аэрозольный препарат на основе ипратропия бромида для лечения заболеваний органов дыхания

Формула изобретения

Ингаляционный состав в форме аэрозоля для лечения бронхиальной астмы и хронической обструктивной болезни легких, содержащий ипратропия бромид моногидрат, растворитель, адъювант и пропеллент, отличающийся тем, что в качестве растворителя он содержит спирт этиловый абсолютный, в качестве адъюванта - регулятор размеров аэрозольных частиц, состоящий из триэтилцитрата и кислоты, выбранной из группы: кислота лимонная, кислота хлористоводородная, кислота ортофосфорная, в качестве пропеллента - 1,1,1,4-тетрафторэтан (HFA-134a) и/или 1,1,1,2,3,3,3-гептафторпропан (HFA-227еа) в следующих соотношениях, мг/доза:

Ипратропия бромид моногидрат	0,010-0,030
Кислота лимонная	0,002-0,050 или
Кислота хлористоводородная	0,002-0,005 или
Кислота ортофосфорная	0,002-0,005
Триэтилцитрат	0,025-2,000
Этанол безводный	9,000-20,000
HFA-134а и/или HFA-227ea	до 54-65

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к медицине и фармацевтической промышленности и касается состава получения препарата высокоэффективной фармацевтической субстанции и вспомогательных веществ, позволяющих формировать аэрозоль мелких частиц с целью проникновения в бронхи и альвеолы легких.

При лечении бронхиальной астмы важным моментом в осуществлении успешной терапии является доставка лекарственного препарата в виде аэрозоля к очагу воспаления в бронхах. В практике лечения заболеваний дыхательных путей применяются три основных метода формирования аэрозолей. Это: препараты, находящиеся под давлением и распыляемые с помощью вспомогательного вещества - пропеллента, называемые также аэрозолями дозированными, порошки для ингаляции, активируемые, как правило, вдохом пациента, и растворы или суспензии, распыляемые специальным устройством - небулайзером. Каждый из методов имеет свои специфические свойства, делающие их предпочтительными при применении у разных групп больных, месте применения, погодных условий и т.д. Общее у этих методов -препараты должны обеспечивать формирование респирабельной фракции, т.е. образовывать аэрозольное облако с размером частиц не более 10 мкм, предпочтительно не более 5,0 мкм. Наличие частиц с размером менее 0,5 мкм является бесполезным, т.к. они не откладываются в легких и выводятся при выдохе.

Уровень техники

Достоинствами аэрозольных препаратов для лечения болезней органов дыхания является их портативность и удобство использования.

Аэрозольные препараты для лечения органов дыхания используются с середины 50-х годов прошлого века. Первые аэрозольные препараты представляли собой суспензии в сжиженных газах - пропеллентах. В качестве пропеллентов применялись хлорсодержащие фреоны, инертные и не токсичные соединения, однако, как оказалось, обладающие свойством разрушать озоновый слой планеты. Из-за этого их применение было запрещено и стали разрабатываться препараты с новыми пропеллентами - гидрофторалканами. Наиболее приемлемыми из них являются тетрафторэтан (пропеллент HFA-134a) и гептафторпропан (пропеллент HFA-227ea). Применение этих пропеллентов кардинально изменило технологии производства аэрозольных препаратов и составы самих препаратов. Для снижения давления паров стали применять вспомогательные вещества, самым приемлемым оказался этиловый спирт. Применение этилового спирта позволило получать препараты, находящиеся под давлением в виде истинных растворов, а это, в свою очередь, дало возможность устранить такую сложную стадию технологии как микронизацию порошков, и позволило получать при ингаляции стабильно высокую респирабельную фракцию. Для формирования частиц аэрозоля при ингаляции с респирабельными размерами в раствор необходимо добавлять вспомогательные вещества, выбираемые из группы биологически приемлемых жидкостей. Это должны быть тяжелые, малолетучие жидкости, желательно, смешивающиеся с пропеллентом.

Известна фармацевтическая композиция для использования в дозированных ингаляторах аэрозоля в виде раствора, содержащая активный ингредиент- ипратропия бромида, гидрофторалкан, сорастворитель этиловый спирт и глицерин (US2003157028 (А1), опубл. 2003-08-21). Композиция недостаточно стабильна.

Известна жидкая фармацевтическая композиция в форме аэрозоля, содержащая активное вещество, например, ипратропиум в виде бромида, по меньшей мере, один органический растворитель, по меньшей мере, один частично фторированный углеводород в качестве пропеллента, по меньшей мере, одну неорганическую или органическую кислоту (RU 2126248 С1, опубл. 20.02.1999). Введение кислоты в данном решении обеспечивает стабильность активного компонента, но не решает задачи улучшения распределения размеров частиц, которое влияет на респирабельность.

В качестве ближайшего аналога заявляемого препарата можно назвать дозированный аэрозоль Атровент-Н (номер регистрационного удостоверения П N014363/01, от 14.03.2008), имеющий состав на одну дозу:

Ипратропия бромида моногидрат	0,021 мкг
Этанол	8,415 мг
Вода очищенная	0,281 мг
Кислота лимонная	0,002 мг
HFA-134a	До 56 мг

Известный препарат недостаточно эффективен, так как формируется большое количество мелких частиц из-за отсутствия регулятора размера частиц.

Задачей настоящего изобретения является разработка эффективного ингаляционного состава для лечения бронхиальной астмы и хронической об-структивной болезни легких.

Данная задача решается новым составом в форме аэрозоля для лечения бронхиальной астмы и хронической обструктивной болезни легких, содержащим в качестве активного компонента ипратропия бромид моногидрат ((эндо,син)-(±)-3 -(3 -Гидрокси-1-оксо-2-фенилпропокси)-8-метил-8-(1-метилэтил)-8-азониабицикло[3.2.1]-октана бромид моногидрат), в качестве растворителя - спирт этиловый абсолютный, в качестве адъюванта - регулятор размеров аэрозольных частиц, состоящий из триэтилцитрата и кислоты, выбранной из группы: кислота лимонная, кислота хлористоводородная, кислота ортофосфорная, в качестве пропеллента - 1,1,1,4-тетрафторэтан (HFA-134а) и/или 1,1,1,2,3,3,3-гептафторпропан (HFA-227ea) при следующем соотношении компонентов, мг/доза:

Ипратропия бромид моногидрат	0,010-0,030
Кислота лимонная	0,002-0,050 или
Кислота хлористоводородная	0,002-0,005 или
Кислота ортофосфорная	0,002-0,005
Триэтилцитрат	0,025-2,000
Этанол безводный	9,000-20,000
HFA-134a и/или HFA-227ea	до массы дозы дозирующего клапана

Как правило, масса дозы клапана ингалирующего устройства составляет 54-65 мг.

Ипратропия бромид является известным блокатором м-холинорецепторов, бронхолитиком. Из-за нестабильности ипратропия в нейтральной среде в препарат необходимо вводить подкислитель. Согласно изобретению предлагается использовать хлористоводородную, ортофосфорную и лимонную кислоту, которые способствуют не только стабильности активного начала, но и влияют на размеры частиц в препарате.

Маленькие терапевтические дозы ипратропия и низкие концентрации в растворе спирт - пропеллент обусловливают особую роль регулятора размеров частиц. Испытания ряда биологически инертных соединений показало, что наиболее перспективным соединением являются триэтилцитрат.

Триэтилцитрат (Е 1505) - маслянистая жидкость, применяется в пищевой и фармацевтической промышленностях, описан в европейской фармакопее, допустимое суточное потребление 20 мг/кг массы тела (Методические рекомендации по безопасности применения вспомогательных веществ в лекарственных средствах, ФГУ НЦЭСМП, Минзравсоцразвития РФ, Москва, 2004 г.).

Таким образом, безопасность применения триэтилцитрата не вызывает сомнений.

Было обнаружено, что увеличение содержания триэтилцитрата в препарате до 0,25% увеличивает респирабельную фракцию в 1,8 раза, а профиль распределения имеет максимум в диапазоне от 1,5 до 2,0 мкм. Дальнейшее увеличение содержания триэтилцитрата до 1,0%, мало влияет на респирабельную фракцию, но делает максимум более широким.

В качестве пропеллента использовались 1,1,1,4-тетрафторэтан (HFA-134а) и/или 1,1,1,2,3,3,3-гептафторпропан (HFA-227ea). Необходимо отметить, что респирабельная фракция зависит от правильно подобранных клапана дозирующего, распылителя и их сочетаний.

Технический результат применения состава - увеличение респирабельной фракции до 35-40% и получение оптимального профиля распределения частиц.

Приготовление препарата

Получать препарат можно как по двухстадийной, так и по одностадийной технологии.

В первом случае готовится раствор кислоты в этиловом спирте абсолютном, в него вводится активное вещество, триэтилцитрат, раствор дозируется в баллоны аэрозольные, баллоны накрываются клапанами дозирующими и вакуумируются, клапаны обжимаются. Далее через клапан в баллоны дозируется пропеллент.

По одностадийной технологии в сосуде-смесителе, работающем под давлением, готовится раствор кислоты в этаноле абсолютном, в раствор добавляются активное вещество, триэтилцитрат и пропеллент, раствор перемешивается. На баллоны аэрозольные помещаются клапаны дозирующие, баллоны вакуумируются, клапаны обжимаются. Дозирование раствора активного вещества в пропелленте происходит через клапан.

В обоих случаях растворы фильтруются через мембранные фильтры с размером пор 0,2 мкм.

Изобретение иллюстрируется примерами, которые не могут быть истолкованы как ограничения вариации составов. Приводятся количества компонентов на одну дозу препарата. В примерах для ипратропия бромида выбрана дозировка 20 мкг.

Для определения респирабельной фракции возможно применения нескольких аппаратов, описываемых в фармакопеях. Самым часто применяемым является 8-стадийный импактор Андерсена, который позволяет не только определять респирабельную фракцию, но и оценивать профиль распределения частиц по размерам.

Мы определяли респирабельную фракцию с помощью импактора Андерсена, при скорости потока воздуха 28,3 л/мин, при пропускании 4 л воздуха. Бралось отношение массы мелких частиц (2-7 каскады и фильтр) к массе всех частиц, вошедших в импактор.

Пример 1

Ипратропий бромид моногидрат	0,020 мг
Кислота лимонная	0,005 мг
Триэтилцитрат	0,160 мг
Этанол безводный	10,000 мг
HFA-134a	до 65 мг

Результат - респирабельная фракция 35,9%.

Пример 2

Ипратропий бромид моногидрат	0,020 мг
Кислота хлористоводородная	0,002 мг
Триэтилцитрат	0,025 мг
Этанол безводный	12,000 мг
HFA-134a	до 65 мг

Результат - респирабельная фракция 23,2%.

Пример 3

Ипратропий бромид моногидрат	0,020 мг
Кислота ортофосфорная	0,002 мг
Триэтилцитрат	0,070 мг
Этанол безводный	9,000 мг
HFA-134a	до 65 мг

Результат - респирабельная фракция 28,0%.

Пример 4

Ипратропий бромид моногидрат	0,020 мг
Кислота лимонная	0,005 мг
Триэтилцитрат	0,330 мг
Этанол безводный	10,000 мг
HFA-134a	до 65 мг

Результат - респирабельная фракция 28,0%.

Пример 5

Ипратропий бромид моногидрат	0,020 мг
Кислота лимонная	0,005 мг
Триэтилцитрат	0,650 мг
Этанол безводный	10,000 мг
HFA-134a	до 65 мг

Результат - респирабельная фракция 36,2%.

Пример 6 сравнительный

Ипратропий бромид моногидрат	0,020 мг
Кислота лимонная	0,005 мг
Этанол безводный	10,000 мг
HFA-134a	до 65 мг

Результат - респирабельная фракция 18,0%.

Пример 7 сравнительный

Ипратропия бромида моногидрат	0,021 мг
Этанол абсолютированный	8,415 мг
Вода очищенная	0,281 мг
Кислота лимонная	0,002 мг
HFA-134a	До 56 мг

Результат - респирабельная фракция 23%.

Таким образом, разработана и получена новая форма препарата ипратропия бромида в виде аэрозоля дозированного, которая позволяет устранить недостатки известных форм и может эффективно использоваться в терапевтической практике для лечения заболеваний дыхательной системы.