ПАТЕНТНЫЙ ПОИСК В РФ
НОВЫЕ ПАТЕНТЫ, ЗАЯВКИ НА ПАТЕНТ
БИБЛИОТЕКА ПАТЕНТОВ НА ИЗОБРЕТЕНИЯ

способ получения этил 1,2,4-оксадиазол-5-карбоксилатов

Классы МПК:C07D271/06 1,2,4-оксадиазолы; гидрированные 1,2,4-оксадиазолы
Автор(ы):, ,
Патентообладатель(и):Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Ярославский государственный технический университет" (RU)
Приоритеты:
подача заявки:
2012-12-13
публикация патента:

Изобретение относится к области получения производных этил 1,2,4-оксадиазол-5-карбоксилатов общей формулы VII из соответствующих амидоксимов общей формулы VI путем взаимодействия с диэтиловым эфиром щавелевой кислоты:

способ получения этил 1,2,4-оксадиазол-5-карбоксилатов, патент № 2512293

Способ включает смешение амидоксима общей формулой VI с 3-кратным избытком диэтилового эфира щавелевой кислоты с последующим выдерживанием при температуре 120°C в течение 3-4 часов. Выделение целевого этил 1,2,4-оксадиазол-5-карбоксилата VII заключается в охлаждении реакционной массы до комнатной температуры, фильтровании образовавшейся суспензии и промывании дихлорметаном. Технический результат: разработан новый способ получения производных этил 1,2,4-оксадиазол-5-карбоксилатов с увеличенным выходом продукта и без использования этоксида натрия. Полученные производные этил 1,2,4-оксадиазол-5-карбоксилатов могут использованы в химической промышленности в качестве антибактериальных препаратов или полупродуктов в синтезе противотромбозных, противотромбоцитных и противопаразитарных средств. 1 табл., 4 пр.

Изобретение относится к области получения производных этил 1,2,4-оксадиазол-5-карбоксилатов общей формулы:

способ получения этил 1,2,4-оксадиазол-5-карбоксилатов, патент № 2512293

которые потенциально могут быть использованы в химической промышленности в качестве антибактериальных препаратов или полупродуктов в синтезе противотромбозных, противотромбоцитных и противопаразитарных средств.

Известен метод получения 1,2,4-оксадиазолов из амидоксимов I, включающий две стадии: ацилирование хлорангидридом 3-[3,4-бис-(трет-бутил-диметил-силанокси)-фенил]-акриловой кислоты II (Pat. 104680 WO, А61К 31/4295. Oxadiazole compounds, their preparation and use / M. Sivakumar, K.S. Joshi, V.S. Aware; Applicant Piramal life sciences limited, IN. - № 2011104680; filed 24.02.2011; it is published 01.09.2011. - 148 p. - Режим доступа http://ep.espacenet.com) и дальнейшую внутримолекулярную циклизацию:

способ получения этил 1,2,4-оксадиазол-5-карбоксилатов, патент № 2512293

Ацилирование I проводят в среде ксилола в присутствии пиридина и хлорангидрида 3-[3,4-бис-(трет-бутил-диметил-силанокси)-фенил]-акриловой кислоты при мольном соотношении I:II : ксилол : пиридин =1,5:1:60:30 и при нагревании в интервале 130-140°C в течение 4 часов. Выделение целевого 1,2,4-оксадиазола III заключается в удалении ксилола и пиридина с дальнейшим охлаждением реакционной массы и экстракцией этилацетатом. Очистку продукта проводили колоночной хроматографией. Выход продукта - 33% от теории.

К недостаткам можно отнести малый выход целевого продукта.

Наиболее близким к предлагаемому является способ получения этил 1,2,4-оксадиазол-5-карбоксилата V из амидоксима IV взаимодействием с диэтиловым эфиром щавелевой кислоты (диэтилоксалат) (Pat. 03082861 WO, А61К 31/5377. Novel compounds / R.A. Acliff; C.M. Cook; C.D. Eldred; P.M. Gore; L.A. Harrison; Applicant Glaxo group LTD, GB. - № 200303335; filed 27.03.2003; it is published 09.10.2003. - 112 p. - Режим доступа http://ep.espacenet.com):

способ получения этил 1,2,4-оксадиазол-5-карбоксилатов, патент № 2512293

Реакцию проводят в среде абсолютного этилового спирта. Мольное соотношение IV: диэтиловый эфир щавелевой кислоты: этоксид натрия =1:4:15. К раствору соединения IV и этоксида натрия в этиловом спирте прибавляют диэтиловый эфир щавелевой кислоты при температуре реакционной массы 25°C, затем температуру повышают до 78°C и выдерживают при перемешивании в течение 3,5 часов. Выделение целевого эфира V заключается в фильтровании суспензии и промывании этиловым спиртом с последующим удалением растворителя. Остаток растворяют в дихлорметане, промывают насыщенным раствором гидрокарбоната натрия (25 моль), соляной кислотой с молярной концентрацией эквивалента 2 моль/л (25 моль) и водой (25 мл), сушат сульфатом магния и упаривают дихлорметан при пониженном давлении. Выход продукта - 28% от теории.

Способ характеризуется низким выходом целевого продукта, а также необходимостью использовать этоксид натрия, что увеличивает экономические затраты.

Задача изобретения - увеличение выхода целевого продукта и устранение необходимости использовать этоксид натрия.

Задача решается следующим образом: заявляется способ получения этил 1,2,4-оксадиазол-5-карбоксилатов общей формулой VII из соответствующих амидоксимов общей формулой VI путем взаимодействия с диэтиловым эфиром щавелевой кислоты:

способ получения этил 1,2,4-оксадиазол-5-карбоксилатов, патент № 2512293

Реакцию проводят в среде диэтилового эфира щавелевой кислоты. Мольное соотношение VI: диэтиловый эфир щавелевой кислоты = 1 : 3. К соединению VI прибавляют диэтиловый эфир щавелевой кислоты при температуре реакционной массы 25°C, затем температуру повышают до 120°C и выдерживают при перемешивании в течение 3-4 часов. Выделение целевого эфира VII заключается в охлаждении реакционной массы до комнатной температуры, фильтровании образовавшейся суспензии и промывании дихлорметаном. Полученный раствор промывают водой (25 мл), сушат сульфатом магния и упаривают дихлорметан при пониженном давлении. Выход продукта - 65% от теории.

Ключевым фактором является использование в качестве среды для проведения реакции диэтилового эфира щавелевой кислоты, что позволяет проводить реакцию при температуре, достаточной для образования 1,2,4-оксадиазольного цикла.

В результате применения данного способа увеличился выход и не требуется применение дорогостоящего этоксида натрия.

Изобретение иллюстрируется следующими примерами:

Пример 1. Получение этил 3-фенил-1,2,4-оксадиазол-5-карбоксилата. К 8 мл (0,066 моль) диэтилового эфира щавелевой кислоты при перемешивании прибавляют 3 г (0,022 моль) субстрата. Выдерживают в течение 4 часов при температуре 120°C. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, фильтруют образовавшуюся суспензию, промывают дихлорметаном. Полученный раствор промывают водой (25 мл), сушат сульфатом магния и упаривают дихлорметан при пониженном давлении. Выход этил 3-фенил-1,2,4-оксадиазол-5-карбоксилата 65%.

1H ЯМР ([2Н6 ] ДМСО) способ получения этил 1,2,4-оксадиазол-5-карбоксилатов, патент № 2512293 , J (Гц): 1,41 (3Н, т, J=7); 4,45-4,52 (2Н, м.); 7,57-7,6 (3Н, м.); 8,05-8,08.

Масс-спектрометрия, m/z, Iотн (%): 218 (M+, 70), 190 (10), 145 (5), 119 (100), 103 (33), 91 (30), 89 (6), 77 (22), 64 (11), 51 (19).

Примеры 2-4. Получение других этил 1,2,4-оксадиазол-5-карбоксилатов общей формулой VII из амидоксимов общей формулой VI проводят аналогично примеру 1. Условия и результаты реакций приведены в таблице 1.

Таблица 1
Условия проведения реакции
Пример СубстратT1 , °Cспособ получения этил 1,2,4-оксадиазол-5-карбоксилатов, патент № 2512293 2, чПродукт Выход, %
2 способ получения этил 1,2,4-оксадиазол-5-карбоксилатов, патент № 2512293 120 4 способ получения этил 1,2,4-оксадиазол-5-карбоксилатов, патент № 2512293 73
3 способ получения этил 1,2,4-оксадиазол-5-карбоксилатов, патент № 2512293 120 3 способ получения этил 1,2,4-оксадиазол-5-карбоксилатов, патент № 2512293 85
4 способ получения этил 1,2,4-оксадиазол-5-карбоксилатов, патент № 2512293 120 4 способ получения этил 1,2,4-оксадиазол-5-карбоксилатов, патент № 2512293 69

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

Способ получения этил 1,2,4-оксадиазол-5-карбоксилатов общей формулой:

способ получения этил 1,2,4-оксадиазол-5-карбоксилатов, патент № 2512293

где R является С6Н5 , 4-NO26Н4, 4-Cl-С6 Н4, 4-СН36Н4,

путем взаимодействия амидоксимов общей формулой:

способ получения этил 1,2,4-оксадиазол-5-карбоксилатов, патент № 2512293

где R является С6Н5, 4-NO 26Н4, 4-Cl-С6Н4 , 4-СН36Н4,

с 3-кратным избытком диэтилового эфира щавелевой кислоты при 25°С с последующим нагревом до 120°С и выдерживанием в течение 3-4 часов, выделением целевого продукта путем охлаждения и дальнейшим фильтрованием с промыванием и осушкой сульфатом магния, отличающийся тем, что реакцию проводят в среде диэтилового эфира щавелевой кислоты при температуре 120°С, а для промывания осадка используют дихлорметан:

способ получения этил 1,2,4-оксадиазол-5-карбоксилатов, патент № 2512293 .


Скачать патент РФ Официальная публикация
патента РФ № 2512293

patent-2512293.pdf
Патентный поиск по классам МПК-8:

Класс C07D271/06 1,2,4-оксадиазолы; гидрированные 1,2,4-оксадиазолы

Патенты РФ в классе C07D271/06:
содержащее конденсированную кольцевую структуру производное и его применение в медицине -  патент 2512547 (10.04.2014)
способы получения 1,2,4-оксадиазолбензойных кислот -  патент 2495030 (10.10.2013)
пиридин-2-ильные производные в качестве иммуномодулирующих агентов -  патент 2494099 (27.09.2013)
кристаллические формы 3-[5-(2-фторфенил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]бензойной кислоты, их применение и способы получения -  патент 2474577 (10.02.2013)
новое производное катехина, фармацевтическая композиция, содержащая производное катехина, применение производного катехина и применение фармацевтической композиции -  патент 2459812 (27.08.2012)
улучшенный способ получения 4-(бензимидазолилметиламино)-бензамидов и их солей -  патент 2455292 (10.07.2012)
фенильные производные и их применение в качестве иммуномодуляторов -  патент 2442780 (20.02.2012)
производные нитрокатехола в качестве ингибиторов сомт -  патент 2441001 (27.01.2012)
оксадиазолидиндионовое соединение -  патент 2440994 (27.01.2012)
производное аминокарбоновой кислоты и применение указанного вещества в медицинских целях -  патент 2433121 (10.11.2011)


Наверх