способ получения 5-метокси-4-азатрицикло[4.3.1.1 3,8]ундец-4-ена

Классы МПК:C07D487/08 мостиковые системы
Автор(ы):, ,
Патентообладатель(и):Российская Федерация, от имени которой выступает Министерство образования и науки Российской Федерации (RU),
Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования Самарский государственный технический университет (RU)
Приоритеты:
подача заявки:
2011-06-17
публикация патента:

Настоящее изобретение относится к способу получения 5-метокси-4-азатрицикло[4.3.1.13,8]ундец-4-ена путем взаимодействия 4-азатрицикло[4.3.1.13,8]ундекан-5-она с диметилсульфатом в мольном соотношении 1:1.0-1.5 при температуре 60-120°С в течение 3-9 ч без растворителя. Технический результат: разработан новый способ получения 5-метокси-4-азатрицикло[4.3.1.1 3,8]ундец-4-ена, который является основным исходным соединением для получения биологически активных соединений, отличающийся упрощением технологического процесса и уменьшением стоимости производства за счет использования доступного реагента, проведения реакции без растворителя и уменьшения общего времени протекания реакции. 3 пр.

Изобретение относится к способу получения метилового эфира 4-

азатрицикло[4.3.1.13,8]ундекан-5-она (I), который является основным исходным соединением для получения соединений, обладающих высокой фармакологической активностью. В частности, производные 1,2,4-триазола, конденсированные с 4-азатрицикло[4.3.1.1 3,8]ундеканом, выступают в качестве ингибитора фермента 11-бета-гидроксистероид дегидрогеназы типа I (lip-HSD-1 или HSD-1) [1]. Амидины, полученные конденсацией метилового эфира 4-азатрицикло[4.3.1.1 3,8]ундекан-5-она (I) с различными моно- и диалкиламинами, обладают высокой активностью против вирусов гриппа типа А Swine, А 2 Japan, В Johannesburg и парагриппозной инфекции Sendai, а так же обладают способностью понижать кровяное давление [2].

Данным изобретением решена задача получения 5-метокси-4-азатрицикло[4.3.1.1 3,8]ундец-4-ена (I) - ключевого исходного соединения для ряда биологически активных веществ.

Известны методы синтеза 5-метокси-4-азатрицикло[4.3.1.13,8]ундец-4-ена (I) [1, 2] и 5-этокси-4-азатрицикло[4.3.1.13,8]ундец-4-ена (I) [3]. Однако приведенные методы имеют ряд недостатков:

1. Использование дорогостоящих и высокотоксичных реагентов.

2. Длительное время протекания реакции.

3. Применение абсолютных растворителей.

Наиболее близким по технической сущности к заявляемому способу методом является обработка 4-азатрицикло[4.3.1.13,8]ундекан-5-она (II) эквимольным количеством диметилсульфата в абсолютном бензоле [2]. Проведение реакции таким способом требует длительной (22 ч) выдержки реагентов в кипящем бензоле. Существенными недостатками этого метода являются необходимость использовать абсолютный растворитель и длительное время проведения реакции.

Альтернативный подход к получению 5-метокси-4-азатрицикло[4.3.1.13,8 ]ундец-4-ена (I) предложен авторами [1] и заключается в обработке 4-азатрицикло[4.3.1.13,8]ундекан-5-она (II) метиловым эфиром трифторметансульфокислоты в хлористом метилене. Несмотря на то что реакция протекает в течение 20 мин при температуре кипения хлористого метилена, для достижения удовлетворительного выхода необходимо использование трехкратного избытка дорогостоящего метилового эфира трифторметансульфокислоты, что неоправданно с экономической точки зрения.

Известен способ получения 5-этокси-4-азатрицикло[4.3.1.1']ундец-4-ена, заключающийся во взаимодействии 4-азатрицикло[4.3.1.13,8]ундекан-5-она (II) с эквимольным количеством тетрафторбората триэтилоксония в безводном хлористом метилене в течение 16 ч [3]. Однако ввиду высокой стоимости и токсичности тетрафторбората триэтилоксония использование его представляется нецелесообразным. Длительное время проведения реакции является дополнительным недостатком этого метода.

Полученный нами технический результат - более простой в техническом отношении и экономически эффективный способ получения 5-метокси-4-азатрицикло [4.3.1.13,8 ] ундец-4-ена (I).

способ получения 5-метокси-4-азатрицикло[4.3.1.1 3,8]ундец-4-ена, патент № 2515500

Технический результат достигается тем, что синтез целевого соединения проводили путем метилирования 4-азатрицикло[4.3.1.13,8]ундекан-5-она (II) с диметил сульфатом в мольном соотношении 1:1.0-1,5 без растворителя в течение 3-9 ч при 60-120°С. Разложение реакционной смеси осуществляли с помощью насыщенного раствора гидрокарбоната натрия. Дальнейшей экстракцией из водного раствора хлористым метиленом с последующим упариванием растворителя получали необходимый 5-метокси-4-азатрицикло[4.3.1.1 3,8]ундец-4-ен (I) с выходами, близкими к количественным.

Основные отличительные признаки предлагаемого метода можно сформулировать следующим образом:

1. В предлагаемом методе в качестве алкилирующего агента используется диметилсульфат, являющийся более доступным в сравнении с описанными выше реагентами.

2. Проведение реакции без растворителя полностью соответствует принципам «зеленой химии» и позволяет избежать дополнительных временных затрат на абсолютизацию и регенерацию растворителей.

3. Значительно сокращается время проведения реакции (с 22 ч [2] или 16 ч [1] до 3 ч).

4. Предлагаемый метод не предполагает использование инертной атмосферы, что существенно упрощает схему реактора, и не требует применения сложного и дорогостоящего оборудования.

Получение исходного 4-азатрицикло[4.3.1.13,8]ундекан-5-она (II) проводили по ранее описанному методу [4].

Выполнение метода

Строение синтезированного соединения подтверждено данными ИК и масс-спектров, контроль над ходом реакции и индивидуальность соединения определялись с помощью ТСХ и ГЖХ. ГЖХ анализы проводились на газовом хроматографе «Кристалл 2000М». ИК-спектр записан на спектрометре Shimadzu FTIR-8400S в таблетках бромида калия либо в тонком слое в призмах. Масс-спектр получен на хроматомасс-спектрометре «Finnigan Trace DSQ» при энергии ионизирующих электронов 70 эВ. Элементный анализ выполнен на автоматическом CHNS-анализаторе способ получения 5-метокси-4-азатрицикло[4.3.1.1 3,8]ундец-4-ена, патент № 2515500 Euro Vector ЕА-3000способ получения 5-метокси-4-азатрицикло[4.3.1.1 3,8]ундец-4-ена, патент № 2515500 .

Способ получения 5-метокси-4-азатрицикло[4.3.1.1 3,8]ундец-4-ена (I)

способ получения 5-метокси-4-азатрицикло[4.3.1.1 3,8]ундец-4-ена, патент № 2515500

Пример 1. Смесь 16.50 г (0.100 моль) 4-азатрицикло[4.3.1.13,8]ундекан-5-она (II) и 18.90 г (14.18 мл, 0.150 моль) диметилсульфата выдерживали 9 ч при 60°C при перемешивании. После охлаждения смесь нейтрализовали 30 мл насыщенного раствора NaHCO3 до слабощелочной среды, экстрагировали CHCl3, сушили над Na2 SO4 и упаривали досуха в вакууме. Выход: 16.47 г (92%). nDспособ получения 5-метокси-4-азатрицикло[4.3.1.1 3,8]ундец-4-ена, патент № 2515500 20=1.6383. ИК-спектр, см-1: 2912 (Ad), 1685 (C=N), 1442 (СН3). Масс-спектр, m/z (Iотн, %): 179 (100) [М+]; 164 (53) [М+-СН3]; 148 (24) [М+-ОСН 3]; 136 (25) [M+-OCH3-N-CH2 ]; 122 (23) [М+-57]. Найдено, %: С 73.64; Н 9.60; N 7.82. C11H17NO. Вычислено, %: С 73.70; Н 9.56; N 7.81.

Пример 2. Смесь 16.50 г (0.100 моль) 4-азатрицикло[4.3.1.13,8]ундекан-5-она (II) и 15.75 г (11.82 мл, 0.125 моль) диметилсульфата выдерживали 6 ч при 90°С при перемешивании. После охлаждения смесь нейтрализовали 30 мл насыщенного раствора NaHCO3 до слабощелочной среды, экстрагировали CHCl3, сушили над Na2 SO4 и упаривали досуха в вакууме. Выход: 17.18 г (96%).

Пример 3. Смесь 16.50 г (0.100 моль) 4-азатрицикло[4.3.1.1 3,8]ундекан-5-она (II) и 12.60 г (9.45 мл, 0.100 моль) диметилсульфата выдерживали 3 ч при 120°C при перемешивании. После охлаждения смесь нейтрализовали 30 мл насыщенного раствора NaHCO3 до слабощелочной среды, экстрагировали СНСl 3, сушили над Na2SO4 и упаривали досуха в вакууме. Выход: 16.65 г (93%).

Литература

[1] Патент WO 2004/106294 А2. Triazole derivatives as inhibitors of 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase-1. / Waddell ST., Santorelli G.M., Maletic M.M., Leeman A.H. -Заявлено 29.05.2003. - Опубликовано 26.05.2004

[2] Keizer V. G., Korsloot J. G., Derivatives of 4-azahomoadamantane. Their synthesis and biological evaluation// J. Med. Chem., vol. 5,1971, p.411-415

[3] Dourin A., Winter D.K., Pichette S., Auber-Nicol S., Lessard J., Spino C. Photochemical Rearrangement of 7V-mesyloxylactams: stereospecific formation of N-heterocycles. // J. Org. Chem., vol. 76,2011,164-169

[4] Korsloot J. G., Keizer V. G., The Beckmann rearrangement of adamantanone oxime// Tetrahedron Lett., 1969, vol.40, p.3517-3520.

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

Способ получения 5-метокси-4-азатрицикло[4.3.1.13,8 ]ундец-4-ена реакцией 4-азатрицикло[4.3.1.13,8]ундекан-5-она с диметилсульфатом в мольном соотношении 1:1.0-1.5 при температуре 60-120°С в течение 3-9 ч без растворителя.


Скачать патент РФ Официальная публикация
патента РФ № 2515500

patent-2515500.pdf
Патентный поиск по классам МПК-8:

Класс C07D487/08 мостиковые системы

Патенты РФ в классе C07D487/08:
поликатионное соединение "тривирон (triviron)" и способ его получения -  патент 2527256 (27.08.2014)
производное бензола или тиофена и его применение в качестве ингибитора vap-1 -  патент 2526256 (20.08.2014)
замещенные аминоинданы и их аналоги, и их применение в фармацевтике -  патент 2522586 (20.07.2014)
пролекарства нестероидных противовоспалительных средств (nsaia) c очень высокой скоростью проникновения через кожу и мембраны и новые медицинские применения указанных пролекарств -  патент 2509076 (10.03.2014)
макроциклические ингибиторы серинпротеазы -  патент 2490272 (20.08.2013)
алициклические производные n, n'-замещенных 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонанов, обладающие фармакологической активностью, и лекарственные средства на их основе -  патент 2489436 (10.08.2013)
средство, проявляющее противирусную активность в отношении днк-вирусов -  патент 2487876 (20.07.2013)
макроциклические индолы в качестве ингибиторов вируса гепатита с -  патент 2486190 (27.06.2013)
диметил 4-ацил-1-гидрокси-3-метил-7-оксо-6-фенил-2,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-5,8-дикарбоксилаты и способ их получения -  патент 2478638 (10.04.2013)
способ обработки фторида -  патент 2475448 (20.02.2013)


Наверх