ПАТЕНТНЫЙ ПОИСК В РФ
НОВЫЕ ПАТЕНТЫ, ЗАЯВКИ НА ПАТЕНТ
БИБЛИОТЕКА ПАТЕНТОВ НА ИЗОБРЕТЕНИЯ

средство, ингибирующее na+/h+-обмен, и галогениды 1-диалкиламиноэтил-3-[замещенный(дизамещенный) фенацил]-2-аминобензимидазолия

Классы МПК:A61K31/4164  1,3-диазолы
A61K31/14  четвертичные аммониевые соединения например эдрофониум, холин
A61P43/00 Лекарственные средства для специфических целей, не указанные в группах  1/00
Автор(ы):, , , , , , ,
Патентообладатель(и):федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Южный федеральный университет" (RU),
государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Волгоградский государственный медицинский университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации (RU)
Приоритеты:
подача заявки:
2013-03-22
публикация патента:

Изобретение относится к области фармацевтики и медицины и касается применения галогенидов 1,3-дизамещенных 2-аминобензимидазолия, общей формулы I в качестве ингибиторов Na+/H+ -обмена, а также новых галогенидов 1,3-дизамещенных 2-аминобензимидазолия. Техническим результатом является повышение эффективности ингибиторов Na+/H+-обмена. 2 н. и 1 з.п. ф-лы, 1 табл., 2 пр.

Изобретение относится к средствам, обладающим способностью ингибировать Na+/H+-обмен (ингибиторы NHE).

Na+/H+ обменники (NHE) составляют группу интегральных мембранных белков, экспрессируемых во всех тканях организма, которые осуществляют трансмембранный обмен ионов Na+ на ионы H+. В настоящее время девять различных типов Na+/H+ белков-обменников были клонированы из тканей млекопитающих, и эти изоформы обычно обозначают как NHE-1,2,3,4,5,6,7,8,9 соответственно. Они различаются по аминокислотному составу, тканевой специфичности, механизмам внутриклеточной регуляции. NHE-обменники вовлечены во множество сложных физиологических и патологических процессов, включающих регуляцию клеточного рН, клеточную миграцию, апоптоз, гипертрофию повреждений, связанных с ишемией и реперфузией, защиту клетки от закисления цитоплазмы, контроль клеточного объема [Malo ME, Fliegel L Physiological role and regulation of the Na+ /H+ exchanger./ Can. J. Physiol. Pharmacol. - 2006. - № 84 (11). - p.1081-1095.], эндотелиальную дисфункцию, а также таких заболеваний, как сахарный диабет и его осложнения, сердечная недостаточность, нарушение мозгового кровообращения, развитие злокачественных опухолей [Fliegel L. Regulation of the Na(+)/H(+) exchanger in the healthy and diseased myocardium. / Expert. Opin. Ther. Targets. - 2009. - № 13 (1). - p.55-68.; Karmazyn M, Kilic A., Javadov S. The role of NHE-1 in myocardial hypertrophy and remodeling. / J. Mol. Cell Cardiol. - 2008. - № 44. - p.647-653.; Provost JJ, Wallert MA. Inside Out: Targeting NHE1 as an Intracellular and Extracellular Regulator of Cancer Progression. // Chem Biol Drug Des. - 2013. - № 81(1). - p.85-101.].

Известны различные группы ингибиторов NHE: амилорид и его производные (DMA, EIPA, MIBA и НМА), бензоилгуанидиновые производные, такие как НОЕ-642 (карипорид), его производное НОЕ-694 и энипорид (EMD-85131), сабипорид (BIIB-722), бициклические производные гуанидина, содержащие хинолин (MS 31038), индол (SM 20220, SM 20550, SMP-300), бензоксазинон (КБ-R9032), дигидробензофуран (BMS 284640), тетрагидронафтален (Т-162559), циклогептапиридин (TY-12533) и другие [Masereel В., Pochet L., Laeckmann D. An overview of inhibitors of Na+/H+ exchanger. // Eur. J. Med. Chem. - 2003. - № 38. - P.547-554].

Известны производные бензимидазола, содержащие нециклическую гуанидиновую группу (бензимидазол-2-ил и бензимидазол-2-илтиометил бензоилгуанидин), способные ингибировать Na+/H+ обмен [Zhang R et al. Benzimidazol-2-yl or benzimidazol-2-ylthiomethyl benzoylguanidines as novel Na +/H+ exchanger inhibitors, synthesis and protection against ischemic-reperfusion injury. / Bioorg. Med. Chem. Lett. - 2007. - № 17. - p.2430-2433.].

Наиболее близким по достигаемому результату является Зонипорид (СР-597396)-[1-(хинолин-5-ил)-5-циклопропил-1Н-пиразол-4-карбонил] гуанидина гидрохлорид моногидрат [A Guzman-Perez et al. Discovery of zoniporide: A potent and selective sodium-hydrogen exchanger type 1 (NHE-1) inhibitor with high aqueous solubility. / Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. - 2001. - № 11(6). - p.803-807]. В исследованиях in vitro на тромбоцитах кролика было показано, что данный препарат подавляет NHE-1 - зависимое набухание тромбоцитов (ЕС50=56 нМ) [Tracey WR et al. Zoniporide: a potent and selective inhibitor of the human sodium-hydrogen exchanger isoform 1 (NHE-1) // Cardiovasc Drug Rev. - 2003. - № 21. - p.17-32].

Однако его свойства как ингибитора NHE остаются недостаточно эффективными.

Техническим результатом является повышение эффективности ингибиторов Na +/H+-обмена (ингибиторы NHE).

Технический результат достигается применением в качестве ингибиторов Na+/H+-обмена галогенидов 1,3-дизамещенных 2-амино-бензимидазолия, общей формулы I:

средство, ингибирующее na+/h+-обмен, и галогениды 1-диалкиламиноэтил-3-[замещенный(дизамещенный)   фенацил]-2-аминобензимидазолия, патент № 2518741

Ar=C6H4F-4, C 6H3(O2CH2)-3,4

NR2=N(C2H5)2, N(CH 2)5, N(CH2CH2)2 O

X=Cl, Br

в том числе,

Ia Ar=C6H4F-4; NR2=N(CH 2)5, X=Br

Ib Ar=C6 H4F-4; NR2=N(CH2CH2 )2O, X=Br

Ic Ar=C6H 4F-4; NR2=N(CH2CH2) 2O, X=Cl

Id Ar=C6H3 (O2CH2)-3,4; NR2=N(C2 H5)2, X=Br

Соединения могут применяться в том числе для изготовления средств, обладающих способностью ингибировать Na+/H+-обмен, а также для ингибирования Na+/H+-обмена в живых организмах.

Соединение Ia известно как обладающее геморологическими свойствами (патент РФ № 2290404, МПК C07D 487/04, 2006 г.).

Соединение Ib известно как промежуточный продукт в синтезе соединения, проявляющего обезболивающее действие (патент РФ № 2412187, МПК C07D 487/04, 2011 г.).

Соединения Ic и Id не описаны.

Техническим результатом являются также новые соединения в ряду галогенидов 1,3-дизамещенных 2-аминобензимидазолия, обладающие свойством ингибировать Na+/H+ -обмен.

Технический результат достигается галогенидами 1-диалкиламиноэтил-3-[замещенный(дизамещенный) фенацил]-2-аминобенз-имидазолия общей формулы Ic, d:

средство, ингибирующее na+/h+-обмен, и галогениды 1-диалкиламиноэтил-3-[замещенный(дизамещенный)   фенацил]-2-аминобензимидазолия, патент № 2518741

Ar=C6H4F-4, C 6H3(O2CH2)-3,

NR2=N(C2H5)2, N(CH 2CH2)2O

X=Cl, Br, в том числе

Ic Ar=C6H4F-4; NR2=N(CH2CH2)2O, X=Cl

Id Ar=C6H3(O2 CH2)-3,4; NR2=N(C2H5 )2, X=Br

Ниже приведены примеры получения соединений Ic и Id.

Пример 1. Синтез хлорида 1-морфолиноэтил-3-(4-фторфенацил)-2-аминобензимидазолия (Ic).

Смесь 1,23 г (5 ммоль) 1-морфолиноэтил-2-аминобензимидазола, 0,87 г (5 ммоль) средство, ингибирующее na+/h+-обмен, и галогениды 1-диалкиламиноэтил-3-[замещенный(дизамещенный)   фенацил]-2-аминобензимидазолия, патент № 2518741 -хлор-4-фторацетофенона и 15 мл сухого ацетонитрила кипятят до полного протекания реакции кватернизации (~8-10 часов, контроль - ТСХ). Затем ацетонитрил упаривают до небольшого объема, осадок которого представляет собой искомый хлорид, отфильтровывают и промывают ацетоном. Выход 92,5%. Т.пл. 198-199°C.

Найдено, %: С 60,15; Н 5,68; Cl 8,54; F 4,60; N 13,45. C 21H24ClFN4O2.

Вычислено, %: С 60,21; Н 5,77; Cl 8,46; F 4,54; N 13,37.

ИК спектр, средство, ингибирующее na+/h+-обмен, и галогениды 1-диалкиламиноэтил-3-[замещенный(дизамещенный)   фенацил]-2-аминобензимидазолия, патент № 2518741 , см-1: 3206, 3168, 3022 (N+H 2), 1693 (C=O), 1663 (C=N), 1599 (C=C); 1226 (C-N), 1118 (C-O).

Спектр ЯМР 1Н (ДМСО-d6 ), средство, ингибирующее na+/h+-обмен, и галогениды 1-диалкиламиноэтил-3-[замещенный(дизамещенный)   фенацил]-2-аминобензимидазолия, патент № 2518741 , м.д. (J, Гц): 2.40-2.60 м [4Н, N(CH2) 2], 2.67 т (2Н, J=5.7 Гц, NCH2), 3.48 т [4Н, J=3.9 Гц, O(СН2)2], 4.39 т (2Н, J=5.7 Гц, NCH2), 6,05 с (2Н, СН2), 7.24-7.62 м (6Н, HAr), 8.14-8.21 м (2Н, HAr), 9.22 уш.с (2Н, N+H2).

Пример 2. Бромид 1-диэтиламиноэтил-2-амино-3-(3,4-метиленди-оксифенацил)бензимидазолия (Id).

В горячий раствор 1,16 г (5 ммоль) 1-морфолиноэтил-2-аминобензимидазола в ацетоне вносят 1,22 г (5 ммоль) 4-фторфенацилбромида, смесь перемешивают и оставляют на 3-4 часа при 20-25°C. Выпавший осадок бромида отделяют и промывают ацетоном. Выход 97,3%. Т.пл. 235-236°C (разложение).

ИК спектр (твердое состояние), средство, ингибирующее na+/h+-обмен, и галогениды 1-диалкиламиноэтил-3-[замещенный(дизамещенный)   фенацил]-2-аминобензимидазолия, патент № 2518741 , см-1: 3310, 3236, 3090, 1681, 1652, 1449, 1255, 1033,751.

Спектр ЯМР 1Н (ДМСО-d 6), средство, ингибирующее na+/h+-обмен, и галогениды 1-диалкиламиноэтил-3-[замещенный(дизамещенный)   фенацил]-2-аминобензимидазолия, патент № 2518741 , м.д.: 0.81 т (6Н, J 6.9 Гц, 2СН3); 2.73 т (2Н, J 6.2 Гц, СН2); 4.29 т (2Н, J 6.2 Гц, CH 2); 5.88 с (2Н, СН2СО); 6.20 с (2Н, OCH 2O); 7.15-7.40 м (3Н, HAr), 7.48-7.65 м (3Н, HAr), 7.75 д (1Н, J 8.1 Гц, HAr), N +H2 в обмене.

Ниже приведены результаты испытаний свойств соединений I как ингибиторов Na +/H+ обмена.

1. Материалы и методы.

1.1. Схема исследования.

1 этап - изучение влияния соединений на активность Na+/H +-обменника тромбоцитов кролика. Расчет IC50 .

2 этап - изучение острой токсичности.

1.2. Материалы.

Соединения Ia-d, зонипорид (SIGMA, США).

Реактивы: натрия пропионат (МР Biomedicals, Inc., Франция), HEPES (GERBU, Германия), кальций хлористый 2-водный (дигидрат) CaCI2·2H2O (ООО «АГАТ-МЕД», Россия), магний хлористый 6-водный «ч» MgCI2 ·6H2O (ЗАО «УНИХИМ», Россия), D-глюкоза (безводная) кристаллическая «ч» C6H 12O6 (ООО «АГАТ-МЕД», Россия), натрий хлористый «ХЧ» NaCl (ЗАО «НПО ЭКРОС», Россия), калий хлористый «ЧДА» KCl (ООО «РЕАХИМ», Россия), калий фосфорнокислый однозамещенный KH2PO 4 «ЧДА» (ОАО «Петербургский Красный химик», Россия), магний сернистокислый 7-водный MgSO4·7H 2O (000 «РЕАХИМ», Россия), гидрокарбонат натрия NaHCO3 (ООО «РЕАХИМ», Россия), этилендиаминтетрауксусная кислота (ЭДТА) (МР Biomedicals, Inc., Франция).

1.3. Животные.

В экспериментах были использованы кролики-самцы, весом 2,5-3,5 кг, которые содержались в условиях вивария с естественным световым режимом на стандартной диете лабораторных животных в соответствии с ГОСТ Р 50258-92 [1993]. Исследование проводили в соответствии с применимыми требованиями ГОСТ ИСО/МЭК 17025-2009, ГОСТ Р ИСО 5725-2002 и «Правил лабораторной практики», утвержденных приказом Минздравсоцразвития РФ от 23 августа 2010 № 708н, с соблюдением «Европейской конвенции о защите позвоночных животных, используемых для экспериментов или в иных научных целях» [Directive 2010/63/EU of the European Parliament and of the Council of 22 September 2010 on the protection of animals used for scientific purposes Official Journal L 276, 20.10.2010 p.33-79 (revising Directive 86/609/EEC)].

Методы.

Изучение влияния соединений на активность Na+/H+-обменника тромбоцитов кролика проведено in vitro на тромбоцитах кролика (по методу Rosskopf D. et. al. Rapid determination of the elevated Na+/H+ exchanger in platelets of patients with essential hypertension using an optical swelling assay // Journal of Hypertension. - 1991. - № 9. - p.231-238; Kusumoto К. et al.. In vitro and in vivo pharmacology of a structurally novel Na+/H+ exchanger inhibitor, T-162559 // British Journal of Pharmacology. - 2002. - № 135. - p.1995-2003).

В качестве материала исследования выбраны тромбоциты кролика, на мембране которых активно экспрессируют NHE-1. В основу метода были положены подходы, основанные на изменении светопропускания при изменении формы тромбоцита.

Образцы крови забирали из краевой вены уха кролика в пробирку, содержащую 3,8% цитрата натрия, в соотношении 1:10. Для получения плазмы богатой тромбоцитами (ПБогТ) кровь центрифугировали при 1000 оборотах/минуту в течение 12 минут.

Для проведения калибровки использовали ПБогТ с ЭДТА и раствор Кребса (NaCl - 120 мМ, KCl - 4,8 мМ, КН 2РО4 - 1,2 мМ, MgSO4 - 2,5 мМ, NaHCO 3 - 25 мМ, CaCl2 - 2,6 мМ, глюкоза - 5,4 мМ, рН 7,4).

В контрольной серии экспериментов к 200 мкл ПБогТ для снижения внутриклеточного рН добавляли 600 мкл раствора пропионата натрия (в ммоль/л: Na пропионат 135, HEPES 20, CaCl2 1, MgCl2 1, глюкоза 10; рН 6.7; t=37°C). При этом происходила активация Na+/H +-обменника, увеличение притока натрия, связанное с выделением цитозольного H+, ведущее к отеку (сферуляции) тромбоцита в результате аккумуляции воды в цитоплазме. При этом наблюдалось облегчение светопропускания. Для контроля изменения светопропускания в условиях физиологических рН использовали раствор Кребса.

Изменения формы тромбоцитов регистрировали по изменению уровня светопропускания с помощью лазерного агрегометра «БИОЛА-220 ЛА», Россия.

При изучении новых соединений и препарата сравнения зонипорида (10 мкл) вещества добавляли в кювету с ПБогТ (200 мкл) за 3-5 минут до добавления раствора пропионата натрия, инкубировали при температуре 37°C и постоянном перемешивании с помощью магнитной мешалки (1000 оборотов в минуту).

Исследования проводились в диапазоне концентраций 10-10-10-5 М.

Рассчитывали IC50 - концентрацию соединения, блокирующую Na +/H+-обменник тромбоцитов кролика на 50%.

1.4. Изучение острой токсичности

Для вычисления широты терапевтического действия соединения определяли острую токсичность на 50 мышах-самцах при внутрибрюшинном введении. Расчет величины ЛД50 проводили графически по Миллеру и Тейтнеру [Беленький М.Л. Элементы количественной оценки фармакологического эффекта. - Л., 1963. - 152 с.].

1.5. Методы статистической обработки

Для исследуемого препарата и препарата сравнения экспериментально определены величины IC50 с использованием метода регрессионного анализа зависимости между lg концентрации и процентом ингибирования активности обменника в программе Microsoft Excel (пакет Office XP, Microsoft, США).

2. Результаты исследования

При изучении влияния новых соединений и зонипорида на активность Na+ /H+-обменника кролика было показано дозозависимое увеличение ингибирующего эффекта. Рассчитаны IC50, которые представлены в таблице 1.

При изучении острой токсичности при внутрибрюшинном введении мышам рассчитана ЛД50. Для оценки широты терапевтического действия на изолированных органах рассчитан терапевтический индекс (таблица 1).

Показано, что по NHE-ингибирующему эффекту соединения Ic, Ia, Ib оказались активнее зонипорида и превосходили его как по величине IC50 в 50, 41, 6 раз, так и по терапевтическому индексу в 52; 46; 10,5 раза соответственно. Соединение РУ-1183 оказалось активнее зонипорида по величине IC50 в 1,5 раза при одинаковых терапевтических индексах.

Таблица 1
Расчет терапевтического индекса наиболее активных ингибиторов Na+/H+-обмена среди 1,3-дизамещенных 2-аминобензимидазолия
средство, ингибирующее na+/h+-обмен, и галогениды 1-диалкиламиноэтил-3-[замещенный(дизамещенный)   фенацил]-2-аминобензимидазолия, патент № 2518741 средство, ингибирующее na+/h+-обмен, и галогениды 1-диалкиламиноэтил-3-[замещенный(дизамещенный)   фенацил]-2-аминобензимидазолия, патент № 2518741 Ингибирование NHE средство, ингибирующее na+/h+-обмен, и галогениды 1-диалкиламиноэтил-3-[замещенный(дизамещенный)   фенацил]-2-аминобензимидазолия, патент № 2518741 средство, ингибирующее na+/h+-обмен, и галогениды 1-диалкиламиноэтил-3-[замещенный(дизамещенный)   фенацил]-2-аминобензимидазолия, патент № 2518741
Вещество средство, ингибирующее na+/h+-обмен, и галогениды 1-диалкиламиноэтил-3-[замещенный(дизамещенный)   фенацил]-2-аминобензимидазолия, патент № 2518741 ED50, мг/л (кг)ЛД50, мг/кг Терапевтический индекс
средство, ингибирующее na+/h+-обмен, и галогениды 1-диалкиламиноэтил-3-[замещенный(дизамещенный)   фенацил]-2-аминобензимидазолия, патент № 2518741 IC50, М средство, ингибирующее na+/h+-обмен, и галогениды 1-диалкиламиноэтил-3-[замещенный(дизамещенный)   фенацил]-2-аминобензимидазолия, патент № 2518741 средство, ингибирующее na+/h+-обмен, и галогениды 1-диалкиламиноэтил-3-[замещенный(дизамещенный)   фенацил]-2-аминобензимидазолия, патент № 2518741
средство, ингибирующее na+/h+-обмен, и галогениды 1-диалкиламиноэтил-3-[замещенный(дизамещенный)   фенацил]-2-аминобензимидазолия, патент № 2518741
средство, ингибирующее na+/h+-обмен, и галогениды 1-диалкиламиноэтил-3-[замещенный(дизамещенный)   фенацил]-2-аминобензимидазолия, патент № 2518741 Ic5,42×10 -100,0002 342,71509400,39
средство, ингибирующее na+/h+-обмен, и галогениды 1-диалкиламиноэтил-3-[замещенный(дизамещенный)   фенацил]-2-аминобензимидазолия, патент № 2518741 Ia6,56×10 100,0003 401,81327769,35
средство, ингибирующее na+/h+-обмен, и галогениды 1-диалкиламиноэтил-3-[замещенный(дизамещенный)   фенацил]-2-аминобензимидазолия, патент № 2518741 Ib4,56×10 -90,002 643,3304499,38
средство, ингибирующее na+/h+-обмен, и галогениды 1-диалкиламиноэтил-3-[замещенный(дизамещенный)   фенацил]-2-аминобензимидазолия, патент № 2518741 Id1,76×10 -80,008 240,028690,01
средство, ингибирующее na+/h+-обмен, и галогениды 1-диалкиламиноэтил-3-[замещенный(дизамещенный)   фенацил]-2-аминобензимидазолия, патент № 2518741 Зонипорид 2,7×l0-80,009 250,028903,57

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Применение в качестве ингибиторов Na+/H +-обмена галогенидов 1,3-дизамещенных 2-аминобензимидазолия, общей формулы I:

средство, ингибирующее na+/h+-обмен, и галогениды 1-диалкиламиноэтил-3-[замещенный(дизамещенный)   фенацил]-2-аминобензимидазолия, патент № 2518741

где Ar=C6H4F-4, C6 H3(O2CH2)-3,4

NR 2=N(C2H5)2, N(CH2 )5, N(CH2CH2)2O

X=Cl, Br

в том числе,

Ia Ar=C6 H4F-4; NR2=N(CH2)5 , X=Br

Ib Ar=C6H4F-4; NR2 =N(CH2CH2)2O, X=Br

Ic Ar=C6H4F-4; NR2=N(CH2 CH2)2O, X=Cl

Id Ar=C6 H3(O2CH2)-3,4; NR2 =N(C2H5)2, X=Br

2. Применение по п.1 для изготовления средств, обладающих способностью ингибировать Na+/H+-обмен, а также для ингибирования Na+/H+-обмена в живых организмах.

3. Галогениды 1-диалкиламиноэтил-3-[замещенный(дизамещенный) фенацил]-2-аминобензимидазолия, общей формулы Ic, d:

средство, ингибирующее na+/h+-обмен, и галогениды 1-диалкиламиноэтил-3-[замещенный(дизамещенный)   фенацил]-2-аминобензимидазолия, патент № 2518741

Ic Ar=C6H4F-4; NR2 =N(CH2CH2)2O, X=Cl

Id Ar=C6H3(O2CH2)-3,4; NR2=N(C2H5)2, X=Br


Скачать патент РФ Официальная публикация
патента РФ № 2518741

patent-2518741.pdf
Патентный поиск по классам МПК-8:

Класс A61K31/4164  1,3-диазолы

Патенты РФ в классе A61K31/4164:
способ повышения биоцидного и лечебного действия крема - суспензии с метронидазолом -  патент 2527330 (27.08.2014)
производное бензола или тиофена и его применение в качестве ингибитора vap-1 -  патент 2526256 (20.08.2014)
средство, ингибирующее na+/h+-обмен, и дигидрохлорид 2-(3,4-метилендиоксифенил)-9-морфолиноэтилимидазо[1,2-a]бензимидазола -  патент 2518740 (10.06.2014)
способ лечения крупного рогатого скота при стронгилятозах желудочно-кишечного тракта -  патент 2514109 (27.04.2014)
мягкая лекарственная форма комбинированного действия для локального лечения заболеваний пародонта -  патент 2508101 (27.02.2014)
1,2-дизамещенные гетероциклические соединения -  патент 2506260 (10.02.2014)
мостиковые шестичленные циклические соединения -  патент 2503663 (10.01.2014)
фенилимидазольные соединения -  патент 2497811 (10.11.2013)
фармацевтическая антибактериальная композиция для местного применения на основе активных биометаллокомплексов -  патент 2489147 (10.08.2013)
замещенные о-[ -(азол-1-ил)алкил]-n-фенилкарбаматы в качестве средств с антиагрегационной активностью, способ их получения (варианты) и фармацевтическая композиция на их основе -  патент 2488583 (27.07.2013)

Класс A61K31/14  четвертичные аммониевые соединения например эдрофониум, холин

Патенты РФ в классе A61K31/14:
улучшение памяти у пациентов с оценкой 24-26 баллов по краткой шкале оценки психического статуса -  патент 2529815 (27.09.2014)
способ определения подлинности и количественного содержания бензэтония хлорида в лекарственных препаратах -  патент 2529814 (27.09.2014)
способ лечения монокулярного оптического неврита при рассеянном склерозе -  патент 2523146 (20.07.2014)
водорастворимая бактерицидная репаративная композиция -  патент 2521209 (27.06.2014)
синтез мезилата 1-амино-1,3,3,5,5-пентаметилциклогексана -  патент 2513090 (20.04.2014)
способ лечения больных с неврологическим дефицитом при нейропатиях и плексопатиях периферических нервов -  патент 2499615 (27.11.2013)
способ лечения люэтической оптической нейропатии -  патент 2494775 (10.10.2013)
новые способы -  патент 2484821 (20.06.2013)
антибактериальная композиция и способ ее получения -  патент 2480203 (27.04.2013)
состав для дезинфекции и очистки съемных пластиночных протезов -  патент 2476199 (27.02.2013)

Класс A61P43/00 Лекарственные средства для специфических целей, не указанные в группах  1/00

Патенты РФ в классе A61P43/00:
улучшение памяти у пациентов с оценкой 24-26 баллов по краткой шкале оценки психического статуса -  патент 2529815 (27.09.2014)
способ лечения больных с синдромом внутрипеченочной портальной гипертензии -  патент 2529414 (27.09.2014)
способ лечения ран мягких тканей различной этиологии -  патент 2528905 (20.09.2014)
хиназолиноны как ингибиторы пролилгидроксилазы -  патент 2528412 (20.09.2014)
новый агонист бета рецептора тиреоидного гормона -  патент 2527948 (10.09.2014)
стабильная жидкая фармацевтическая композиция комплекса 3-(2,2,2-триметилгидразиний) пропионат-2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина дисукцината, обладающая антигипоксическим, антиоксидантным и адаптогенным действием -  патент 2527347 (27.08.2014)
четырехзамещенные бензолы -  патент 2527177 (27.08.2014)
способ коррекции негативных эффектов низких температур на предстательную железу крыс -  патент 2527172 (27.08.2014)
способ модулирования биологических функций, ассоциированных с процессом старения пожилого или старого животного-компаньона. -  патент 2525617 (20.08.2014)
гомографт сердечно-сосудистой системы (варианты), способ получения гомографта, среда для воздействия на ткани гомографта (варианты) -  патент 2525197 (10.08.2014)


Наверх