ПАТЕНТНЫЙ ПОИСК В РФ
НОВЫЕ ПАТЕНТЫ, ЗАЯВКИ НА ПАТЕНТ
БИБЛИОТЕКА ПАТЕНТОВ НА ИЗОБРЕТЕНИЯ

антипролиферативное средство

Классы МПК:A61K35/32 кости; сухожилия; зубы; хрящи
A61P13/08 предстательной железы
Автор(ы):, , ,
Патентообладатель(и):Общество с ограниченной ответственностью "Биолит" (ООО "Биолит") (RU)
Приоритеты:
подача заявки:
2011-11-23
публикация патента:

Изобретение относится к медицине, а именно к средству для лечения доброкачественной гиперплазии предстательной железы. Антипролиферативное средство для лечения доброкачественной гиперплазии предстательной железы, которое содержит липиды пантов марала, полученные экстракцией пантов марала смесью растворителей этанол : этилацетат : вода при определенных условиях. Вышеописанное средство эффективно для лечения доброкачественной гиперплазии предстательной железы. 2 табл.

Изобретение относится к медицине, а именно к созданию лекарственных средств природного происхождения и может быть использовано для лечения доброкачественной гиперплазии предстательной железы (ДГПЖ).

ДГПЖ является одним из наиболее частых заболеваний мужчин пожилого возраста [Аляев Ю.Г., Винаров А.З., Локшин К.Л., Спивак Л.Г. Новое в консервативной терапии больных гиперплазией предстательной железы // Consilium medicum. - 2008. - № 4. - С.45-49]. Гистологические признаки ДГПЖ обнаруживаются более чем у 40% мужчин старше 50 лет и 90% мужчин старше 80 лет. Клинические симптомы заболевания диагностируются у большинства мужчин старше 50 лет [Dhingra N., Bhagwat D. Benign prostatic hyperplasia: an overview of existing treatment // Ind. J. Pharmacol. - 2011. - Vol.43, N 1. - P.6-12]. По данным эпидемиологических исследований, проведенных в России, частота ДГПЖ увеличилась с 11,3% среди 40-50-летних до 81,4% у 80-летних мужчин [Рациональная фармакотерапия в урологии / Под ред. Н.А. Лопаткина, Т.С. Перепановой. - М.: Литтерра, 2006. - С.30-42].

Известно применение гомеопатического препарата рододендрона для лечения доброкачественных опухолей [Пат. РФ № 2207868]. Его недостатком является необходимость индивидуального подбора дозы для каждого больного, что затрудняет применение в амбулаторной практике.

Известно применение отвара корня солодки голой для лечения хронического простатита [Пат. РФ № 2058152]. Недостатками данного средства являются нестойкая при хранении и неудобная для приготовления лекарственная форма, слабый симптоматический эффект при хроническом простатите без терапевтического воздействия на патогенез заболевания, что не исключает возникновение рецидивов.

Известно применение препарата растительного происхождения для лечения простатита и аденомы предстательной железы в виде комплексной терапии, включающей средства для перорального и ректального применения [Пат. РФ № 2275929]. Данное средство оказывает противовоспалительное действие, но не тормозит пролиферативные процессы в предстательной железе. Лечебный эффект при доброкачественной гиперплазии предстательной железы наступает только при сочетанном приеме средства внутрь и ректальном введении в форме клизм, что создает неудобства для амбулаторных больных.

Известно лечебно-профилактическое средство «Простанорм» для лечения простатитов, уретритов и других воспалительных заболеваний мочеполовой сферы, включающее корень солодки голой, траву зверобоя продырявленного, траву золотарника канадского, корни с корневищами эхинацеи пурпурной, взятые в равных пропорциях [Пат РФ № 2098119]. Это средство также оказывает только противовоспалительный эффект и не обладает антипролиферативным действием при доброкачественной гиперплазии предстательной железы.

Для лечения и профилактики ДГПЖ применяют более 10 групп лекарственных средств, хотя доказана терапевтическая эффективность только антипролиферативное средство, патент № 2519727 -адреноблокаторов, ингибитора 5антипролиферативное средство, патент № 2519727 -редуктазы финастерида и растительных средств - экстрактов американской вееролистной пальмы Serenoa repens (пермиксон, простамол) и камерунской сливы Pygeum africanum (трианол) [Рациональная фармакотерапия в урологии / Под ред. Н.А. Лопаткина, Т.С. Перепановой. - М.: Литтерра, 2006. - С.30-42].

В свете сказанного актуальным является поиск препаратов, обладающих комплексным влиянием на регуляторные механизмы, запускающие каскад физиологических изменений, которые приводят к возникновению такой серьезной патологии как ДГПЖ.

Наиболее близким к предлагаемому решению является средство по патенту CN101884759, взятое в качестве прототипа.

Задача изобретения - расширение арсенала средств природного происхождения на основе отечественного сырья, эффективных при лечении ДГПЖ.

Технический результат достигается тем, что в качестве антипролиферативного средства используют липиды пантов марала.

Экстракцию липидов из пантов марала осуществляют смесью растворителей этанол : этилацетат : вода при их соотношении, мас.ч., 1:1:1 и соотношении сырье : экстрагент 1:10 мас.ч. тремя последовательными мацерациями по 4 ч. каждая. Полученный экстракт концентрируют в вакуумном выпарном аппарате и досушивают в испарителе.

Эксперименты проводили на 120 аутбредных белых крысах самцах позднего репродуктивного возраста (8-10 мес) массой 500-550 г, выращенных в конвенциональных условиях в клинике лабораторных животных НИИ фармакологии СО РАМН. Антипролиферативное влияние липидов пантов марала оценивали на модели ДГПЖ, вызванной ежедневным внутрибрюшинным введением сульпирида (эглонил, раствор в ампулах, Sanofi-Winthrop Industrie, Франция) в дозе 40 мг/кг в течение 60 сут. На протяжении эксперимента крысам вводили в желудок липиды пантов марала в виде суспензии на 1% крахмальной слизи в дозах 10, 30, 60 мг/кг. В качестве референтного препарата применяли экстракт Serenoa repens пермиксон (Pierre Fabre Medicament Production, Франция) в дозе 50 мг/кг (по экстракту Serenoa repens). Контрольные животные получали 1% крахмальную слизь. Через 60 сут крыс декапитировали под эфирным наркозом. Взвешивали переднюю, боковую и заднюю доли предстательной железы. Для гистологического исследования боковую и заднюю доли фиксировали 10% нейтральным формалином, депарафинированные срезы окрашивали гематоксилином-эозином. В гомогенатах боковой и задней долей предстательной железы определяли содержание белка, диеновых конъюгатов, скорость образования малонового диальдегида, количество восстановленного глутатиона, активность селензависимой глутатионпероксиазы и супероксиддисмутазы. В плазме крови анализировали содержание пролактина, тестостерона и 5антипролиферативное средство, патент № 2519727 -дигидротестостерона иммунофлуоресцентным методом (наборы DRG International, США).

Статистическую обработку результатов проводили методом парных сравнений с использованием непараметрического критерия Вилкоксона-Манна-Уитни при вероятности ошибочного вывода, не превышающей 5% (рантипролиферативное средство, патент № 2519727 0,05).

Сульпирид, блокируя рецепторы D 2 дофамина в тубероинфундибулярной системе, значительно увеличивает секрецию стимулятора пролиферации предстательной железы пролактина с развитием экспериментальной ДГПЖ. При введении сульпирида в течение 60 сут масса передней доли предстательной железы не изменялась, масса боковой и задней долей и весовые коэффициенты (отношение массы железы к массе тела животных) становились в 1,8-2,1 раза больше, чем у интактных животных (табл.1). При гистологическом исследовании предстательной железы определялись увеличенное число ацинусов с папиллярным разрастанием эпителия в форме сосочков. Строма между ацинусами содержала большое количество гипертрофированных гладких мышц, грубых коллагеновых волокон, была инфильтрирована нейтрофилами, лимфоцитами, макрофагами, тучными клетками. Расширенный просвет ацинусов заполнялся ацидофильной массой и нейтрофилами. В гомогенатах боковой и задней долей предстательной железы в 1,6 раза увеличивалось содержание белка и активировалось перекисное окисление липидов на фоне ингибирования антиперекисной защиты. Содержание диеновых конъюгатов повышалось в 2,1 раза по сравнению с их количеством в норме, продукция малонового диальдегида в присутствии аскорбата ускорялась в 2,2 раза, после добавления NADP·H - в 2,7 раза. Содержание восстановленного глутатиона, активность глутатионпероксидазы и супероксиддисмутазы уменьшались в 1,7-2,2 раза. В сыворотке крови крыс с экспериментальной ДГПЖ содержание пролактина возрастало в 5,8 раза, 5антипролиферативное средство, патент № 2519727 -дигидротестостерона - в 1,5 раза, количество тестостерона снижалось в 3,2 раза (табл.2).

Липиды пантов марала в дозах 10, 30 и 60 мг/кг и экстракт Serenoa repens в дозе 50 мг/кг эффективно препятствовали прогрессированию экспериментальной ДГПЖ, вызванной инъекциями сульпирида у крыс самцов позднего репродуктивного возраста. В дозе 10 мг/кг липиды пантов марала и экстракт Serenoa repens снижали массу боковой и задней долей предстательной железы в 1,4-1,5 раза, хотя она оставалась в 1,3-1,4 раза больше, чем в норме. В дозах 30 и 60 мг/кг липиды пантов марала уменьшали массу боковой и задней долей в 1,8-2,1 раза, при этом масса становилась такой же, как у интактных животных. Весовые коэффициенты снижались в 1,8-2,1 раза. Антипролиферативное действие липидов пантов марала в дозах 30 и 60 мг/кг превосходило эффект экстракта Serenoa repens (табл.1).

Для углубленного исследования антипролиферативного действия при модели ДГПЖ липиды пантов марала вводили в дозе 30 мг/кг. Под влиянием экспериментальной терапии липидами пантов марала в ткани боковой и задней долей предстательной железы сокращалась площадь эпителиальных структур на фоне расширения просвета ацинусов. Ткань предстательной железы состояла из отдельных железок, разделенных узкими пучками соединительной ткани с гладкомышечными клетками, коллагеновыми и эластическими волокнами нормального строения. Клеточная инфильтрация интерстиция отсутствовала, в ацинусах не определялись лейкоциты. При введении экстракта Serenoa repens сохранялась умеренная лимфоцитарно-макрофагальная инфильтрация. В гомогенатах боковой и задней долей предстательной железы экспериментальная терапия липидами пантов марала сопровождалась снижением содержания белка в 1,5 раза, при действии экстракта Serenoa repens - в значительно меньшей степени, в 1,3 раза (табл.2).

Липиды пантов марала оказывали выраженное антиоксидантное действие. В гомогенатах боковой и задней долей предстательной железы содержание продуктов перекисного окисления липидов и показатели антиперекисной защиты - количество восстановленного глутатиона, активность глутатионпероксидазы и супероксиддисмутазы нормализовались. Содержание диеновых конъюгатов уменьшалось в 2,2 раза, продукция аскорбат- и NADP·H-зависимого малонового диальдегида замедлялась в 1,8-2,1 раза, содержание глутатиона, активность глутатионпероксидазы и супероксиддисмутазы повышались в 1,5-2 раза по сравнению с показателями при модели ДГПЖ. При введении экстракта Serenoa repens интенсивность липопероксидации снижалась в 1,4-1,8 раза, активность антиперекисной защиты возрастала в 1,3-1,5 раза (различия с эффектами липидов пантов марала достоверны только для содержания диеновых конъюгатов). Скорость продукции малонового диальдегида превышала скорость в норме в 1,4-1,5 раза, содержание восстановленного глутатиона, активность глутатионпероксидазы и супероксиддисмутазы оставались сниженными в 1,4 раза (табл.2).

В крови крыс, получавших липиды пантов марала, содержание пролактина снижалось втрое по сравнению с уровнем гормона у крыс, которым вводили только сульпирид, но оно в 1,9 раза превышало норму. При введении экстракта Serenoa repens содержание в крови пролактина уменьшалось в меньшей степени - в 1,5 раза, оставаясь в 3,8 раза выше нормы и вдвое больше, чем при введении липидов пантов марала. Содержание мужских половых гормонов в крови крыс, защищенных липидами пантов марала и экстрактом Serenoa repens, изменялось в одинаковой степени и становилось близким к количеству гормонов у интактных животных - содержание тестостерона повышалось в 2,2-2,6 раза, 5антипролиферативное средство, патент № 2519727 -дигидротестостерона - снижалось в 1,5-1,7 раза по сравнению с количеством этих гормонов, измеренном при введении одного сульпирида (табл.2).

Таким образом, при модели ДГПЖ, вызванной введением стимулятора секреции пролактина сульпиридом крысам самцам позднего репродуктивного возраста, липиды пантов марала в эффективной дозе 30 мг/кг и экстракт Serenoa repens в дозе 50 мг/кг, препятствовали развитию гиперплазии боковой и задней долей предстательной железы, разрастанию ее эпителия и воспалительной инфильтрации. Оба препарата оказывали выраженное антиоксидантное действие и изменяли в сторону нормы гормональный баланс. При экспериментальной ДГПЖ липиды пантов в большей степени, чем экстракт Serenoa repens, сдерживали увеличение массы боковой и задней долей предстательной железы, продукцию первичных продуктов липопероксидации - диеновых конъюгатов и развитие гиперпролактинемии.

Судя по росту уровня тестостерона и снижению количества 5антипролиферативное средство, патент № 2519727 -дигидротестостерона, в крови крыс, получавших на фоне инъекций сульпирида липиды пантов марала, этот препарат ингибирует 5антипролиферативное средство, патент № 2519727 -редуктазу и тормозит восстановление тестостерона в 5антипролиферативное средство, патент № 2519727 -дигидротестостерон - стимулятор пролиферации ткани предстательной железы. В механизме антипролиферативного эффекта липидов пантов марала большое значение имеет антиоксидантное действие. Продукты липопероксидации стимулируют пролиферацию эпителия и соединительной ткани в предстательной железе.

Таблица 1
Влияние липидов пантов марала в сравнении с действием экстракта Serenoa repens (пермиксон) на массу предстательной железы при модели ее доброкачественной гиперплазии (антипролиферативное средство, патент № 2519727 ; n=10)
Показатель Интактные животные СульпиридЛипиды пантов марала Экстракт Serenoa repens
10 мг/кг30 мг/кг 60 мг/кг
антипролиферативное средство, патент № 2519727 антипролиферативное средство, патент № 2519727 антипролиферативное средство, патент № 2519727 антипролиферативное средство, патент № 2519727 + сульпирид антипролиферативное средство, патент № 2519727
Масса крыс, г 510,6±7,5523,4±8,7 525,7±8,4512,8±17,6 529,4±19,6529,6±11,5
Передняя доля предстательной железы
масса, мг 191,8±12,7194,7±10,5 187,1±11,3184,8±12,2 192,0±18,2190,9±12,0
весовой коэффициент, мг/г 0,38±0,050,37±0,04 0,36±0,030,36±0,05 0,35±0,040,36±0,02
Боковая доля предстательной железы
масса, мг 43,6±2,987,9±7,1* 59,2±3,0*+42,4±4,5 +43,9±4,3+ 64,5±3,5*+#
весовой коэффициент, мг/кг 0,08±0,010,17±0,02* 0,11±0,020,08±0,01+ 0,08±0,02+ 0,12±0,02
Задняя доля предстательной железы
масса, мг49,6±3,8 96,7±4,8*62,6±3,7*+ 48,3±5,2+ 52,6±3,4+70,2±4,0* +#
весовой коэффициент, мг/кг0,10±0,02 0,18±0,02*0,12±0,03 0,09±0,02+0,10±0,02 +0,13±0,02
Примечание. Р<0,05: по сравнению с показателем * - интактных животных, + - при введении сульпирида, # - при введении липидов пантов марала в дозах 30 и 60 мг/кг.

Таблица 2
Влияние липидов пантов марала на липопероксидацию и содержание гормонов в сравнении с действием экстракта Serenoa repens (пермиксон) при модели доброкачественной гиперплазии предстательной железы (антипролиферативное средство, патент № 2519727 ; n=10)
Показатель Интактные животные СульпиридЛипиды пантов марала Экстракт Serenoa repens
антипролиферативное средство, патент № 2519727 антипролиферативное средство, патент № 2519727 антипролиферативное средство, патент № 2519727 + сульпирид
Гомогенат предстательной железы
Белок, мг/г ткани 120,7±7,9197,4±10,3* 129,0±5,9+156,8±7,3* +#
Диеновые конъюгаты, мкмоль/г ткани18,6±1,5 38,7±2,7*17,9±l,6+ 26,8±3,4+#
Малоновый диальдегид, нмоль/мг белка·мин:
аскорбатзависимый 0,44±0,030,98±0,07* 0,55±0,06+ 0,63±0,07*+
NADP·H-зависимый0,57±0,06 1,54±0,06*0,75±0,08 +0,88±0,09*+
Восстановленный глутатион, нмоль/мг белка5,2±0,4 2,4±0,3*4,8±0,7+ 3,5±0,5*+
Глутатионпероксидаза, нмоль NADP·H/ г ткани·мин2528±123 1478±96*2198±119+ 1865±114*+
Супероксиддисмутаза, Е/мг белка 0,87±0,070,41±0,05* 0,69±0,08+0,61±0,06* +
Сыворотка крови
Пролактин, нг/мл 10,9±1,862,7±3,3* 21,l±2,5*+41,7±5,3* +#
Тестостерон, пг/мл 2187±312673±57* 1765±164+ 1460±97+
5антипролиферативное средство, патент № 2519727 -Дигидротестостерон, пг/мл179,7±10,9 265,9±23,4* 171,6±13,5+158,7±17,9 +
Примечание. Р<0,05: по сравнению с показателем * - интактных животных, + - при введении сульпирида, # - при введении липидов пантов марала.

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

Антипролиферативное средство для лечения доброкачественной гиперплазии предстательной железы на основе экстрактов из сырья животного происхождения, отличающееся тем, что оно содержит липиды пантов марала, полученные экстракцией смеси растворителей этанол: этилацетат : вода при их соотношении, мас.ч., 1:1:1 и соотношении сырье : экстрагент 1:10.


Скачать патент РФ Официальная публикация
патента РФ № 2519727

patent-2519727.pdf
Патентный поиск по классам МПК-8:

Класс A61K35/32 кости; сухожилия; зубы; хрящи

Патенты РФ в классе A61K35/32:
комбинированный костный аллотрансплантат и способ его получения -  патент 2524618 (27.07.2014)
способ восстановления утраченного зуба и способ изготовления восстановительного материала -  патент 2521195 (27.06.2014)
биологически активная композиция для улучшения половой функции мужчин (варианты) -  патент 2519221 (10.06.2014)
способ профилактики кариеса зубов -  патент 2518715 (10.06.2014)
способ получения костного минерального компонента и костный минеральный компонент для замещения и восстановления дефектов костной ткани -  патент 2517037 (27.05.2014)
композиция для костной пластики (варианты) -  патент 2516921 (20.05.2014)
способ получения адаптогенного препарата дорогова фракции 4 (апд-f4) и фракции 5 (апд-f5) -  патент 2509565 (20.03.2014)
способ культивирования клеток зубной пульпы и способ переноса экстрагированного зуба на хранение -  патент 2499609 (27.11.2013)
способ получения биологического гидроксиапатита -  патент 2494751 (10.10.2013)
ранозаживляющее лекарственное средство -  патент 2491945 (10.09.2013)

Класс A61P13/08 предстательной железы

Патенты РФ в классе A61P13/08:
способ лечения внутренних органов -  патент 2495683 (20.10.2013)
способ лечения доброкачественной гиперплазии предстательной железы -  патент 2489093 (10.08.2013)
фармацевтический препарат для лечения доброкачественной гиперплазии предстательной железы -  патент 2485971 (27.06.2013)
способ лечения гнойно-септических осложнений при аденоме простаты -  патент 2481847 (20.05.2013)
производное амида и содержащая его фармацевтическая композиция -  патент 2481343 (10.05.2013)
способ лечения хронического абактериального простатита селективными модуляторами рецепторов эстрогена или ингибиторами ароматазы -  патент 2480207 (27.04.2013)
фармацевтическая композиция на основе наномицелл, содержащих эпигаллокатехингаллат, и ее применение для лечения атопического дерматита, болезни крона, аденомиоза и гиперпластических заболеваний предстательной железы -  патент 2465912 (10.11.2012)
ректальные суппозитории с густым экстрактом корня солодки -  патент 2454218 (27.06.2012)
соли производных пирролопиримидинона и способ их получения -  патент 2448967 (27.04.2012)
фармацевтическая композиция на основе n1,n4-бис-(бута-1,3-диенил)бутан-1,4-диамина и способы ее применения -  патент 2448693 (27.04.2012)


Наверх