стремительно заменяет цефалоспорины и хинолоны в лечении грамотрицательных бактерий с множественной устойчивостью к лекарственным средствам и также используется для лечения госпитальных и смешанных бактериальных инфекций. Тем не менее, госпитальные изоляты могут без труда развивать устойчивость к карбапенемам из-за сниженного усвоения лекарственного средства, что ведет к массовому появлению штаммов устойчивых к имипенему/меропенему. [El Amin N. et al, APMIS 2005; 113: 187-96].

Shashikala et al. [Indian J Pharmacol 2006, 38 (4), 287-288] показали высокое распространение устойчивости к карбапенему среди штаммов R. aeruginosa, выделенных из соответствующих клинических образцов. Другое исследование, проведенное [Taneja et al, Indian J Med Sci 2003; 57:294-9] показало 42% устойчивость к имипенему в мочевых изолятах.

Впрочем, карбапенемы используются для лечения серьезных инфекций, на крайний случай, когда организм устойчив к первоочередным средствам выбора, хотя развивающаяся устойчивость к карбапенемам дополнительно ограничивает возможные варианты лечения.

В то же время традиционно исследовались комбинации многочисленных антибиотиков, направленные на усиление антибактериальной эффективности, например, Nakamura et al. [Journal of Antimicrobial Chemotherapy. 2000; (46): 901-04] сообщали, что комбинации меропенема с каждым из трех аминогликозидов, арбекацином, амикацином и нетилмицином, были эффективными против почти всех штаммов Р. Aeruginosa, но эти штаммы были чувствительными также к меропенему.

Mueller et al. [Critical Care 2003, 7 (Suppl 2): P126] сообщали, что карбапенемы, такие как имипенем, показывает важные противомикробные активности против Pseudomonas aeruginosa и Acinetobacter calcoaceticus/baumanii при дополнительном совместном введении с аминогликозидом гентамицином и/или амикацином.

Katou et al. [Chemotherapy 2005; 51: 387-391] исследовали, что комбинации панипенема и аминогликозидов (арбекацина, амикацина, ванкомицина и нетилмицина) показали аддитивные эффекты против MRSA и Р. aeruginosa.

Tasaka et al. [Jpn J Antibiot. 2002: 55 (2): 181-6] пришли к выводу, что меропенем превосходит имипенем в комбинированном эффекте с амикацином против Р. aeruginosa. Дополнительно, меропенем показал более высокие антипсевдомонадные активности, чем другие карбапенемы, исследуемые в обоих условиях, отдельно и в комбинации с амикацином. В отношении клинической эффективности и предупреждения устойчивости к антибиотикам, монотерапия меропенемом или комбинированная терапия меропенемом с аминогликозидом является наиболее превосходным лечением псевдомонадных инфекций, которые являются чувствительными к пенемам.

Помимо проблемы с устойчивостью, карбапенемы также демонстрируют токсичности, связанные с высокой дозой. Традиционные терапии с карбапенемами также имеют существенные побочные эффекты, например, Norrby et al. (Drug Safety. 1996: 15 (2): 87-90) обсуждали, что подобно другим бета-лактамовым антибактериальным средствам, карбапенемы имеют нейротоксический потенциал, который представляется более высоким, чем таковой у пенициллинов и цефалоспоринов. Пароксизмы отмечались в нескольких больших исследованиях пациентов, получающих лечение с высокими дозами имипенема/циластатина.

Другие проблемные побочные эффекты включают нефротоксичность и пароксизмы, связанные с введением карбапенемов. Bruce M. Tune [Pediatr Nephrol (1997) 11: 768-772] обсуждает существенную почечную токсичность, которая редко наблюдалась с пенициллинами и нечасто с цефалоспоринами, представляющую собой больший риск с пенемами.

Arnold H Seto [The Annals of Pharmacotherapy, 2005: Vol.39, No.2, pp.352-356] описывал связанные с эртапенемом пароксизмы у пациента, проходящего перитонеальный диализ. Эти побочные эффекты часто препятствует следованию медицинским сообществом рекомендуемой схемы лечения. Согласно Всемирной Организации Здравоохранения S. pneumoniae является ведущей причиной тяжелой пневмонии во всем мире у детей возрастом младше 5 лет, приводя к более чем 1 миллиону смертей у детей каждый год [Pneumococcal Vaccines: WHO Position Paper: Wkly Epidemiol Rec, Vol 74, 177-183, 1999]. Принятая в настоящее время терапия для тяжелых бактериальных инфекций дыхательных путей, особенно для лечения пневмонии у пациентов с нижеследующими заболеваниями, включает лечение различными внутривенными антибактериальными средствами. Они обычно применяются в двойных или тройных комбинациях.

Инфекции ЦНС являются существенной причиной заболеваемости и смертности у детей. Даже с применением антибиотикотерапии, бактериальный менингит остается серьезной причиной младенческой заболеваемости и смертности и представляет бактериологическое неотложное состояние, требующее немедленной диагностики и лечения. Всемирная Организация Здравоохранения оценивает, что бактериальный менингит поражает 426000 детей младше 5 лет ежегодно с 85000 смертельными случаями. Распространенность неонатального менингита не показывает существенного изменения последние 25 лет, несмотря на существенные достижения в научном знании и разработку новых антибиотиков.

Патент США № 4757066 раскрывает композицию и способ устранять почечные проблемы, связанные с введением антибиотика карбапенема при введении с N-ацилированной аминокислотой. Другая заявка на патент США № 2005/0020567 А1 описывает способ лечения бактериальной инфекции с использованием гемифлоксацина (фторхинолона) и антибиотика карбапенема, где отдельное, одновременное или последовательное введение осуществляют для достижения эффективности. Патент США № 6221859 В1 описывает применение новых антибактериальных средств 2-(нафтосультамил)метил-карбапенема в комбинации с другими бета-лактамами, которые являются пригодными в лечении и профилактике энтерококковых инфекций. Но ни одна из патентных/исследовательских публикаций известного уровня техники не раскрывает однократный состав фиксированной дозы, содержащий карбапенем и аминогликозид. Дополнительно, они не раскрывают состав, который вместе с добавочными средствами может преодолеть устойчивость к карбапенему и аминогликозиду, одновременно снижая токсичность, вызванную лекарственным средством и болезнью.

В свете приведенного выше обсуждения и ссылок, процитированных в предпосылках данной заявки, абсолютно ясно, что устойчивость среди карбапенемов возрастает с тревожной скоростью, приводя к большей заболеваемости и смертности пациентов от госпитальных инфекций, а также от внебольничных инфекций. Дополнительно, токсичности, связанные с высокими дозами, являются также главной заботой для безопасного применения карбапенемов. Следовательно, существует в высшей степени настоятельная необходимость в защите и усилении бактериостатической/бактерицидной активности существующих антибиотиков и снижении токсичностей, связанных с высокими дозами существующих карбапенемов и других антибиотиков. Таким образом, существовала большая необходимость в продукте данного изобретения, который может обеспечить преодоление устойчивости к лекарственному средству, снижение токсичностей, вызванных лекарственным средством и болезнью, помимо увеличения эффективности, который к тому же в очень низких концентрациях лекарственного средства и доступен в виде однократной единицы для инъекции.

ТЕХНИЧЕСКОЕ ПРЕПЯТСТВИЕ ДЛЯ ДАННОГО ИЗОБРЕТЕНИЯ

Недостаток пригодности существующей терапии: Большинство из применяемых в настоящее время лекарственных средств приводят к нежелательным побочным эффектам или даже отсутствию эффективности вследствие устойчивости, вызванной длительным введением. В случае новорожденных и детей, где более высокие дозы могут быть токсическими и более низкие дозы существующих терапий могут не работать. Снижение доз до концентрации, где эффективность достигается с меньшими побочными эффектами, представляло серьезные трудности.

1. Доступность: Лекарственные средства, которые, как обнаружено, являются эффективными либо отдельно, либо в комбинации, могут не быть коммерчески доступными в виде комбинированного состава для однократного введения, из-за трудностей множественных проколов, усложненных процедур и несовместимости и стабильности, относящейся к лекарственному средству.

2. Летальный исход: Совместное введение лекарственных средств является рискованным вследствие отсутствия установленных данных о безопасности, что может приводить к увеличенному количеству летальных исходов.

3. Токсичность и побочные эффекты: Карбапенем/цефалоспорины/аминогликозиды/гликопептиды вызывают серьезные токсические и побочные эффекты, как указано в ссылках, цитируемых выше.

4. Нейротоксичность и ограничение доз: новые однократные единичные составы карбапенема и аминогликозида, патент № 2521391 -лактамовые антибиотики и пенемы являются потенциально нейротоксическими и могут вызывать пароксизмы, если вводятся в высоких дозах по отношению к почечной функции и/или массе тела. Другие осложнения включают абсцесс мозга, сбор субдуральной жидкости и фокальные данные неврологического исследования. Вследствие этого, ограничение доз представляет собой трудность для того, чтобы ограничить токсичность.

5. Устойчивость: Имеет место высокая частота устойчивости к цефалоспоринам и пенемам у грамотрицательных аэробных бацилл, а также увеличение распространения высоко устойчивых к пенициллину пневмококков.

Данное изобретение обеспечивает решение:

1 для преодоления устойчивости к лекарственному средству,

2 для снижения токсичностей, вызванных лекарственным средством, таких как нейротоксичность, нефротоксичность, гепатотоксичность и т.д.,

3 для снижения окислительного стресса, вызванного болезнью,

4 для усиленной эффективности при низких концентрациях лекарственного средства,

5 более безопасный состав со всеми растворами в однократной единице для инъекции,

6 стабильные, совместимые составы,

7 более широкий бактерицидный диапазон с синергичным действием,

8 более безопасная и лучшая альтернатива для пациентов с нарушением иммунитета /пожилых/ новорожденных пациентов.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Данное изобретение обеспечивает новые комбинации антибиотиков, в которых заметная эффективность достигается при очень низких концентрациях. Это изобретение дополнительно относится к новым синергичным антибиотическим составам низкой концентрации, содержащим две различные группы антибиотиков, а именно, карбапенем и аминогликозид, вместе с некоторыми пригодными добавочными средствами, где указанные составы пригодны для лечения осложненных бактериальных/мультибактериальных инфекций. Данное изобретение тем самым обеспечивает, среди прочего, определенные комбинации лекарственных средств, составы фармацевтических композиций, содержащие такие комбинации, и способы лечения пациентов, страдающих от или чувствительных к смешанным мультибактериальным смертельным инфекциям, таким как респираторные, легочные инфекции, инфекции ЦНС и подобное, особенно тем, которые вызваны грамотрицательными бактериями или бактериями, устойчивыми к антибиотикам, с помощью таких комбинаций или составов композиций путем минимизации токсических эффектов, побочных эффектов, нежелательных эффектов и снижения токсичностей, вызванных болезнью и лекарственным средством, у пациентов. Композиция изобретения имеет улучшенную эффективность с дозой меньшей, чем индивидуально установленные терапевтические концентрации лекарственных средств активных компонентов.

ЦЕЛИ

Целью изобретения является раскрыть новые синергичные антибиотические составы фиксированной дозы, в которых заметная эффективность достигается при очень низких концентрациях.

Другой целью изобретения является раскрыть антибиотическую композицию фиксированной дозы и состав, изготовленный из нее, который может преодолевать устойчивость к карбапенему и аминогликозиду и снижать токсичность, вызванную лекарственным средством и болезнью.

Еще одной целью изобретения является раскрыть безопасные и эффективные низкодозовые антибиотические составы, которые могут снижать осложнения, связанные с болезнью, и минимизировать риск системных эффектов.

Дополнительной целью данного изобретения является составление и введение более низкой дозы комбинации с лучшей эффективностью, чем любой из двух индивидуально вводимых лекарственных средств, против бактерий с устойчивостью к лекарственному средству. Композиция улучшает эффективность с концентрациями более низкими, чем индивидуально установленные терапевтические концентрации лекарственных средств активных компонентов.

Дополнительной целью изобретения является раскрыть новые составы двух различных групп антибиотиков в качестве активных компонентов, используя новый аминогликозид и карбапенемы вместе с добавочными средствами, присутствующими в виде однократных единичных инъекций фиксированных доз, эффективных при очень низкой концентрации, что делает их идеальными для применения у новорожденных, детей и других пациентов с низкой переносимостью, которые подвержены серьезным смертельным инфекционным болезням.

ДЕТАЛЬНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Данное изобретение раскрывает новую синергичную антибиотическую композицию фиксированной дозы и составы, изготовленные из нее, в которых заметная эффективность достигается при очень низких концентрациях со снижением токсичностей, вызванных лекарственное средством и болезнью. Дополнительно, изобретение относится к низкодозовым комбинированным антибиотическим составам, включающим две различные группы антибиотиков, где один из антибиотиков представляет собой любой из карбапенемов, выбранных из группы из меропенема, имипенема, эртапенема, дорипенема, биапенема, панипенема или их фармацевтически приемлемой соли и подобного, а другой антибиотик представляет собой аминогликозид, выбранный из группы из амикацина, нетилмицина, тобрамицина, гентамицина, этимицина, канамицина, арбекацина или их фармацевтически приемлемой соли и подобного. Дополнительно, изобретение приводит к минимизации токсических побочных эффектов, нежелательных эффектов и снижению токсичностей, вызванных болезнью и лекарственным средством, у пациентов путем добавления некоторых добавок к составам. Изобретение дополнительно относится к новым комбинациям лекарственных средств, фармацевтическим композициям, содержащим такие комбинации, и способам лечения пациентов, страдающих от или чувствительных к смешанным мультибактериальным смертельным инфекциям, таким как легочные инфекции, инфекции ЦНС и подобное, особенно тем, которые вызваны грамотрицательными бактериями или бактериями, устойчивыми к антибиотикам, с помощью таких комбинаций или композиций путем снижения токсичностей, вызванных лекарственным средством и болезнью.

Изобретение дополнительно раскрывает новые составы из двух антибиотиков в качестве активных компонентов, присутствующие в виде однократных единичных составов фиксированной дозы, эффективных при очень низких концентрациях лекарственного средства, что делает их идеальными для применения у новорожденных, детей и других пациентов с низкой переносимостью и подверженных серьезным смертельным инфекционным болезням.

Более конкретно изобретение относится к новым комбинациям и композициям из двух совершенно различных групп антибиотиков, где один из антибиотиков представляет собой любой из карбапенемов, выбранных из группы, детально описанной выше, другой антибиотик представляет собой аминогликозид, выбранный из амикацина, гентамицина или нового аминогликозида этимицина, присутствующих в виде свободной кислоты или их фармацевтически приемлемых солей, таких как натрия, калия, сульфат, фосфат, хлоргидрат и подобное, скомбинированными первый раз вместе в весовом соотношении от 6:1 до 13:1, в виде однократной предварительно смешанной единицы вместе с некоторыми дополнительными средствами, тем самым позволяя композиции и составу, изготовленному из нее, преодолевать устойчивость к карбапенему и аминогликозиду и снижать токсичность, вызванную лекарственным средством и болезнью, для того, чтобы обеспечить низкодозовые составы, пригодные для новорожденных, детей и других пациентов с низкой переносимостью, которые подвержены серьезным смертельным смешанным мультибактериальным инфекционным болезням, где потенциальная токсичность вследствие более высоких доз представляет собой основание для беспокойства.

Комбинированные составы содержат некоторые добавки, выбранные из группы синтетических/натуральных аминокислот/витаминов/стабилизаторов/полимеров/антиоксидантов/питательных микроэлементов или их фармацевтически приемлемой соли и подобного, которые являются частью пищевых добавок в конкретных весовых соотношениях для придания добавочных преимуществ в снижении токсичностей, вызванных лекарственным средством и болезнью. Дополнительно, эти компоненты могут быть или добавлены непосредственно в композиции во время составления или могут также быть добавлены к растворителю, который используется для растворения указанных составов.

Более конкретно данное изобретение относится к комбинированным составам, содержащим новый аминогликозидный антибиотик этимицин, присутствующий в виде сульфата, в комбинации с любым карбапенемом, таким как имипенем, меропенем, эртапенем, панипенем и подобное, присутствующим в виде свободной кислоты или их фармацевтически приемлемых солей, скомбинированным в весовых соотношениях от 0,076:1 до 0,166:1, с пригодным добавочным средством, выбранным из группы синтетических/натуральных аминокислот/витаминов/стабилизаторов/полимеров/антиоксидантов/питательных микроэлементов или их фармацевтически приемлемой соли и подобного, где весовое соотношение активных компонентов к добавкам составляет от 1:0,0001 до 1:0,75, тем самым позволяя композиции и составу, изготовленному из нее, преодолевать устойчивость к карбапенему и аминогликозиду и снижать токсичность, вызванную лекарственным средством и болезнью. Добавочные средства могут быть выбраны из L-аргинина, EDTA (этилендиаминтетраацетат), PLP (пиридоксальфосфат), аскорбиновой кислоты, биотина, тиамина, рибофлавина, полиэтиламина, селена, глюконовой кислоты, цинка или их фармацевтически приемлемых солей, чтобы придать добавочные преимущества вместе с комбинированными составами либо непосредственно в качестве добавки к комбинированным составам антибиотиков, или в качестве растворителя для антибиотических составов.

Было обнаружено, что средства, которые являются хорошо известными, такие как аминокислоты, хелатирующее средство, витамины, питательные микроэлементы и подобное, и которые также являются частью пищевой добавки, являются достаточно полезными в снижении токсичностей, вызванных лекарственным средством и болезнью, если даются в конкретных весовых соотношениях вместе с лекарственным средством во время введения, которые могут быть предварительно смешаны с активными компонентами во время составления, или добавлены к растворителю, или, альтернативно, использоваться во время инфузии.

Экспериментальные результаты подтвердили, что общепринятые хорошо известные средства, такие как L-аргинин, EDTA, PLP, аскорбиновая кислота, биотин, тиамин, рибофлавин, полиэтиламин, селен, глюконовая кислота, цинк или их фармацевтически приемлемые соли, способны регулировать осложнения многих органов при серьезных смертельных болезнях и у пациентов с низкой переносимостью и низким иммунным потенциалом. Дополнительно наблюдалось, что токсичности, вызванные лекарственным средством и болезнью, обычно связаны с дефицитом любого из указанных компонентов.

Хорошо известно применение аминокислот, чтобы катализировать фактически все химические реакции в организме, регулировать генную экспрессию, в качестве главных структурных элементов всех клеток, чтобы регулировать иммунную систему, формировать главные составляющие мышцы, служить в качестве нейромедиаторов и модуляторов различных физиологических процессов. Роль L-аргинина в качестве стабилизирующего средства была раскрыта в предыдущей патентной заявке данного изобретателя № PCT/IN2005/000415. Аналогично, хорошо известно применение EDTA в качестве хелатирующего средства. Дополнительная роль EDTA в качестве ингибитора образования частиц была рассмотрена в предыдущей патентной заявке данного изобретателя № PCT/IN2005/000382. Хорошо известна роль витаминов в качестве пищевой добавки, в лечении кожных нарушений, в нормальном функционировании нервных клеток, заживлении ран, образовании здоровых костей и контроле гормональных функций.

В данном изобретении было установлено, что введение одного или более из витамина В6 (PLP), EDTA, селена, полиэтиламина, аскорбиновой кислоты, L-аргинина и т.д. наряду с антибиотиками вместе или раздельно во время введения в конкретных весовых соотношениях (активные компоненты к добавочному средству в соотношении от 1:0,0001 до 1:0,75) обеспечивает дополнительные преимущества в форме снижения окислительного стресса, улучшения кровотока, снижения перекисного окисления липидов, снижения печеночной и почечной токсичностей и, тем самым, помогает в существенном снижении токсичностей, вызванных болезнью и лекарственным средством, вместе со снижением осложнений органной недостаточности. Один или более из этих компонентов вместе или отдельно могут быть либо добавлены к составам антибиотиков, либо к растворителю, используемому для разбавления составов, образованных в результате изобретения. Было обнаружено, что эти компоненты не только снижают токсические эффекты составов данных изобретений, вызванные лекарственным средством и болезнью, но также равны по эффективности в отношении снижения токсичности других антибиотических составов для инъекций.

Следовательно, данное изобретение относится к новым составам, содержащим две или более различных групп антибиотиков в качестве активных компонентов, где первый из антибиотиков представляет собой карбапенем, выбранный из группы меропенема, эртапенема, дорипенема, имипенема, панипенема и подобного или их фармацевтически приемлемых солей, второй антибиотик представляет собой аминогликозид, выбранный из группы амикацина, нетилмицина, тобрамицина, гентамицина, этимицина, канамицина, арбекацина или их фармацевтически приемлемых солей и подобного, присутствующих в весовом соотношении карбапенема к аминогликозиду в виде от 6:1 до 13:1, вместе с одной или более добавками, выбранными из группы синтетических/натуральных аминокислот/витаминов/стабилизаторов/полимеров/антиоксидантов/питательных микроэлементов или их фармацевтически приемлемых солей и подобного, где весовое соотношение активных компонентов к добавкам составляет от 1:0,0001 до 1:0,75 (как считается подходящим для состава), тем самым позволяя композиции и составу, изготовленному из нее, преодолевать устойчивость к карбапенему и аминогликозиду и снижать токсичность, вызванную лекарственным средством и болезнью. Состав имеет улучшенную эффективность с дозой меньшей, чем индивидуально установленные терапевтические концентрации лекарственных средств активных компонентов, безопасен и присутствует в виде состава предварительно смешанного сухого порошка для инъекции для растворения с растворителем, который является предпочтительно водой для инъекции или, альтернативно, содержит один или более из добавочных средств.

Один из вариантов осуществления изобретения представляет собой раскрытие композиции, где указанный карбапенем представляет собой меропенем или его фармацевтически приемлемую соль, которая присутствует в диапазоне от 62,5 мг до 3600 мг указанной композиции, указанный новый аминогликозид представляет собой этимицин или его фармацевтически приемлемую соль, которая является этимицин сульфатом, присутствующим в диапазоне от 50 мг до 400 мг указанной композиции вместе с EDTA или ее фармацевтически приемлемой солью, где соотношение активных компонентов к EDTA составляет от 1:0,025 до 1:0,25. Композиции дополнительно содержат добавки, выбранные из PLP, селена, меди, цинка или их фармацевтически приемлемых солей, где соотношение активного компонента к добавкам составляет от 1:0,01 до 1:0,5, вместе с комбинированными составами, которые добавляют либо непосредственно как добавку к указанным составам, либо добавляют в растворитель, используемый для растворения антибиотических составов для лечения тяжелых бактериальных/мультибактериальных инфекций. Новые составы, полученные таким образом из данного изобретения, имеют очень низкую токсичность и показывают синергичный эффект при низких концентрациях лекарственного средства/низких дозах. Благодаря заметной эффективности при низких концентрациях, составы особенно пригодны для новорожденных, детей и других пациентов с низкой переносимостью лекарственного средства и болезни, которые подвержены серьезным смертельным смешанным мультибактериальным инфекционным болезням, где потенциальная токсичность из-за высоких доз представляет собой основание для беспокойства.

Дополнительно, аминогликозидный антибиотик, используемый в данном изобретении, представляет собой новый антибиотик (этимицин сульфат), который имеет минимальную токсичность в своей группе. Этимицин сульфат [(патент Китая № ZL 93114123), патент США (US 005814488 A), патент Великобритании (UK GB 2293383 В)]. Среди всех аминогликозидных антибиотиков он имеет минимальную ототоксичность и нефротоксичность. Доступная обычная доза инъекции этимицина сульфата для взрослых от 100 мг/1 мл до 200 мг/2 мл для введения каждые 12 часов. Лекарственное средство имеет очень хороший бактерицидный диапазон и широкий спектр действия с небольшими нежелательными эффектами по сравнению с другими аминогликозидами. В то же время он имеет свои собственные ограничения. Будучи аминогликозидом, лекарственное средство не может вводиться для длительных лечений или в комбинации с другими антибиотиками, с которыми оно несовместимо.

Новым признаком данного изобретения является комбинация нового аминогликозида этимицина и карбапенемов, что раскрывается впервые.

Другим новым признаком данного изобретения являются комбинации составов, проявляющих эффективность при концентрациях лекарственного средства, которые в 2,5-10 раз меньше, чем концентрация лекарственного средства в общепринятом лечении (50-80% снижение дозы).

Другой вариант осуществления изобретения представляет собой раскрытие состава, где указанный карбапенем представляет собой эртапенем или его фармацевтически приемлемую соль, которая присутствует в диапазоне от 50 мг до 1800 мг указанной композиции, или, альтернативно, указанный карбапенем представляет собой панипенем или его фармацевтически приемлемую соль, которая присутствует в диапазоне от 25 мг до 1500 мг указанной композиции, указанный аминогликозид выбирают из амикацина, гентамицина, этимицина или его фармацевтически приемлемой соли, которая предпочтительно является сульфатной солью, присутствующей в диапазоне от 10 мг до 450 мг указанной композиции вместе с указанным добавочным средством, которое предпочтительно представляет собой основную аминокислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, где соотношение активных компонентов к добавке составляет от 1:0,05 до 1:0,75. Композиция необязательно содержит больше добавок, таких как EDTA, селен, цинк, PLP или их фармацевтически приемлемые соли, которые могут быть предварительно смешаны с активными компонентами во время составления или добавлены к растворителю или, альтернативно, использоваться во время инфузии.

Инновационным признаком изобретения является комбинирование этих двух антибиотиков вместе с одним или более хорошо определяемым средством, подобно аминокислотам, хелатирующим средствам, витаминам и подобному, такому как PLP (Витамин В6), EDTA, селен/цинк и/или L-аргинин, которые являются хорошо известной частью ежедневного рациона, но при введении вместе с комбинацией антибиотиков в конкретных весовых соотношениях от 1:0,0001 до 1:0,75 помогают в снижении нейро-, почечной и печеночной токсичностей путем снижения окислительного стресса, переокисления липидов и улучшения кровотока, помимо преодоления устойчивости к лекарственному средству и улучшенного проникновения в ткани, что в итоге приводит к снижению необходимых терапевтических концентраций лекарственного средства. Указанные средства, которые либо добавляют к составам антибиотиков для растворения водой для инъекции, либо добавляют в растворитель для антибиотического состава, могут снизить токсичность, вызванную любым известным антибиотиком.

Еще один аспект этого изобретения представляет собой раскрытие антибиотического состава с существенно низкой концентрацией для лечения осложненных бактериальных/мультибактериальных инфекций, например, тех, которые вызваны Escherichia coli, Enterobacteria species, Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis, Pseudomonas aeruginosa, Streptococcus pneumoniae, MRSA, Serratia marcescens, Haemophilus influenzae, Burkholderia cepacia, Stenotrophomonas maltophilia, Alcaligenes xylosoxidans. Nei sseria meningitidis (менингококк), Haemophilus influenzae, Listeria monocytogenes, Cryptococcus neoformans и подобным.

Способ лечения включает парентеральное введение состава, который высвобождается медленно в продолжительной форме или немедленно в месте инъекции и предпочтительно доступен в форме сухого порошка после растворения пригодным растворителем/разбавителем, который может быть водой для инъекции отдельно или любыми добавками, добавленными к воде для инъекции.

Композиция представляет собой однократную единицу, упакованную в запаянный воздухонепроницаемый фармацевтически приемлемый контейнер, который выбран из группы, включающей флакон, ампулу, шприц, пакет, упаковку и автоинжектор и подобное, присутствующую в виде сухого порошка для разведения, лиофилизированного порошка, в виде дозированного концентрата в форме частиц лекарственного средства, порошков, гранул, наночастиц, микросфер и подобного. Композиция соответствующе защищена от влаги, света и разрушения с помощью микроатмосферы вакуума или инертного газа или в находящемся под давлением диоксиде углерода.

Соответственно другой аспект данного изобретения представляет собой обеспечение фармацевтических композиций и составов, изготовленных из них, которые являются безопасными, менее токсическими и имеют эффективность против широкого спектра инфекционных организмов, и обеспечение композиций, которые пригодны в обеспечении эффективного лечения против бактерий с устойчивостью к множеству лекарственных средств.

Способ приготовления состава включает следующие этапы:

(a) стерильное наполнение/смешивание указанных антибиотических ингредиентов или их фармацевтически приемлемых солей,

(b) стерильное добавление/смешивание добавок,

(c) продолжение указанного стерильного добавления/наполнения/смешивания в течение периода времени в диапазоне от около 1 часа до около 6 часов,

(d) дозирование стерильного материала для наполнения/смеси, и

(e) закупорка в стерильных условиях с предварительным/последующим наполнением инертным газом

Способ может быть изменен для создания состава в лиофилизированной форме или микрочастиц/микросфер продолжительного высвобождения, используя нанотехнологию. Все такие изменения лежат в объеме данного изобретения.

Следует понимать, что изобретение не ограничивается конкретными вариантами осуществления изобретения, описанными выше, которые представлены для ограниченной цели проиллюстрировать это изобретение, так как модификации конкретных вариантов осуществления, очевидные для специалиста в данной области техники, могут быть созданы и все еще попадать в объем прилагаемой формулы изобретения. Также следует понимать, что используемая терминология применяется с целью описания конкретных вариантов осуществления, и не подразумевается, что она является ограничивающей. Наоборот, объем данного изобретения будет установлен прилагаемой формулой изобретения.

Дополнительно, в данном описании и прилагаемой формуле изобретения формы единственного числа включают ссылку на формы множественного числа, если только контекст ясно не диктует обратное.

Таблица 1:
Эффективность при низкой дозе (Данные минимальной ингибирующей концентрации (MIC))
In-vitro микробная эффективность циластатина + имипенема, меропенема, этимицина сульфата и лекарственного средства изобретения
новые однократные единичные составы карбапенема и аминогликозида, патент № 2521391 MIC (мкг/мл)
Микроорганизмы № MTCCЦиластатин + имипенем МеропенемЭтимицин Лекарственное средство изобретения с добавкой
K. pneumoniae 10031 (ATCC)0,5 180,125
Р. vulgaris 4260,250,0625 40,015625
Р. aeruginosa 168812 80,5
Е. coli1687 0,06250,0625 0,1250,015625
В. subtilis 7360,52 80,25
Е. cloacae509 0,250,125 20,0625
S. aureus737 10,58 0,125
С. braakii 26900,06250,125 20,015625
М. smegmatis 9950,1250,025 20,015625
A. baumanii1425 0,250,125 20,015625
N. mucosa1722 0,250,1251 0,015625
MRSA-0,5 0,54 0,0625
* Лекарственное средство изобретения - меропенем + этимицин + EDTA + PLP

Таблица 2:
Таблица, показывающая, что при концентрациях 0,005 мкг и 0,05 мкг, когда меропенем, этимицин, эртапенем и их комбинации без EDTA либо не имеют зоны ингибирования, либо размер зоны является очень-очень малым по сравнению FDC (комбинацией фиксированной дозы) с EDTA и другими добавками, указывая на превосходство данного изобретения
Культура: K. pneumoniae (10031 АТСС)
№ п/пКонцентрация лекарственного средства (мкг)Зона ингибирования
новые однократные единичные составы карбапенема и аминогликозида, патент № 2521391 новые однократные единичные составы карбапенема и аминогликозида, патент № 2521391 меропенем этимицинмеропенем + этимицин меропенем + этимицин + EDTA + X
10,005нет нетнет 20,33
2 0,0514,36нет 15,0921,23
30,5 23,8716,6428,40 30,24
новые однократные единичные составы карбапенема и аминогликозида, патент № 2521391 новые однократные единичные составы карбапенема и аминогликозида, патент № 2521391 эртапенем этимицинэртапенем + этимицин эртапенем + этимицин + EDTA + Y
10,005нет нетнет 18,67
2 0,05нетнет нет20,98
30,5 15,9016,5019,26 23,57
Культура: - Е. Coli (1687 MTCC)
новые однократные единичные составы карбапенема и аминогликозида, патент № 2521391 новые однократные единичные составы карбапенема и аминогликозида, патент № 2521391 меропенем этимицинмеропенем + этимицин меропенем + этимицин + EDTA + X
10,0058,88 нет12,07 18,09
2 0,0515,709,42 16,0519,78
30,5 22,9716,5025,30 27,45
новые однократные единичные составы карбапенема и аминогликозида, патент № 2521391 новые однократные единичные составы карбапенема и аминогликозида, патент № 2521391 эртапенем этимицинэртапенем + этимицин эртапенем + этимицин + EDTA + Y
10,00510,10 нет10,70 17,79
2 0,0515,499,31 16,2122,03
30,5 21,4515,7022,44 24,67
4 1,023,39 17,5724,2326,99
Культура: С. braakii (2690 MTCC)
новые однократные единичные составы карбапенема и аминогликозида, патент № 2521391 Концентрация лекарственного средства (мкг)меропенем этимицинмеропенем + этимицин меропенем + этимицин + EDTA + X
10,0059,35 нет13,10 19,67
2 0,0523,35нет 23,9029,88
30,5 28,6018,7032,42 37,07

новые однократные единичные составы карбапенема и аминогликозида, патент № 2521391 Концентрация лекарственного средства (мкг)эртапенем этимицинэртапенем + этимицин эртапенем + этимицин + EDTA + Y
10,00510,52 нет13,36 23,23
2 0,0518,95нет 21,1727,95
30,5 27,8819,1029,57 30,07
Культура: - P. aerusinosa (Т 688 MTCC)
№ п/пКонцентрация лекарственного средства (мкг)Зона ингибирования
новые однократные единичные составы карбапенема и аминогликозида, патент № 2521391 новые однократные единичные составы карбапенема и аминогликозида, патент № 2521391 меропенем этимицинмеропенем + этимицин меропенем + этимицин + EDTA + X
10,005нет нетнет 22,13
2 0,0513,64нет 15,8422,33
30,5 21,8512,4924,02 26,97
новые однократные единичные составы карбапенема и аминогликозида, патент № 2521391 Концентрация лекарственного средства (мкг)эртапенем этимицинэртапенем + этимицин эртапенем + этимицин + EDTA + Y
10,005нет нетнет 22,80
2 0,05нетнет нет23,10
30,5 нет12,6012,73 24,31
Культура: S. aureus (737 MTCC)
№ п/пКонцентрация лекарственного средства (мкг)меропенем этимицинмеропенем + этимицин меропенем + этимицин + EDTA + X
10,00511,45 нет12,97 24,87
2 0,0516,2911,15 16,8024,94
30,5 22,7617,5023,19 26,19
новые однократные единичные составы карбапенема и аминогликозида, патент № 2521391 Концентрация лекарственного средства (мкг)эртапенем этимицинэртапенем + этимицин эртапенем + этимицин + EDTA + Y
10,0059,44 нет11,16 25,10
2 0,0514,5510,12 14,7524,35
30,5 21,3316,6521,80 25,86
Культура: - A. baumanii (1425 MTCC)
№ п/пКонцентрация лекарственного средства (мкг)меропенем этимицинмеропенем + этимицин меропенем + этимицин + EDTA + X
10,005нет нет12,40 18,57
2 0,0514,50нет 17,3518,89
30,5 19,8113,520,37 24,26

новые однократные единичные составы карбапенема и аминогликозида, патент № 2521391 новые однократные единичные составы карбапенема и аминогликозида, патент № 2521391 эртапенем этимицинэртапенем + этимицин эртапенем + этимицин + EDTA + Y
10,005 нетнетнет 16,06
2 0,0513,37 9,6414,07 17,64
3 0,518,2512,88 18,3522,80
Культура: P. vulgaris (426 MTCC)
№ п/пКонцентрация лекарственного средства (мкг)меропенем этимицинмеропенем + этимицинмеропенем + этимицин + EDTA + X
1 0,00510,84 нет11,6020,81
20,05 18,01нет 18,7721,58
30,5 21,3215,1921,87 24,56
новые однократные единичные составы карбапенема и аминогликозида, патент № 2521391 новые однократные единичные составы карбапенема и аминогликозида, патент № 2521391 эртапенем этимицинэртапенем + этимицин эртапенем + этимицин + EDTA + Y
10,005 9,54нет11,49 17,59
2 0,0516,74 нет17,54 20,31
3 0,518,50 13,9719,3022,96

Где Х и Y представляют собой соответственные добавочные средства, смешанные в составе с водой для инъекции. Таким образом, данное изобретение показывает синергизм согласно NCCLS (Национальный комитет по клиническим лабораторным стандартам) протоколам и лучше, чем индивидуальное лекарственное средство.

Таблица 3:
Демонстрация снижения терапевтической концентрации лекарственного средства с помощью различных соотношений комбинаций карбапенема и аминогликозидов, составленных в данном изобретении
новые однократные единичные составы карбапенема и аминогликозида, патент № 2521391 Минимальные ежедневные дозы
новые однократные единичные составы карбапенема и аминогликозида, патент № 2521391 Меропенем ЭтимицинМеропенем + этимицин + добавки % снижение концентрации лекарственного средства
Взрослые 3-6 г400-800 мг 2160 мг68,2
Дети1,5-3 г200-400 мг1080 мг68,2
Новорожденные 750 мг100-200 мг 135 мг85,7
новые однократные единичные составы карбапенема и аминогликозида, патент № 2521391 Меропенем АмикацинМеропенем + амикацин + добавки % снижение концентрации лекарственного средства
Взрослые 3-6 г1000 мг2520 мг64
Дети1,5-3 г500 мг1800 мг48,5

Новорожденные 750 мг375 мг 200 мг74,6
новые однократные единичные составы карбапенема и аминогликозида, патент № 2521391 Меропенем ГентамицинМеропенем + гентамицин + добавки % снижение концентрации лекарственного средства
Взрослые 3-6 г240 мг 2160 мг65,3
Дети1,5-3 г 120 мг1080 мг 65,3
Новорожденные 750 мг37,5 мг 135 мг82,8
новые однократные единичные составы карбапенема и аминогликозида, патент № 2521391 Имипенем ГентамицинИмипенем + гентамицин + добавки % снижение концентрации лекарственного средства
Взрослые 1,5-3 г240 мг 1440 мг55,5
Дети750-1500 мг 120 мг720 мг 55,5
Новорожденные 375-750 мг37,5 мг 180 мг77,1
новые однократные единичные составы карбапенема и аминогликозида, патент № 2521391 Эртапенем ЭтимицинЭртапенем + этимицин + добавки % снижение концентрации лекарственного средства
Взрослые 1-2 г400-800 мг 900 мг67,8
Дети500-1000 мг 200-400 мг480 мг 48
Новорожденные 250-500 мг100-200 мг 160 мг77,1
новые однократные единичные составы карбапенема и аминогликозида, патент № 2521391 Панипенем ЭтимицинПанипенем + этимицин + добавки % снижение концентрации лекарственного средства
Взрослые 1-2 г400-800 мг 900 мг67,8
Дети500-1000 мг 200-400 мг240 мг 82,8
Новорожденные 200 мг100-200 мг 160 мг60
новые однократные единичные составы карбапенема и аминогликозида, патент № 2521391 Эртапенем ГентамицинЭртапенем + гентамицин + добавки % снижение концентрации лекарственного средства
Взрослые 1-2 г240 мг 900 мг59,8
Дети500-1000 мг 120 мг240 мг 78,5
Новорожденные 250-500 мг37,5 мг 120 мг77,6

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ГРАФИЧЕСКИХ МАТЕРИАЛОВ

Фиг.1: График, показывающий снижение активности СОД (супероксиддисмутаза, SOD) в почечной ткани после введения всех антибиотиков (меропенема, амикацина, тобрамицина, этимицина), кроме лекарственного средства изобретения.

Фиг.2: График, показывающий снижение активности каталазы в почечной ткани после введения всех антибиотиков (меропенема, амикацина, тобрамицина, этимицина), кроме лекарственного средства изобретения.

Фиг.3: График, показывающий увеличение МДА (малоновый диальдегид, MDA) активности в почечной ткани после введения всех антибиотиков (меропенема, амикацина, тобрамицина, этимицина), кроме лекарственного средства изобретения.

Фиг.4: График, показывающий снижение активности глутатионредуктазы в почечной ткани после введения всех антибиотиков (меропенема, амикацина, тобрамицина, этимицина), кроме лекарственного средства изобретения.

Фиг.5: Уровень креатинина в почечной ткани мыши домовой.

Фиг.6: Доказательство преодоления устойчивости к лекарственному средству у 3 бактериальных штаммов, устойчивых к пенемам.

ДЕТАЛЬНОЕ ОПИСАНИЕ ГРАФИЧЕСКИХ МАТЕРИАЛОВ

Фиг.1: Уровень СОД (супероксиддисмутаза) был значительно усилен в (I) группе, получающей лекарственное средство изобретения, и достигал почти нормального уровня, который показывает, что лекарственное средство изобретения ингибирует токсичность и безопасно в сравнении с контрольной группой.

Фиг.2: Активность каталазы, как обнаружено, достоверно увеличивалась у (I) лекарственного средства изобретения и достигала почти нормального уровня, который связан с уменьшением окислительного стресса, вызванного введением другого антибиотика.

Фиг.3: Лекарственное средство изобретения показывает уменьшенную токсичность по сравнению с меропенемом, этимицином, амикацином и тобрамицином.

Фиг.4: Лекарственное средство изобретения безопасно и не вызывает почечную токсичность.

Фиг.5: Уровень креатинина, как обнаружено, существенно снижался в группе, получившей лечение этимицином и продуктом изобретения и достигал почти нормального уровня, констатируя, что лекарственное средство не вызывает почечной токсичности после повторного введения мышам в течение 7 дней последовательно.

Общий вывод из полученных данных показывает, что наш продукт изобретения (I) обладает антиоксидантным потенциалом и потенциалом удалять свободные радикалы, что вносит вклад в улучшение профилей эффективности и безопасности. Также был сделан вывод, что этимицин также является эффективным антибиотиком против окислительного стресса и полезным в поддержании антиоксидантных уровней в почечной ткани.

Фиг.6: Изображения, показывающие лучшую эффективность и большую зону ингибирования лекарственного средства изобретения с EDTA при 0,005 мкг у штаммов, устойчивых к пенему, C. brakki, E. coli и A. baumanii, где отдельные лекарственные средства не давали ответа.

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Фармацевтический состав для обеспечения бактерицидной эффективности, причем указанный фармацевтический состав содержит: два различных антибиотика в качестве активных компонентов, присутствующих в виде синергичной комбинации фиксированной дозы в парентеральной лекарственной форме,

где первый антибиотик представляет собой карбапенем или его фармацевтически приемлемые соли;

где второй антибиотик представляет собой аминогликозид, который представляет собой этимицин или его фармацевтически приемлемые соли; и

где указанный первый антибиотик и указанный второй антибиотик присутствуют в весовых соотношениях от 6:1 до 13:1;

где указанный фармацевтический состав содержит одну или более добавку, выбранную из группы синтетических/натуральных аминокислот/витаминов/стабилизаторов/полимеров/антиоксидантов/ питательных микроэлементов.

2. Фармацевтический состав по п.1,

где весовое соотношение указанных активных компонентов к указанным добавкам составляет от 1:0,0001 до 1:0,75; и

где указанные добавки или предварительно смешаны с указанными активными компонентами во время составления, или добавляются к растворителю, или используются в ходе приготовления инфузии.

3. Фармацевтический состав по п.1 или 2,

где указанный фармацевтический состав содержит:

указанный карбапенем в виде меропенема или его фармацевтически приемлемой соли;

указанный аминогликозид в виде этимицина или его фармацевтически приемлемой соли; где указанный этимицин присутствует в виде этимицин сульфата; и

где указанный вес указанного этимицина находится в диапазоне от 50 мг до 400 мг указанного фармацевтического состава;

указанная добавка представляет собой EDTA или ее фармацевтически приемлемую соль; и

соотношение указанных активных компонентов к указанной EDTA составляет от 1:0,025 до 1:0,25.

4. Фармацевтический состав по п.1 или 2,

где указанный карбапенем представляет собой эртапенем или его фармацевтически приемлемую соль;

где указанный аминогликозид представляет собой этимицин или его фармацевтически приемлемую соль, которая представляет собой этимицин сульфат, присутствующий в указанном диапазоне от 10 мг до 450 мг указанного состава,

где указанный фармацевтический состав содержит указанное добавочное средство предпочтительно в виде L-аргинина или его фармацевтически приемлемой соли; и

соотношение указанных активных компонентов к добавке составляет от 1:0,05 до 1:0,75.

5. Фармацевтический состав по п.1 или 2, где указанный фармацевтический состав содержит:

указанный карбапенем в виде панипенема или его фармацевтически приемлемой соли;

указанный аминогликозид в виде этимицина или его фармацевтически приемлемой соли, которая представляет собой этимицин сульфат, присутствующий в диапазоне от 10 мг до 450 мг указанного фармацевтического состава;

указанная добавка представляет собой предпочтительно PLP или его фармацевтически приемлемую соль;

соотношение указанных активных компонентов к указанной добавке составляет от 1:0,05 до 1:0,75.

6. Фармацевтический состав по п.1, где указанный фармацевтический состав присутствует в виде однократной единицы предварительно смешанного сухого порошка для инъекции;

где указанный фармацевтический состав растворен растворителем, который предпочтительно представляют собой воду для инъекции или, альтернативно, содержит одно или более из указанных добавочных средств; и

где указанные добавки содержат PLP, аскорбиновую кислоту, биотин, тиамин, рибофлавин, полиэтиламин, селен, глюконовую кислоту, EDTA, L-аргинин, селен, сиаловую кислоту, медь, цинк или указанные их фармацевтически приемлемые соли, где соотношение указанного активного компонента к указанным добавкам составляет от 1:0,0001 до 1:0,75.

7. Фармацевтический состав по п.1, где указанный фармацевтический состав содержит сухой порошок для разведения, лиофилизированный порошок, в виде дозированного концентрата в указанной форме частиц лекарственного средства, порошков, гранул, наночастиц, микросфер,

где указанный фармацевтический состав представляет собой однократную единицу и упакован в запаянный воздухонепроницаемый фармацевтически приемлемый контейнер.

8. Фармацевтический состав по п.1, где указанный фармацевтический состав пригоден для применения при лечении пациентов, страдающих от или чувствительных к смешанным мультибактериальным смертельным инфекциям с низкой переносимостью лекарственного средства и болезни и имеющих риск потенциальной токсичности.


Скачать патент РФ Официальная публикация
патента РФ № 2521391

patent-2521391.pdf
Патентный поиск по классам МПК-8:

Класс A61K31/43  соединения,содержащие 4-тио-1-азабицикло[320] гептановые циклические системы, тесоединения, содержащие циклическую систему формулы , например пенициллины, пенемы

Патенты РФ в классе A61K31/43:
способ лечения хронического эндометрита -  патент 2522382 (10.07.2014)
способ лечения клапанного аппарата сердца -  патент 2491932 (10.09.2013)
препарат для лечения мастита у коров в лактационный период -  патент 2491069 (27.08.2013)
способ лечения экспериментального сапа -  патент 2490013 (20.08.2013)
способ получения бета-лактамных антибиотиков в виде геля полимерного комплекса с ионами серебра -  патент 2484810 (20.06.2013)
ранозаживляющее средство для местного применения -  патент 2481835 (20.05.2013)
способ комплексного лечения неспецифических воспалительных заболеваний женской половой сферы -  патент 2481102 (10.05.2013)
состав антибиотиков, содержащий бета-лактамы и буферные компоненты -  патент 2459625 (27.08.2012)
фармацевтическая композиция для лечения инфекционных болезней, вызванных множественно-устойчивыми бактериями -  патент 2455989 (20.07.2012)
способ профилактики мастита у коров -  патент 2448705 (27.04.2012)

Класс A61K31/7036  содержащие по крайней мере одну аминогруппу, непосредственно присоединенную к карбоциклическому кольцу, например стрептомицин, гентамицин, амикацин, валидамицин, фортимицины

Патенты РФ в классе A61K31/7036:
гомографт сердечно-сосудистой системы (варианты), способ получения гомографта, среда для воздействия на ткани гомографта (варианты) -  патент 2525197 (10.08.2014)
способ лечения апикального периодонтита -  патент 2521204 (27.06.2014)
способ лечения уретрального синдрома у женщин -  патент 2509556 (20.03.2014)
способ лечения вегетативного состояния -  патент 2506968 (20.02.2014)
комбинация, включающая фульвовую кислоту и антибиотики -  патент 2505295 (27.01.2014)
способ лечения амнестического синдрома -  патент 2486928 (10.07.2013)
средство для лечения мастита у животных -  патент 2486905 (10.07.2013)
способ лечения воспалительных и трофических поражений роговицы -  патент 2481087 (10.05.2013)
способ физиотерапевтического и консервативного лечения плеврита -  патент 2478391 (10.04.2013)
средство для наружного лечения инфильтративно-нагноительных форм трихофитии волосистой части головы -  патент 2467753 (27.11.2012)

Класс A61P31/04 антибактериальные средства

Патенты РФ в классе A61P31/04:
способ получения алкилбензилдиметиламмонийфторидов, обладающих противовирусным и антибактериальным действием -  патент 2529790 (27.09.2014)
вакцины на основе солюбилизированных и комбинированных капсулярных полисахаридов -  патент 2528066 (10.09.2014)
производные 5-гидроксиметилоксазолидин-2-она для лечения бактериальных кишечных заболеваний -  патент 2527769 (10.09.2014)
способ комплексного лечения некротического энтероколита у новорожденных и детей младшего грудного возраста -  патент 2527348 (27.08.2014)
композиции карбонатных соединений, препятствующих образованию биопленки, для использования при уходе за полостью рта -  патент 2526912 (27.08.2014)
способ получения комплексного антибактериального иммуномодулирующего препарата -  патент 2526184 (20.08.2014)
антибактериальные соединения -  патент 2525915 (20.08.2014)
производные 5-амино-2-(1-гидроксиэтил)тетрагидропирана -  патент 2525541 (20.08.2014)
композиции и способы лечения, включающие цефтаролин -  патент 2524665 (27.07.2014)
антимикробные/антибактериальные медицинские устройства, покрытые традиционными средствами китайской медицины -  патент 2524635 (27.07.2014)


Наверх