ПАТЕНТНЫЙ ПОИСК В РФ
НОВЫЕ ПАТЕНТЫ, ЗАЯВКИ НА ПАТЕНТ
БИБЛИОТЕКА ПАТЕНТОВ НА ИЗОБРЕТЕНИЯ

модуляторы рецептора сфингозин-1-фосфата (s1p) и их применение для лечения воспаления мышечной ткани

Классы МПК:A61K31/397  содержащие четырехчленные кольца, например азетидин
A61P21/00 Лекарственные средства для лечения заболеваний мышечной или нервно-мышечной систем
Автор(ы):, , ,
Патентообладатель(и):НОВАРТИС АГ (CH)
Приоритеты:
подача заявки:
2009-07-22
публикация патента:

Предложена группа изобретений, включающая применение 1-{4-[1-(4-циклогексил-3-трифторметилбензилоксиимино)этил]-2-бензилэтил}азетидин-3-карбоновой кислоты, её N-оксида, или смеси изомеров, её солей, сольватов или гидратов для получения лекарственного средства для профилактики, подавления, или лечения воспалительного состояния, выбранного из полимиозита и дерматомиозита (варианты), соответствующий способ лечения и фармацевтическая композиция того же назначения, включающая указанное соединение. Технический результат: показана практически полная блокада атрофии мышечных волокон, индуцированной цитокином. 4 н.п. ф-лы, 2 ил.

Рисунки к патенту РФ 2521286

модуляторы рецептора сфингозин-1-фосфата (s1p) и их применение   для лечения воспаления мышечной ткани, патент № 2521286 модуляторы рецептора сфингозин-1-фосфата (s1p) и их применение   для лечения воспаления мышечной ткани, патент № 2521286

Область изобретения

Настоящее изобретение относится к специфическим модуляторам рецептора сфингозин-1-фосфата (S1P), и более подробно к их применению для лечения воспаления мышечных тканей, такого как полимиозит, и других воспалительных состояний, таких как дерматомиозит и нервно-мышечные заболевания, например, мышечной дистрофии и миозита с включенными тельцами.

Предпосылки создания настоящего изобретения

Полимиозит является иммунно-опосредованным нарушением, которое приводит к воспалению мышечных тканей, что в свою очередь вызывает слабость, которая может достигать тяжелой степени. Полимиозит является хроническим заболеванием с периодами повышенного проявления симптомов, которые называют внезапным обострением заболевания или рецидивами, и с периодами ослабления или отсутствия симптомов, которые называют ремиссиями.

Лечение таких заболеваний, как воспаление мышечной ткани, и прежде всего полимиозит, эффективно лишь частично, а в большинстве случаев приводит только к кратковременному замедлению прогрессирования заболевания, несмотря на противовоспалительную и иммунодепрессантную терапию. Таким образом, существует потребность в агентах, которые являются эффективными при подавлении развития или лечении заболеваний мышечной ткани, например, полимиозита, включая снижение интенсивности, стабилизацию или ослабление симптомов, которые поражают мышечную ткань.

Краткое изложение сущности изобретения

В первом объекте настоящего изобретения предлагается применение модулятора рецептора S1P формулы Ia или Ib:

модуляторы рецептора сфингозин-1-фосфата (s1p) и их применение   для лечения воспаления мышечной ткани, патент № 2521286

модуляторы рецептора сфингозин-1-фосфата (s1p) и их применение   для лечения воспаления мышечной ткани, патент № 2521286

где

А обозначает -C(O)OR 5, -OP(O)(OR5)2, -P(O)(OR5 )2, -S(O)2OR5, -P(O)(R5)OR 5 или 1Н-тетразол-5-ил, R5 обозначает Н или C16алкил,

W обозначает связь, С13алкилен или С2 3алкенилен,

Y обозначает С6 10арил или С29 гетероарил, например, С39 гетероарил, необязательно содержащий от 1 до 3 заместителей, которые выбраны из галогена, -ОН, -NO 2, C16алкила, C1 6алкоксигруппы, галогензамещенный C16 алкил и галогензамещенную C16алкоксигруппу,

Z выбирают из:

модуляторы рецептора сфингозин-1-фосфата (s1p) и их применение   для лечения воспаления мышечной ткани, патент № 2521286 ; модуляторы рецептора сфингозин-1-фосфата (s1p) и их применение   для лечения воспаления мышечной ткани, патент № 2521286 ; модуляторы рецептора сфингозин-1-фосфата (s1p) и их применение   для лечения воспаления мышечной ткани, патент № 2521286 ; модуляторы рецептора сфингозин-1-фосфата (s1p) и их применение   для лечения воспаления мышечной ткани, патент № 2521286 ; модуляторы рецептора сфингозин-1-фосфата (s1p) и их применение   для лечения воспаления мышечной ткани, патент № 2521286 ;

модуляторы рецептора сфингозин-1-фосфата (s1p) и их применение   для лечения воспаления мышечной ткани, патент № 2521286 ; модуляторы рецептора сфингозин-1-фосфата (s1p) и их применение   для лечения воспаления мышечной ткани, патент № 2521286 ; модуляторы рецептора сфингозин-1-фосфата (s1p) и их применение   для лечения воспаления мышечной ткани, патент № 2521286 ; модуляторы рецептора сфингозин-1-фосфата (s1p) и их применение   для лечения воспаления мышечной ткани, патент № 2521286 ; модуляторы рецептора сфингозин-1-фосфата (s1p) и их применение   для лечения воспаления мышечной ткани, патент № 2521286 ;

модуляторы рецептора сфингозин-1-фосфата (s1p) и их применение   для лечения воспаления мышечной ткани, патент № 2521286 ; модуляторы рецептора сфингозин-1-фосфата (s1p) и их применение   для лечения воспаления мышечной ткани, патент № 2521286 ; модуляторы рецептора сфингозин-1-фосфата (s1p) и их применение   для лечения воспаления мышечной ткани, патент № 2521286 ; модуляторы рецептора сфингозин-1-фосфата (s1p) и их применение   для лечения воспаления мышечной ткани, патент № 2521286 ; модуляторы рецептора сфингозин-1-фосфата (s1p) и их применение   для лечения воспаления мышечной ткани, патент № 2521286 ;

модуляторы рецептора сфингозин-1-фосфата (s1p) и их применение   для лечения воспаления мышечной ткани, патент № 2521286 ; модуляторы рецептора сфингозин-1-фосфата (s1p) и их применение   для лечения воспаления мышечной ткани, патент № 2521286 ; модуляторы рецептора сфингозин-1-фосфата (s1p) и их применение   для лечения воспаления мышечной ткани, патент № 2521286 ; модуляторы рецептора сфингозин-1-фосфата (s1p) и их применение   для лечения воспаления мышечной ткани, патент № 2521286 ;

модуляторы рецептора сфингозин-1-фосфата (s1p) и их применение   для лечения воспаления мышечной ткани, патент № 2521286 ; модуляторы рецептора сфингозин-1-фосфата (s1p) и их применение   для лечения воспаления мышечной ткани, патент № 2521286 ; модуляторы рецептора сфингозин-1-фосфата (s1p) и их применение   для лечения воспаления мышечной ткани, патент № 2521286 ; модуляторы рецептора сфингозин-1-фосфата (s1p) и их применение   для лечения воспаления мышечной ткани, патент № 2521286

и модуляторы рецептора сфингозин-1-фосфата (s1p) и их применение   для лечения воспаления мышечной ткани, патент № 2521286

где левая и правая звездочки обозначают связь, через которую заместитель Z присоединен к остатку -C(R 3)(R4)- и к остатку А формулы Ia или Ib, соответственно, R6 выбирают из водорода и C16 алкила, и J1 и J2 независимо обозначают метилен или гетероатом, выбранный из S, О и NR5, где R5 выбран из водорода и C16 алкила, а также любой алкилен Z может содержать от одного до трех заместителей, которые выбраны из галогена, гидроксигруппы, C16алкила, или R6 присоединен к атому углерода в составе остатка Y с образованием 5-7-членного цикла, например, гетероциклической группы, как указано в заявке WO 04/103306А, например, азетидин,

R1 обозначает C610арил или С29 гетероарил, например, С39 гетероарил, необязательно замещенный С16 алкилом, С610арилом, С6 10арил(С14)алкилом, С39гетероарилом, С39гетероарил(C 14)алкилом, С38циклоалкилом, С38циклоалкил(С14 )алкилом, С38 гетероциклоалкилом или С38гетероциклоалкил(С1 4)алкилом, где любой арил, гетероарил, циклоалкил или гетероциклоалкил в составе R1 могут содержать от 1 до 5 заместителей, которые выбирают из галогена, C16алкила, C16алкоксигруппы и галогензамещенных C16алкила или C16 алкоксигруппы, и любая алкильная группа в составе R1 необязательно содержит метилен, который заменен на атом или группу, которые выбирают из -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -NR5- и -О-, где R5 выбирают из водорода или C16алкила,

R2 обозначает Н, C16алкил, галогензамещенный C16алкил, C16 алкенил или С26алкинил и

каждый R3 или R4 независимо обозначает Н, галоген, ОН, C16алкил, C16алкоксигруппу или галогензамещенные C16алкил или C16алкоксигруппу,

и их N-оксидов или пролекарств, индивидуальных изомеров и смесей изомеров, а также их фармакологически приемлемых солей, сольватов или гидратов,

для получения лекарственного средства, предназначенного для профилактики, подавления или лечения воспалительного состояния, которое выбирают из полимиозита, дерматомиозита и нервно-мышечных заболеваний, например, мышечной дистрофии и миозита с включенными тельцами.

Во втором объекте настоящего изобретения предлагается модулятор рецептора S1P, описанный в первом объекте настоящего изобретения, для профилактики, подавления или лечения воспалительного состояния, которое выбирают из полимиозита, дерматомиозита и нервно-мышечных заболеваний, например, мышечной дистрофии и миозита с включенными тельцами.

В третьем объекте настоящего изобретения предлагается способ профилактики, подавления или лечения воспалительного состояния, такого как полимиозит, дерматомиозит и нервно-мышечные заболевания, например, мышечной дистрофии и миозита с включенными тельцами, у пациента, нуждающегося в таком лечении, и указанный способ заключается во введении указанному пациенту терапевтически эффективного количества модулятора рецептора S1P, описанного в первом объекте настоящего изобретения.

В четвертом объекте настоящего изобретения предлагается фармацевтическая композиция, включающая модулятор рецептора S1P, описанный в первом объекте настоящего изобретения, для применения при профилактике, подавлении или лечении воспалительного состояния, выбранного из полимиозита, дерматомиозита и нервно-мышечных заболеваний, например, мышечной дистрофии и миозита с включенными тельцами, в смеси с одним или более фармацевтически приемлемых разбавителей или носителей.

Краткое описание фигур

На фиг.1а и фиг.1б показано благоприятное действие соединений по настоящему изобретению на цитокининдуцированную атрофию мышечных трубочек.

На фиг.1а указан диаметр мышечных трубочек после выдерживания в ДМСО (контроль), в присутствии соединения А в различных концентрациях и в присутствии цитокина и соединения А в различных концентрациях.

На фиг.1б указан диаметр мышечных трубочек в процентах от контрольного диаметра мышечных трубочек (после выдерживания в ДМСО) после выдерживания в присутствии соединения А в различных концентрациях и в присутствии цитокина и соединения А в различных концентрациях.

Подробное описание настоящего изобретения

Модуляторы рецептора S1P, которые можно использовать в настоящем изобретении, включают соединения формулы Ia или Ib, например, как описано в заявках WO 04/103306А, WO 05/000833, WO 05/103309 и WO 05/113330, содержание которых включено в настоящее описание в качестве ссылки в объеме, установленным национальным законодательством.

Например, модулятор рецептора S1P может представлять собой соединение формулы Ia или Ib, как определено ниже:

модуляторы рецептора сфингозин-1-фосфата (s1p) и их применение   для лечения воспаления мышечной ткани, патент № 2521286

модуляторы рецептора сфингозин-1-фосфата (s1p) и их применение   для лечения воспаления мышечной ткани, патент № 2521286

где

А обозначает -C(O)OR 5, -OP(O)(OR5)2, -P(O)(OR5 )2, -S(O)2OR5, -P(O)(R5 )OR5 или 1Н-тетразол-5-ил, R5 обозначает Н или C16алкил, W обозначает связь, C 13алкилен или С23алкенилен, Y обозначает С610арил или С29 гетероарил, например, С39 гетероарил, необязательно содержащий от 1 до 3 заместителей, которые выбирают из галогена, -ОН, -NO2, C16алкила, C16алкоксигруппы, галогензамещенный C16алкил и галогензамещенную C16алкоксигруппу, Z выбирают из:

модуляторы рецептора сфингозин-1-фосфата (s1p) и их применение   для лечения воспаления мышечной ткани, патент № 2521286 ; модуляторы рецептора сфингозин-1-фосфата (s1p) и их применение   для лечения воспаления мышечной ткани, патент № 2521286 ; модуляторы рецептора сфингозин-1-фосфата (s1p) и их применение   для лечения воспаления мышечной ткани, патент № 2521286 ; модуляторы рецептора сфингозин-1-фосфата (s1p) и их применение   для лечения воспаления мышечной ткани, патент № 2521286 ; модуляторы рецептора сфингозин-1-фосфата (s1p) и их применение   для лечения воспаления мышечной ткани, патент № 2521286 ;

модуляторы рецептора сфингозин-1-фосфата (s1p) и их применение   для лечения воспаления мышечной ткани, патент № 2521286 ; модуляторы рецептора сфингозин-1-фосфата (s1p) и их применение   для лечения воспаления мышечной ткани, патент № 2521286 ; модуляторы рецептора сфингозин-1-фосфата (s1p) и их применение   для лечения воспаления мышечной ткани, патент № 2521286 ; модуляторы рецептора сфингозин-1-фосфата (s1p) и их применение   для лечения воспаления мышечной ткани, патент № 2521286 ; модуляторы рецептора сфингозин-1-фосфата (s1p) и их применение   для лечения воспаления мышечной ткани, патент № 2521286 ;

модуляторы рецептора сфингозин-1-фосфата (s1p) и их применение   для лечения воспаления мышечной ткани, патент № 2521286 ; модуляторы рецептора сфингозин-1-фосфата (s1p) и их применение   для лечения воспаления мышечной ткани, патент № 2521286 ; модуляторы рецептора сфингозин-1-фосфата (s1p) и их применение   для лечения воспаления мышечной ткани, патент № 2521286 ; модуляторы рецептора сфингозин-1-фосфата (s1p) и их применение   для лечения воспаления мышечной ткани, патент № 2521286 ; модуляторы рецептора сфингозин-1-фосфата (s1p) и их применение   для лечения воспаления мышечной ткани, патент № 2521286 ;

модуляторы рецептора сфингозин-1-фосфата (s1p) и их применение   для лечения воспаления мышечной ткани, патент № 2521286 ; модуляторы рецептора сфингозин-1-фосфата (s1p) и их применение   для лечения воспаления мышечной ткани, патент № 2521286 ; модуляторы рецептора сфингозин-1-фосфата (s1p) и их применение   для лечения воспаления мышечной ткани, патент № 2521286 ; модуляторы рецептора сфингозин-1-фосфата (s1p) и их применение   для лечения воспаления мышечной ткани, патент № 2521286 ;

модуляторы рецептора сфингозин-1-фосфата (s1p) и их применение   для лечения воспаления мышечной ткани, патент № 2521286 ; модуляторы рецептора сфингозин-1-фосфата (s1p) и их применение   для лечения воспаления мышечной ткани, патент № 2521286 ; модуляторы рецептора сфингозин-1-фосфата (s1p) и их применение   для лечения воспаления мышечной ткани, патент № 2521286 ; модуляторы рецептора сфингозин-1-фосфата (s1p) и их применение   для лечения воспаления мышечной ткани, патент № 2521286

и модуляторы рецептора сфингозин-1-фосфата (s1p) и их применение   для лечения воспаления мышечной ткани, патент № 2521286

где левая и правая звездочки обозначают связь, через которую заместитель Z присоединен к остатку -C(R 3)(R4)- и к остатку А формулы Ia или Ib, соответственно, R6 выбирают из водорода и C16 алкила, и J1 и J2 независимо обозначают метилен или гетероатом, которые выбирают из S, О и NR5 , где R5 выбирают из водорода и C1 6алкила, а также любой алкилен Z может содержать от одного до трех заместителей, которые выбирают из галогена, гидроксигруппы, C16алкила, или R6 присоединен к атому углерода в составе Y с образованием 5-7 членного цикла, например, гетероциклической группы, как указано в заявке WO 04/103306А, например, азетидин,

R1 обозначает С 610арил или С29гетероарил, например, С39гетероарил, необязательно замещенный C16алкилом, С6 10арилом, С610арил(С14)алкилом, С39гетероарилом, Сз9гетероарил(С14 )алкилом, С38диклоалкилом, С38циклоалкил(С14)алкилом, С38гетероциклоалкилом или С38гетероциклоалкил(С14)алкилом, где любой арил, гетероарил, циклоалкил или гетероциклоалкил в составе R1 может содержать от 1 до 5 заместителей, которые выбирают из галогена, C16алкила, C16алкоксигруппы и галогензамещенного C16алкила или C16 алкоксигруппы, и любая алкильная группа в составе R1 необязательно содержит метилен, который заменен на атом или группу, которые выбирают из -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -NR5- и -О-, где R5 выбирают из водорода или C16алкила,

R2 обозначает Н, C16алкил, галогензамещенный C26алкил, С26 алкенил или С26алкинил и

каждый R3 или R4 независимо обозначает Н, галоген, ОН, C16алкил, C16алкоксигруппу или галогензамещенный C16алкил или C16алкоксигруппу,

и их N-оксиды или пролекарства, индивидуальные изомеры и смеси изомеров, а также их фармакологически приемлемые соли, сольваты или гидраты.

В указанных соединениях формулы Ia или Ib в одном варианте R1 обозначает фенил, нафтил или тиенил, необязательно замещенный С6 10арилом, С610арил(С14)алкилом, С29гетероарилом, С29гетероарил(С14 )алкилом, С38диклоалкилом, С38циклоалкил(С14)алкилом, С38гетероциклоалкилом, С3 8гетероциклоалкил(С14)алкилом или С16алкилом, где любая арильная, гетероарильная, циклоалкильная или гетероциклоалкильная группа R1 необязательно может содержать от одного до пяти заместителей, которые выбирают из галогена, C16алкила, C16алкоксигруппы, галогензамещенного C16алкила и галогензамещенной C16алкоксигруппы, и любая алкильная группа в составе R1 необязательно содержит метилен, который заменен на атом или группу, которые выбирают из - S-, -S(O)-, -S(O) 2-, -NR5- и -О-, где R5 обозначает водород или C16алкил.

В другом варианте, Y выбирают из:

модуляторы рецептора сфингозин-1-фосфата (s1p) и их применение   для лечения воспаления мышечной ткани, патент № 2521286 ; модуляторы рецептора сфингозин-1-фосфата (s1p) и их применение   для лечения воспаления мышечной ткани, патент № 2521286 ; модуляторы рецептора сфингозин-1-фосфата (s1p) и их применение   для лечения воспаления мышечной ткани, патент № 2521286 ; модуляторы рецептора сфингозин-1-фосфата (s1p) и их применение   для лечения воспаления мышечной ткани, патент № 2521286 ; модуляторы рецептора сфингозин-1-фосфата (s1p) и их применение   для лечения воспаления мышечной ткани, патент № 2521286 ; модуляторы рецептора сфингозин-1-фосфата (s1p) и их применение   для лечения воспаления мышечной ткани, патент № 2521286 ; модуляторы рецептора сфингозин-1-фосфата (s1p) и их применение   для лечения воспаления мышечной ткани, патент № 2521286 ; модуляторы рецептора сфингозин-1-фосфата (s1p) и их применение   для лечения воспаления мышечной ткани, патент № 2521286 ; модуляторы рецептора сфингозин-1-фосфата (s1p) и их применение   для лечения воспаления мышечной ткани, патент № 2521286 ; модуляторы рецептора сфингозин-1-фосфата (s1p) и их применение   для лечения воспаления мышечной ткани, патент № 2521286 и модуляторы рецептора сфингозин-1-фосфата (s1p) и их применение   для лечения воспаления мышечной ткани, патент № 2521286

где R7 обозначает водород или C16алкил, а левая и правая звездочки обозначают связь, через которую группа Y присоединена а) либо к -C(R2)=NOWR1 и к -CR3R 4-, либо к -CR3R4- и к -C(R2 )=NOWR1 формулы Ia, соответственно, или б) либо к -CR3R4- и к W или к W и к -CR3 R4 - формулы Ib соответственно, где любой арил или гетероарил в составе Y необязательно может содержать от 1 до 3 заместителей, которые выбирают из галогена, гидроксигруппы, нитрогруппы, C16алкила, C16алкоксигруппы, галогензамещенного C16алкила и галогензамещенной C1 6алкоксигруппы.

В еще одном варианте R 1 выбирают из:

модуляторы рецептора сфингозин-1-фосфата (s1p) и их применение   для лечения воспаления мышечной ткани, патент № 2521286 ; модуляторы рецептора сфингозин-1-фосфата (s1p) и их применение   для лечения воспаления мышечной ткани, патент № 2521286 и модуляторы рецептора сфингозин-1-фосфата (s1p) и их применение   для лечения воспаления мышечной ткани, патент № 2521286

где звездочка обозначает связь, через которую R1 присоединен к W, R8 обозначает С 610арил, С610арил(С 14)алкил, С29гетероарил, С29гетероарил(С14 )алкил, С38циклоалкил, С3 8циклоалкил(С14)алкил, С38гетероциклоалкил, С38гетероциклоалкил(С 14)алкил или C16алкил, где любая арильная, гетероарильная, циклоалкильная или гетероциклоалкильная группа в составе R8 необязательно содержит от одного до трех заместителей, которые выбирают из галогена, C16алкила, C16алкоксигруппы, галогензамещенного C16алкила и галогензамещенной C16алкоксигруппы, и любая алкильная группа в составе R8 необязательно содержит метилен, который заменен на атом или группу, которые выбирают из -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -NR5- и -О-, где R5 обозначает водород или C16алкил, a R 9 выбирают из галогена, C16алкила, C16алкоксигруппы, галогензамещенного C16алкила и галогензамещенной C16алкоксигруппы.

В другом варианте А обозначает -С(O)ОН, a Z выбирают из:

модуляторы рецептора сфингозин-1-фосфата (s1p) и их применение   для лечения воспаления мышечной ткани, патент № 2521286 ; модуляторы рецептора сфингозин-1-фосфата (s1p) и их применение   для лечения воспаления мышечной ткани, патент № 2521286 ; модуляторы рецептора сфингозин-1-фосфата (s1p) и их применение   для лечения воспаления мышечной ткани, патент № 2521286 ; модуляторы рецептора сфингозин-1-фосфата (s1p) и их применение   для лечения воспаления мышечной ткани, патент № 2521286 ; модуляторы рецептора сфингозин-1-фосфата (s1p) и их применение   для лечения воспаления мышечной ткани, патент № 2521286 ;

модуляторы рецептора сфингозин-1-фосфата (s1p) и их применение   для лечения воспаления мышечной ткани, патент № 2521286 ; модуляторы рецептора сфингозин-1-фосфата (s1p) и их применение   для лечения воспаления мышечной ткани, патент № 2521286 ; модуляторы рецептора сфингозин-1-фосфата (s1p) и их применение   для лечения воспаления мышечной ткани, патент № 2521286 ; модуляторы рецептора сфингозин-1-фосфата (s1p) и их применение   для лечения воспаления мышечной ткани, патент № 2521286 ; модуляторы рецептора сфингозин-1-фосфата (s1p) и их применение   для лечения воспаления мышечной ткани, патент № 2521286

где левая и правая звездочки обозначают связь, через которую Z присоединен к остатку -C(R3 )(R4)- и к остатку А формулы Ia или Ib, соответственно, R6 выбирают из водорода и C16 алкила, и R3 и R4 оба обозначают водород.

В еще одном варианте Y выбирают из фенила, пиридинила, тиенила и фуранила, где любой фенил, пиридинил, тиенил или фуранил в составе Y необязательно содержит от 1 до 3 заместителей, которые выбирают из метила, этила, циклопропила, хлора, брома, фтора и метоксигруппы, или где Y обозначает фенил, R6 присоединен к атому углерода в составе Y с образованием 3,4-дигидро-1 Н-изохинолин-2-ила.

В другом варианте, W обозначает связь или метилен, R1 выбирают из:

модуляторы рецептора сфингозин-1-фосфата (s1p) и их применение   для лечения воспаления мышечной ткани, патент № 2521286 ; модуляторы рецептора сфингозин-1-фосфата (s1p) и их применение   для лечения воспаления мышечной ткани, патент № 2521286 и модуляторы рецептора сфингозин-1-фосфата (s1p) и их применение   для лечения воспаления мышечной ткани, патент № 2521286

где R8 выбирают из фенила, циклогексила, тиенила, 3,3-диметилбутила, пиридинила, циклопентила и пиперидинила, причем R8 необязательно содержит от 1 до 3 заместителей, которые выбирают из трифторметила, метоксигруппы, фтора, трифторметоксигруппы и метила, a R9 выбирают из трифторметила, фтора, метила, хлора, метоксигруппы и этила.

Предпочтительные соединения по настоящему изобретению включают следующие соединения:

3-{4-[1-(2-трифторметилбифенил-4-илметоксиимино)этил]бензиламино}пропионовая кислота, 3-{4-[1-(4-циклогексил-3-трифторметилбензилоксиимино)этил]-2-этилбензиламино} пропионовая кислота, 1-{4-[1-(4-циклогексил-3-трифторметилбензилоксиимино)этил]-2-этилбензил}азетидин-3-карбоновая кислота, 3-({2-хлор-6-[1-(4-циклогексил-3-трифторметилбензилоксиимино)этил]пиридин-3-илметил}амино)пропионовая кислота, 3-({6-[1-(4-циклогексил-3-трифторметилбензилоксиимино)этил]-2- этилпиридин-3-илметил}амино)пропионовая кислота, 3-{4-[1-(бифенил-4-илметоксиимино)этил]бензиламино}пропионовая кислота, 4-{4-[1-(бифенил-4-илметоксиимино)этил]бензиламино}масляная кислота, 1-{4-[1-(бифенил-4-илметоксиимино)этил]бензил}азетидин-3-карбоновая кислота, 1-{4-[1-(бифенил-4-илметоксиимино)этил]бензил}пиперидин-3-карбоновая кислота, {4-[1-(бифенил-4-илметоксиимино)этил]бензиламино}уксусная кислота, 3-{4-[1-(бифенил-4-илметоксиимино)этил]бензиламино}циклопентанкарбоновая кислота, 3-{4-[1-(4'-трифторметилбифенил-4-илметоксиимино)этил]бензиламино}пропионовая кислота, 3-{4-[1-(5-фенилфуран-2-илметоксиимино)этил]бензиламино}пропионовая кислота, 3-{4-[1-(3'-трифторметилбифенил-4-илметоксиимино)этил]бензиламино} пропионовая кислота, 3-{4-[1-(3-трифторметилбифенил-4-илметоксиимино)этил]бензиламино}пропионовая кислота, 3-{4-[1-(4'-метоксибифенил-4-илметоксиимино)этил]бензиламино}пропионовая кислота, 3-{4-[1-(бифенил-3-илметоксиимино)этил]бензиламино}пропионовая кислота, 3-{4-[1-(4-тиофен-2-илбензилоксиимино)этил]бензиламино}пропионовая кислота, 3-{4-[1-(4-тиофен-2-ил-3-трифторметилбензилоксиимино)этил]бензиламино}пропионовая кислота, 3-{4-[1-(4'-фторбифенил-4-илметоксиимино)этил]бензиламино}пропионовая кислота, 3-{4-[1-(4'-трифторметоксибифенил-4-илметоксиимино)этил]бензиламино}пропионовая кислота, 3-{4-[1-(3'-трифторметоксибифенил-4-илметоксиимино)этил]бензиламино}пропионовая кислота, 1-{4-[1-(2-трифторметилбифенил-4-илметоксиимино)этил]бензил}азетидин-3-карбоновая кислота, 1-{4-[1-(2-трифторметилбифенил-4-илметоксиимино)этил]бензил}пирролидин-3-карбоновая кислота, 1-{4-[1-(2-трифторметилбифенил-4-илметоксиимино)этил]бензил}пиперидин-3-карбоновая кислота, 3-{4-[1-(3'-метоксибифенил-4-илметоксиимино)этил]бензиламино}пропионовая кислота, 2-гидрокси-3-{4-[1-(2-трифторметилбифенил-4-илметоксиимино)этил]бензиламино}пропионовая кислота, 3-{4-[1-(4'-метилбифенил-4-илметоксиимино)этил]бензиламино}пропионовая кислота, 3-{4-[1-(4-фенилтиофен-2-илметоксиимино)этил]бензиламино}пропионовая кислота, 1-{4-[1-(бифенил-4-илметоксиимино)этил]бензил}пирролидин-3-карбоновая кислота, 3-{4-[1-(4-фуран-3-илбензилоксиимино)этил]бензиламино}пропионовая кислота, 3-{4-[1-(4-тиофен-3-ил-3-трифторметилбензилоксиимино)этил]бензиламино}пропионовая кислота, 3-{4-[1-(4-тиофен-3-ил-2-трифторметилбензилоксиимино)этил]бензиламино}пропионовая кислота, 2-фтор-3-{4-[1-(2-трифторметилбифенил-4-илметоксиимино)этил]бензиламино}пропионовая кислота, 3-{4-[1-(2-трифторметилбифенил-4-илметоксиимино)этил]бензиламино}масляная кислота, 3-{4-[1-(5-фенилтиофен-2-илметоксиимино)этил]бензиламино}пропионовая кислота, 3-{4-[1-(4-циклогексилбензилоксиимино)этил]бензиламино}пропионовая кислота, 3-{4-[1-(3-фторбифенил-4-илметоксиимино)этил]бензиламино}пропионовая кислота, 3-{4-[1-(4'-фтор-2-трифторметилбифенил-4-илметоксиимино)этил]бензиламино}пропионовая кислота, 3-{4-[1-(4'-метил-2-трифторметилбифенил-4-илметоксиимино)этил]бензиламино}пропионовая кислота, 3-{4-[1-(4-фуран-2-ил-3-трифторметилбензилоксиимино)этил]бензиламино}пропионовая кислота, 3-{4-[1-(2'-фтор-2-трифторметилбифенил-4-илметоксиимино)этил]бензиламино}пропионовая кислота, 3-(4-{1-[4-(3,3-диметилбутил)-3-трифторметилбензилоксиимино]этил}бензиламино)пропионовая кислота, 3-{4-[1-(4-фуран-3-ил-3-трифторметилбензилоксиимино)этил]бензиламино}пропионовая кислота, 3-{4-[1-(4-пиридин-3-илбензилоксиимино)этил]бензиламино}пропионовая кислота, 3-{4-[1-(4-пиридин-4-илбензилоксиимино)этил]бензиламино}пропионовая кислота, 3-{4-[1-(2-фторбифенил-4-илметоксиимино)этил]бензиламино}пропионовая кислота, 3-({2-метокси-6-[1-(2-трифторметилбифенил-4-илметоксиимино)этил]пиридин-3-илметил}амино)пропионовая кислота, 3-{4-[1-(4-циклогексил-3-трифторметилбензилоксиимино)этил]-2-этилбензиламино}пропионовая кислота, 3-{4-[1-(4-циклогексил-3-трифторметилбензилоксиимино)этил]бензиламино}пропионовая кислота, 3-{2-бром-4-[1-(4-циклогексил-3-трифторметилбензилоксиимино)этил]бензиламино}пропионовая кислота, 3-{4-[1-(4-циклопентил-3-трифторметилбензилоксиимино)этил]бензиламино}пропионовая кислота, 3-{2-хлор-4-[1-(4-циклогексил-3-трифторметилбензилоксиимино)этил]бензиламино}пропионовая кислота, 3-({6-[1-(4-циклогексил-3-трифторметилбензилоксиимино)этил]пиридин-3-илметил}амино)пропионовая кислота, 3-({5-[1-(4-циклогексил-3-трифторметилбензилоксиимино)этил]тиофен-2-илметил}амино)пропионовая кислота, 3-({5-[1-(4-циклогексил-3-трифторметилбензилоксиимино)этил]пиридин-2-илметил}амино)пропионовая кислота, 3-({5-[1-(4-циклогексил-3-трифторметилбензилоксиимино)этил]фуран-2-илметил}амино)пропионовая кислота, 3-({2-[1-(4-циклогексил-3-трифторметилбензилоксиимино)этил]пиридин-4-илметил}амино)пропионовая кислота, 3-{4-[1-(4-циклогексил-3-фторбензилоксиимино)этил]бензиламино}пропионовая кислота, 3-{2-хлор-4-[1-(4-циклогексил-3-трифторметилбензилоксиимино)этил]бензиламино}пропионовая кислота, 1-{6-[1-(4-циклогексил-3-трифторметилбензилоксиимино)этил]-2-этилпиридин-3-илметил}азетидин-3-карбоновая кислота, 3-{2-этил-4-[1-(4-пиперидин-1-ил-3-трифторметилбензилоксиимино)этил]бензиламино}пропионовая кислота, 3-{4-[1-(4-циклогексил-3-метилбензилоксиимино)этил]-2-этилбензиламино}пропионовая кислота, 3-{4-[1-(3-хлор-4-циклогексилбензилоксиимино)этил]-2-этилбензиламино}пропионовая кислота, 3-{4-[1-(4-циклогексил-3-метоксибензилоксиимино)этил]-2-этилбензиламино}пропионовая кислота, 1-{4-[1-(4-циклогексил-3-метоксибензилоксиимино)этил]-2-этилбензил}азетидин-3-карбоновая кислота, 3-{4-[1-(4-циклогексил-3-трифторметилбензилоксиимино)этил]-2-метилбензиламино}пропионовая кислота, 1-{4-[1-(4-циклогексил-3-трифторметилбензилоксиимино)этил]-2-метилбензил}азетидин-3-карбоновая кислота, 3-{4-[1-(4-циклогексил-3-трифторметилбензилоксиимино)этил]-2-циклопропилбензиламино}пропионовая кислота, 1-{4-[1-(4-циклогексил-3-трифторметилбензилоксиимино)этил]-2-циклопропилбензил}азетидин-3-карбоновая кислота, 3-{2-этил-4-[1-(2-трифторметилбифенил-4-илметоксиимино)этил]бензиламино}пропионовая кислота, 1-{4-[1-(4-циклогексил-3-этилбензилоксиимино)этил]-2-этилбензил}-азетидин-3-карбоновая кислота, 1-{4-[1-(4-циклогексил-3-метилбензилоксиимино)этил]-2-этилбензил}азетидин-3-карбоновая кислота, 1-{2-хлор-4-[1-(4-циклогексил-3-этилбензилоксиимино)этил]бензил}азетидин-3-карбоновая кислота, 3-{2-хлор-4-[1-(4-циклогексил-3-этилбензилоксиимино)этил]бензиламино} пропионовая кислота, 3-{4-[1-(4-циклогексил-3-трифторметилбензилоксиимино)этил]-2-фторбензиламино}пропионовая кислота, 1-{4-[1-(4-циклогексил-3-трифторметилбензилоксиимино)этил]-2-фторбензил}азетидин-3-карбоновая кислота, 3-{6-[1-(4-циклогексил-3-трифторметилбензилоксиимино)этил]-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил}пропионовая кислота, 3-{6-[1-(4-циклогексил-3-этилбензилоксиимино)этил]-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил} пропионовая кислота, 3-{4-[1-(2-трифторметилбифенил-4-ил)этилиденаминооксиметил]бензиламино}пропионовая кислота, 3-{4-[1-(4-циклогексил-3-трифторметилфенил)этилиденаминооксиметил]бензиламино} пропионовая кислота, 3-{4-[1-(4-циклогексил-3-трифторметилфенил)этилиденаминооксиметил]-2-этилбензиламино}пропионовая кислота, 1-{4-[1-(4-циклогексил-3-трифторметилфенил)этилиденаминооксиметил]-2-этилбензил}азетидин-3-карбоновая кислота и 1-{4-[1-(4-циклогексил-3-этилфенил)этилиденаминооксиметил]-2-этилбензил}азетидин-3-карбоновая кислота.

В настоящем изобретении предлагаются формы соединения, которые содержат гидроксильную или аминогруппу в защищенной форме, т.е. указанные соединения представляют собой пролекарства. Пролекарствами называются соединения, которые превращаются в активную форму после введения препарата в результате одного или нескольких химических или биохимических превращений. Формы соединений по настоящему изобретению, которые быстро превращаются в заявленное соединение в физиологических условиях, являются пролекарствами заявляемых соединений и включены в объем настоящего изобретения. Примеры пролекарств включают формы, в которых гидроксильную группу ацилируют с образованием относительно лабильного сложного эфира, такого как эфир уксусной кислоты, и формы, в которых аминогруппу ацилируют карбоксилатной группой глицина или L-аминокислоты, такой как серии, с образованием амидной связи, которые, прежде всего, чувствительны к гидролизу в присутствии основных метаболических ферментов.

Если соединения формулы Ia или Ib содержат асимметрические центры, то образуются различные оптические изомеры. В настоящее изобретение также включены энантиомеры, рацематы, диастереоизомеры и их смеси. Кроме того, если соединения формулы Ia или Ib включают геометрические изомеры, то в настоящее изобретение включены цис-соединения, транс-соединения и их смеси. То же самое относится к исходным материалам, содержащим асимметрические атомы углерода или ненасыщенные связи, как указано выше.

Соединения формулы Ia или Ib могут существовать в свободной форме или в форме солей, например, в форме аддитивных солей неорганических или органических кислот. Если в соединении содержатся гидроксильные группы, то они могут также существовать в форме соли, например, в форме соли аммония или солей металлов, таких как литий, натрий, калий, кальций, цинк или магний, или их смеси. Соединения формулы Ia или Ib и их соли в форме гидратов или сольватов также включены в объем настоящего изобретения.

Предпочтительным соединением формулы Ia является, например, 1-{4-[1-(4-циклогексил-3-трифторметилбензилоксиимино)этил]-2-этил бензил}азетидин-3-карбоновая кислота (соединение А), или его фармацевтически приемлемая соль или пролекарство.

Если не указано иное, алкил, алкоксигруппа, алкенил или алкинил могут содержать прямые или разветвленные цепи.

Галоген обозначает F, Cl, Br или I, предпочтительно F или Cl. Галогензамещенные алкильные группы и соединения могут являться частично или полностью галогенированными, причем в случае нескольких атомов галогена заместители являются одинаковыми или разными. Предпочтительной пергалогенированной алкильной группой является, например, трифторметил или трифторметоксигруппа.

Любые двойные связи могут присутствовать в цис- или трансконфигурации. "Алкинил", в виде группы и в виде структурного элемента других групп и соединений, содержит по крайней мере одну тройную связь С=С, а также может содержать одну или более двойных связей С=С, и если допустимо, может включать прямую или разветвленную цепь. Любая циклоалкильная группа, сама по себе или в виде структурного элемента других групп, может содержать от 3 до 8 атомов углерода, предпочтительно от 3 до 6 атомов углерода. "Алкилен" и "алкенилен" являются двухвалентными радикалами, образующимися из "алкильной" и "алкенильной" групп, соответственно. В настоящей заявке любая алкильная группа R1 необязательно является прерванной группой, которую выбирают из -S-, -S(O)-, --S(O)2-, -NR20 - и -О- (где R20 обозначает водород или C16алкил). Указанные группы включают -CH2-O-CH2-,-CH2 -S(O)2-CH2-, -(CH2)2 -NR20-CH2-, -CH2-O-(СН2 )2- и т.п.

"Арил" обозначает моноциклическую или конденсированную бициклическую ароматическую систему, которая содержит от шести до десяти атомов углерода в цикле. Примеры арила включают С610арил, например, бифенил, дифенил или нафтил, такой как фенил или нафтил, предпочтительно фенил. Конденсированный бициклический цикл является частично насыщенным, например, 1,2,3,4-тетрагидронафталин и т.п.

"Гетероарил" обозначает арил, как описано в настоящей заявке, содержащий, по крайней мере, один гетероатом, который выбирают из N, О или S, и каждое кольцо содержит от 5 до 6 атомов, если не указано иное. Например, С2гетероарил включает оксадиазол, триазол и т.п. С2гетероарил включает хинолин, 1,2,3,4-тетрагидрохинолин и т.п. С2 9гетероарил, использованный в настоящей заявке, включает тиенил, пиридинил, фуранил, изоксазолил, бензоксазолил или бензо[1,3]диоксолил, предпочтительно тиенил, фуранил или пиридинил. Конденсированная бициклическая гетероарильная кольцевая система может являться частично насыщенной, например, 2,3-дигидро-1Н-изоиндол, 1,2,3,4-тетрагидрохинолин и т.п.

Согласно настоящему изобретению, воспалительная миопатия включает, но не ограничиваясь только ими, воспаление мышечной ткани, полимиозит, дерматомиозит, нервно-мышечные заболевания, такие как мышечная дистрофия, и миозит с включенными тельцами.

Было установлено, что модуляторы рецептора S1P по настоящему изобретению подавляют воспалительную миопатию, например, полимиозит.

В настоящем изобретении предлагаются следующие конкретные или альтернативные варианты:

1.1. Способ профилактики, подавления или лечения воспаления мышечной ткани или воспалительной миопатии, например, полимиозита, у субъекта, нуждающегося в таком лечении, и указанный способ заключается во введении указанному субъекту терапевтически эффективного количества модулятора рецептора S1P по настоящему изобретению, например, соединения формулы Ia или Ib, например, соединения А.

1.2. Способ снижения интенсивности или замедления прогрессирования симптомов воспалительной миопатии, например, полимиозита, у субъекта, нуждающегося в таком лечении, при этом происходит предотвращение или замедление развития воспаления мышечной ткани, связанного с указанным заболеванием, и указанный способ заключается во введении указанному субъекту терапевтически эффективного количества модулятора рецептора S1P по настоящему изобретению, например, соединения формулы Ia или Ib, например, соединения А.

1.3 Способ снижения или профилактики или снижения интенсивности рецидивов воспалительной миопатии, например, полимиозита, у субъекта, нуждающегося в таком лечении, при этом происходит предотвращение или замедление развития воспаления мышечной ткани, связанного с указанным заболеванием, и указанный способ заключается во введении указанному субъекту терапевтически эффективного количества модулятора рецептора S1P по настоящему изобретению, например, соединения формулы Ia или Ib, например, соединения А.

1.4. Способ замедления прогрессирования воспалительной миопатии, например, полимиозита, у субъекта, находящегося в возвратно-ремиттирующей фазе заболевания, при этом происходит предотвращение или замедление развития воспаления мышечной ткани, связанного с указанным заболеванием, и указанный способ заключается во введении указанному субъекту терапевтически эффективного количества модулятора рецептора S1P по настоящему изобретению, например, соединения формулы Ia или Ib, например, соединения А.

2. Фармацевтическая композиция для применения по любому из способов по пп.1.1-1.5, включающая модулятор рецептора S1P по настоящему изобретению, например, соединение формулы Ia или Ib, например, соединение А, как определено в данном контексте, в смеси с одним или более фармацевтически приемлемыми разбавителями или носителями.

3. Модулятор рецептора S1P по настоящему изобретению, например, соединение формулы Ia или Ib, например, соединение А, как определено в данном контексте, для применения по любому из способов по пп.1.1-1.5.

4. Модулятор рецептора S1P по настоящему изобретению, например, соединение формулы Ia или Ib, например, соединение А, как определено в данном контексте, для применения при получении лекарственного средства, предназначенного для применения по любому из способов по пп.1.1-1.5.

5. Применение модулятора S1P рецептора по настоящему изобретению, например, соединения формулы Ia или Ib, например, соединения А, как определено выше, по любому из способов 1.1-1.5, например, по 1.1.

6. Применение модулятора рецептора S1P по настоящему изобретению, например, соединения формулы Ia или Ib, например, соединения А, как определено в данном контексте, для получения лекарственного средства, предназначенного для применения по любому из способов по пп.1.1-1.5, например, по п.1.1.

7. Способ, применение или фармацевтическая композиция по любому из предшествующих пунктов 1.1-1.5 и 2-6, где модулятором рецептора S1P по настоящему изобретению является 1-{4-[1-(4-циклогексил-3-трифторметилбензилоксиимино)этил]-2-этилбензил}азетидин-3-карбоновая кислота в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли.

Способы введения

Суточные дозы, необходимые на практике при осуществлении способа по настоящему изобретению, если модулятор рецептора S1P по настоящему изобретению используют в отдельности, можно изменять в зависимости, например, от используемого соединения, организма-хозяина, способа введения и тяжести состояния, подлежащего лечению. Предпочтительный диапазон суточных доз составляет приблизительно от 0,01 до 100 мг, в виде однократной дозы или разделенных доз. Пригодные суточные дозы для пациентов составляют, например, от 0,03 до 2,5 мг/кг массы тела. Модуляторы рецептора S1P по настоящему изобретению можно вводить любым стандартным способом, прежде всего энтерально, например, перорально, например, в форме таблеток, капсул, парентерально, например, в виде растворов или суспензий для инъекций, или местным способом, например, в форме лосьонов, гелей, мазей или кремов, или в назальной форме или форме суппозиториев. Пригодные стандартные лекарственные формы для перорального введения содержат от приблизительно 0,5 до приблизительно 100 мг, например от 1 до 50 мг модулятора рецептора S1P по настоящему изобретению в смеси с одним или более фармацевтически приемлемыми разбавителями или носителями.

Соединения формулы Ia или Ib можно вводить в виде активного ингредиента в отдельности или в комбинации с агентами, например, с адъювантом, с другими лекарственными средствами, например, с иммунодепрессантными или иммуномодулирующими агентами или другими противовоспалительными агентами. Например, соединения формулы Ia или Ib можно использовать в комбинации с ингибитором кальциневрина, например, с циклоспорином А или FK 506, аскомицином, проявляющим иммунодепрессантные свойства, например, АВТ-281, ASM981 и т.п., кортикостероидами, циклофосфамидом, азатиопреном, метотрексатом, лефлуномидом, мизорибином, микофеноловой кислотой, мофетилом микофенолята, 15-деоксиспергуалином или иммунодепрессантным гомологом, аналогом или производными указанных соединений, иммунодепрессантными моноклональными антителами, например, моноклональными антителами к рецепторам лейкоцитов, например, МНС, CD2, CD3, CD4, CD7, CD8, CD25, CD28, CD40, CD45, CD58, CD80, CD86 или их лигандами, другими иммуномодуляторами, например, рекомбинантным связывающим соединением, содержащим, по крайней мере, участок внеклеточного домена CTLA4 или его мутант, например, по крайней мере, внеклеточный участок CTLA4 или его мутант, присоединенный к не-CTLA4-белковой последовательности, например, CTLA4Ig (например, АТСС 68629) или его мутант, например, LEA29Y, ингибиторами молекулярной адгезии, например, антагонистами LFA-1, антагонистами ICAM-1 или ICAM-3, антагонистами VCAM-4 или антагонистами VLA-4.

Способы получения соединений для применения по настоящему изобретению

Соединения для применения, как описано в объектах настоящего изобретения, можно получать, например, по методикам, описанным в заявке WO 2004/103306.

Примеры

Эффективность модуляторов рецептора S1P по настоящему изобретению, например, 1-{4-[1-(4-циклогексил-3-трифторметилбензилоксиимино)этил]-2-этилбензил}азетидин-3-карбоновой кислоты (соединения А), в отношении профилактики или лечения воспалительной миопатии, например, полимиозита, как описано в данном контексте, можно оценивать методом анализа in vitro и на моделях животных, а также при проведении клинических испытаний, например, по схеме, описанной в данном контексте.

Анализ in vitro: влияние на цитокин-индуцированную атрофию первичных мышечных трубочек человека.

Для анализа использовали клетки скелетных мышц (skMC) человека фирмы Cambrex ( № СС-2561). Для проведения испытаний клеточную суспензию skMC размораживали и культивировали в среде SkBM (Lonza СС-3161), содержащей 20% ЭТС (эмбриональная телячья сыворотка) и 0,1% гентамицина, при температуре 37°C, в атмосфере 5% CO2. Через 4-5 сут клетки, предназначенные для анализа, высевали в 6-луночные планшеты, покрытые матригелем (450000 клеток в лунке) и культивировали при температуре 37°C, в атмосфере 5% CO2 в течение одних сут. Затем клетки промывали 3 раза средой SkBM и дифференцировали в мышечные трубочки в среде SkBM, содержащей 1 мкМ SB431542 (ингибитор ALK4/5, Sigma № S4317) в течение 4 сут (SB431542 удаляли за 24 ч до обработки клеток). Мышечные трубочки затем обрабатывали исследуемым соединением в отсутствие или в присутствии смеси цитокинов (10 нг/мл ФНОа, 2 нг/мл ИЛ-1 В, 10 нг/мл ИНФу) в течение 24 ч в среде SkBM, содержащей 0,1% гентамицина, промывали один раз буферным раствором CSB следующего состава: 80 мМ PIPES, 5 нМ EGTA, 1 мМ MgCl2-6H 2O и 4% ПЭГ 35000 (Fluka № 94646), и фиксировали 4% полиоксиметиленом (Electron Microscopy Sciences № 15714) в CSB в течение 15 мин при комнатной температуре. Затем клетки промывали CSB, и повышали проницаемость мембран при промывке 0,2% тритоном Х-100 (Merk № 1.12298.0100) в течение 20 мин при комнатной температуре, промывали CSB и блокировали 10% нормальной козьей сывороткой (Zymed Laboratories № 50-062Z) в течение 20 мин при комнатной температуре. Затем добавляли первичные антитела (тяжелая цепь антитела против миозина, Upstate № 05-716) в разведении 1:500 в ФСБ, содержащие 1,5% козьей сыворотки, в течение 1 ч при комнатной температуре. Затем мышечные трубочки промывали CSB (2 раза по 5 мин), добавляли вторичные антитела (Alexa Fluor 488 F(ab'), Invitrogen № A11017), в разведении 1:750 в ФСБ в течение 1 ч при комнатной температуре. Мышечные трубочки промывали один раз CSB (10 мин), затем ФСБ (Invitrogen № 14190) и два раза дистиллированной водой. Затем добавляли консервирующий реагент (ProLong Gold antifade), содержащий DAPI (Invitrogen № P36931) и мышечные трубочки фотографировали. Для определения среднего диаметра по крайней мере 40 мышечных трубочек измеряли в каждом состоянии в трех точках на расстоянии 50 мкм вдоль мышечной трубочки.

Первичные миобласты человека, дифференцированные в течение 4 сут и обработанные смесью цитокинов в течение 24 ч, фиксировали и оценивали изменение диаметра мышечных трубочек. При этом наблюдалось уменьшение диаметра мышечных трубочек на 20% по сравнению с контролем (наполнитель), что свидетельствовало о явном атрофическом фенотипе. После добавления соединения А в концентрации 1 нМ наблюдалась практически полная блокировка цитокин-индуцированной атрофии. Более высокие концентрации соединения А оказывали аналогичное действие. Результаты приведены на фиг.1а и 1б.

Испытания in vivo: регуляция ГКГ (главный комплекс гистосовместимости) класса I с повышением активности в скелетных мышцах мышей с использованием контролируемой промотерной системы, специфичной в отношении мышечной ткани, как описано, например, в статье К. Nagaraju и др., PNAS, т.97, № 16, с.9209-9214 (1 августа 2000 г.), содержание которой включено в настоящее описание в качестве ссылки.

Для испытаний использовали трансгенных мышей по трансактиватору (tTA) под контролем мышечного промотера креатинкиназы (Т +), а также по элементу (TRE)-H-2Kb+ ), чувствительному к тетрациклину. У мышей Н+Т +, связывание аналога тетрациклина с tTA предотвращает связывание трансактиватора с участком TRE, тем самым, предотвращая экспрессию гена-мишени. Таким образом, при удалении аналога тетрациклина можно индуцировать трансгенную экспрессию Н-2Kb, и подавлять ее при введении аналога тетрациклина. Мышей с чувствительным к тетрациклину элементом (TRE)-H-2Kb+ ) использовали в качестве контроля. У мышей Н+Т + развивается миозит с клиническими, биохимическими, гистологическими и иммунологическими признаками, аналогичными миозиту человека. Первым признаком заболевания является мышечная слабость (у самок возрастом приблизительно 3 месяца, т.е. через 2 месяца после трансгенной индукции).

Для оценки развития мышечной слабости использовали поведенческие тесты (например, беговая дорожка, способность удерживаться на вращающемся барабане (RotaRod), тест на двигательную активность в открытом поле, беличье колесо, тест на мышечную силу сжатия). Другие параметры состояния модели включают маркеры в крови, которые связаны с повреждением мышц (СК, GOT и т.д.), гистопатологический и иммуногистохимический анализ скелетных мышц (в том числе инфильтрат мононуклеарных клеток, инфильтрат CD3+Т-клеток, ICAM и т.п.).

Лечение соединением начинали при введении самкам мышей в возрасте приблизительно 3 месяца (2 месяца после трансгенной индукции), т.е. в период проявления первых клинических симптомов мышечной слабости и продолжали, например, в течение 2 месяцев. Соединения вводили внутримышечно, подкожно или перорально в виде сиропа по каплям в ротовую полость. Пероральное введение через желудочный зонд не рекомендуется в связи с дистрофией мышц глотки. Использовали группы мышей по 8 особей в группе (n=8). Соединения вводили мышам, трансгенным по Н+Т+, по чувствительному к тетрациклину элементу (TRE)-H-2Kb+, контроль). Животных, которым вводили наполнитель, сравнивали с животными, которым вводили активное вещество.

Профилактику соединением начинали при введении в день трансгенной индукции. Оба курса лечения, терапевтический и профилактический, можно проводить в комбинации с другими терапевтическими агентами, такими как, например, преднизон или сопоставимые стероиды.

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Применение соединения, представляющего собой 1-{4-[1-(4-циклогексил-3-трифторметилбензилоксиимино)этил]-2-этилбензил}азетидин-3-карбоновую кислоту (соединение A), его N-оксида или смеси изомеров, а также фармакологически приемлемых солей, сольватов или гидратов, для получения лекарственного средства, предназначенного для профилактики, подавления или лечения воспалительного состояния, которое выбирают из полимиозита или дерматомиозита.

2. Применение соединения, представляющего собой 1-{4-[1-(4-циклогексил-3-трифторметилбензилоксиимино)этил]-2-этилбензил}азетидин-3-карбоновую кислоту (соединение A), его N-оксида или смеси изомеров, а также фармакологически приемлемых солей, сольватов или гидратов, для профилактики, подавления или лечения воспалительного состояния, которое выбирают из полимиозита или дерматомиозита.

3. Способ профилактики, подавления или лечения воспалительного состояния, которое выбирают из полимиозита или дерматомиозита, у субъекта, нуждающегося в таком лечении, заключающийся во введении указанному субъекту терапевтически эффективного количества соединения, представляющего собой 1-{4-[1-(4-циклогексил-3-трифторметилбензилоксиимино)этил]-2-этилбензил} азетидин-3-карбоновую кислоту (соединение A), его N-оксид или смесь изомеров, а также фармакологически приемлемые соли, сольваты или гидраты.

4. Фармацевтическая композиция, для применения при профилактике, подавлении или лечении воспалительного состояния, которое выбирают из полимиозита или дерматомиозита, включающая 1-{4-[1-(4-циклогексил-3-трифторметилбензилоксиимино)этил]-2-этилбензил} азетидин-3-карбоновую кислоту (соединение A), его N-оксид или смесь изомеров, а также его фармакологически приемлемые соли, сольваты или гидраты, в смеси с одним или более фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем.


Скачать патент РФ Официальная публикация
патента РФ № 2521286

patent-2521286.pdf
Патентный поиск по классам МПК-8:

Класс A61K31/397  содержащие четырехчленные кольца, например азетидин

Патенты РФ в классе A61K31/397:
соединения для лечения периферических невропатий -  патент 2523281 (20.07.2014)
замещенные аминоинданы и их аналоги, и их применение в фармацевтике -  патент 2522586 (20.07.2014)
гемифумаратная соль 1-[4-[1-(4-циклогексил-3-трифторметилбензилоксиимино)этил]-2-этилбензил] азетидин-3-карбоновой кислоты -  патент 2518114 (10.06.2014)
модуляторы рецептора s1p для лечения рассеянного склероза -  патент 2495664 (20.10.2013)
соединение 2н-хромена и его производное -  патент 2490266 (20.08.2013)
производные 4-аминопиримидина -  патент 2489430 (10.08.2013)
комбинации активатора (активаторов) рецептора, активируемого пролифератором пероксисом (рапп), и ингибитора (ингибиторов) всасывания стерина и лечение заболеваний сосудов -  патент 2483724 (10.06.2013)
курс лечения с использованием агониста рецептора s1p -  патент 2478384 (10.04.2013)
фармацевтическая композиция с модифицированным высвобождением и ее применение -  патент 2474416 (10.02.2013)
-лактамилзамещенные аналоги фенилаланина, цистеина и серина в качестве антагонистов вазопрессина -  патент 2466991 (20.11.2012)

Класс A61P21/00 Лекарственные средства для лечения заболеваний мышечной или нервно-мышечной систем

Патенты РФ в классе A61P21/00:
соединения и способы лечения боли и других заболеваний -  патент 2528333 (10.09.2014)
применение ангиогенина или агонистов ангиогенина для лечения заболеваний и нарушений -  патент 2519645 (20.06.2014)
способ приготовления полифенольных экстрактов из листьев шпината -  патент 2519640 (20.06.2014)
средство для профилактики и снижения деструкции белков скелетных мышц при их атрофии, вызванной гипокинезией и/или гравитационной разгрузкой -  патент 2517576 (27.05.2014)
способ профилактики и снижения деструкции белков скелетных мышц при их атрофии, вызванной гипокинезией и/или гравитационной разгрузкой -  патент 2517259 (27.05.2014)
способ повышения трансдермальной проницаемости лечебных или косметических препаратов для наружного применения, способ введения в кожу газообразного ксенона -  патент 2506944 (20.02.2014)
способ лечения спастичности, сопровождающийся улучшением сознания у больных в вегетативном состоянии -  патент 2502503 (27.12.2013)
комбинированное анальгезирующее и спазмолитическое средство -  патент 2500399 (10.12.2013)
лечение кахексии -  патент 2485950 (27.06.2013)
способ предотвращения атрофии скелетных мышц при их функциональной разгрузке -  патент 2481105 (10.05.2013)


Наверх