композиции и способы понижения уровня триглицеридов без повышения уровня хс-лпнп у субъекта, получающего сопутствующую терапию

Классы МПК:	A61K31/202 имеющие три или более двойных связей, например линоленовая кислота A61P3/06 средства против повышенного содержания жира в крови (гиперлипемии)
Автор(ы):	ОСТЕРЛОХ Ян (US), УИКЕР Пьер (US), БРАКМАН Рене (US), СОНИ Пареш (US), МАНКУ Мехар (US)
Патентообладатель(и):	АМАРИН ФАРМА, ИНК. (US)
Приоритеты:	подача заявки: 2010-06-15 публикация патента: 10.06.2014

Настоящая группа изобретений относится к медицине, а именно к терапии и кардиологии, и касается понижения уровня триглицеридов без повышения уровня ХС-ЛПНП у субъекта, получающего сопутствующую статиновую терапию с исходным уровнем триглицеридов натощак от 200 мг/дл до 500 мг/дл. Для этого дополнительно вводят 4г в день этилэйкозапентаеноата.Это обеспечивает снижение как общего уровня триглицеридов, так и липопротеидов низкой плотности. 4н. и 26з.п.ф-лы, 6 таб.

Формула изобретения

1. Способ уменьшения уровня триглицеридов у субъекта, получающего статиновую терапию, с исходным уровнем триглицеридов натощак, составляющим от приблизительно 200 мг/дл до приблизительно 500 мг/дл, причем способ включает введение субъекту приблизительно 4 г в день этилэйкозапентаеноата.

2. Способ лечения смешанной дислипидемии у субъекта, получающего статиновую терапию, с исходным уровнем триглицеридов натощак, составляющим от приблизительно 200 мг/дл до приблизительно 500 мг/дл, причем способ включает введение субъекту приблизительно 4 г в день этилэйкозапентаеноата.

3. Способ по любому из п.п.1 или 2, в котором субъект имеет исходный уровень ХС-ЛПНП в сыворотке, составляющий от приблизительно 40 мг/дл до приблизительно 115 мг/дл.

4. Способ по п.3, в котором стадия введения этилэйкозапентаеноата вызывает уменьшение в сыворотке ХС-ЛПНП.

5. Способ по п.4, в котором стадия введения этилэйкозапентаеноата вызывает по крайней мере 5% снижение триглицеридов натощак и снижение ХС-ЛПНП.

6. Способ по п.4, в котором стадия введения этилэйкозапентаеноата вызывает по крайней мере 5% снижение ХС-ЛПНП.

7. Способ по п.4, в котором стадия введения этилэйкозапентаеноата вызывает по крайней мере 10%-ное снижение триглицеридов.

8. Способ по п.4, в котором стадия введения этилэйкозапентаеноата вызывает по крайней мере 15%-ное снижение триглицеридов.

9. Способ по п.8, в котором стадия введения этилэйкозапентаеноата вызывает уменьшение аполипопротеина В, общего холестерина и липопротеинов связанных фосфолипазой А2.

10. Способ по любому из пп.4-9, в котором уровень ХС-лпнп, триглицеридов, аполипопротеина В, общего холестерина и/или липопротеинов связанных фосфолипазой А2 у субъекта уменьшается по сравнению со вторым субъектом, получающим статиновую терапию, с исходным уровнем триглицеридов натощак, составляющим от приблизительно 200 мг/дл до приблизительно 500 мг/дл, который не получал этилэйкозапентаеноата.

11. Способ по любому из пп.1, 2 или 4-9, в котором субъекту вводят приблизительно 4 г в день этилэйкозапентаеноата в течение по меньшей мере приблизительно 12 недель.

12. Способ по любому из пп. 1, 2 или 4-9, отличающийся тем, что этилэйкозапентаеноат содержит, по меньшей мере, приблизительно 90% по весу всех вводимых жирных кислот.

13. Способ по п.12, отличающийся тем, что этилэйкозапентаеноат содержит, по меньшей мере, примерно 95% по весу всех вводимых жирных кислот.

14. Способ по п.13, отличающийся тем, этилэйкозапентаеноат содержит, по меньшей мере, приблизительно 96% по весу всех вводимых жирных кислот.

15. Способ по любому из пп. 1, 2 или 4-9,, в котором субъект получает постоянную статиновую терапию.

16. Способ по любому из пп. 1, 2 или 4-9,, в котором статин выбирают из группы, состоящей из следующих: аторвастатин, розувастатин и симвастатин.

17. Способ по любому из пп. 1, 2 или 4-9,, в котором субъект имеет исходный уровень индекса массы тела не выше чем 45 кг/м2.

18. Способ уменьшения уровня триглицеридов и ХС-ЛПНП у субъекта, получающего статиновую терапию, с исходным уровнем триглицеридов натощак, составляющим от приблизительно 200 мг/дл до приблизительно 500 мг/дл, причем способ включает пероральное введение субъекту от приблизительно 2 г до приблизительно 4 г капсул в день, где каждая капсула содержит приблизительно 1 г этилэйкозапентаеноата.

19. Способ лечения смешанной дислипидемии у субъекта, получающего статиновую терапию, с исходным уровнем триглицеридов натощак, составляющим от приблизительно 200 мг/дл до приблизительно 500 мг/дл, причем способ включает пероральное введение субъекту от приблизительно 2 г до приблизительно 4 г капсул в день, где каждая капсула содержит приблизительно 1 г этилэйкозапентаеноата.

20. Способ по п.18 или п.19, в котором стадия введения вызывает снижение уровней триглицеридов натощак и уровней ХС-ЛПНП натощак у субъекта по сравнению с уровнем триглицеридов натощак и уровнем ХС-ЛПНП натощак у второго субъекта получающего статиновую терапию, который не получал капсулы.

21. Способ по п.20, в котором стадия введения капсул вызывает уменьшение уровней ХС-неЛПВП по сравнению с уровнем ХС-неЛПВП натощак у второго субъекта.

22. Способ по п.20, в котором стадия введения капсул вызывает уменьшение уровней ХС-ЛПОНП натощак по сравнению с уровнем ХС-ЛПОНП натощак у второго субъекта.

23. Способ по п.20, в котором стадия введения капсул вызывает уменьшение уровней аполипопротеина В натощак по сравнению уровнем аполипопротеина В натощак у второго субъекта.

24. Способ по п.20, в котором стадия введения капсул вызывает уменьшение уровня общего холестерина натощак по сравнению с уровнем общего холестерина натощак у второго субъекта.

25. Способ по любому из пп.18,19 или 21-24, в котором каждая капсула содержит, по меньшей мере, приблизительно 90% этилэйкозапентаеноата по весу от всех присутствующих жирных кислот.

26. Способ по п.25, в котором каждая капсула содержит, по меньшей мере, приблизительно 95% этилэйкозапентаеноата по весу от всех присутствующих жирных кислот.

27. Способ по любому из пп. 18,19, 21-24 или 26, в котором каждая капсула содержит не более чем приблизительно 5% докозагексаеновой кислоты или ее сложных эфиров по весу от всех присутствующих жирных кислот.

28. Способ по п.27, в котором каждая капсула содержит не более чем приблизительно 3% докозагексаеновой кислоты или ее сложных эфиров по весу от всех присутствующих жирных кислот.

29. Способ по любому из пп. 18,19,21-24,26 или 28 в котором статиновая терапия является постоянной статиновой терапией.

30. Способ по любому из пп. 18,19,21-24,26 или 28, в котором статин выбирают из группы, состоящей из следующих: аторвастатин, розувастатин и симвастатин.

Описание изобретения к патенту

2420-182802RU/031

КОМПОЗИЦИИ И СПОСОБЫ ПОНИЖЕНИЯ УРОВНЯ ТРИГЛИЦЕРИДОВ

БЕЗ ПОВЫШЕНИЯ УРОВНЯ ХС-ЛПНП У СУБЪЕКТА,

ПОЛУЧАЮЩЕГО СОПУТСТВУЮЩУЮ СТАТИНОВУЮ ТЕРАПИЮ

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Сердечно-сосудистое заболевание представляет собой одну из главных причин смерти в Соединенных Штатах и большинстве европейских стран. Определено, что свыше 70 миллионов человек только в Соединенных Штатах страдают сердечно-сосудистым заболеванием или нарушением, включая, без ограничения, высокое давление крови, ишемическую болезнь сердца, дислипидемию, застойную сердечную недостаточность и инсульт.

СУЩНОСТЬ

В различных вариантах осуществления настоящее изобретение предлагает фармацевтические композиции и способы применения таких композиций для лечения и/или профилактики сердечно-сосудистых заболеваний. В одном варианте осуществления субъект получает постоянную статиновую терапию. В другом варианте осуществления субъект, получающий постоянную статиновую терапию, имеет исходный уровень триглицеридов в сыворотке натощак, составляющий от приблизительно 200 мг/дл до приблизительно 500 мг/дл.

Данные и другие варианты осуществления настоящего изобретения будут раскрыты более подробно ниже в настоящем описании.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ

В то время как настоящее изобретение может быть воплощено в различных формах, описание нескольких вариантов осуществления ниже сделано с пониманием того, что настоящее раскрытие следует рассматривать в качестве примера настоящего изобретения, и оно не имеет целью ограничение настоящего изобретения конкретными показанными вариантами осуществления. Заголовки приведены исключительно для удобства, и их не следует интерпретировать как ограничивающие настоящее изобретение каким-либо образом. Варианты осуществления, показанные под любым заголовком, могут быть объединены с вариантами осуществления, показанными под любым другим заголовком.

Использованные численные значения в различных количественных величинах, определенных в данной заявке, если конкретно не указано обратное, являются аппроксимациями, как если бы и минимальное, и максимальное значения указанных диапазонов предварялись словом "приблизительно". Также раскрытие диапазонов подразумевает непрерывный диапазон, включающий каждое значение между перечисленными минимальными и максимальными значениями, так же как и любые диапазоны, которые могут быть образованы такими значениями. В настоящей заявке также раскрыты любые и все отношения (и диапазоны любых таких отношений), которые могут быть образованы посредством деления раскрытого численного значения на любое другое раскрытое численное значение. Соответственно, специалист должен принять во внимание, что многие такие отношения, диапазоны и диапазоны отношений могут быть однозначно выведены из численных значений, присутствующих в настоящей заявке, и во всех случаях такие отношения, диапазоны и диапазоны отношений представляют различные варианты осуществления настоящего изобретения.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение предлагает способ лечения и/или профилактики сердечно-сосудистых заболеваний. Термин "сердечно-сосудистое заболевание" в настоящей заявке обозначает любое заболевание или нарушение сердца или кровеносных сосудов (т.е. артерий и вен) или любой их симптом. Неограничивающие примеры сердечно-сосудистого заболевания и нарушений включают гипертриглицеридемию, гиперхолестеринемию, смешанную дислипидемию, ишемическую болезнь сердца, сосудистое заболевание, инсульт, атеросклероз, аритмию, гипертензию, инфаркт миокарда и другие сердечно-сосудистые явления.

Термин "лечение" в отношении данного заболевания или нарушения включает, без ограничения, ингибирование заболевания или нарушения, например, прекращение развития заболевания или нарушения; облегчение заболевания или нарушения, например, вызывание ремиссии заболевания или нарушения; или облегчение состояния, вызванного или являющегося следствием заболевания или нарушения, например, облегчение, профилактика или лечение симптомов заболевания или нарушения. Термин "профилактика" в отношении к данному заболеванию или нарушению обозначает: профилактику начала развития заболевания, если оно не произошло, профилактику возникновения заболевания или нарушения у субъекта, который может быть предрасположен к нарушению или заболеванию, но еще не было обнаружено, что он имеет нарушение или заболевание, и/или профилактику дальнейшего развития заболевания/нарушения, если оно уже имеет место.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение предлагает способ терапии липидами крови, включающий в себя введение субъекту или группе субъектов, нуждающихся в этом, фармацевтической композиции, описанной в настоящей заявке. В другом варианте осуществления субъект или группа субъектов имеют гипертриглицеридемию, гиперхолестеринемию, смешанную дислипидемию и/или очень высокий уровень триглицеридов.

В другом варианте осуществления субъект или группа субъектов, получающие лечение, имеют исходный уровень триглицеридов (или средний, или медианный исходный уровень триглицеридов в случае группы субъектов) после еды или натощак, составляющий от приблизительно 200 мг/дл до приблизительно 500 мг/дл. В другом варианте осуществления субъект или группа субъектов имеют исходный уровень ХС-ЛПНП (или средний, или медианный исходный уровень ХС-ЛПНП), несмотря на постоянную статиновую терапию, составляющий от приблизительно 40 мг/дл до приблизительно 115 или от приблизительно 40 до приблизительно 100 мг/дл.

В одном варианте осуществления субъект или группа субъектов, получающие лечение в соответствии со способами настоящего изобретения, получают сопутствующую статиновую терапию, например, аторвастатиновую, розувастатиновую или симвастатиновую терапию (с эзетимибом или без него). В другом варианте осуществления субъект получает сопутствующую постоянную статиновую терапию во время начала терапии сверхчистой EPA.

В другом варианте осуществления субъект или группа субъектов, получающие лечение в соответствии со способами настоящего изобретения, имеют индекс массы тела (BMI или средний BMI), составляющий не более чем приблизительно 45 кг/м² .

В одном варианте осуществления настоящее изобретение предлагает способ понижения уровня триглицеридов у субъекта, получающего постоянную статиновую терапию, имеющего исходный уровень триглицеридов натощак, составляющий от приблизительно 200 мг/дл до приблизительно 500 мг/дл, причем способ включает в себя введение субъекту фармацевтической композиции, содержащей от приблизительно 1 г до приблизительно 4 г EPA (например, сверхчистой EPA), причем при введении композиции субъекту ежедневно в течение периода, составляющего приблизительно 12 недель, субъект демонстрирует по меньшей мере на 10%, по меньшей мере на 15%, по меньшей мере на 20%, по меньшей мере на 25%, по меньшей мере на 30%, по меньшей мере на 35%, по меньшей мере на 40%, по меньшей мере на 45%, по меньшей мере на 50%, по меньшей мере на 55%, по меньшей мере на 60%, по меньшей мере на 65%, по меньшей мере на 70% или по меньшей мере на 75% более низкий уровень триглицеридов натощак, чем контрольный субъект, получающий постоянную статиновую терапию (и необязательно плацебо, соответствующее сверхчистой EPA) без сопутствующей сверхчистой EPA в течение периода, составляющего приблизительно 12 недель, причем контрольный субъект также имеет исходный уровень триглицеридов натощак, составляющий от приблизительно 200 мг/дл до приблизительно 500 мг/дл. Термин "постоянная статиновая терапия" в настоящей заявке обозначает, что субъект, группа субъектов, контрольный субъект или группа контрольных субъектов, о которых идет речь, получали постоянную ежедневную дозу статина (например, аторвастатина, розувастатина или симвастатина) в течение по меньшей мере 4 недель до измерения исходного уровня триглицеридов натощак ("квалифицирующий период"). Например, субъект или контрольный субъект, получающий постоянную статиновую терапию, получает постоянную ежедневную (т.е. одинаковую дозу каждый день) дозу статина в течение по меньшей мере 4 недель непосредственно перед измерением исходного уровня триглицеридов натощак. В одном варианте осуществления уровень ХС-ЛПНП субъекта и контрольного субъекта поддерживают во время квалифицирующего периода между приблизительно 40 мг/дл и приблизительно 115 мг/дл или от приблизительно 40 мг/дл до приблизительно 100 мг/дл. Субъект и контрольный субъект затем продолжают получать свою постоянную дозу статина в течение периода, составляющего 12 недель, после исходного уровня.

В одном варианте осуществления статин вводят субъекту и контрольному субъекту в количестве, составляющем от приблизительно 1 мг до приблизительно 500 мг, от приблизительно 5 мг до приблизительно 200 мг или от приблизительно 10 мг до приблизительно 100 мг, например, приблизительно 1 мг, приблизительно 2 мг, приблизительно 3 мг, приблизительно 4 мг, приблизительно 5 мг, приблизительно 6 мг, приблизительно 7 мг, приблизительно 8 мг, приблизительно 9 мг или приблизительно 10 мг; приблизительно 15 мг, приблизительно 20 мг, приблизительно 25 мг, приблизительно 30 мг, приблизительно 35 мг, приблизительно 40 мг, приблизительно 45 мг, приблизительно 50 мг, приблизительно 55 мг, приблизительно 60 мг, приблизительно 65 мг, приблизительно 70 мг, приблизительно 75 мг, приблизительно 80 мг, приблизительно 90 мг, приблизительно 100 мг, приблизительно 125 мг, приблизительно 150 мг, приблизительно 175 мг, приблизительно 200 мг, приблизительно 225 мг, приблизительно 250 мг, приблизительно 275 мг, приблизительно 300 мг, приблизительно 325 мг, приблизительно 350 мг, приблизительно 375 мг, приблизительно 400 мг, приблизительно 425 мг, приблизительно 450 мг, приблизительно 475 мг или приблизительно 500 мг. В другом варианте осуществления субъект (и необязательно контрольный субъект) имеет исходный уровень ХС-ЛПНП, несмотря на постоянную статиновую терапию, составляющий от приблизительно 40 мг/дл до приблизительно 115 мг/дл или от приблизительно 40 мг/дл до приблизительно 100 мг/дл. В другом варианте осуществления субъект и/или контрольный субъект имеет индекс массы тела (BMI; или средний BMI), составляющий не более чем приблизительно 45 кг/м².

В другом варианте осуществления настоящее изобретение предлагает способ понижения уровня триглицеридов у группы субъектов, получающих постоянную статиновую терапию, имеющих средний исходный уровень триглицеридов натощак, составляющий от приблизительно 200 мг/дл до приблизительно 500 мг/дл, причем способ включает в себя введение членам группы субъектов фармацевтической композиции, содержащей от приблизительно 1 г до приблизительно 4 г сверхчистой EPA в день, причем при введении композиции членам группы субъектов ежедневно в течение периода, составляющего приблизительно 12 недель, группа субъектов демонстрирует по меньшей мере на 10%, по меньшей мере на 15%, по меньшей мере на 20%, по меньшей мере на 25%, по меньшей мере на 30%, по меньшей мере на 35%, по меньшей мере на 40%, по меньшей мере на 45%, по меньшей мере на 50%, по меньшей мере на 55%, по меньшей мере на 60%, по меньшей мере на 65%, по меньшей мере на 70%, по меньшей мере на 75% более низкий средний уровень триглицеридов натощак, чем группа контрольных субъектов, получающих постоянную статиновую терапию без сопутствующей сверхчистой EPA (необязательно с соответствующим плацебо) в течение периода, составляющего приблизительно 12 недель, причем группа контрольных субъектов также имеет средний исходный уровень триглицеридов натощак, составляющий от приблизительно 200 мг/дл до приблизительно 500 мг/дл. В родственном варианте осуществления достаточно постоянной статиновой терапии, так что группа субъектов имеет средний уровень ХС-ЛПНП приблизительно по меньшей мере приблизительно 40 мг/дл и не более чем приблизительно 100 мг/дл или от приблизительно 40 мг/дл до приблизительно 100 мг/дл в течение 4 недель непосредственно перед измерением исходного уровня триглицеридов натощак.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение предлагает способ понижения уровня триглицеридов у группы субъектов, получающих постоянную статиновую терапию и имеющих средний исходный уровень триглицеридов натощак, составляющий от приблизительно 200 мг/дл до приблизительно 500 мг/дл, причем способ включает в себя введение членам группы субъектов фармацевтической композиции, содержащей от приблизительно 1 г до приблизительно 4 г сверхчистой EPA, причем при введении композиции членам группы субъектов ежедневно в течение периода, составляющего приблизительно 12 недель, группа субъектов демонстрирует: (a) по меньшей мере на 10%, по меньшей мере на 15%, по меньшей мере на 20%, по меньшей мере на 25%, по меньшей мере на 30%, по меньшей мере на 35%, по меньшей мере на 40%, по меньшей мере на 45%, по меньшей мере на 50%, по меньшей мере на 55%, по меньшей мере на 60%, по меньшей мере на 65%, по меньшей мере на 70%, по меньшей мере на 75% более низкий средний уровень триглицеридов натощак по сравнению с группой контрольных субъектов, получающих постоянную статиновую терапию без сопутствующей сверхчистой EPA (необязательно с соответствующим плацебо) в течение периода, составляющего приблизительно 12 недель, и (b) отсутствие повышения уровня ХС-ЛПНП в сыворотке, отсутствие статистически значимого повышения уровня ХС-ЛПНП в сыворотке, понижение уровня ХС-ЛПНП в сыворотке, или субъект статистически не уступает контрольным субъектам (статин плюс необязательное плацебо) в отношении повышения ХС-ЛПНП в сыворотке, отсутствие повышения среднего уровня ХС-ЛПНП в сыворотке по сравнению с исходным уровнем, причем контрольный субъект также имеет средний исходный уровень триглицеридов натощак, составляющий от приблизительно 200 мг/дл до приблизительно 500 мг/дл.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение предлагает способ понижения уровня триглицеридов у субъекта, получающего постоянную статиновую терапию и имеющего средний исходный уровень триглицеридов натощак, составляющий от приблизительно 200 мг/дл до приблизительно 500 мг/дл, причем способ включает в себя введение субъекту фармацевтической композиции, содержащей от приблизительно 1 г до приблизительно 4 г сверхчистой EPA, причем при введении композиции субъекту ежедневно в течение периода, составляющего приблизительно 12 недель, субъект демонстрирует (a) по меньшей мере на 10%, по меньшей мере на 15%, по меньшей мере на 20%, по меньшей мере на 25%, по меньшей мере на 30%, по меньшей мере на 35%, по меньшей мере на 40%, по меньшей мере на 45%, по меньшей мере на 50%, по меньшей мере на 55%, по меньшей мере на 60%, по меньшей мере на 65%, по меньшей мере на 70% или по меньшей мере на 75% более низкий уровень триглицеридов натощак по сравнению с контрольным субъектом, получающим постоянную статиновую терапию без сопутствующей сверхчистой EPA в течение периода, составляющего приблизительно 12 недель, и (b) отсутствие повышения уровня ХС-ЛПНП в сыворотке по сравнению с исходным уровнем, причем контрольный субъект также имеет исходный уровень триглицеридов натощак, составляющий от приблизительно 200 мг/дл до приблизительно 500 мг/дл.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение предлагает способ понижения уровня триглицеридов у группы субъектов, получающих постоянную статиновую терапию и имеющих средний исходный уровень триглицеридов натощак, составляющий от приблизительно 200 мг/дл до приблизительно 500 мг/дл, причем способ включает в себя введение членам группы субъектов фармацевтической композиции, содержащей приблизительно от 1 г до приблизительно 4 г сверхчистой EPA, причем при введении композиции членам группы субъектов ежедневно в течение периода, составляющего приблизительно 12 недель, группа субъектов демонстрирует: (a) по меньшей мере на 10%, по меньшей мере на 15%, по меньшей мере на 20%, по меньшей мере на 25%, по меньшей мере на 30%, по меньшей мере на 35%, по меньшей мере на 40%, по меньшей мере на 45%, по меньшей мере на 50%, по меньшей мере на 55%, по меньшей мере на 60%, по меньшей мере на 65%, по меньшей мере на 70%, по меньшей мере на 75% более низкий средний уровень триглицеридов натощак и (b) по меньшей мере на 5%, по меньшей мере на 10%, по меньшей мере на 15%, по меньшей мере на 20%, по меньшей мере на 25%, по меньшей мере на 30%, по меньшей мере на 35%, по меньшей мере на 40%, по меньшей мере на 45%, по меньшей мере на 50% более низкий средний уровень ХС-ЛПНП в сыворотке по сравнению с группой контрольных субъектов, получающих постоянную статиновую терапию без сопутствующей сверхчистой EPA (необязательно с соответствующим плацебо) в течение периода, составляющего приблизительно 12 недель, отсутствие повышения уровня ХС-ЛПНП в сыворотке, отсутствие статистически значимого повышения уровня ХС-ЛПНП в сыворотке, отсутствие статистически значимого повышения уровня ХС-ЛПНП в сыворотке, понижение уровня ХС-ЛПНП в сыворотке, или группа субъектов статистически не уступает группе контрольных субъектов (статин плюс необязательное плацебо) в отношении повышения ХС-ЛПНП в сыворотке, причем группа контрольных субъектов также имеет средний исходный уровень триглицеридов натощак, составляющий от приблизительно 200 мг/дл до приблизительно 500 мг/дл.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение предлагает способ понижения уровня триглицеридов у группы субъектов, получающих постоянную статиновую терапию и имеющих средний исходный уровень триглицеридов натощак, составляющий от приблизительно 200 мг/дл до приблизительно 500 мг/дл, причем способ включает в себя введение членам группы субъектов фармацевтической композиции, содержащей от приблизительно 1 г до приблизительно 4 г сверхчистой EPA, причем при введении композиции членам группы субъектов ежедневно в течение периода, составляющего приблизительно 12 недель, группа субъектов демонстрирует (a) по меньшей мере на 10%, по меньшей мере на 15%, по меньшей мере на 20%, по меньшей мере на 25%, по меньшей мере на 30%, по меньшей мере на 35%, по меньшей мере на 40%, по меньшей мере на 45%, по меньшей мере на 50%, по меньшей мере на 55%, по меньшей мере на 60%, по меньшей мере на 65%, по меньшей мере на 70%, по меньшей мере на 75% более низкий средний уровень триглицеридов натощак и (b) по меньшей мере на 5%, по меньшей мере на 10%, по меньшей мере на 15%, по меньшей мере на 20%, по меньшей мере на 25%, по меньшей мере на 30%, по меньшей мере на 35%, по меньшей мере на 40%, по меньшей мере на 45%, по меньшей мере на 50% более низкий средний уровень ХС-ЛПНП в сыворотке по сравнению с группой контрольных субъектов, получающих постоянную статиновую терапию без сопутствующей сверхчистой EPA (необязательно с соответствующим плацебо) в течение периода, составляющего приблизительно 12 недель, отсутствие повышения уровня ХС-ЛПНП в сыворотке, отсутствие статистически значимого повышения уровня ХС-ЛПНП в сыворотке, отсутствие статистически значимого повышения уровня ХС-ЛПНП в сыворотке, понижение уровня ХС-ЛПНП в сыворотке, или группа субъектов статистически не уступает группе контрольных субъектов (статин плюс необязательное плацебо) в отношении повышения уровня ХС-ЛПНП в сыворотке, причем группа контрольных субъектов также имеет средний исходный уровень триглицеридов натощак, составляющий от приблизительно 200 мг/дл до приблизительно 500 мг/дл.

В другом варианте осуществления субъект или группа субъектов, получающие лечение в соответствии со способами настоящего изобретения, демонстрируют исходный абсолютный уровень свободной EPA в плазме натощак (или их среднее в случае группы субъектов) не выше чем приблизительно 0,70 нмоль/мл, не выше чем приблизительно 0,65 нмоль/мл, не выше чем приблизительно 0,60 нмоль/мл, не выше чем приблизительно 0,55 нмоль/мл, не выше чем приблизительно 0,50 нмоль/мл, не выше чем приблизительно 0,45 нмоль/мл или не выше чем приблизительно 0,40 нмоль/мл. В другом варианте осуществления субъект или группа субъектов, получающие лечение в соответствии со способами настоящего изобретения, демонстрируют исходный уровень свободной EPA натощак в плазме (или их среднее), выраженный в процентах от общего количества свободных жирных кислот, составляющий не более чем приблизительно 3%, не более чем приблизительно 2,5%, не более чем приблизительно 2%, не более чем приблизительно 1,5%, не более чем приблизительно 1%, не более чем приблизительно 0,75%, не более чем приблизительно 0,5%, не более чем приблизительно 0,25%, не более чем приблизительно 0,2% или не более чем приблизительно 0,15%. В одном таком варианте осуществления уровни свободной EPA в плазме и/или всех жирных кислот определяют до начала терапии.

В другом варианте осуществления субъект или группа субъектов, получающие лечение в соответствии со способами настоящего изобретения, демонстрируют исходный уровень EPA в плазме, сыворотке или мембранах красных кровяных телец натощак не выше чем приблизительно 150 мкг/мл, не выше чем приблизительно 125 мкг/мл, не выше чем приблизительно 100 мкг/мл, не выше чем приблизительно 95 мкг/мл, не выше чем приблизительно 75 мкг/мл, не выше чем приблизительно 60 мкг/мл, не выше чем приблизительно 50 мкг/мл, не выше чем приблизительно 40 мкг/мл, не выше чем приблизительно 30 мкг/мл или не выше чем приблизительно 25 мкг/мл.

В другом варианте осуществления способы настоящего изобретения включают в себя стадию измерения исходного уровня липидного профиля субъекта (или среднего у группы субъектов) до начала терапии. В другом варианте осуществления способы настоящего изобретения включают в себя стадию определения субъекта или группы субъектов, имеющих один или более из следующих признаков: исходный уровень ХС-неЛПВП (или среднее) от приблизительно 200 мг/дл до приблизительно 400 мг/дл, например, по меньшей мере приблизительно 210 мг/дл, по меньшей мере приблизительно 220 мг/дл, по меньшей мере приблизительно 230 мг/дл, по меньшей мере приблизительно 240 мг/дл, по меньшей мере приблизительно 250 мг/дл, по меньшей мере приблизительно 260 мг/дл, по меньшей мере приблизительно 270 мг/дл, по меньшей мере приблизительно 280 мг/дл, по меньшей мере приблизительно 290 мг/дл или по меньшей мере приблизительно 300 мг/дл; исходный уровень общего холестерина (или среднее) от приблизительно 250 мг/дл до приблизительно 400 мг/дл, например, по меньшей мере приблизительно 260 мг/дл, по меньшей мере приблизительно 270 мг/дл, по меньшей мере приблизительно 280 мг/дл или по меньшей мере приблизительно 290 мг/дл; исходный уровень ХС-ЛПОНП (или среднее) от приблизительно 140 мг/дл до приблизительно 200 мг/дл, например, по меньшей мере приблизительно 150 мг/дл, по меньшей мере приблизительно 160 мг/дл, по меньшей мере приблизительно 170 мг/дл, по меньшей мере приблизительно 180 мг/дл или по меньшей мере приблизительно 190 мг/дл; исходный уровень ХС-ЛПВП (или среднее) от приблизительно 10 до приблизительно 100 мг/дл, например, не более чем приблизительно 90 мг/дл, не более чем приблизительно 80 мг/дл, не более чем приблизительно 70 мг/дл, не более чем приблизительно 60 мг/дл, не более чем приблизительно 60 мг/дл, не более чем приблизительно 50 мг/дл, не более чем приблизительно 40 мг/дл, не более чем приблизительно 35 мг/дл, не более чем приблизительно 30 мг/дл, не более чем приблизительно 25 мг/дл, не более чем приблизительно 20 мг/дл или не более чем приблизительно 15 мг/дл; и/или исходный уровень ХС-ЛПНП (или среднее) от приблизительно 30 до приблизительно 300 мг/дл, например, не менее чем приблизительно 40 мг/дл, не менее чем приблизительно 50 мг/дл, не менее чем приблизительно 60 мг/дл, не менее чем приблизительно 70 мг/дл, не менее чем приблизительно 90 мг/дл или не менее чем приблизительно 90 мг/дл.

В родственном варианте осуществления после лечения в соответствии с настоящим изобретением, например, в течение периода, составляющего от приблизительно 1 до приблизительно 200 недель, от приблизительно 1 до приблизительно 100 недель, от приблизительно 1 до приблизительно 80 недель, от приблизительно 1 до приблизительно 50 недель, от приблизительно 1 до приблизительно 40 недель, от приблизительно 1 до приблизительно 20 недель, от приблизительно 1 до приблизительно 15 недель, от приблизительно 1 до приблизительно 12 недель, от приблизительно 1 до приблизительно 10 недель, от приблизительно 1 до приблизительно 5 недель, от приблизительно 1 до приблизительно 2 недель или приблизительно 1 неделю, субъект или группа субъектов демонстрируют один или более из следующих результатов:

(a) пониженный уровень триглицеридов по сравнению с исходным уровнем или контролем по плацебо (например, субъектом, получающим постоянно статин плюс плацебо, соответствующее группе, получающей EPA);

(b) пониженный уровень апо B по сравнению с исходным уровнем или контролем по плацебо;

(d) отсутствие повышения уровня ХС-ЛПНП по сравнению с исходным уровнем или контролем по плацебо;

(e) понижение уровня ХС-ЛПНП по сравнению с исходным уровнем или контролем по плацебо;

(f) понижение уровня ХС-неЛПВП по сравнению с исходным уровнем или контролем по плацебо;

(g) понижение уровня ЛПОНП по сравнению с исходным уровнем или контролем по плацебо;

(h) повышение уровня апо А-I по сравнению с исходным уровнем или контролем по плацебо;

(i) повышение отношения апо A-I/апо B по сравнению с исходным уровнем или контролем по плацебо;

(j) понижение уровня липопротеина A по сравнению с исходным уровнем или контролем по плацебо;

(k) уменьшение числа частиц ЛПНП по сравнению с исходным уровнем или контролем по плацебо;

(l) увеличение размера ЛПНП по сравнению с исходным уровнем или контролем по плацебо;

(m) понижение уровня холестерина ремнантных частиц по сравнению с исходным уровнем или контролем по плацебо;

(n) понижение уровня окисленных ЛПНП по сравнению с исходным уровнем или контролем по плацебо;

(o) отсутствие изменений или понижение уровня глюкозы в плазме натощак (FPG) по сравнению с исходным уровнем или контролем по плацебо;

(p) понижение уровня гемоглобина A_1c (HbA_1c) по сравнению с исходным уровнем или контролем по плацебо;

(q) уменьшение резистентности к инсулину в гомеостатической модели по сравнению с исходным уровнем или контролем по плацебо;

(r) понижение уровня липопротеин-ассоциированной фосфолипазы A2 по сравнению с исходным уровнем или контролем по плацебо;

(s) понижение уровня молекулы внутриклеточной адгезии-1 по сравнению с исходным уровнем или контролем по плацебо;

(t) понижение уровня интерлейкина-6 по сравнению с исходным уровнем или контролем по плацебо;

(u) понижение уровня ингибитора активатора плазминогена-1 по сравнению с исходным уровнем или контролем по плацебо;

(v) понижение уровня высокочувствительного C-реактивного белка (hsCRP) по сравнению с исходным уровнем или контролем по плацебо;

(w) повышение уровня EPA в сыворотке или плазме по сравнению с исходным уровнем или контролем по плацебо;

(x) повышение уровня EPA в мембранах красных кровяных телец по сравнению с исходным уровнем или контролем по плацебо; и/или

(y) уменьшение или увеличение содержания одной или более кислот из докозагексаеновой кислоты (DHA), докозапентаеновой кислоты (DPA), арахидоновой кислоты (AA), пальмитиновой кислоты (PA), стеаридоновой кислоты (SA) или олеиновой кислоты (OA) в сыворотке и/или красных кровяных тельцах по сравнению с исходным уровнем или контролем по плацебо.

В одном варианте осуществления способы настоящего изобретения включают в себя измерение исходного уровня одного или более показателей, описанных в (a)-(y) выше, до приема препаратов субъектом или группой субъектов. В другом варианте осуществления способы включают в себя введение композиции, раскрытой в настоящей заявке, субъекту после определения исходного уровня одного или более показателей, описанных в (a)-(y), и затем дополнительное измерение упомянутого одного или более показателей.

В другом варианте осуществления после лечения композицией настоящего изобретения, например, в течение периода, составляющего от приблизительно 1 до приблизительно 200 недель, от приблизительно 1 до приблизительно 100 недель, от приблизительно 1 до приблизительно 80 недель, от приблизительно 1 до приблизительно 50 недель, от приблизительно 1 до приблизительно 40 недель, от приблизительно 1 до приблизительно 20 недель, от приблизительно 1 до приблизительно 15 недель, от приблизительно 1 до приблизительно 12 недель, от приблизительно 1 до приблизительно 10 недель, от приблизительно 1 до приблизительно 5 недель, от приблизительно 1 до приблизительно 2 недель или приблизительно 1 неделю, субъект или группа субъектов демонстрирует любые 2 или более из, любые 3 или более из, любые 4 или более из, любые 5 или более из, любые 6 или более из, любые 7 или более из, любые 8 или более из, любые 9 или более из, любые 10 или более из, любые 11 или более из, любые 12 или более из, любые 13 или более из, любые 14 или более из, любые 15 или более из, любые 16 или более из, любые 17 или более из, любые 18 или более из, любые 19 или более из, любые 20 или более из, любые 21 или более из, любые 22 или более из, любые 23 или более, любые 24 или более или все 25 из результатов (a)-(y), описанных только что.

В другом варианте осуществления после лечения композицией настоящего изобретения субъект или группа субъектов демонстрирует один или более из следующих результатов:

(a) понижение уровня триглицеридов по меньшей мере приблизительно на 5%, по меньшей мере приблизительно на 10%, по меньшей мере приблизительно на 15%, по меньшей мере приблизительно на 20%, по меньшей мере приблизительно на 25%, по меньшей мере приблизительно на 30%, по меньшей мере приблизительно на 35%, по меньшей мере приблизительно на 40%, по меньшей мере приблизительно на 45%, по меньшей мере приблизительно на 50%, по меньшей мере приблизительно на 55% или по меньшей мере приблизительно на 75% (фактическое % изменение или медианное % изменение) по сравнению с исходным уровнем или контролем по плацебо (например, субъектом, получающим постоянно статин плюс плацебо, соответствующее группе, получающей EPA);

(b) повышение менее чем 30%, повышение менее чем на 20%, повышение менее чем на 10%, повышение менее чем на 5% или отсутствие повышения уровня ХС-неЛПВП или понижение уровня ХС-неЛПВП по меньшей мере приблизительно на 1%, по меньшей мере приблизительно на 3%, по меньшей мере приблизительно на 5%, по меньшей мере приблизительно на 10%, по меньшей мере приблизительно на 15%, по меньшей мере приблизительно на 20%, по меньшей мере приблизительно на 25%, по меньшей мере приблизительно на 30%, по меньшей мере приблизительно на 35%, по меньшей мере приблизительно на 40%, по меньшей мере приблизительно на 45%, по меньшей мере приблизительно на 50%, по меньшей мере приблизительно на 55% или по меньшей мере приблизительно на 75% (фактическое % изменение или медианное % изменение) по сравнению с исходным уровнем или контролем по плацебо;

(c) по существу отсутствие изменения уровня ХС-ЛПВП, отсутствие изменения уровня ХС-ЛПВП или повышение уровня ХС-ЛПВП по меньшей мере приблизительно на 5%, по меньшей мере приблизительно на 10%, по меньшей мере приблизительно на 15%, по меньшей мере приблизительно на 20%, по меньшей мере приблизительно на 25%, по меньшей мере приблизительно на 30%, по меньшей мере приблизительно на 35%, по меньшей мере приблизительно на 40%, по меньшей мере приблизительно на 45%, по меньшей мере приблизительно на 50%, по меньшей мере приблизительно на 55% или по меньшей мере приблизительно на 75% (фактическое % изменение или медианное % изменение) по сравнению с исходным уровнем или контролем по плацебо;

(d) повышение менее чем 60%, повышение менее чем на 50%, повышение менее чем на 40%, повышение менее чем на 30%, повышение менее чем на 20%, повышение менее чем на 10%, повышение менее чем на 5% или отсутствие повышения уровня ХС-ЛПНП или понижение уровня ХС-ЛПНП по меньшей мере приблизительно на 5%, по меньшей мере приблизительно на 10%, по меньшей мере приблизительно на 15%, по меньшей мере приблизительно на 20%, по меньшей мере приблизительно на 25%, по меньшей мере приблизительно на 30%, по меньшей мере приблизительно на 35%, по меньшей мере приблизительно на 40%, по меньшей мере приблизительно на 45%, по меньшей мере приблизительно на 50%, по меньшей мере приблизительно на 55%, по меньшей мере приблизительно на 55% или по меньшей мере приблизительно на 75% (фактическое % изменение или медианное % изменение) по сравнению с исходным уровнем или контролем по плацебо;

(e) понижение уровня апо B по меньшей мере приблизительно на 5%, по меньшей мере приблизительно на 10%, по меньшей мере приблизительно на 15%, по меньшей мере приблизительно на 20%, по меньшей мере приблизительно на 25%, по меньшей мере приблизительно на 30%, по меньшей мере приблизительно на 35%, по меньшей мере приблизительно на 40%, по меньшей мере приблизительно на 45%, по меньшей мере приблизительно на 50%, по меньшей мере приблизительно на 55% или по меньшей мере приблизительно на 75% (фактическое % изменение или медианное % изменение) по сравнению с исходным уровнем или контролем по плацебо;

(f) понижение уровня ЛПОНП по меньшей мере приблизительно на 5%, по меньшей мере приблизительно на 10%, по меньшей мере приблизительно на 15%, по меньшей мере приблизительно на 20%, по меньшей мере приблизительно на 25%, по меньшей мере приблизительно на 30%, по меньшей мере приблизительно на 35%, по меньшей мере приблизительно на 40%, по меньшей мере приблизительно на 45%, по меньшей мере приблизительно на 50% или по меньшей мере приблизительно на 100% (фактическое % изменение или медианное % изменение) по сравнению с исходным уровнем или контролем по плацебо;

(g) повышение уровня апо A-I по меньшей мере приблизительно на 5%, по меньшей мере приблизительно на 10%, по меньшей мере приблизительно на 15%, по меньшей мере приблизительно на 20%, по меньшей мере приблизительно на 25%, по меньшей мере приблизительно на 30%, по меньшей мере приблизительно на 35%, по меньшей мере приблизительно на 40%, по меньшей мере приблизительно на 45%, по меньшей мере приблизительно на 50% или по меньшей мере приблизительно на 100% (фактическое % изменение или медианное % изменение) по сравнению с исходным уровнем или контролем по плацебо;

(h) увеличение отношения апо A-I/апо B по меньшей мере приблизительно на 5%, по меньшей мере приблизительно на 10%, по меньшей мере приблизительно на 15%, по меньшей мере приблизительно на 20%, по меньшей мере приблизительно на 25%, по меньшей мере приблизительно на 30%, по меньшей мере приблизительно на 35%, по меньшей мере приблизительно на 40%, по меньшей мере приблизительно на 45%, по меньшей мере приблизительно на 50% или по меньшей мере приблизительно на 100% (фактическое % изменение или медианное % изменение) по сравнению с исходным уровнем или контролем по плацебо;

(i) понижение уровня липопротеина (a) по меньшей мере приблизительно на 5%, по меньшей мере приблизительно на 10%, по меньшей мере приблизительно на 15%, по меньшей мере приблизительно на 20%, по меньшей мере приблизительно на 25%, по меньшей мере приблизительно на 30%, по меньшей мере приблизительно на 35%, по меньшей мере приблизительно на 40%, по меньшей мере приблизительно на 45%, по меньшей мере приблизительно на 50% или по меньшей мере приблизительно на 100% (фактическое % изменение или медианное % изменение) по сравнению с исходным уровнем или контролем по плацебо;

(j) уменьшение среднего числа частиц ЛПНП по меньшей мере приблизительно на 5%, по меньшей мере приблизительно на 10%, по меньшей мере приблизительно на 15%, по меньшей мере приблизительно на 20%, по меньшей мере приблизительно на 25%, по меньшей мере приблизительно на 30%, по меньшей мере приблизительно на 35%, по меньшей мере приблизительно на 40%, по меньшей мере приблизительно на 45%, по меньшей мере приблизительно на 50% или по меньшей мере приблизительно на 100% (фактическое % изменение или медианное % изменение) по сравнению с исходным уровнем или контролем по плацебо;

(k) увеличение среднего размера частиц ЛПНП по меньшей мере приблизительно на 5%, по меньшей мере приблизительно на 10%, по меньшей мере приблизительно на 15%, по меньшей мере приблизительно на 20%, по меньшей мере приблизительно на 25%, по меньшей мере приблизительно на 30%, по меньшей мере приблизительно на 35%, по меньшей мере приблизительно на 40%, по меньшей мере приблизительно на 45%, по меньшей мере приблизительно на 50% или по меньшей мере приблизительно на 100% (фактическое % изменение или медианное % изменение) по сравнению с исходным уровнем или контролем по плацебо;

(l) понижение уровня холестерина ремнантных частиц по меньшей мере приблизительно на 5%, по меньшей мере приблизительно на 10%, по меньшей мере приблизительно на 15%, по меньшей мере приблизительно на 20%, по меньшей мере приблизительно на 25%, по меньшей мере приблизительно на 30%, по меньшей мере приблизительно на 35%, по меньшей мере приблизительно на 40%, по меньшей мере приблизительно на 45%, по меньшей мере приблизительно на 50% или по меньшей мере приблизительно на 100% (фактическое % изменение или медианное % изменение) по сравнению с исходным уровнем или контролем по плацебо;

(m) понижение уровня окисленных ЛПНП по меньшей мере приблизительно на 5%, по меньшей мере приблизительно на 10%, по меньшей мере приблизительно на 15%, по меньшей мере приблизительно на 20%, по меньшей мере приблизительно на 25%, по меньшей мере приблизительно на 30%, по меньшей мере приблизительно на 35%, по меньшей мере приблизительно на 40%, по меньшей мере приблизительно на 45%, по меньшей мере приблизительно на 50% или по меньшей мере приблизительно на 100% (фактическое % изменение или медианное % изменение) по сравнению с исходным уровнем или контролем по плацебо;

(n) по существу отсутствие изменений, отсутствие статистически значимых изменений или понижение уровня глюкозы в плазме натощак (FPG) по меньшей мере приблизительно на 5%, по меньшей мере приблизительно на 10%, по меньшей мере приблизительно на 15%, по меньшей мере приблизительно на 20%, по меньшей мере приблизительно на 25%, по меньшей мере приблизительно на 30%, по меньшей мере приблизительно на 35%, по меньшей мере приблизительно на 40%, по меньшей мере приблизительно на 45%, по меньшей мере приблизительно на 50% или по меньшей мере приблизительно на 100% (фактическое % изменение или медианное % изменение) по сравнению с исходным уровнем или контролем по плацебо;

(o) по существу отсутствие изменений, отсутствие статистически значимых изменений, понижение уровня гемоглобина A_1c (HbA_1c) по меньшей мере приблизительно на 5%, по меньшей мере приблизительно на 10%, по меньшей мере приблизительно на 15%, по меньшей мере приблизительно на 20%, по меньшей мере приблизительно на 25%, по меньшей мере приблизительно на 30%, по меньшей мере приблизительно на 35%, по меньшей мере приблизительно на 40%, по меньшей мере приблизительно на 45% или по меньшей мере приблизительно на 50% (фактическое % изменение или медианное % изменение) по сравнению с исходным уровнем или контролем по плацебо;

(p) уменьшение индекса резистентности к инсулину в гомеостатической модели по меньшей мере приблизительно на 5%, по меньшей мере приблизительно на 10%, по меньшей мере приблизительно на 15%, по меньшей мере приблизительно на 20%, по меньшей мере приблизительно на 25%, по меньшей мере приблизительно на 30%, по меньшей мере приблизительно на 35%, по меньшей мере приблизительно на 40%, по меньшей мере приблизительно на 45%, по меньшей мере приблизительно на 50% или по меньшей мере приблизительно на 100% (фактическое % изменение или медианное % изменение) по сравнению с исходным уровнем или контролем по плацебо;

(q) понижение уровня липопротеин-ассоциированной фосфолипазы A2 по меньшей мере приблизительно на 5%, по меньшей мере приблизительно на 10%, по меньшей мере приблизительно на 15%, по меньшей мере приблизительно на 20%, по меньшей мере приблизительно на 25%, по меньшей мере приблизительно на 30%, по меньшей мере приблизительно на 35%, по меньшей мере приблизительно на 40%, по меньшей мере приблизительно на 45%, по меньшей мере приблизительно на 50% или по меньшей мере приблизительно на 100% (фактическое % изменение или медианное % изменение) по сравнению с исходным уровнем или контролем по плацебо;

(r) понижение уровня молекулы внутриклеточной адгезии-1 по меньшей мере приблизительно на 5%, по меньшей мере приблизительно на 10%, по меньшей мере приблизительно на 15%, по меньшей мере приблизительно на 20%, по меньшей мере приблизительно на 25%, по меньшей мере приблизительно на 30%, по меньшей мере приблизительно на 35%, по меньшей мере приблизительно на 40%, по меньшей мере приблизительно на 45%, по меньшей мере приблизительно на 50% или по меньшей мере приблизительно на 100% (фактическое % изменение или медианное % изменение) по сравнению с исходным уровнем или контролем по плацебо;

(s) понижение уровня интерлейкина-6 по меньшей мере приблизительно на 5%, по меньшей мере приблизительно на 10%, по меньшей мере приблизительно на 15%, по меньшей мере приблизительно на 20%, по меньшей мере приблизительно на 25%, по меньшей мере приблизительно на 30%, по меньшей мере приблизительно на 35%, по меньшей мере приблизительно на 40%, по меньшей мере приблизительно на 45%, по меньшей мере приблизительно на 50% или по меньшей мере приблизительно на 100% (фактическое % изменение или медианное % изменение) по сравнению с исходным уровнем или контролем по плацебо;

(t) понижение уровня ингибитора активатора плазминогена-1 по меньшей мере приблизительно на 5%, по меньшей мере приблизительно на 10%, по меньшей мере приблизительно на 15%, по меньшей мере приблизительно на 20%, по меньшей мере приблизительно на 25%, по меньшей мере приблизительно на 30%, по меньшей мере приблизительно на 35%, по меньшей мере приблизительно на 40%, по меньшей мере приблизительно на 45%, по меньшей мере приблизительно на 50% или по меньшей мере приблизительно на 100% (фактическое % изменение или медианное % изменение) по сравнению с исходным уровнем или контролем по плацебо;

(u) понижение уровня высокочувствительного C-реактивного белка (hsCRP) по меньшей мере приблизительно на 5%, по меньшей мере приблизительно на 10%, по меньшей мере приблизительно на 15%, по меньшей мере приблизительно на 20%, по меньшей мере приблизительно на 25%, по меньшей мере приблизительно на 30%, по меньшей мере приблизительно на 35%, по меньшей мере приблизительно на 40%, по меньшей мере приблизительно на 45%, по меньшей мере приблизительно на 50% или по меньшей мере приблизительно на 100% (фактическое % изменение или медианное % изменение) по сравнению с исходным уровнем или контролем по плацебо;

(v) повышение уровня EPA в сыворотке, плазме и/или RBC по меньшей мере приблизительно на 5%, по меньшей мере приблизительно на 10%, по меньшей мере приблизительно на 15%, по меньшей мере приблизительно на 20%, по меньшей мере приблизительно на 25%, по меньшей мере приблизительно на 30%, по меньшей мере приблизительно на 35%, по меньшей мере приблизительно на 40%, по меньшей мере приблизительно на 45%, по меньшей мере приблизительно на 50%, по меньшей мере приблизительно на 100%, по меньшей мере приблизительно на 200% или по меньшей мере приблизительно на 400% (фактическое % изменение или медианное % изменение) по сравнению с исходным уровнем или контролем по плацебо;

(w) повышение уровня фосфолипидов в сыворотке и/или EPA в мембранах красных кровяных телец по меньшей мере приблизительно на 5%, по меньшей мере приблизительно на 10%, по меньшей мере приблизительно на 15%, по меньшей мере приблизительно на 20%, по меньшей мере приблизительно на 25%, по меньшей мере приблизительно на 30%, по меньшей мере приблизительно на 35%, по меньшей мере приблизительно на 40%, по меньшей мере приблизительно на 45%, по меньшей мере приблизительно на 50%, по меньшей мере приблизительно на 100%, по меньшей мере приблизительно на 200% или по меньшей мере приблизительно на 400% (фактическое % изменение или медианное % изменение) по сравнению с исходным уровнем или контролем по плацебо;

(x) понижение или повышение уровня одного или более из фосфолипидов в сыворотке и/или DHA, DPA, AA, PA и/или OA в красных кровяных тельцах по меньшей мере приблизительно на 5%, по меньшей мере приблизительно на 10%, по меньшей мере приблизительно на 15%, по меньшей мере приблизительно на 20%, по меньшей мере приблизительно на 25%, по меньшей мере приблизительно на 30%, по меньшей мере приблизительно на 35%, по меньшей мере приблизительно на 40%, по меньшей мере приблизительно на 45%, по меньшей мере приблизительно на 50%, по меньшей мере приблизительно на 55% или по меньшей мере приблизительно на 75% (фактическое % изменение или медианное % изменение) по сравнению с исходным уровнем или контролем по плацебо; и/или

(y) понижение уровня общего холестерина по меньшей мере приблизительно на 5%, по меньшей мере приблизительно на 10%, по меньшей мере приблизительно на 15%, по меньшей мере приблизительно на 20%, по меньшей мере приблизительно на 25%, по меньшей мере приблизительно на 30%, по меньшей мере приблизительно на 35%, по меньшей мере приблизительно на 40%, по меньшей мере приблизительно на 45%, по меньшей мере приблизительно на 50%, по меньшей мере приблизительно на 55% или по меньшей мере приблизительно на 75% (фактическое % изменение или медианное % изменение) по сравнению с исходным уровнем или контролем по плацебо.

В одном варианте осуществления способы настоящего изобретения включают в себя измерение исходного уровня одного или более показателей, описанных в (a)-(y), до приема препаратов субъектом или группой субъектов. В другом варианте осуществления способы включают в себя введение композиции, раскрытой в настоящей заявке, субъекту после определения исходного уровня одного или более показателей, описанных в (a)-(y), и затем проведение второго измерения одного или более показателей, как измеряли при исходном уровне, для сравнения с ним.

В другом варианте осуществления после лечения композицией настоящего изобретения, например, в течение периода, составляющего от приблизительно 1 до приблизительно 200 недель, от приблизительно 1 до приблизительно 100 недель, от приблизительно 1 до приблизительно 80 недель, от приблизительно 1 до приблизительно 50 недель, от приблизительно 1 до приблизительно 40 недель, от приблизительно 1 до приблизительно 20 недель, от приблизительно 1 до приблизительно 15 недель, от приблизительно 1 до приблизительно 12 недель, от приблизительно 1 до приблизительно 10 недель, от приблизительно 1 до приблизительно 5 недель, от приблизительно 1 до приблизительно 2 недель или приблизительно 1 неделю, субъект или группа субъектов демонстрируют любые 2 или более из, любые 3 или более из, любые 4 или более из, любые 5 или более из, любые 6 или более из, любые 7 или более из, любые 8 или более из, любые 9 или более из, любые 10 или более из, любые 11 или более из, любые 12 или более из, любые 13 или более из, любые 14 или более из, любые 15 или более из, любые 16 или более из, любые 17 или более из, любые 18 или более из, любые 19 или более из, любые 20 или более из, любые 21 или более из, любые 22 или более из, любые 23 или более из, любые 24 или более из или все 26 или больше из результатов (a)-(y), описанных только что.

Параметры (a)-(y) можно измерять в соответствии с любой клинически приемлемой методикой. Например, триглицериды, общий холестерин, ХС-ЛПВП и сахар в крови натощак могут быть отобраны из сыворотки и проанализированы с применением стандартных фотометрических способов. ТГ-ЛПОНП, ХС-ЛПНП и ХС-ЛПОНП можно рассчитать или определить с применением фракционирования липопротеинов сыворотки посредством препаративного ультрацентрифугирования и последующего количественного анализа с помощью рефрактометрии или с помощью аналитического ультрацентробежного метода. Апо A1, апо B и hsCRP можно определить в сыворотке с применением стандартных нефелометрических методов. Липопротеин (a) можно определить в сыворотке с применением стандартных методов турбидиметрического иммуноанализа. Число частиц ЛПНП и размер частиц можно определить с применением спектрометрии ядерного магнитного резонанса (ЯМР). Ремнантные липопротеины и ЛПНП-фосфолипазу A2 можно определить в ЭДТА плазме или сыворотке и сыворотке соответственно с применением методов фементной иммуносепарации. Уровни окисленного ЛПНП, молекулы межклеточной адгезии-1 и интерлейкина-2 можно определить в сыворотке с применением стандартных методов иммуноферментного анализа. Данные методы подробно описаны в стандартных руководствах, например, Tietz Fundamentals of Clinical Chemistry, 6^th Ed. (Burtis, Ashwood and Borter Eds.), WB Saunders Company.

В одном варианте осуществления субъекты не принимают пищу в течение периода длительностью до 12 часов до забора образцов крови, например, приблизительно 10 часов.

В другом варианте осуществления субъект, получающий лечение, относится к категории наибольшего риска согласно классификации Группы по лечению взрослых (ATP) III по ЛПНП, общему и ЛПВП холестерину (мг/дл) (например, ИБС или эквиваленты риска ИБС (10-летний риск >20%)). В другом варианте осуществления субъект относится к категории множественных (2+) факторов риска согласно ATP III.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение предлагает способ понижения уровня триглицеридов у субъекта, относящегося к категории наибольшего риска согласно классификации Группы по лечению взрослых (ATP) III по ЛПНП, общему и ЛПВП холестерину (мг/дл) (например, ИБС или эквиваленты риска ИБС (10-летний риск >20%)). В другом варианте осуществления субъект относится к категории множественных (2+) факторов риска согласно ATP III. В другом варианте осуществления способ включает в себя стадию определения того, что субъект относится к категории множественных (2+) факторов риска согласно ATP III до введения сверхчистой E-EPA субъекту.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение предлагает способ лечения или профилактики первичной гиперхолестеринемии и/или смешанной дислипидемии (типа IIa и IIb по Фредриксону) у пациента, нуждающегося в этом, включающий в себя введение пациенту одной или более композиции, раскрытой в настоящей заявке. В родственном варианте осуществления настоящее изобретение предлагает способ понижения уровня триглицеридов у субъекта или субъектов, когда лечение с помощью монотерапии статином или ниацином пролонгированного высвобождения считается неадекватным (гиперлипидемия типа IV по Фредриксону).

В другом варианте осуществления настоящее изобретение предлагает способ лечения или профилактики риска рецидивирующего несмертельного инфаркта миокарда у пациента с историей инфаркта миокарда, включающий в себя введение пациенту одной или более композиции, раскрытой в настоящей заявке.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение предлагает способ замедления развития или способствование регрессии атеросклеротического заболевания у пациента, нуждающегося в этом, включающий в себя введение субъекту, нуждающемуся в этом, одной или более композиции, раскрытой в настоящей заявке.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение предлагает способ лечения или профилактики очень высокого уровня триглицеридов в сыворотке (например, гиперлипилемии типов IV и V) у пациента, нуждающегося в этом, включающий в себя введение пациенту одной или более композиции, раскрытой в настоящей заявке.

В одном варианте осуществления композицию настоящего изобретения вводят субъекту в количестве, достаточном, для того чтобы обеспечить ежедневную доза EPA, составляющую от приблизительно 1 мг до приблизительно 10000 мг, от 25 до приблизительно 5000 мг, от приблизительно 50 до приблизительно 3000 мг, от приблизительно 75 мг до приблизительно 2500 мг или от приблизительно 100 мг до приблизительно 1000 мг, например, приблизительно 75 мг, приблизительно 100 мг, приблизительно 125 мг, приблизительно 150 мг, приблизительно 175 мг, приблизительно 200 мг, приблизительно 225 мг, приблизительно 250 мг, приблизительно 275 мг, приблизительно 300 мг, приблизительно 325 мг, приблизительно 350 мг, приблизительно 375 мг, приблизительно 400 мг, приблизительно 425 мг, приблизительно 450 мг, приблизительно 475 мг, приблизительно 500 мг, приблизительно 525 мг, приблизительно 550 мг, приблизительно 575 мг, приблизительно 600 мг, приблизительно 625 мг, приблизительно 650 мг, приблизительно 675 мг, приблизительно 700 мг, приблизительно 725 мг, приблизительно 750 мг, приблизительно 775 мг, приблизительно 800 мг, приблизительно 825 мг, приблизительно 850 мг, приблизительно 875 мг, приблизительно 900 мг, приблизительно 925 мг, приблизительно 950 мг, приблизительно 975 мг, приблизительно 1000 мг, приблизительно 1025 мг, приблизительно 1050 мг, приблизительно 1075 мг, приблизительно 1100 мг, приблизительно 1025 мг, приблизительно 1050 мг, приблизительно 1075 мг, приблизительно 1200 мг, приблизительно 1225 мг, приблизительно 1250 мг, приблизительно 1275 мг, приблизительно 1300 мг, приблизительно 1325 мг, приблизительно 1350 мг, приблизительно 1375 мг, приблизительно 1400 мг, приблизительно 1425 мг, приблизительно 1450 мг, приблизительно 1475 мг, приблизительно 1500 мг, приблизительно 1525 мг, приблизительно 1550 мг, приблизительно 1575 мг, приблизительно 1600 мг, приблизительно 1625 мг, приблизительно 1650 мг, приблизительно 1675 мг, приблизительно 1700 мг, приблизительно 1725 мг, приблизительно 1750 мг, приблизительно 1775 мг, приблизительно 1800 мг, приблизительно 1825 мг, приблизительно 1850 мг, приблизительно 1875 мг, приблизительно 1900 мг, приблизительно 1925 мг, приблизительно 1950 мг, приблизительно 1975 мг, приблизительно 2000 мг, приблизительно 2025 мг, приблизительно 2050 мг, приблизительно 2075 мг, приблизительно 2100 мг, приблизительно 2125 мг, приблизительно 2150 мг, приблизительно 2175 мг, приблизительно 2200 мг, приблизительно 2225 мг, приблизительно 2250 мг, приблизительно 2275 мг, приблизительно 2300 мг, приблизительно 2325 мг, приблизительно 2350 мг, приблизительно 2375 мг, приблизительно 2400 мг, приблизительно 2425 мг, приблизительно 2450 мг, приблизительно 2475 мг или приблизительно 2500 мг.

В другом варианте осуществления, любой из способов, раскрытых в настоящей заявке, применяют для лечения субъекта или субъектов, которые питаются в соответствии с традиционной западной диетой. В одном варианте осуществления способы настоящего изобретения включают в себя стадию определения субъекта как питающегося в соответствии с западной диетой или разумной диетой и затем лечение субъекта, если субъект признан питающимся в соответствии с западной диетой. Термин "западная диета" в настоящей заявке обозначает, как правило, типичную диету, содержащую, в процентах от общего количества калорий, от приблизительно 45% до приблизительно 50% углеводов, от приблизительно 35% до приблизительно 40% жира и от приблизительно 10% до приблизительно 15% белка. Западная диета может иначе или дополнительно характеризоваться относительно высоким потреблением красного и обработанного мяса, сладостей, очищенного зерна и десертов, например, более чем 50%, более чем 60% или более или 70% от общего количества калорий поставляются данными источниками.

В другом варианте осуществления любой из способов, раскрытых в настоящей заявке, применяют для лечения субъекта или субъектов, которые потребляют менее чем (фактически или в среднем) приблизительно 150 г, менее чем приблизительно 125 г, менее чем приблизительно 100 г, менее чем приблизительно 75 г, менее чем приблизительно 50 г, менее чем приблизительно 45 г, менее чем приблизительно 40 г, менее чем приблизительно 35 г, менее чем приблизительно 30 г, менее чем приблизительно 25 г, менее чем приблизительно 20 г или менее чем приблизительно 15 г рыбы в день.

В другом варианте осуществления любой из способов, раскрытых в настоящей заявке, применяют для лечения субъекта или субъектов, которые потребляют менее чем (фактически или в среднем) приблизительно 10 г, менее чем приблизительно 9 г, менее чем приблизительно 8 г, менее чем приблизительно 7 г, менее чем приблизительно 6 г, менее чем приблизительно 5 г, менее чем приблизительно 4 г, менее чем приблизительно 3 г, менее чем приблизительно 2 г в день омега-3 жирных кислот из пищевых источников.

В другом варианте осуществления любой из способов, раскрытых в настоящей заявке, применяют для лечения субъекта или субъектов, которые потребляют менее чем (фактически или в среднем) приблизительно 2,5 г, менее чем приблизительно 2 г, менее чем приблизительно 1,5 г, менее чем приблизительно 1 г, менее чем приблизительно 0,5 г, менее чем приблизительно 0,25 г или менее чем приблизительно 0,2 г в день EPA и DHA (вместе взятых) из пищевых источников.

В одном варианте осуществления композиции, применяемые в различных вариантах осуществления настоящего изобретения, включают в себя полиненасыщенную жирную кислоту в качестве активного ингредиента. В другом варианте осуществления такие композиции включают в себя EPA в качестве активного ингредиента. Термин "EPA", как он используется в настоящей заявке, обозначает эйкозапентаеновую кислоту (например, эйкоза-5,8,11,14,17-пентаеновую кислоту) и/или ее фармакологически приемлемый сложный эфир, производное, конъюгат или соль или смесь чего-либо из предшествующего.

В одном варианте осуществления EPA содержит полностью цис-эйкоза-5,8,11,14,17-пентаеновую кислоту. В другом варианте осуществления EPA находится в форме сложного эфира эйкозапентаеновой кислоты. В другом варианте осуществления EPA содержит C₁-C₅ алкиловый сложный эфир EPA. В другом варианте осуществления EPA содержит этиловый эфир эйкозапентаеновой кислоты, метиловый эфир эйкозапентаеновой кислоты, пропиловый эфир эйкозапентаеновой кислоты или бутиловый эфир эйкозапентаеновой кислоты. В еще одном варианте осуществления EPA содержит этиловый эфир полностью цис-эйкоза-5,8,11,14,17-пентаеновой кислоты.

В других вариантах осуществления EPA содержит этил-EPA, литий-EPA, моно-, ди- или триглицерид EPA или любой другой сложный эфир или соль EPA или EPA в форме свободной кислоты. EPA может также быть в форме 2-замещенного производного или другого производного, которое снижает скорость окисления, но не изменяет иным образом ее биологическое действие в сколько-нибудь существенной степени.

Термин "фармакологически приемлемый" в настоящем контексте обозначает, что вещество, о котором идет речь, не становится причиной неприемлемой токсичности для субъекта или взаимодействия с другими компонентами композиции.

В одном варианте осуществления EPA, присутствующая в композиции, пригодной для применения в соответствии с настоящим изобретением, содержит сверхчистую EPA. Термин "сверхчистый", как он используется в настоящей заявке по отношению к EPA, обозначает композицию, содержащую по меньшей мере 96% по весу EPA (как термин "EPA" определен и разъяснен примерами в настоящей заявке). Сверхчистая EPA может содержать EPA даже более высокой чистоты, например, по меньшей мере 97% по весу EPA, по меньшей мере 98% по весу EPA или по меньшей мере 99% по весу EPA, причем EPA представляет собой любую форму EPA, как описано в настоящей заявке. Сверхчистая EPA может дополнительно быть определена (например, состав примесей) посредством любого описания EPA, предлагаемого в настоящей заявке.

В некоторых вариантах осуществления EPA присутствует в композиции в количестве, составляющем от приблизительно 50 мг до приблизительно 5000 мг, от приблизительно 75 мг до приблизительно 2500 мг или от приблизительно 100 мг до приблизительно 1000 мг, например, приблизительно 75 мг, приблизительно 100 мг, приблизительно 125 мг, приблизительно 150 мг, приблизительно 175 мг, приблизительно 200 мг, приблизительно 225 мг, приблизительно 250 мг, приблизительно 275 мг, приблизительно 300 мг, приблизительно 325 мг, приблизительно 350 мг, приблизительно 375 мг, приблизительно 400 мг, приблизительно 425 мг, приблизительно 450 мг, приблизительно 475 мг, приблизительно 500 мг, приблизительно 525 мг, приблизительно 550 мг, приблизительно 575 мг, приблизительно 600 мг, приблизительно 625 мг, приблизительно 650 мг, приблизительно 675 мг, приблизительно 700 мг, приблизительно 725 мг, приблизительно 750 мг, приблизительно 775 мг, приблизительно 800 мг, приблизительно 825 мг, приблизительно 850 мг, приблизительно 875 мг, приблизительно 900 мг, приблизительно 925 мг, приблизительно 950 мг, приблизительно 975 мг, приблизительно 1000 мг, приблизительно 1025 мг, приблизительно 1050 мг, приблизительно 1075 мг, приблизительно 1100 мг, приблизительно 1025 мг, приблизительно 1050 мг, приблизительно 1075 мг, приблизительно 1200 мг, приблизительно 1225 мг, приблизительно 1250 мг, приблизительно 1275 мг, приблизительно 1300 мг, приблизительно 1325 мг, приблизительно 1350 мг, приблизительно 1375 мг, приблизительно 1400 мг, приблизительно 1425 мг, приблизительно 1450 мг, приблизительно 1475 мг, приблизительно 1500 мг, приблизительно 1525 мг, приблизительно 1550 мг, приблизительно 1575 мг, приблизительно 1600 мг, приблизительно 1625 мг, приблизительно 1650 мг, приблизительно 1675 мг, приблизительно 1700 мг, приблизительно 1725 мг, приблизительно 1750 мг, приблизительно 1775 мг, приблизительно 1800 мг, приблизительно 1825 мг, приблизительно 1850 мг, приблизительно 1875 мг, приблизительно 1900 мг, приблизительно 1925 мг, приблизительно 1950 мг, приблизительно 1975 мг, приблизительно 2000 мг, приблизительно 2025 мг, приблизительно 2050 мг, приблизительно 2075 мг, приблизительно 2100 мг, приблизительно 2125 мг, приблизительно 2150 мг, приблизительно 2175 мг, приблизительно 2200 мг, приблизительно 2225 мг, приблизительно 2250 мг, приблизительно 2275 мг, приблизительно 2300 мг, приблизительно 2325 мг, приблизительно 2350 мг, приблизительно 2375 мг, приблизительно 2400 мг, приблизительно 2425 мг, приблизительно 2450 мг, приблизительно 2475 мг или приблизительно 2500 мг.

В различных вариантах осуществления в EPA (например, E-EPA или сверхчистой E-EPA) может присутствовать один или более антиоксидант. Неограничивающие примеры пригодных антиоксидантов включают токоферол, лецитин, лимонную кислоту и/или аскорбиновую кислоту. Один или более антиоксидант, если нужно, обычно присутствует в EPA в количестве, составляющем от приблизительно 0,01% до приблизительно 0,1% по весу или от приблизительно 0,025% до приблизительно 0,05% по весу.

В одном варианте осуществления композиция настоящего изобретения содержит не более чем приблизительно 10%, не более чем приблизительно 9%, не более чем приблизительно 8%, не более чем приблизительно 7%, не более чем приблизительно 6%, не более чем приблизительно 5%, не более чем приблизительно 4%, не более чем приблизительно 3%, не более чем приблизительно 2%, не более чем приблизительно 1% или не более чем приблизительно 0,5% от общего количества жирных кислот по весу докозагексаеновой кислоты или ее производного, такого как E-DHA, если вообще содержит. В другом варианте осуществления композиция настоящего изобретения по существу не содержит докозагексаеновой кислоты или ее производного, такого как E-DHA. В еще одном варианте осуществления композиция настоящего изобретения не содержит докозагексаеновой кислоты или E-DHA.

В другом варианте осуществления EPA составляет по меньшей мере приблизительно 60%, по меньшей мере приблизительно 70%, по меньшей мере приблизительно 80%, по меньшей мере приблизительно 90%, по меньшей мере приблизительно 95%, по меньшей мере приблизительно 97%, по меньшей мере приблизительно 98%, по меньшей мере приблизительно 99% или 100% по весу от общего количества жирных кислот, присутствующих в композиции, применяемой в соответствии с настоящим изобретением.

В другом варианте осуществления композиция настоящего изобретения содержит менее чем 30%, менее чем 20%, менее чем 10%, менее чем 9%, менее чем 8%, менее чем 7%, менее чем 6%, менее чем 5%, менее чем 4%, менее чем 3%, менее чем 2%, менее чем 1%, менее чем 0,5% или менее чем 0,25% по весу от всей композиции или по весу от общего содержания жирных кислот любой жирной кислоты, другой чем EPA или ее производное. Типичные примеры "жирной кислоты, другой чем EPA" включают линоленовую кислоту (LA) или ее производное, такое как этил-линоленовая кислота, арахидоновую кислоту (AA) или ее производное, такое как этил-AA, докозагексаеновую кислоту (DHA) или ее производное, такое как этил-DHA, альфа-линоленовую кислоту (ALA) или ее производное, такое как этил-ALA, стеаридоновую кислоту (STA) или ее производное, такое как этил-SA, эйкозатриеновую кислоту (ETA) или ее производное, такое как этил-ETA и/или докозапентаеновую кислоту (DPA) или ее производное, такое как этил-DPA.

В другом варианте осуществления композиция настоящего изобретения обладает одним или более из следующих признаков: (a) этиловый эфир эйкозапентаеновой кислоты составляет по меньшей мере 96%, по меньшей мере 97% или по меньшей мере 98% по весу от общего количества всех жирных кислот, присутствующих в композиции; (b) композиция содержит не более чем 4%, не более чем 3% или не более чем 2% по весу от общего количества жирных кислот, других чем этиловый эфир эйкозапентаеновой кислоты; (c) композиция содержит не более чем 0,6%, 0,5%, 0,4% или 0,3% любой отдельной жирной кислоты, другой чем этиловый эфир эйкозапентаеновой кислоты; (d) композиция имеет коэффициент преломления (20°C), составляющий от приблизительно 1 до приблизительно 2, от приблизительно 1,2 до приблизительно 1,8 или от приблизительно 1,4 до приблизительно 1,5; (e) композиция имеет удельный вес (20°C), составляющий от приблизительно 0,8 до приблизительно 1,0, от приблизительно 0,85 до приблизительно 0,95 или от приблизительно 0,9 до приблизительно 0,92; (f) композиция содержит не более чем 20 м.д., 15 м.д. или 10 м.д. тяжелых металлов, (g) композиция содержит не более чем 5 м.д., 4 м.д., 3 м.д. или 2 м.д. мышьяка и/или (h) композиция имеет пероксидное число не более чем 5, 4, 3 или 2 Мэкв/кг.

В другом варианте осуществления композиция, применяемая в соответствии с настоящим изобретением, содержит, состоит по существу из или состоит из по меньшей мере 95% по весу этилэйкозапентаеноата (EPA-E), от приблизительно 0,2% до приблизительно 0,5% по весу этилоктадекатетраеноата (ODTA-E), от приблизительно 0,05% до приблизительно 0,25% по весу этилнонаэкапентаеноата (NDPA-E), от приблизительно 0,2% до приблизительно 0,45% по весу этиларахидоната (AA-E), от приблизительно 0,3% до приблизительно 0,5% по весу этилэйкозатетраеноата (ETA-E) и от приблизительно 0,05% до приблизительно 0,32% этилгенэйкозапентаеноата (HPA-E). В другом варианте осуществления композиция заключена в оболочку капсулы. В еще одном варианте осуществления оболочка капсулы не содержит химически модифицированного желатина.

В другом варианте осуществления композиции, применяемые в соответствии с настоящим изобретением содержат, состоят по существу из или состоят из по меньшей мере 95%, 96% или 97% по весу этилэйкозапентаеноата, от приблизительно 0,2% до приблизительно 0,5% по весу этилоктадекатетраеноата, от приблизительно 0,05% до приблизительно 0,25% по весу этилнонаэкапентаеноата, от приблизительно 0,2% до приблизительно 0,45% по весу этиларахидоната, от приблизительно 0,3% до приблизительно 0,5% по весу этилэйкозатетраеноата и от приблизительно 0,05% до приблизительно 0,32% по весу этилгенэйкозапентаеноата. Необязательно композиция содержит не более чем приблизительно 0,06%, приблизительно 0,05% или приблизительно 0,04% по весу DHA или ее производного, такого как этил-DHA. В одном варианте осуществления композиция по существу не содержит или не содержит DHA или ее производное, такое как этил-DHA. Композиция дополнительно необязательно содержит один или более антиоксидант (например, токоферол) в количестве, составляющем не более чем приблизительно 0,5% или не более чем 0,05%. В другом варианте осуществления композиция содержит от приблизительно 0,05% до приблизительно 0,4%, например, приблизительно 0,2%, по весу токоферола. В другом варианте осуществления от приблизительно 500 мг до приблизительно 1 г композиции предлагается в оболочке капсулы. В другом варианте осуществления оболочка капсулы не содержит химически модифицированного желатина.

В другом варианте осуществления композиции, применяемые в соответствии с настоящим изобретением, содержат, состоят по существу из или состоят из по меньшей мере 96% по весу этилэйкозапентаеноата, от приблизительно 0,22% до приблизительно 0,4% по весу этилоктадекатетраеноата, от приблизительно 0,075% до приблизительно 0,20% по весу этилнонаэкапентаеноата, от приблизительно 0,25% до приблизительно 0,40% по весу этиларахидоната, от приблизительно 0,3% до приблизительно 0,4% по весу этилэйкозатетраеноата и от приблизительно 0,075% до приблизительно 0,25% по весу этилгенэйкозапентаеноата. Необязательно композиция содержит не более чем приблизительно 0,06%, приблизительно 0,05% или приблизительно 0,04% по весу DHA или ее производного, такого как этил-DHA. В одном варианте осуществления композиция по существу не содержит или не содержит DHA или ее производное, такое как этил-DHA. Композиция дополнительно необязательно содержит один или более антиоксидант (например, токоферол) в количестве, составляющем не более чем приблизительно 0,5% или не более чем 0,05%. В другом варианте осуществления композиция содержит от приблизительно 0,05% до приблизительно 0,4%, например, приблизительно 0,2%, по весу токоферола. В другом варианте осуществления настоящее изобретение предлагает лекарственную форму, содержащую от приблизительно 500 мг до приблизительно 1 г вышеупомянутой композиции в оболочке капсулы. В одном варианте осуществления лекарственная форма представляет собой капсулу, содержащую гель или жидкость, и упакована в блистерные упаковки, содержащие от приблизительно 1 до приблизительно 20 капсул на лист.

В другом варианте осуществления композиции, применяемые в соответствии с настоящим изобретением, содержат, состоят по существу из или состоят из по меньшей мере 96%, 97% или 98% по весу этилэйкозапентаеноата, от приблизительно 0,25% до приблизительно 0,38% по весу этилоктадекатетраеноата, от приблизительно 0,10% до приблизительно 0,15% по весу этилнонаэкапентаеноата, от приблизительно 0,25% до приблизительно 0,35% по весу этиларахидоната, от приблизительно 0,31% до приблизительно 0,38% по весу этилэйкозатетраеноата и от приблизительно 0,08% до приблизительно 0,20% по весу этилгенэйкозапентаеноата. Необязательно композиция содержит не более чем приблизительно 0,06%, приблизительно 0,05% или приблизительно 0,04% по весу DHA или ее производного, такого как этил-DHA. В одном варианте осуществления композиция по существу не содержит или не содержит DHA или ее производное, такое как этил-DHA. Композиция дополнительно необязательно содержит один или более антиоксидант (например, токоферол) в количестве, составляющем не более чем приблизительно 0,5% или не более чем 0,05%. В другом варианте осуществления композиция содержит от приблизительно 0,05% до приблизительно 0,4%, например, приблизительно 0,2%, по весу токоферола. В другом варианте осуществления настоящее изобретение предлагает лекарственную форму, содержащую от приблизительно 500 мг до приблизительно 1 г вышеупомянутой композиции в оболочке капсулы. В другом варианте осуществления оболочка капсулы не содержит химически модифицированного желатина.

В другом варианте осуществления композицию, описанную в настоящей заявке, вводят субъекту один или два раза в день. В другом варианте осуществления 1, 2, 3 или 4 капсулы, каждая из которых содержит приблизительно 1 г композиции, описанной в настоящей заявке, вводят субъекту ежедневно. В другом варианте осуществления 1 или 2 капсулы, каждая из которых содержит приблизительно 1 г композиции, описанной в настоящей заявке, вводят субъекту утром, например, между приблизительно 5 и приблизительно 11 часами утра, и 1 или 2 капсулы, каждая из которых содержит приблизительно 1 г композиции, описанной в настоящей заявке, вводят субъекту вечером, например, между приблизительно 5 и приблизительно 11 часами вечера.

В одном варианте осуществления субъект, получающий лечение в соответствии со способами настоящего изобретения, не получает фибратной или нитратной терапии.

В другом варианте осуществления композиции, применяемые в соответствии со способами настоящего изобретения, являются орально доставляемыми. Термины "орально доставляемый" или "оральное введение" в настоящей заявке включают любую форму доставки терапевтического средства или его композиции субъекту, причем средство или композицию помещают в рот субъекта, независимо от того, проглатывается ли средство или композиция. Таким образом, "оральное введение" включает буккальное и сублингвальное, а также эзофагеальное введение. В одном варианте осуществления композиция находится в капсуле, например, мягкой желатиновой капсуле.

Композиция для применения в соответствии с настоящим изобретением может быть составлена в виде одной или более единиц дозирования. Термины "единица дозы" и "единица дозирования" в настоящей заявке обозначают часть фармацевтической композиции, которая содержит количество терапевтического средства, подходящее для одного введения для обеспечения терапевтического эффекта. Такие единицы дозирования можно вводить от одного до многих (т.е. от 1 до приблизительно 10, от 1 до 8, от 1 до 6, от 1 до 4 или от 1 до 2) раз в день, или столько раз, сколько нужно для того, чтобы добиться терапевтического ответа.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение предлагает применение любой композиции, описанной в настоящей заявке, для лечения от средней тяжести до тяжелой гипертриглицеридемии у субъекта, нуждающегося в этом, включающее в себя: обеспечение субъекта, имеющего исходный уровень триглицеридов натощак, составляющий от приблизительно 500 мг/дл до приблизительно 1500 мг/дл, и введение субъекту фармацевтической композиции, описанной в настоящей заявке. В одном варианте осуществления композиция содержит от приблизительно 1 г до приблизительно 4 г этилового эфира эйкозапентаеновой кислоты, причем композиция по существу не содержит докозагексаеновой кислоты.

ПРИМЕРЫ

Пример 1: Безопасность и эффективность сверхчистой EPA

Многоцентровое плацебо-контролируемое рандомизированное двойное слепое 12-недельное исследование провели, для того чтобы определить эффективность и безопасность >96% E-EPA у пациентов с уровнем триглицеридов натощак композиции и способы понижения уровня триглицеридов без повышения уровня хс-лпнп у субъекта, получающего сопутствующую терапию, патент № 2519043 200 мг/дл и <500 мг/дл независимо от статиновой терапии (среднее из двух квалифицирующих исходных значений должно быть композиции и способы понижения уровня триглицеридов без повышения уровня хс-лпнп у субъекта, получающего сопутствующую терапию, патент № 2519043 185 мг/дл и по меньшей мере одно из значений должно быть композиции и способы понижения уровня триглицеридов без повышения уровня хс-лпнп у субъекта, получающего сопутствующую терапию, патент № 2519043 200 мг/дл). Первичной целью исследования является определение эффективности 2 г ежедневно и 4 г ежедневно >96% E-EPA по сравнению с плацебо в понижении уровня ТГ натощак у пациентов с высоким риском сердечно-сосудистого заболевания и с уровнем ТГ натощак композиции и способы понижения уровня триглицеридов без повышения уровня хс-лпнп у субъекта, получающего сопутствующую терапию, патент № 2519043 200 мг/дл и <500 мг/дл, несмотря на лечение, направленное на достижение заданного уровня ХС-ЛПНП с помощью статиновой терапии.

Вторичными целями данного исследования являются следующие:

1. определение безопасности и переносимости 2 г ежедневно и 4 г ежедневно >96% E-EPA;

2. определение воздействия >96% E-EPA на липидный и аполипопротеиновый профили, включая общий холестерин (ОХ), холестерин не липопротеинов высокой плотности (ХС-неЛПВП), холестерин липопротеинов низкой плотности (ХС-ЛПНП), холестерин липопротеинов высокой плотности (ХС-ЛПВП) и холестерин липопротеинов очень высокой плотности (Х-ЛПОВП);

3. определение воздействия >96% E-EPA на липопротеин-ассоциированную фосфолипазу A₂ (Lp-PLA₂) относительно исходного уровня к неделе 12;

4. определение воздействия >96% E-EPA на число и размер частиц липопротеинов низкой плотности (ЛПНП);

5. определение воздействия >96% E-EPA на окисленные ЛПНП;

6. определение воздействия >96% E-EPA на уровни глюкозы в плазме натощак (FPG) и гемоглобина A_1c (HbA_1c);

7. определение воздействия >96% E-EPA на резистентность к инсулину;

8. определение воздействия >96% E-EPA на уровень высокочувствительного C-реактивного белка (hsCRP);

9. определение воздействий 2 г ежедневно и 4 г ежедневно >96% E-EPA на включение жирных кислот в мембраны красных кровяных телец и в фосфолипиды плазмы;

10. изучение взаимосвязи между исходным уровнем ТГ натощак и понижением уровня ТГ натощак; и

11. изучение взаимосвязи между изменениями концентраций жирных кислот в плазме и мембранах красных кровяных телец и понижением уровня ТГ натощак.

Популяцию данного исследования составляют мужчины и женщины возраста >18 лет с индексом массы тела композиции и способы понижения уровня триглицеридов без повышения уровня хс-лпнп у субъекта, получающего сопутствующую терапию, патент № 2519043 45 кг/м², с уровнем ТГ натощак выше чем или равным 200 мг/дл и менее чем 500 мг/дл и получающие постоянные дозы статиновой терапии (с эзетимибом или без него). Статин должен представлять собой аторвастатин, розувастатин или симвастатин. Доза статина должна быть постоянной в течение композиции и способы понижения уровня триглицеридов без повышения уровня хс-лпнп у субъекта, получающего сопутствующую терапию, патент № 2519043 4 недель до квалифицирующего измерения исходного уровня ХС-ЛПНП/ТГ для рандомизации. Доза статина должна быть оптимальной, так что пациенты находятся на своем заданном уровне ХС-ЛПНП при квалифицирующих измерениях исходного уровня ХС-ЛПНП/ТГ. Тот же статин в той же дозе продолжают давать до окончания исследования.

Пациенты, принимающие любые дополнительные нестатиновые липид-модифицирующие препараты (ниацин >200 мг/день, фибраты, рыбий жир, другие продукты, содержащие омега-3 жирные кислоты, или другие продукты из растительного сырья или пищевые добавки с потенциальным липид-модифицирующим воздействием) как отдельно, так и в сочетании со статиновой терапией (с эзетимибом или без него), должны иметь возможность безопасно прекратить нестатиновую липид-модифицирующую терапию при скрининге.

Пациенты с высоким риском ССЗ, т.е. пациенты с клинической ишемической болезнью сердца (ИБС) или клиническими эквивалентами риска ИБС (10-летний риск >20%), как определено в рекомендациях Группы по лечению взрослых III (ATP III) Национальной программы просвещения по холестерину (NCEP), пригодны для участия в данном исследовании. Сюда входят пациенты с любым из следующих критериев: (1) известное ССЗ, клиническая ишемическая болезнь сердца (ИБС), симптоматическое заболевание сонной артерии (ЗСА), заболевание периферических артерий (ЗПА) или аневризма брюшной аорты; или (2) сахарный диабет (типа 1 или 2).

Приблизительно 648 пациентов рандомизируют в приблизительно 80 центрах в США. Исследование представляет собой продолжительностью от 18 до 20 недель фазы 3 многоцентровое исследование, состоящее из 2 периодов исследования: (1) продолжительностью от 6 до 8 недель период скрининга, который включает стабилизацию диеты и образа жизни, вымывание нестатинового липид-модифицирующего лечения и квалифицирующий период по ХС-ЛПНП и ТГ, и (2) период 12-недельного двойного слепого рандомизированного плацебо-контролируемого лечения.

Во время периода скрининга и периода двойного слепого лечения все визиты должны проходить в период ±3 дня от запланированного времени. Все пациенты продолжают принимать статиновый продукт (с эзетимибом или без него) в той же дозе, в какой они его принимали при скрининге, в течение времени всего своего участия в исследовании.

Период скрининга продолжительностью от 6 до 8 недель включает стабилизацию диеты и образа жизни, вымывание нестатинового липид-модифицирующего лечения и квалифицирующий период по ХС-ЛПНП и ТГ. Скрининговый визит (визит 1) происходит для всех пациентов или на 6 неделе (для пациентов, получающих постоянную статиновую терапию [(с или без эзетимиба] при скрининге), или на 8 неделе (для пациентов, которым необходимо вымывание их текущей нестатиновой липид-модифицирующей терапии при скрининге) до рандомизации, следующим образом:

- Пациенты, для которых отсутствует необходимость вымывания: скрининговый визит 1 (неделя -6). Для пригодных пациентов начинается 4-недельный период стабилизации диеты и образа жизни. При скрининговом визите все пациенты получают консультацию, касающуюся важности диеты терапевтического изменения образа жизни (TLC) Национальной программы просвещения по холестерину (NCEP), и получают основные инструкции о том, как следовать данной диете.

- Пациенты, которым необходимо вымывание: скрининговый визит происходит при визите 1 (неделя -8). Для пригодных пациентов начинается 6-недельный период вымывания при скрининговом визите (т.е. 6 недель вымывания до первого квалифицирующего по ХС-ЛПНП/ТГ визита). Пациенты получают консультацию, касающуюся NCEP TLC диеты, и получают основные инструкции о том, как следовать данной диете. Персонал клиники связывается с пациентами, которые не квалифицированы для участия на основании результатов лабораторного скринингового теста, для того чтобы дать им указание возобновить прием ими предыдущих липид-модифицирующих препаратов.

В конце 4-недельного периода стабилизации диеты и образа жизни или 6-недельного периода стабилизации диеты и периода вымывания для пригодных пациентов начинается 2-недельный квалифицирующий по ХС-ЛПНП и ТГ период, и им измеряют их уровни ХС-ЛПНП и ТГ натощак при визите 2 (неделя -2) и визите 3 (неделя -1). У пригодных пациентов средний уровень ХС-ЛПНП натощак должен составлять композиции и способы понижения уровня триглицеридов без повышения уровня хс-лпнп у субъекта, получающего сопутствующую терапию, патент № 2519043 40 мг/дл и <100 мг/дл и средний уровень ТГ натощак композиции и способы понижения уровня триглицеридов без повышения уровня хс-лпнп у субъекта, получающего сопутствующую терапию, патент № 2519043 200 мг/дл и <500 мг/дл, для того чтобы начать период 12-недельного двойного слепого лечения. Уровни ХС-ЛПНП и ТГ для квалификации основаны на среднем (арифметическом среднем) значений визита 2 (неделя -2) и визита 3 (неделя -1). Если у пациента средние уровни ХС-ЛПНП и/или ТГ при визите 2 и визите 3 выходят за пределы необходимого диапазона для участия в исследовании, может быть получен дополнительный липидный профиль натощак 1 неделю спустя при визите 3.1. Если третий образец получен при визите 3.1, участие в исследовании основывается на среднем (арифметическом среднем) значений визита 3 и визита 3.1.

После подтверждения квалифицирующих значений ХС-ЛПНП и ТГ натощак для пригодных пациентов начинается период 12-недельного рандомизированного двойного слепого лечения. При визите 4 (неделя 0) пациентов случайным образом определяют в 1 из следующих групп лечения:

- >96% E-EPA 2 г ежедневно,

- >96% E-EPA 4 г ежедневно или

- плацебо.

В данном исследовании рандомизируют приблизительно 216 пациентов на группу лечения. Стратификацию осуществляют по типу статина (аторвастатин, розувастатин или симвастатин), наличию диабета и полу.

Во время периода двойного слепого лечения пациенты возвращаются в клинику на визит 5 (неделя 4), визит 6 (неделя 11) и визит 7 (неделя 12) для оценки эффективности и безопасности.

Пригодным пациентам при визите 4 (неделя 0) случайным образом назначают оральный прием >96% E-EPA 2 г ежедневно, >96% E-EPA 4 г ежедневно или плацебо.

>96% E-EPA предлагается в 1 г наполненных жидкостью продолговатых желатиновых капсулах. Соответствующая капсула плацебо заполнена легким жидким парафином и содержит 0 г >96% E-EPA. Капсулы с >96% E-EPA следует принимать с пищей (т.е. во время или в конце приема пищи).

Во время периода двойного слепого лечения пациенты принимают 2 капсулы (>96% E-EPA или соответствующего плацебо) утром и 2 капсулы вечером, всего 4 капсулы в день.

- Пациенты в группе лечения >96% E-EPA 2 г/день получают 1 капсулу с 1 г >96% E-EPA и 1 капсулу соответствующего плацебо утром и вечером.

- Пациенты в группе лечения >96% E-EPA 4 г/день получают 2 капсулы с 1 г >96% E-EPA утром и вечером.

Пациенты в группе плацебо получают 2 капсулы с соответствующим плацебо утром и вечером.

Первичной переменной эффективности для периода двойного слепого лечения является процентное изменение в ТГ относительно исходного уровня до конечной точки недели 12. Вторичные переменные эффективности для периода двойного слепого лечения включают следующее:

- процентные изменения уровня общего холестерина (ОХ), холестерина липопротеинов высокой плотности (ХС-ЛПВП), ХС-ЛПНП, вычисленного ХС-неЛПВП и холестерина липопротеинов очень низкой плотности (ХС-ЛПОНП) относительно исходного уровня до конечной точки недели 12;

- процентное изменение уровня ТГ липопротеинов очень низкой плотности относительно исходного уровня к неделе 12;

- процентные изменения уровня аполипопротеина A-I (апо A-I), аполипопротеина B (апо B) и отношения апо A-I/апо B относительно исходного уровня к неделе 12;

- процентные изменения уровня липопротеина (a) относительно исходного уровня к неделе 12;

- процентные изменения числа и размера частиц ЛПНП, измеренных при помощи ядерного магнитного резонанса, относительно исходного уровня к неделе 12;

- процентное изменение уровня холестерина ремнантных частиц относительно исходного уровня к неделе 12;

- процентное изменение уровня окисленных ЛПНП относительно исходного уровня к неделе 12;

- изменения уровня FPG и HbA_1c относительно исходного уровня к неделе 12;

- изменение резистентности к инсулину, определенной по индексу резистентности к инсулину в гомеостатической модели, относительно исходного уровня к неделе 12;

- процентное изменение уровня липопротеин-ассоциированной фосфолипазы A₂ (Lp-PLA₂) относительно исходного уровня к неделе 12;

- изменение уровня молекулы внутриклеточной адгезии-1 относительно исходного уровня к неделе 12;

- изменение уровня интерлейкина-2 относительно исходного уровня к неделе 12;

- изменение уровня ингибитора активатора плазминогена-1 относительно исходного уровня к неделе 12. Примечание: данный параметр определяют только в клиниках с соответствующими условиями хранения;

- изменение уровня hsCRP относительно исходного уровня к неделе 12; и

- изменение концентрации в плазме и содержания в мембранах красных кровяных телец относительно исходного уровня к неделе 12 жирных кислот, включая EPA, докозапентаеновую кислоту (DPA), докозагексаеновую кислоту (DHA), арахидоновую кислоту (AA), дигомо- композиции и способы понижения уровня триглицеридов без повышения уровня хс-лпнп у субъекта, получающего сопутствующую терапию, патент № 2519043 -линоленовую кислоту (DGLA), отношение EPA/AA, отношение олеиновая кислота/стеариновая кислота (OA/SA) и отношение всех омега-3 кислот ко всем омега-6 кислотам.

Оценки безопасности включают нежелательные явления, клинические лабораторные измерения (химия, гематология и анализ мочи), электрокардиограммы в 12 отведениях (ЭКГ), основные физиологические показатели и медицинский осмотр.

Для ТГ, ОХ, ХС-ЛПВП, ХС-ЛПНП, вычисленного ХС-неЛПВП и ХС-ЛПОНП исходный уровень определяют как средний из измерений при визите 4 (неделя 0) и предыдущем квалифицирующем по липидам визите (или визите 3 [неделя -1], или, если он был, визите 3.1). Исходным уровнем всех других параметров эффективности является измерение при визите 4 (неделя 0).

Для ТГ, ОХ, ХС-ЛПВП, ХС-ЛПНП, вычисленного ХС-неЛПВП и ХС-ЛПОНП конечную точку недели 12 определяют как среднее из измерений при визите 6 (неделя 11) и визите 7 (неделя 12).

Конечной точкой недели 12 для всех других параметров эффективности является измерение при визите 7 (неделя 12).

Первичный анализ эффективности осуществляют с применением модели двухфакторного ковариационного анализа (ANCOVA) с лечением в качестве фактора и величиной исходного уровня ТГ в качестве ковариаты. Определяют среднеквадратичное среднее, стандартную ошибку и двусторонний 95% доверительный интервал для каждой группы лечения и для каждой контрольной группы. Ту же самую двухмерную модель применяют для анализа вторичных переменных эффективности.

Первичная анализ повторяют для протокольной популяции, для того чтобы подтвердить робастность результатов для популяции пациентов, начавших получать лечение.

Исследования не меньшей эффективности для процентного изменения относительно исходного уровня ХС-ЛПНП проводят между дозами >96% E-EPA и плацебо с применением предела не меньшей эффективности 6% и уровня значимости 0,05.

Для следующих ключевых вторичных параметров эффективности группы лечения сравнивают с применением критерия Дуннета, для того чтобы контролировать количество ошибок первого рода: ОХ, ХС-ЛПНП, ХС-ЛПВП, ХС-неЛПВП, ХС-ЛПОНП, Lp-PLA₂ и апо B. Для остальных вторичных параметров эффективности не применяют критерий Дуннета и считают результаты ANCOVA описательными.

Определение безопасности основано в первую очередь на частоте нежелательных явлений, клинических лабораторных исследованиях, основных физиологических показателях и ЭКГ в 12 отведениях. Первичной переменной эффективности является процентное изменение уровня ТГ натощак относительно исходного уровня до недели 12. Объем выборки из 194 закончивших пациентов на группу лечения обеспечивает мощность 90,6% для определения различия в 15% между >96% E-EPA и плацебо в процентном изменении уровня ТГ натощак относительно исходного уровня, при условии, что стандартное отклонение при измерениях ТГ составляет 45% и уровень значимости p<0,05.

Предшествующие данные по уровню ХС-ЛПНП натощак демонстрируют различие в процентном изменении относительно исходного уровня, равное 2,2% со стандартным отклонением 15%, между исследованиями препарата и плацебо. Объем выборки из 194 закончивших пациентов на группу лечения обеспечивает мощность 80% для демонстрации не меньшей (p<0,05, односторонний) реакции ХС-ЛПНП при сравнении 4 г >96% E-EPA ежедневно и плацебо в 6% пределе. Чтобы компенсировать 10% отсев от рандомизации до окончания периода двойного слепого лечения, в план включены все 648 рандомизированных пациентов (216 пациентов на группу лечения).

Пример 2: Улучшение когнитивной деятельности у субъектов с возрастным нарушением памяти

Одноцентровое 6-недельное двойное слепое рандомизированное с параллельными группами плацебо-контролируемое с целью определения оптимальной дозы пилотное исследование провели для оценки эффективности, переносимости и безопасности >96% этил-EPA у субъектов с субъективным и объективным нарушением памяти в соответствии с общепринятыми критериями для возрастного нарушения памяти ("AAMI").

Первичной целью исследования было определение влияния 1 г, 2 г, и 4 г >96% этил-EPA ежедневно по сравнению с плацебо на когнитивную деятельность у субъектов с AAMI.

Вторичными целями данного исследования были следующие:

1. определение эффекта >96% E-EPA в следующих тестах компьютеризированной когнитивной батареи:

- задания на непрерывность внимания,

- задания на качество кратковременной памяти,

- задания на качество эпизодической памяти и

- задания на скорость внимания;

2. определение безопасности и переносимости >96% E-EPA из обычных клинических лабораторных тестов, наблюдения за нежелательными явлениями ("AE") и основных физиологических показателей; и

3. определение возможной зависимости доза-эффект >96% E-EPA на когнитивные конечные точки посредством измерения незаменимых жирных кислот в плазме и мембранах красных кровяных телец.

Популяцию данного исследования составили мужчины и женщины между 50 и 70 годами с собственными жалобами на потерю памяти, субъективными и объективными когнитивными нарушениями с показателем по меньшей мере на одно стандартное отклонение ниже среднего для популяции пожилых людей соответствующего возраста, что определяется общим показателем, составляющим между 13 и 20 в субтесте на воспроизведение парных ассоциаций ("PAL") Шкалы памяти Векслера, доказательством адекватности интеллектуальных функций, что определяется показателем, равным по меньшей мере 9 (сырой показатель по меньшей мере 32) в словарном субтесте шкалы интеллекта взрослых Векслера, и отсутствием деменции, что определяется показателем, составляющим 24 или выше по краткой шкале оценки психического статуса ("MMSE").

Потенциальные субъекты исключались на основании следующих критериев исключения:

- малая вероятность соблюдения или неспособность к соблюдению режима приема исследуемого препарата;

- диагноз тяжелого депрессивного нарушения, Альцгеймера или сосудистой деменции, определенный в соответствии с критериями краткого международного нейропсихиатрического опросника ("MINI")/Руководства по диагностике и статистике психических расстройств (4-е издание), пересмотренный текст ("TR");

- прошлая или текущая история:

неврологического или психиатрического нарушения, которое может оказывать влияние на когнитивную функцию;

воспалительного желудочно-кишечного заболевания, такого как болезнь Крона или язвенный колит;

рака, другого чем базальноклеточная карцинома;

клинически значимого нарушения сердечной деятельности, измеренного с помощью ЭКГ в 12 отведениях;

- любое другое медицинское состояние или интеркуррентное заболевание, не контролируемое адекватно, которое по мнению исследователя может подвергнуть субъекта риску во время участия в исследовании или может повлиять на результаты исследования или оказать влияние на способность субъекта принимать участие в исследовании;

- клинически значимые аномальные результаты скрининга (например, гематология, биохимия) на скрининге или основных физиологических показателях, которые выходят за пределы нормального диапазона для данной популяции, которые по мнению исследователя оказали влияние на пригодность субъекта для исследования;

- изменения в предписанном лечении от заболевания в течение 4 недель от визита исходного уровня;

- прием омега-3 в течение 4 недель от визита исходного уровня или во время периода исследовательского лечения;

- текущий прием антикоагулянтов или ежедневной дозы аспирина большей, чем 325 мг.

- лекарства от кашля или гриппа, содержащие опиаты или антигистаминные препараты в течение 2 недель от визита исходного уровня или во время 6-недельного периода лечения; и

- известная аллергия на любой ингредиент препарата исследования или плацебо.

Девяносто четыре субъекта рандомизировали в одну из шести групп: 1 г E-EPA ежедневно (n=23), 2 г E-EPA ежедневно (n=24), 4 г E-EPA ежедневно (n=24), 1 г плацебо ежедневно (n=7), 2 г плацебо ежедневно (n=8) и 4 г плацебо ежедневно (n=8). E-EPA предлагают в виде 500 мг мягких гелиевых капсул, содержащих >96% E-EPA и 0,2% dl- композиции и способы понижения уровня триглицеридов без повышения уровня хс-лпнп у субъекта, получающего сопутствующую терапию, патент № 2519043 -токоферола в качестве антиоксиданта. Капсулы с плацебо содержали 467 мг жидкого парафина и 0,2% dl- композиции и способы понижения уровня триглицеридов без повышения уровня хс-лпнп у субъекта, получающего сопутствующую терапию, патент № 2519043 -токоферола. Девяносто один субъект закончил исследование. Два субъекта в группе, получающей 2 г E-EPA, и один субъект в группе, получающей 2 г плацебо, прекратили участвовать в исследовании.

Исследование включало в себя скрининговый визит, учебный визит и четыре исследовательских визита. Во время скринингового визита определяли пригодность субъектов с помощью когнитивных тестов (подшкала вербального воспроизведения парных ассоциаций [PAL], словарный субтест, Клинический опросник оценки памяти [MAC-Q], Краткая шкала оценки психического статуса [MMSE] и MINI [Краткий международный нейропсихиатрический опросник; разделы 1 и 2 Руководства по диагностике и статистике психических расстройств, 4-е издание (DSM-IV), а также дистимия]), гематологи, клинической химии и электрокардиограммы (ЭКГ) в 12 отведениях. Во время учебного визита субъектам показывали, как использовать компьютеризированную систему CDR. Субъекты принимали препарат исследования в течение 6 недель и в дни 0, 14, 28 и 42 субъекты подвергались батарее когнитивных тестов CDR.

При скрининге проводили когнитивное тестирование и определяли пригодность для исследования с применением Вербальных парных ассоциаций 1 (шкала памяти Векслера), словарного субтеста WAIS, MAC-Q, MMSE и MINI (DSM-IV разделы 1 и 2, а также дистимия).

Выбор заданий из компьютеризированной когнитивной системы оценки CDR осуществляли при визите 2 (учебный визит), визите 3 (исходный уровень), визите 4 (день 14), визите 5 (день 28) и визите 6 (день 42). На каждой сессии тестов были представлены параллельные формы тестов. Все задания контролировались компьютером, информация была представлена на мониторах высокого разрешения, и ответы записывались с помощью модели ответа, содержащей две кнопки: одна помеченная "нет", а другая "да". Пять суммарных показателей CDR использовали в качестве первичных/вторичных переменных результата. Задания имели названия:

- предъявление слов

- немедленное припоминание слов

- предъявление картинок

- время простой реакции

- длительное внимание к цифрам

- время реакции выбора

- пространственная кратковременная память

- числовая кратковременная память

- отставленное припоминание слов

- распознавание слов

- распознавание картинок

- визуальная аналоговая шкала настроения и остроты восприятия Бонд и Лейдера

- экран с применением компьютерной мыши

Для того чтобы обеспечить единство подхода, полное обучение когнитивным тестам и батарее тестов CDR провели для исследовательского персонала клиники и субъектов исследования. Результаты каждой переменной автоматически записывались с применением машинного интерфейса, разработанного CDR.

Образцы крови (10 мл) собирали при визите 1 (скрининг) и при визитах 4, 5 и 6. Анализ проводили посредством MSR Lipid Analysis, Scottish Crop Research Institute, Данди, Великобритания. Образцы для скрининга играли роль исходного уровня для измерений НЖК. Липиды экстрагировали из плазмы, сыворотки и суспензий RBC и превращали в метиловые эфиры жирных кислот, которые анализировали посредством газовой хроматографии, для того чтобы получить профили жирных кислот в микрограммах жирной кислоты на грамм образца (мкгЖК/г) и процентах нормализованной площади.

Все рандомизированные субъекты с по меньшей мере 1 визитом после исходного уровня были включены в популяцию начавших получать лечение ("ITT"), вне зависимости от фактически полученного лечения.

Все рандомизированное субъекты, которые закончили исследование, исключая тех, кто существенно отклонился от протокола, были определены как протокольная популяция безопасности. Протокольная популяция эффективности была основана на закончивших исследование по эффективности. Пересечение протокольных популяций безопасности и эффективности определило протокольную популяцию исследования.

Все рандомизированные субъекты, которые получили по меньшей мере 1 дозу препарата исследования, были включены в популяцию безопасности.

Сводную статистику предусматривали для популяций ITT и протокольной исследования по отдельности для всех суммарных показателей, главных и вспомогательных переменных. Сводную статистику получали как для нескорректированных данных, так и для данных по разнице относительно исходного уровня (т.е. разнице относительно согласованных по времени оценок, сделанных перед принятием дозы на день 0). Сводную статистику вычисляли по лечению, дню и моменту времени. Сводная статистика включает в себя n, среднее, медианное, СО, стандартную ошибку среднего ("SEM"), минимальное и максимальное значения.

Данные по разнице относительно исходного уровня для каждой главной переменной определяли посредством анализа ковариаций ("ANCOVA") с применением SAS® PROC MIXED версии 8.2. Подбирали фиксированные эффекты для лечения, дня, момента времени, лечения от дня, лечения от момента времени, лечения от дня от момента времени. Субъект в лечении подбирался как повторный эффект с помощью инструкции "repeated". Применяли сложную симметричную ковариационную структуру. Согласованные по времени оценки субъектов, сделанные перед принятием дозы на день 0, использовали в данном анализе в качестве ковариаты.

Среднеквадратичное среднее (СК среднее) вычисляли для зависимости лечения от дня, лечения от момента времени и лечения от дня от момента времени. Данный формальный анализ проводили отдельно для популяций ITT и протокольной исследования.

Определение безопасности было основано на популяции безопасности. Безопасность и переносимость определяли по AE, основным физиологическим показателям, ЭКГ в 12 отведениях, клиническим лабораторным данным, медицинской истории и приверженности к препарату исследования. Данные по безопасности и переносимости были представлены по группам лечения.

Данные по НЖК в RBC и плазме собирали на исходном уровне, в дни 14, 28 и 42 и обобщали по визитам для каждой группы лечения. Изменение относительно исходного уровня и процентное изменение относительно исходного уровня также обобщали. Осуществляли сравнение с помощью ANCOVA групп, получавших дозы этил-EPA, и этил-EPA с плацебо.

Результаты по эффективности

Все анализы батареи когнитивных тестов CDR проводили для анализируемых популяций ITT и протокольной исследования.

Для анализа начавших получать лечение на мощность внимания не было зафиксировано статистически значимого эффекта ни на лечение, ни на какую-либо из зависимостей лечения от дня, лечения от момента времени или лечения от дня от момента времени. Не наблюдали разницы в СК среднем между активным лечением и плацебо в любой момент времени.

Для вносящих вклад подзадач «Время простой реакции» и «Скорость длительного внимания к цифрам» не было зафиксировано статистически значимого эффекта ни на лечение, ни на какую-либо из зависимостей лечения от дня, лечения от момента времени или лечения от дня от момента времени. Для показателя подзадачи «Время реакции выбора» наблюдали статистически значимую зависимость лечения от дня (p=0,011).

Для мощности внимания в протокольной популяции исследования не было зафиксировано статистически значимого эффекта ни на лечение, ни на какую-либо из зависимостей лечения от дня, лечения от момента времени или лечения от дня от момента времени. Не наблюдали разницы между активным лечением и плацебо в любой момент времени.

Для подзадач «Время простой реакции» и «Скорость длительного внимания к цифрам» не было зафиксировано статистически значимого эффекта ни на лечение, ни на какую-либо из зависимостей лечения от дня, лечения от момента времени или лечения от дня от момента времени. Для показателя подзадачи «Время реакции выбора» наблюдали статистически значимую зависимость лечения от дня (p=0,013).

Тесты «Непрерывность внимания» и вносящая вклад подзадача «Замеченные цели при длительном внимании к цифрам» у начавших получать лечение продемонстрировали отсутствие статистически значимого эффекта как на лечение, так и на какую-либо из зависимостей лечения от дня, лечения от момента времени или лечения от дня от момента времени.

Для теста на непрерывность внимания в протокольной популяции исследования не было зафиксировано статистически значимого эффекта ни на лечение, ни на какую-либо из зависимостей лечения от дня, лечения от момента времени или лечения от дня от момента времени.

Для подзадачи «Замеченные цели при длительном внимании к цифрам» наблюдали статистически значимую зависимость лечения от момента времени (p=0,040).

Для теста на качество кратковременной памяти у начавших получать лечение наблюдали статистически значимую зависимость лечения от дня (p=0,019).

Для вносящей вклад подзадачи «Индекс чувствительности пространственной кратковременной памяти» наблюдали статистически значимую зависимость лечения от дня (p=0,015).

Для «Индекса чувствительности числовой кратковременной памяти» наблюдали статистический тренд для зависимости лечения от дня (p=0,089).

Для теста на качество кратковременной памяти в протокольной популяции исследования наблюдали статистически значимую зависимость лечения от дня (p=0,021).

Для вносящей вклад подзадачи «Индекс чувствительности пространственной кратковременной памяти» наблюдали статистически значимую зависимость лечения от дня (p=0,014).

Для теста на качество эпизодической вторичной памяти у начавших получать лечение не было зафиксировано статистически значимого эффекта ни на лечение, ни на какую-либо из зависимостей лечения от дня, лечения от момента времени или лечения от дня от момента времени. Изменения СК среднего продемонстрировали общее статистически значимое уменьшение по сравнению с плацебо для 1 г и 2 г этил-EPA (p=0,040 и p=0,035 соответственно).

Для вносящих вклад подзадач «Точность немедленного и отставленного припоминания слов» и для индексов чувствительности распознавания слов и картинок не было зафиксировано статистически значимого эффекта на лечение или на какую-либо из зависимостей лечения от дня, лечения от момента времени или лечения от дня от момента времени. Для точности немедленного припоминания слов изменения СК среднего продемонстрировали статистически значимое уменьшение для 1 г на день 14 (p=0,028) и для 2 г на день 28 (p=0,017). Наблюдали статистически значимое уменьшение по сравнению с плацебо для 1 г и 2 г в 1 час ночи (p=0,040 и p=0,028 соответственно). Наблюдали статистически значимое уменьшение для этил-EPA 1 г по сравнению с плацебо на день 14 в 2 часа дня (p=0,020) и для 2 г на день 28 в 1 час ночи (p=0,006). Для индекса чувствительности распознавания слов изменения СК среднего продемонстрировали статистически значимое уменьшение для 1 г этил-EPA на день 28 (p=0,024) и для 4 г на день 42 (p=0,038) по сравнению с плацебо. Наблюдали статистически значимое уменьшение для 4 г в 2 часа дня (p=0,045) и статистически значимое уменьшение для 4 г по сравнению с плацебо на день 28 в 2 часа дня (p=0,030). Для индекса чувствительности распознавания картинок изменения СК среднего продемонстрировали статистически значимое уменьшение для 1 г по сравнению с плацебо на день 28 в 2 часа ночи (p=0,017) и в 2 часа дня (p=0,040). Для теста на качество эпизодической вторичной памяти в протокольной популяции исследования не было зафиксировано статистически значимого эффекта ни на лечение, ни на зависимости лечения от дня, лечения от момента времени или лечения от дня от момента времени. Изменения СК среднего продемонстрировали общее статистически значимое уменьшение по сравнению с плацебо для 1 г и 2 г (p=0,043 и p=0,036 соответственно).

Для индекса чувствительности распознавания слов изменения СК среднего относительно плацебо продемонстрировали статистически значимое уменьшение для 4 г на день 42 (p=0,038) и для 1 г на день 28 (p=0,027).

Для индекса чувствительности распознавания картинок изменения СК среднего продемонстрировали статистически значимое уменьшение по сравнению с плацебо для 1 г на день 28 в 2 часа ночи (p=0,020) и в 2 часа дня (p=0,026).

Для скорости памяти и вносящих вклад подзадач «Скорости пространственной и числовой кратковременной памяти» и «Скорости распознавания слов и картинок» у начавших получать лечение не было зафиксировано статистически значимого эффекта ни на лечение, ни на зависимости лечения от дня, лечения от момента времени или лечения от дня от момента времени. Для скорости пространственной кратковременной памяти изменения СК среднего продемонстрировали статистически значимое преимущество 4 г этил-EPA по сравнению с плацебо на день 14 в 1 час дня (p=0,048) и тренд преимущества 4 г на день 42 в 1 час ночи (p=0,061). Для скорости распознавания картинок наблюдали тренды преимуществ 1 г по сравнению с плацебо на день 14 в 2 часа ночи (p=0,084) и на день 28 в 1 час ночи (p=0,085).

Для скорости памяти и вносящих вклад подзадач «Скорость пространственной и числовой кратковременной памяти» и «Скорость распознавания слов и картинок» в протокольной популяции исследования не было зафиксировано статистически значимого эффекта на лечение или на какую-либо из зависимостей лечения от дня, лечения от момента времени или лечения от дня от момента времени.

Для остроты восприятия по собственной оценке у начавших получать лечение не было зафиксировано статистически значимого эффекта ни на лечение, ни на какую-либо из зависимостей лечения от дня, лечения от момента времени или лечения от дня от момента времени. Изменения СК среднего продемонстрировали статистически значимое уменьшение в оценках для 2 г этил-EPA на день 28 (p=0,047) по сравнению с плацебо. Наблюдали статистически значимое уменьшение в оценках по сравнению с плацебо для 2 г на день 28 в 2 часа ночи (p=0,041). Для остроты восприятия по собственной оценке в протокольной популяции исследования не было зафиксировано статистически значимого эффекта ни на лечение, ни на какую-либо из зависимостей лечения от дня, лечения от момента времени или лечения от дня от момента времени. Изменения СК среднего продемонстрировали статистически значимое уменьшение в оценках для 2 г этил-EPA на день 28 (p=0,035) по сравнению с плацебо. Наблюдали статистически значимое уменьшение в оценках по сравнению с плацебо для 2 г на день 28 в 2 часа ночи (p=0,033).

Для удовлетворенности по собственной оценке у начавших получать лечение наблюдали статистически значимую зависимость лечения от дня (p<0,001). Изменение СК среднего относительно плацебо не продемонстрировало статистически значимых эффектов. Для удовлетворенности по собственной оценке в протокольной популяции исследования наблюдали статистически значимую зависимость лечения от дня (p<0,001). Изменение СК среднего относительно плацебо не продемонстрировало статистически значимых эффектов.

Для спокойствия по собственной оценке у начавших получать лечение не было зафиксировано статистически значимого эффекта ни на лечение, ни на какую-либо из зависимостей лечения от дня, лечения от момента времени или лечения от дня от момента времени. Для спокойствия по собственной оценке в протокольной популяции исследования не было зафиксировано статистически значимого эффекта ни на лечение, ни на какую-либо из зависимостей лечения от дня, лечения от момента времени или лечения от дня от момента времени. Изменения СК среднего продемонстрировали статистический тренд увеличения оценок по сравнению с плацебо для 4 г этил-EPA на день 42 в 1 час дня (p=0,071).

В апостериорном анализе сравнили отдельные группы плацебо (1 г, 2 г и 4 г парафинового масла) с соответствующими дозами этил-EPA.

Структура данных дала основание считать, что 4 г этил-EPA могли улучшить скорость при измерениях, основанных на внимании. Для мощности внимания наблюдали общее преимущество 4 г по сравнению с соответствующим плацебо на день 42. Подзадача «Время простой реакции» продемонстрировала улучшения в эффективности для 4 г в 2 часа дня, исчезающие через дни, и в некоторые моменты времени в дни 14 и 42. Улучшения для 4 г были наиболее явными в задаче «Время реакции выбора», где наблюдали общее преимущество 4 г по сравнению с соответствующим плацебо, отражающее преимущество 4 г над плацебо во все дни исследования. Структура улучшения эффективности во все дни оценок оказалась достаточно убедительной, поскольку улучшения начинались на день 14 с улучшений, наблюдаемых в 2 момента времени, тогда как на день 42 4 г этил-EPA превосходили плацебо в любой момент времени.

Для непрерывности внимания наблюдали отдельные ухудшения или улучшения эффективности, но не наблюдали общей структуры эффектов, и было сочтено маловероятным, что данные различия были обусловлены соединением исследования. Для качества кратковременной памяти и в показателе подзадачи "Индекс чувствительности числовой кратковременной памяти" наблюдали, как в оригинальных анализах, только отдельные улучшения и ухудшения эффективности, которые, наиболее вероятно, не были связаны с лечением. Тем не менее, для индекса чувствительности пространственной кратковременной памяти наблюдали общее преимущество 4 г этил-EPA над плацебо на день 42 в протокольной популяции исследования, что соответствует улучшениям, наблюдаемым для показателей, основанных на внимании.

Для качества эпизодической вторичной памяти и вносящих вклад подзадач наблюдали ряд ухудшений для этил-EPA, что может объясняться уже существующей разницей в эффективности между группами плацебо и активного лечения, которая наблюдалась в оригинальных анализах. В отличие от оригинального анализа показатели подзадачи «Скорость памяти» продемонстрировали некоторые признаки улучшения эффективности для активного лечения, главным образом для 1 г по сравнению с плацебо. Для остроты восприятия по собственной оценке и удовлетворенности по собственной оценке доза 1 г продемонстрировала ухудшение оценок в дни 14 и 28. Тем не менее, данные ухудшения не коррелировали с ухудшением эффективности в заданиях CDR на внимание. Как и в случае оригинального спланированного анализа, не наблюдали различий между активным лечением и плацебо в спокойствии по собственной оценке.

Результаты по безопасности

Субъекты, которые использовали менее 80% предписанной дозы, рассматривались как несоответствующие; за исключением тех субъектов, которые были исключены по другим причинам, только 1 субъект попал в эту категорию и был исключен.

В целом, о 139 возникших во время лечения AE ("TEAE") было сообщено 62 (66,0%) субъектами во время исследования. Бульшая часть TEAE была посчитана легкой степени тяжести и не связанной с препаратом исследования. О большем числе TEAE было сообщено для группы лечения этил-EPA (105 случаев) по сравнению с группами лечения плацебо (34 случая). Об одном SAE было сообщено для группы лечения 2 г этил-EPA, и 3 субъекта прекратили участие из-за TEAE: 2 субъекта из группы лечения 2 г этил-EPA (первичной причиной для прекращения для 1 из данных субъектов было несоответствие) и 1 субъект из группы лечения 2 г плацебо.

Смертельных случаев во время исследования не было. Ни одно из TEAE не было определенно связано с препаратом исследования. Один субъект, получавший 1 г этил-EPA, испытывал тошноту, которая, вероятно, была связана с препаратом исследования. Другой субъект, получавший 4 г этил-EPA, испытывал диарею, которая, вероятно, была связана с препаратом исследования; другой субъект, получавший 2 г плацебо также испытывал диарею, которая, вероятно, была связана с препаратом исследования. Пять субъектов испытывали тошноту, которая, возможно, была связана с препаратом исследования; два принадлежали к когорте 1 г этил-EPA; один принадлежал к когорте 2 г этил-EPA; два принадлежали к когорте 4 г этил-EPA. Один субъект, получавший 2 г плацебо, испытывал головную боль, которая, возможно, была связана с препаратом исследования. Все другие TEAE не были связаны или были маловероятно связаны с препаратом исследования и включали назофарингит (n=3), цистит (n=2), кашель (n=7), зубную боль (n=2), глоточно-гортанную боль (n=2), боль в спине (n=2), поллакиурия (n=2), гриппоподобное заболевание (n=2), головную боль (n=15), диарею (n=2) и тошноту (n=1).

Один субъект с историей транзиторной ишемической атаки, гипертензии и остеоартрита кисти рук и остеопении, получавший 2 г этил-EPA, испытал ухудшение эпигастральной боли в груди через 17 дней после начала исследования и через 9 дней после последней дозы препарата исследования. При плановой эндоскопии обнаружили эзофагит и маленькую хиатальную грыжу. Субъект получил лечение омепразолом, который уменьшил у нее симптомы. Субъект принимал фелодипин, розувастатин, аспирин, глюкозамин и хинин в течение 14 дней от начала у нее симптомов. Исследователь определил, что ее симптомы не были связаны с препаратом исследования и исключил субъект из исследования. Других серьезных нежелательных явлений во время исследования не было.

Параметры незаменимых жирных кислот в плазме и RBC измеряли при исходном уровне и в дни 14, 28 и 48 (показаны в таблицах 1-6). Значительные изменения в данных параметрах происходили в группах лечения этил-EPA в дни 14, 28 и 42 по сравнению с плацебо. Значения EPA, DPAn-3 и отношения EPA/AA выросли по существу относительно исходного уровня в плазме и RBC к дню 42 для групп лечения 1, 2 и 4 г этил-EPA, но остались близкими к исходному уровню в группах лечения плацебо. Значения AA, DHA и DGLA уменьшились по существу относительно исходного уровня в плазме и RBC к дню 42 для групп лечения 1, 2 и 4 г этил-EPA, но остались близкими к исходному уровню в группах лечения плацебо. Различие в уровнях EPA, AA (только RBC), DPAn-3, DGLA (1 г только для плазмы) и отношении EPA/AA в плазме и RBC было значительно (СК среднее p композиции и способы понижения уровня триглицеридов без повышения уровня хс-лпнп у субъекта, получающего сопутствующую терапию, патент № 2519043 0,05) разным для группы лечения 4 г этил-EPA по сравнению с группами лечения 1 г и 2 г этил-EPA.

Таблица 1 Среднее изменение относительно исходного уровня к дням 14, 28 и 42 НЖК параметра EPA (в плазме и RBC)
Параметр НЖК (мкг/г)	Этил-ЕРА			Плацебо
Параметр НЖК (мкг/г)	1 г (N=23)	2 г (N=24)	4 г (N=24)	1 г (N=7)	2 г (N=8)	4 г (N=8)
Плазма
Исходный уровень: n	23	24	24	7	8	8
Среднее (СО)	48,3 (31,03)	44,9 (25,01)	49,1 (17,23)	47,5 (26,41)	42,1 (16,18)	42,5 (11,86)
День 14: n	23	22	24	7	7	8
Среднее (СО)	61,2 (26,61)	124,6 (42,25)	207,7 (57,05)	1,6 (24,69)	-1,2 (19,82)	21,9 (32,91)
День 28: n	22	22	24	7	7	8
Среднее (СО)	60,3 (36,03)	142,2 (46,23)	215,2 (58,68)	6,5 (15,46)	1,6 (13,64)	1,3 (14,03)
День 42: n	23	22	24	7	7	8
Среднее (СО)	62,0 (39,43)	133,4 (43,34)	204,6 (80,69)	11,9 (26,34)	0,4 (21,18)	4,4 (23,32)

1 или 2 г по отношению к 4 г
СК среднее	-111,8	-60,9	-	-	-	-
ДИ	-123,6, -100	-72,7, -49,0	-	-	-	-
р-значение	<0,001	<0,001	-	-	-	-
RBC
Исходный уровень: n	23	24	24	7	7	8
Среднее (СО)	19,8 (10,85)	18,9 (8,91)	19,8 (5,28)	20,4 (5,77)	19,3 (6,58)	17,2 (4,94)
День 14: n	23	22	24	7	7	8
Среднее (СО)	12,3 (7,39)	26,9 (9,15)	39,5 (13,16)	-0,5 (6,32)	0,0 (7,17)	2,6 (6,73)
День 28: n	22	22	24	7	7	8
Среднее (СО)	14,5 (10,47)	32,9 (10,11)	50,2 (15,82)	1,5 (4,16)	0,0 (7,06)	0,6 (4,42)
День 42: n	23	22	24	7	7	8
Среднее (СО)	17,6 (11,89)	38,3 (12,46)	52,5 (20,56)	-0,2 (5,90)	1,0 (8,01)	-0,2 (6,97)
1 или 2 г по отношению к 4 г
СК среднее	-24,4	-11,8	-	-	-	-

ДИ	-27,6, -21,2	-15,0, -8,6	-	-	-	-
р-значение	<0,001	<0,001	-	-	-	-

Таблица 2 Среднее изменение относительно исходного уровня к дням 14, 28 и 42 НЖК параметра AA (в плазме и RBC)
Параметр НЖК (мкг/г)	Этил-ЕРА			Плацебо
Параметр НЖК (мкг/г)	1 г (N=23)	2 г (N=24)	4 г (N=24)	1 г (N=7)	2 г (N=8)	4 г (N=8)
Плазма
Исходный уровень: n	23	24	24	7	8	8
Среднее (СО)	202,5 (44,40)	227,3 (42,26)	220,9 (42,80)	210,7 (35,68)	191,6 (28,24)	248,0 (53,52)
День 14: n	23	22	24	7	7	8
Среднее (СО)	-9,7 (22,20)	-13,9 (22,13)	-27,2 (28,89)	0,8 (40,00)	-14,4 (19,45)	-5,9 (25,00)
День 28: n	22	22	24	7	7	8
Среднее (СО)	-11,3 (28,13)	21,6 (28,32)	-43,7 (32,24)	3,8 (28,11)	-7,4 (23,72)	-16,4 (31,42)

День 42: n	23	22	24	7	7	8
Среднее (СО)	-8,7 (31,35)	-27,3 (26,76)	-48,3 (22,20)	8,2 (20,30)	-11,5 (20,88)	-11,0 (25,82)
1 или 2 г по отношению к 4 г
СК среднее	4,2	15,6	-	-	-	-
ДИ	-8,0, 16,4	3,4, 27,8	-	-	-	-
р-значение	0,496	0,013	-	-	-	-
RBC
Исходный уровень: n	23	24	24	7	8	8
Среднее (СО)	171,2 (19,79)	172,8 (22,79)	171,0 (25,17)	176,4 (17,65)	152,8 (17,36)	180,4 (23,68)
День 14: n	23	22	24	7	7	8
Среднее (СО)	-8,1 (21,95)	-3,1 (25,84)	-15,7 (26,76)	-8,5 (22,75)	3,0 (18,20)	-8,1 (27,53)
День 28: n	22	22	24	7	7	8
Среднее (СО)	17,0 (20,69)	-14,1 (26,89)	-22,8 (29,56)	5,2 (22,95)	-2,6 (17,78)	-8,2 (26,89)
День 42: n	23	22	24	7	7	8
Среднее (СО)	-14,2 (27,69)	-18,8 (25,62)	-34,4 (31,44)	-9,8 (21,59)	9,7 (16,58)	-10,6 (33,49)

1 или 2 г по отношению к 4 г
СК среднее	8,4	9,8	-	-	-	-
ДИ	2,0, 14,9	3,3, 16,2	-	-	-	-
р-значение	0,010	0,003	-	-	-	-

Таблица 3 Среднее изменение относительно исходного уровня к дням 14, 28 и 42 НЖК параметра DHA (в плазме и RBC)
Параметр НЖК (мкг/г)	Этил-ЕРА			Плацебо
Параметр НЖК (мкг/г)	1 г (N=23)	2 г (N=24)	4 г (N=24)	1 г (N=7)	2 г (N=8)	4 г (N=8)
Плазма
Исходный уровень: n	23	24	24	7	8	8
Среднее (СО)	73,1 (30,43)	75,1 (24,02)	78,8 (19,00)	73,7 (14,21)	73,3 (27,74)	76,7 (15,68)
День 14: n	23	22	24	7	7	8
Среднее (СО)	-6,4 (13,30)	-5,4 (14,29)	-10,3 (13,35)	0,4 (18,86)	-0,8 (14,28)	13,8 (21,05)

День 28: n	22	22	24	7	7	8
Среднее (СО)	-6,6 (1153)	-8,1 (15,82)	-13,5 (14,10)	4,7 (16,31)	-0,6 (8,29)	6,0 (17,36)
День 42: n	23	22	24	7	7	8
Среднее (СО)	-5,4 (18,17)	-6,0 (16,69)	-13,8 (15,31)	11,8 (21,27)	0,8 (17,57)	6,2 (13,40)
1 или 2 г по отношению к 4 г
СК среднее	-0,8	1,5	-	-	-	-
ДИ	-7,3, 5,7	-5,0, 8,1	-	-	-	-
р-значение	0,810	0,644	-	-	-	-
RBC
Исходный уровень: n	23	24	24	7	8	8
Среднее (СО)	66,5 (18,65)	64,8 (17,65)	68,3 (14,24)	71,1 (7,48)	66,0 (15,90)	66,2 (15,83)
День 14: n	23	22	24	7	7	8
Среднее (СО)	4,6 (9,76)	-2,0 (9,46)	-6,9 (9,13)	-5,5 (11,93)	-0,2 (12,39)	-0,4 (12,50)
День 28: n	22	22	24	7	7	8
Среднее (СО)	-6,4 (11,57)	-6,2 (9,34)	-8,7 (11,63)	0,6 (12,86)	-0,3 (11,29)	1,1 (12,54)

День 42: n	23	22	24	7	7	8
Среднее (СО)	-7,0 (12,20)	-6,3 (9,42)	-13,8 (13,76)	4,1 (12,02)	4,6 (12,94)	-0,1 (17,63)
1 или 2 г по отношению к 4 г
СК среднее	1,0	1,0	-	-	-	-
ДИ	-3,5, 5,4	-3,5, 5,5	-	-	-	-
р-значение	0,674	0,664	-	-	-	-

Таблица 4 Среднее изменение относительно исходного уровня к дням 14, 28 и 42 НЖК параметра DPAn-3 (в плазме и RBC)
Параметр НЖК (мкг/г)	Этил-ЕРА			Плацебо
Параметр НЖК (мкг/г)	1 г (N=23)	2 г (N=24)	4 г (N=24)	1 г (N=7)	2 г (N=8)	4 г (N=8)
Плазма
Исходный уровень: n	23	24	24	7	8	8
Среднее (СО)	21,1 (6,62)	19,7 (4,50)	21,7 (4,69)	17,9 (5,18)	18,0 (4,39)	19,0 (2,67)

День 14: n	23	22	24	7	7	8
Среднее (СО)	7,5 (5,11)	17,4 (7,49)	24,5 (11,28)	-0,2 (3,13)	-1,0 (3,59}	2,2 (4,98)
День 28: n	22	22	24	7	7	8
Среднее (СО)	8,9 (5,62)	19,4 (8,48)	29,7 (13,23)	1,2 (2,06)	0,6 (3,44)	1,3 (3,40)
День 42: n	23	22	24	7	7	8
Среднее (СО)	11,3 (6,61)	19,3 (8,63)	32,0 (16,01)	2,2 (3,29)	0,1 (3,61)	0,8 (6,70)
1 или 2 г по отношению к 4 г
СК среднее	-15,1	-9,5	-	-	-	-
ДИ	-17,6, -12,7	-12,0, -7,1	-	-	-	-
р-значение	<0,001	<0,001	-	-	-	-
RBC
Исходный уровень: n	23	24	24	7	8	8
Среднее (СО)	34,1 (5,43)	33,2 (4,51)	34,5 (4,34)	34,0 (4,27)	33,0 (1,20)	32,4 (2,41)

День 14: n	23	22	24	7	7	8
Среднее (СО)	0,9 (5,03)	5,6 (6,28)	5,4 (5,38)	-2,8 (4,86)	-0,3 (4,96)	-0,9 (4,74)
День 28: n	22	22	24	7	7	8
Среднее (СО)	3,3 (5,42)	9,4 (6,74)	12,4 (6,98)	0,1 (4,51)	-0,8 (4,03)	-0,6 (5,19)
День 42: n	23	22	24	7	7	8
Среднее (СО)	6,5 (6,19)	13,2 (7,23)	16,2 (10,07)	-1,8 (4,64)	2,2 (4,44)	-0,9 (6,03)
1 или 2 г по отношению к 4 г
СК среднее	-6,2	-2,5	-	-	-	-
ДИ	-7,8, 4,7	-4,1, -1,0	-	-	-	-
р-значение	<0,001	0,002	-	-	-	-

Таблица 5 Среднее изменение относительно исходного уровня к дням 14, 28 и 42 НЖК параметра DGLA (в плазме и RBC)
Параметр НЖК (мкг/г)	Этил-ЕРА			Плацебо
Параметр НЖК (мкг/г)	1 г (N=23)	2 г (N=24)	4 г (N=24)	1 г (N=7)	2 г (N=8)	4 г (N=8)
Плазма
Исходный уровень: n	23	24	24	7	8	7
Среднее (СО)	51,2 (15,01)	53,5 (14,12)	57,1 (14,73)	51,6 (9,20)	41,6 (10,30)	52,6 (7,74)
День 14: n	23	22	24	7	7	8
Среднее (СО)	-10,4 (10,90)	-14,1 (6,88)	-22,9 (9,00)	-4,1 (8,07)	-0,0 (8,63)	-1,0 (11,58)
День 28: n	22	22	24	7	7	8
Среднее (СО)	-10,6 (10,23)	-16,2 (9,88)	-24,2 (10,73)	4,6 (7,43)	-0,6 (5,91)	1,5 (11,78)
День 42: n	23	22	24	7	7	8
Среднее (СО)	-9,4 (9,41)	-17,3 (9,92)	-22,5 (10,87)	-3,9 (12,90)	0,9 (9,34)	0,8 (11,04)

1 или 2 г по отношению к 4 г
СК среднее	3,7	2,5	-	-	-	-
ДИ	0,4, 7,0	-0,9, 5,8	-	-	-	-
р-значение	0,028	0,143	-	-	-	-
RBC
Исходный уровень: n	23	24	24	7	8	7
Среднее (СО)	23,0 (5,19)	23,0 (5,76)	24,0 (5,77)	22,4 (5,06)	19,7 (5,87)	22,4 (4,91)
День 14: n	23	22	24	7	7	8
Среднее (СО)	-2,7 (3,82)	-2,6 (3,54)	-5,3 (4,10)	-1,5 (2,08)	0,2 (1,76)	-1,8 (4,00)
День 28: n	22	22	24	7	7	8
Среднее (СО)	-3,8 (3,31)	4,5 (3,58)	-7,1 (4,63)	0,2 (3,63)	-0,7 (4,06)	-0,7 (3,81)
День 42: n	23	22	24	7	7	8
Среднее (СО)	-3,5 (4,51)	-5,3 (3,65)	4,0 (4,98)	-1,6 (4,93)	1,9 (3,61)	-1,1 (5,31)
1 или 2 г по отношению к 4 г
СК среднее	1,5	1,5	-	-		-

ДИ	0,2, 2,9	0,1, 2,9	-	-		-
р-значение	0,027	0,032	-	-		-

Таблица 6 Среднее изменение относительно исходного уровня к дням 14, 28 и 42 НЖК параметра EPA/AA (в плазме и RBC)
Параметр НЖК (мкг/г)	Этил-ЕРА			Плацебо
Параметр НЖК (мкг/г)	1 г (N=23)	2 г (N=24)	4 г (N=24)	1 г (N=7)	2 г (N=8)	4 г (N=8)
Плазма
Исходный уровень: n	23	24	24	7	8	8
Среднее (СО)	0,2 (0,14)	0,2 (0,12)	0,2 (0,07)	0,2 (0,11)	0,2 (0,10)	0,2 (0,07)
День 14: n	23	22	24	7	7	8
Среднее (СО)	0,3 (0,4)	0,6 (0,23)	1,1 (0,28)	0,0 (0,09)	0,0 (0,12)	0,1 (0,12)
День 28: n	22	22	24	7	7	8
Среднее (СО)	0,3 (0,20)	0,8 (0,35)	1,3 (0,42)	0,0 (0,08)	0,0 (0,09)	0,0 (0,06)
День 42: n	23	22	24	7	7	8
Среднее (СО)	0,3 (0,24)	0,7 (0,29)	1,3 (0,45)	0,0 (0,10)	0,0 (0,12)	0,0 (0,08)

1 или 2 г по отношению к 4 г
СК среднее	-0,66	-0,41	-	-	-	-
ДИ	-0,731, -0,597	-0,475, -0,341	-	-	-	-
р-значение	<0,001	<0,001	-	-	-	-
RBC
Исходный уровень: n	23	24	24	7	8	8
Среднее (СО)	0,1 (0,07)	0,1 (0,06)	0,1 (0,04)	0,1 (0,04)	0,1 (0,06)	0,1 (0,03)
День 14: n	23	22	24	7	7	8
Среднее (СО)	0,1 (0,04)	0,2 (0,04)	0,3 (0,07)	0,0 (0,03)	-0,0 (0,05)	0,0 (0,03)
День 28: n	22	22	24	7	7	8
Среднее (СО)	0,1 (0,05)	0,02 (0,06)	0,4 (0,11)	0,0 (0,01)	-0,0 (0,04)	0,0 (0,02)
День 42: n	23	22	24	7	7	8
Среднее (СО)	0,1 (0,06)	0,3 (0,06)	0,4 (0,14)	0,0 (0,03)	-0,0 (0,05)	0,0 (0,03)
1 или 2 г по отношению к 4 г
СК среднее	-0,18	-0,11	-	-	-	-

ДИ	-0,204, -0,162	-0,126, -0,085	-	-	-	-
р-значение	<0,001	<0,001	-	-	-	-

Класс A61K31/202 имеющие три или более двойных связей, например линоленовая кислота

улучшение памяти у пациентов с оценкой 24-26 баллов по краткой шкале оценки психического статуса - патент 2529815 (27.09.2014)
альфа-замещенные омега-3 липиды, которые являются активаторами или модуляторами рецептора, активируемого пролифераторами пероксисом (ppar) - патент 2507193 (20.02.2014)

способы лечения гипертриглицеридемии - патент 2505292 (27.01.2014)
способы и композиции для перорального введения протеинов - патент 2504373 (20.01.2014)
новое применение жирной кислоты (жирных кислот) omega-3 - патент 2501557 (20.12.2013)
фармацевтические составы (рецептуры) на основе неполярных и полярных липидов для офтальмологического применения - патент 2495661 (20.10.2013)
распадающаяся во рту композиция, содержащая полиненасыщенные жирные кислоты, не имеющая неприятного запаха или вкуса - патент 2493842 (27.09.2013)
композиция для регулирования прохождения катализируемых липазой реакций - патент 2491057 (27.08.2013)
фармацевтические композиции, содержащие ера и сердечно-сосудистое средство, и способ их применения - патент 2489145 (10.08.2013)
способ коррекции дисбиоза влагалища при метаболическом синдроме - патент 2484669 (20.06.2013)

Класс A61P3/06 средства против повышенного содержания жира в крови (гиперлипемии)

антагонисты pcsk9 - патент 2528735 (20.09.2014)
хиназолиноны как ингибиторы пролилгидроксилазы - патент 2528412 (20.09.2014)
экстракт семян fraxinus excelsior и его терапевтическое применение - патент 2523905 (27.07.2014)
способ профилактики и лечения нарушений обмена веществ по типу липидемии в сочетании с инсулиннезависимым сахарным диабетом методом питьевой бальнеотерапии с использованием природной минеральной галогенсодержащей воды - патент 2523886 (27.07.2014)
способ лечения и повышения качества жизни больных с синдромом диспепсии в сочетании с ожирением - патент 2523558 (20.07.2014)
фитокомплекс из плодов бергамота, способ производства и применение в качестве пищевой добавки и в области фармакологии - патент 2523384 (20.07.2014)
замещенные аминоинданы и их аналоги, и их применение в фармацевтике - патент 2522586 (20.07.2014)
соединение для лечения метаболических расстройств - патент 2521284 (27.06.2014)
фармацевтическая композиция, средство для профилактики и лечения метаболического синдрома и диабетической нефропатии и способ его получения - патент 2519744 (20.06.2014)
производное селеназола, имеющее лиганд, который активирует рецептор, активируемый пролифератором пероксисом ( ppar ), способ его получения и применение химических соединений - патент 2510394 (27.03.2014)