способ получения замещенных хинолинов

Классы МПК:C07D215/04 только с атомами водорода или радикалами, содержащими только атомы водорода и углерода, непосредственно связанными с атомами углерода кольца
C07D215/18 атомы галогенов или нитрогруппы
Автор(ы):, , ,
Патентообладатель(и):Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт нефтехимии и катализа Российской академии наук (RU)
Приоритеты:
подача заявки:
2012-08-01
публикация патента:

Описывается усовершенствованный способ получения замещенных хинолинов общей формулы

способ получения замещенных хинолинов, патент № 2514424

где Х=Н, о(m, p)-СН3 , о-С2Н5, р-ОСН3, о(m, р)-Сl, 3,4-(Сl)2

R = Н, СН3 или С2Н5,

путём взаимодействия замещенных анилинов формулы ХС6Н4NH 2, где Х имеет приведённые выше значения, со спиртом RСН 2СН2OH, где R имеет приведённые выше значения, и ССl4 в присутствии катализатора FeCl3 способ получения замещенных хинолинов, патент № 2514424 ·6H2O при мольном соотношении [катализатор]:[анилин]:[ССl4]:[ RСН2СН 2OH]=1:100:100:200, при 140°С в течение 2 ч, полученную реакционную массу нейтрализуют, органический слой экстрагируют СН2Сl2, отфильтровывают и отгоняют растворитель, к выделенному остатку добавляют FeCl3·6H 2O, CCl4, RСН2СН2 OH, взятые в соотношении 1:100:200, и проводят второй этап реакции при 140°С в течение 2 ч. Выходы замещенных хинолинов составляют 11-94%. Преимуществом способа является удешевление себестоимости конечного продукта за счет использования доступных исходных реагентов и катализатора.

1 табл., 30 пр.

Изобретение относится к области органической химии, в частности к способу получения замещенных хинолинов.

Хинолин и его производные широко используются для получения ингибиторов кислотной коррозии металлов. Замещенные хинолины входят в состав высокоэффективных антималярийных, противосудорожных и антибактериальных лекарственных препаратов [1. Larsen R.D., Corley E.G., King A.O., Carrol J.D., Davis P., Verhoeven T.R., Reider P.J., Labelle M., Gaunthier J.Y., Xiang Y.B., Zamboni R.J. //J. Org. Chem. 1996, 61, 3398-3405; 2. Chen Y.-L., Fang K.-C., Sheu J.-Y., Hsu S.-L., Tzeng C.-C. //J. Med. Chem. 2001, 44, 2374-2377; 3. Roma G., Braccio M.D., Grossi G., Mattioli F., Ghia M. //Eur. J. Med. Chem. 2000, 35, 1021-1035; 4. Dube D., Blouin M., Brideau C, Chan C.-C, Desmarais S., Ethier D., Falgueyret J.P., Friesen R.W., Girard M., Girard Y., Guay J., Riendeau D., Tgari P., Young R.N. //Bioorg. Med. Chem. Lett. 1988, 8, 1255-1260; 5. Maguire M.P., Sheets K.R., McVety K., Spada A.P., Zilberstein, A. //J. Med. Chem. 1994, 37, 2129-2137].

Большинство методов получения замещенных хинолинов основано на реакциях доступного анилина и его производных с различными органическими субстратами под действием металлокомплексных катализаторов.

Замещенные хинолины получают реакцией анилинов с триаллиламином под действием рутенийсодержащего катализатора, активированного с помощью SnCl2·2H2O и PPh3 в среде диоксана. В качестве побочных продуктов образуются N-пропиланилин и N-аллиланилин, суммарный выход которых составляет 21%. В отсутствие SnCl2·2H2O выход замещенных хинолинов не превышает 4% [6. Cho C.S., Oh В.Н., Shim S.C. //Tetrahedron Lett. 1999, 40, 1499-1500].

способ получения замещенных хинолинов, патент № 2514424

Теми же авторами [7. Cho C.S., Oh В.Н., Shim S.C. //J. Heterocyclic. Chem., 1999, 36(5), 1175-1178] синтезированы алкил- и хлор-замещенные хинолины реакцией соответствующих анилинов с 3-аминопропанолом-1, 1,3-диаминопропаном под действием рутенийсодержащего катализатора, активированного PPh3 в среде ацетона и диоксана при температуре 180°С.

способ получения замещенных хинолинов, патент № 2514424

Анилины реагируют с хлоридом диаллилдипропиламмония в водно-диоксановой среде в присутствии каталитических количеств RuCl2(PPh3)3 и SnCl2 ·2H2O с образованием замещенных хинолинов. Предполагается, что SnCl2·2H2O катализирует стадию алилирования анилина [8. Cho C.S., Kim J.S., Oh В.Н., Kim T.-J., Shim S.C., Yoon N.S. //Tetrahedron. 2000, 56, 7747-7750].

способ получения замещенных хинолинов, патент № 2514424

В работе [9. Matsubara Y., Hirakawa S., Yamaguchi Y., Yoshiba Z-I. // Angew. Chem. Int. Ed. 2011, 50, 7670-7673] осуществлен синтез 2-метил- и 2-этил-3-метилзамещенных хинолинов и их метокси- и хлор-производных реакцией анилинов с винилэтиловым и аллилбутиловым эфиром в присутствии Pd-содержащих комплексов в среде MeCN при температуре 80°С.

способ получения замещенных хинолинов, патент № 2514424

способ получения замещенных хинолинов, патент № 2514424

Авторами [10. Nygaard R., Madsen R. //Organic & Biomolecular Chemistry, 9(2), 610-615; 2011] получены замещенные хинолины реакцией исходных анилинов с 2,3-замещенным пропандиолами-1,3 под действием рутенийсодержащего катализатора, активированного трибутилфосфином и MgBr2·Et 2O.

способ получения замещенных хинолинов, патент № 2514424

Недостатки методов:

1. Необходимость применения дорогостоящих рутениевых и палладиевых катализаторов.

2. Использование труднодоступных реагентов.

В работе [11. Chaskar A., Padalkar V., Phatangare К., Langi В., Shah С.//Synt. Commun., 40(15), 2336-2340; 2010] осуществлен синтез замещенных хинолинов реакцией производных анилинов с алкилвинилкетоном в присутствии фосфор-молибденовой кислоты в среде толуола при 80°С в течение 50 мин. Выходы хинолинов составляют 87-97% и при 100°С в течение 2 ч - 82-90%.

способ получения замещенных хинолинов, патент № 2514424

Недостатки метода:

1. Необходимость применения труднодоступных реагентов фосформолибденовой кислоты и алкилвинилкетонов.

2. Трудности выделения целевого продукта из-за склонности к полимеризации алкилвинилкетона.

Конденсация анилина с алифатическими альдегидами при 200°C под действием комплексов Ru и Rh приводит к замещенным хинолинам с выходами 60-80% [12. Джемилев У.М., Селимов Ф.А., Хуснутдинов Р.А., Фатыхов А.А., Халилов Л.М., Толстиков Г.А. //Известия Академии наук СССР 1991, 6, 1407-1413].

способ получения замещенных хинолинов, патент № 2514424

Недостатки методов:

1. Необходимость применения дорогостоящих рутениевых и родиевых катализаторов.

2. Реакция протекает неселективно, наряду с хинолинами образуются 20-40% алкил- и диалкиланилины.

3. Высокая температура реакции - 200°C.

Авторами предлагается новый способ получения замещенных хинолинов, не имеющий вышеперечисленных недостатков.

Задачей предполагаемого изобретения является удешевление себестоимости конечного продукта за счет использования доступных исходных реагентов - анилина и алифатических спиртов.

Сущность способа заключается во взаимодействии замещенных анилинов XC6 H4NH2 (где X=H, o(m, p)-CH3, o-C2H5, p-OCH3, o(m, p)-Cl, 3,4-Cl2) со спиртами RCH2CH2 OH (где R=H, CH3, C2H5) и CCl 4 в присутствии катализатора FeCl3·6H 2O при мольном соотношении [катализатор]:[анилин]:[CCl 4]:[RCH2CH2OH]=1:100:100:200, при 140°C в течение 2 ч, полученную реакционную массу нейтрализуют, органический слой экстрагируют CH2Cl2, отфильтровывают и отгоняют растворитель, к выделенному остатку добавляют FeCl3·6H2O, CCl4 , RCH2CH2OH, взятые в соотношении 1:100:200, проводят второй этап реакции при 140°C в течение 2 ч. Выходы замещенных хинолинов составляют 11-94%.

способ получения замещенных хинолинов, патент № 2514424

R=H, CH3, C2H 5

X=H, o-CH3, m-СН3 , p-CH3, o-C2H5, o-Cl, m-Cl, p-Cl, 3,4-Cl, p-OMe

Преимущества предлагаемого метода.

1. Доступность и дешевизна исходных реагентов - замещенного анилина, CCl4, спиртов и катализатора FeCl3·6H2O и удешевление себестоимости и упрощение технологии.

2. Высокая селективность реакции по хинолинам и отсутствие в реакционной массе побочных продуктов - N-алкиланилинов.

3. Отсутствие побочных продуктов облегчает выделение и очистку целевых замещенных хинолинов.

4. Высокий выход замещенных хинолинов.

Предлагаемый способ поясняется примерами:

ПРИМЕР 1. Получение замещенных хинолинов

В ампулу в токе аргона загружали 6 мг (1 ммоль) FeCl3·6H 2O, 0.2 мл (100 ммоль) замещенного анилина, 0.2 мл (100 ммоль) CCl4 и 200 ммоль RCH2CH2 OH (0,25 мл EtOH, 0,32 мл н-PrOH, 0,4 мл н-BuOH). Запаянную ампулу помещали в автоклав, автоклав герметично закрывали и нагревали при 140°C в течение 2 ч (этап 1), затем автоклав охлаждали до ~20°C, ампулу вскрывали, реакционную массу нейтрализовали 10% водным раствором Na2CO3 (перемешивание на магнитной мешалке в течение 0.5-1 часа), органический слой экстрагировали хлористым метиленом и отфильтровывали. Растворитель отгоняли, остаток помещали в ампулу и добавляли новую порцию реагентов: 6 мг (1 ммоль) FeCl3·H2 O, 0.2 мл (100 ммоль) CCl4 и 200 ммоль RCH2 CH2OH (0,25 мл EtOH, 0,32 мл н-PrOH, 0,4 мл н-BuOH). Затем запаянную ампулу помещали в автоклав, автоклав герметично закрывали и нагревали при 140°C в течение 2 ч (этап 2). После окончания реакции автоклав охлаждали до комнатной температуры, ампулу вскрывали, реакционную массу нейтрализовали 10% водным раствором Na2CO3 (перемешивание на магнитной мешалке в течение 0.5-1 часа), органический слой экстрагировали хлористым метиленом и отфильтровывали. Растворители отгоняли, остаток перегоняли под вакуумом.

Строение полученных замещенных хинолинов (1-30) доказано методами ЯМР, масс-спектрометрии, а также сравнением с известными образцами и литературными данными.

Реакция в случае анилина (таблица 1, примеры 1-3), пара- (таблица 1, примеры 10-12, 22-27) и орто-анилинов (таблица 1, примеры 4-6, 13-18) протекает селективно с образованием только соответствующего замещенного хинолина. Следует отметить, что для мета-анилинов (таблица 1, примеры 7-9, 19-21) образуются 2 изомера, что следует из химизма реакции. К сожалению, указанные соединения имеют очень близкие физико-химические константы, что создает трудности для их выделения в индивидуальном виде, поэтому они охарактеризованы в вид смеси.

Таблица 1
Синтез замещенных хинолинов по реакции анилинов XC6 H4NH2 со спиртами RCH2CH 2OH (где R=H, CH3, C2H5 ) под действием FeCl3·6H2O (условия: 140°C, 4 ч, CCl4, двух этапная загрузка реагентов)
№ п/пXR ПродуктВыход, % литература
1HH способ получения замещенных хинолинов, патент № 2514424 9410, 11, 12
2способ получения замещенных хинолинов, патент № 2514424 CH3 способ получения замещенных хинолинов, патент № 2514424 8710, 11, 12
3 способ получения замещенных хинолинов, патент № 2514424 C2H5 способ получения замещенных хинолинов, патент № 2514424 8110, 11, 12
4 o-CH3H способ получения замещенных хинолинов, патент № 2514424 857, 8, 9, 10, 11, 12
5 способ получения замещенных хинолинов, патент № 2514424 CH3 способ получения замещенных хинолинов, патент № 2514424 767, 8, 9, 10, 11, 12
6 способ получения замещенных хинолинов, патент № 2514424 C2H5 способ получения замещенных хинолинов, патент № 2514424 647, 8, 9, 10, 11, 12
7 m-CH3H способ получения замещенных хинолинов, патент № 2514424 90 (3:1) 7, 8, 9, 10, 11, 12
8 способ получения замещенных хинолинов, патент № 2514424 CH3 способ получения замещенных хинолинов, патент № 2514424 82 (3:1) 7, 8, 9, 10, 11, 12

9способ получения замещенных хинолинов, патент № 2514424 C2H5 способ получения замещенных хинолинов, патент № 2514424 81 (4:1) 7, 8, 9, 10, 11, 12
10 p-CH3H способ получения замещенных хинолинов, патент № 2514424 947, 8, 9, 10, 11, 12
11 способ получения замещенных хинолинов, патент № 2514424 CH3 способ получения замещенных хинолинов, патент № 2514424 917, 8, 9, 10, 11, 12
12 способ получения замещенных хинолинов, патент № 2514424 C2H5 способ получения замещенных хинолинов, патент № 2514424 827, 8, 9, 10, 11, 12
13 o-C2H5H способ получения замещенных хинолинов, патент № 2514424 927, 8, 9, 10, 11, 12
14 способ получения замещенных хинолинов, патент № 2514424 CH3 способ получения замещенных хинолинов, патент № 2514424 807, 8, 9, 10, 11, 12
15 способ получения замещенных хинолинов, патент № 2514424 C2H5 способ получения замещенных хинолинов, патент № 2514424 657, 8, 9, 10, 11, 12
16 o-ClHспособ получения замещенных хинолинов, патент № 2514424 6410
17способ получения замещенных хинолинов, патент № 2514424 CH3 способ получения замещенных хинолинов, патент № 2514424 7010

18способ получения замещенных хинолинов, патент № 2514424 C2H5 способ получения замещенных хинолинов, патент № 2514424 7210
19m-Cl H способ получения замещенных хинолинов, патент № 2514424 78 (1:6) 11
20способ получения замещенных хинолинов, патент № 2514424 CH3 способ получения замещенных хинолинов, патент № 2514424 77 (1:5) 11
21способ получения замещенных хинолинов, патент № 2514424 C2H5 способ получения замещенных хинолинов, патент № 2514424 85 (1:4) 11
22 p-ClH способ получения замещенных хинолинов, патент № 2514424 708, 10, 11, 12
23 способ получения замещенных хинолинов, патент № 2514424 CH3 способ получения замещенных хинолинов, патент № 2514424 828, 10, 11, 12
24 способ получения замещенных хинолинов, патент № 2514424 C2H5 способ получения замещенных хинолинов, патент № 2514424 898, 10, 11, 12
25 p-OMeH способ получения замещенных хинолинов, патент № 2514424 948, 10, 11, 12
26 способ получения замещенных хинолинов, патент № 2514424 CH3 способ получения замещенных хинолинов, патент № 2514424 918, 10, 11, 12
27 способ получения замещенных хинолинов, патент № 2514424 C2H5 способ получения замещенных хинолинов, патент № 2514424 838, 10, 11, 12

283,4-Cl H способ получения замещенных хинолинов, патент № 2514424 82 (1:1) 10
29способ получения замещенных хинолинов, патент № 2514424 CH3 способ получения замещенных хинолинов, патент № 2514424 70 (1:2) 10
30способ получения замещенных хинолинов, патент № 2514424 C2H5 способ получения замещенных хинолинов, патент № 2514424 65 (1:2) 10

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

Способ получения замещённых хинолинов формулы

способ получения замещенных хинолинов, патент № 2514424 где

R=H, CH3, C2H 5

X=H, o-CH3, m-CH3, p-CH 3, o-C2H5, o-Cl, m-Cl, p-Cl, 3,4-Cl, p-OMe,

характеризующийся тем, что замещенные анилины формулы XC6H4NH2, где X - имеет указанные выше значения, подвергают взаимодействию со спиртом RCH2CH2OH (где R=H, CH3, C 2H5) и CCl4 в присутствии катализатора FeCl3·6H2O при мольном соотношении [катализатор]:[анилин]:[CCl4]:[RCH2CH 2OH]=1:100:100:200, при 140°C в течение 2 ч, полученную реакционную массу нейтрализуют, органический слой экстрагируют CH2Cl2, отфильтровывают и отгоняют растворитель, к выделенному остатку добавляют FeCl3·6H 2O, CCl4, RCH2CH2OH, взятые в соотношении 1:100:200, проводят второй этап реакции при 140°C в течение 2 ч.


Скачать патент РФ Официальная публикация
патента РФ № 2514424

patent-2514424.pdf
Патентный поиск по классам МПК-8:

Класс C07D215/04 только с атомами водорода или радикалами, содержащими только атомы водорода и углерода, непосредственно связанными с атомами углерода кольца

Патенты РФ в классе C07D215/04:
способ получения 2- и 2,3-замещенных хинолинов -  патент 2504540 (20.01.2014)
способ совместного получения 4-алкилхинолина и (2,3-диалкил-4-хинолинил)-n,n-диметилметанамина -  патент 2440341 (20.01.2012)
способ получения 2-пропил-3-этилхинолина -  патент 2409567 (20.01.2011)
комплексонат 2-пропил-3-этил-8-оксихинолин-хлористый цинк в качестве ингибитора коррозии стали в минерализованных средах с высоким содержанием кислорода -  патент 2365584 (27.08.2009)
производные гетероарилалкилкарбаматов, их получение и их применение в качестве ингибиторов фермента faah -  патент 2364586 (20.08.2009)
способ получения 2,3-диалкилхинолинов -  патент 2309952 (10.11.2007)
способ получения алкилпроизводных хинолина -  патент 2283837 (20.09.2006)
способ получения алкилпроизводных хинолина -  патент 2283836 (20.09.2006)
катализатор для получения 2,3-диалкилхинолинов -  патент 2249476 (10.04.2005)
катализатор для получения 2,3-диалкилхинолинов -  патент 2249475 (10.04.2005)

Класс C07D215/18 атомы галогенов или нитрогруппы

Патенты РФ в классе C07D215/18:
производные хинолина, в частности 5,6,7-замещенные 1-(2-хлорхинолин-3-ил)-4-диметиламино-2-(нафталин-1-ил)-1-фенилбутан-2-олы, способ получения и применение соединений -  патент 2486175 (27.06.2013)
способ получения гидроксипроизводных стирилхинолинов -  патент 2462455 (27.09.2012)
хинолиновые производные для лечения воспалительных заболеваний -  патент 2460727 (10.09.2012)
способ получения кислоты монтелукаст в ионной жидкой среде -  патент 2436774 (20.12.2011)
способ получения натриевой соли 1-[[[(r)-m-[(е)-2-(7-хлор-2-хинолил)винил]-альфа-[о-(1-гидрокси-1-метилэтил)фенетил]бензил]тио]метил]циклопропануксусной кислоты -  патент 2436773 (20.12.2011)
композиции и способы лечения заболевания сетчатки -  патент 2419610 (27.05.2011)
способ получения монтелукаста и промежуточные соединения, используемые в нем -  патент 2408583 (10.01.2011)
новые производные хинолина, способ их получения, их применение для лечения микобактериальных инфекций, фармацевтическая композиция на их основе -  патент 2404971 (27.11.2010)
способ получения монтелукаста и соединения для его осуществления -  патент 2402532 (27.10.2010)
замещенные производные хинолина как ингибиторы митотического кинезина -  патент 2385867 (10.04.2010)


Наверх