Поиск патентов
ПАТЕНТНЫЙ ПОИСК В РФ

водорастворимый молекулярный комплекс включения восстановленной формы коэнзима q10 в -циклодекстрине и способ его препаративного получения

Классы МПК:C07C39/00 Соединения, содержащие по меньшей мере одну оксигруппу или металл-кислородную группу, связанную с атомом углерода шестичленного ароматического кольца
A61K38/43 энзимы; проэнзимы; их производные
A61K31/047  имеющие две или более гидроксильных групп, например сорбит
A61K9/14 в виде частиц, например порошки
Автор(ы):, ,
Патентообладатель(и):Закрытое акционерное общество "Научно-производственное объединение "ДОМ ФАРМАЦИИ" (RU)
Приоритеты:
подача заявки:
2011-07-11
публикация патента:

Изобретение относится к области химико-фармацевтической и пищевой промышленности, а именно к области создания порошкообразных и капсульных форм препаратов, обладающих антигипоксантным и антиоксидантным действием. Получаемая по настоящему изобретению субстанция представляет собой биологически активную порошковую форму достаточно стабильных молекулярных комплексов включения восстановленного коэнзима Q 10 в водорастворимый молекулярный комплекс включения восстановленной   формы коэнзима q10 в <img src= -циклодекстрине и способ его препаративного получения, патент № 2509760" SRC="/images/patents/508/2509708/946.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> -циклодекстрине с размерами частиц до 70-100 мкм, обладающую в 10 раз меньшей способностью к окислению по сравнению со свободным восстановленным коэнзимом Q10 и легко переходящую в водном растворе в солюбилизированную форму с размерами частиц 200-700 нм. Эти молекулярные комплексы способны к солюбилизации в воде и являются более стабильными (защищены от окисления) по сравнению с нерастворимым в воде и быстро окисляющимся свободным восстановленным коэнзимом Q10. Также заявлен способ получения вышеуказанной субстанции, содержащей комплексы «восстановленный коэнзим Q10 - водорастворимый молекулярный комплекс включения восстановленной   формы коэнзима q10 в <img src= -циклодекстрине и способ его препаративного получения, патент № 2509760" SRC="/images/patents/508/2509708/946.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> -циклодекстрин», включающий последовательные стадии (i) получения восстановленной формы коэнзима Q10 в присутствии избытка аскорбиновой кислоты; (ii) смешивания реакционного раствора, полученного на стадии (i), с водным раствором водорастворимый молекулярный комплекс включения восстановленной   формы коэнзима q10 в <img src= -циклодекстрине и способ его препаративного получения, патент № 2509760" SRC="/images/patents/508/2509708/946.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> -циклодекстрина для получения молекулярных комплексов включения; (iii) охлаждения, кристаллизации смеси, полученной на стадии (ii), и освобождения от растворителя и воды. 2 н. и 13 з.п. ф-лы, 5 пр.

Коэнзим Q10 (убихинон - окисл.; убихинол - восст.) является коферментом системы тканевого дыхания митохондрий, который участвует в процессе биохимического окисления. Антиоксидантная и мембраностабилизирующая активность коэнзима Q10 связана в основном с его восстановленной формой, обладающей высокой антирадикальной активностью в отношении пероксирадикалов, способной восстанавливать окисленную форму витамина Е, поддерживать его эффективную концентрацию и предотвращать прооксидантное действие токофероксил-радикала.

Прием препаратов коэнзима Q10 как здоровыми людьми, так и лицами, страдающими сердечно-сосудистыми заболеваниями, сопровождается увеличением образования АТФ в миокарде. При этом клинические испытания показали, что применение восстановленной формы коэнзима Q10 повышает его уровень в крови в несколько раз более эффективно, чем использование его окисленной формы. Возможно, именно этим объясняется тот факт, что убихинол оказывается более эффективным в профилактике и лечении не только атеросклеротических поражений сердца и сосудов, но и начальных стадий сердечной недостаточности. Поэтому представляется перспективным восполнение дефицита коэнзима Q10 путем назначения именно его восстановленной формы - убихинола. Убихинол, как и убихинон, не растворим в воде и плохо растворим в спиртах, что требует создания новых форм и способов его доставки. При этом в любой фармацевтической композиции, содержащей легко окисляющийся убихинол, должна быть обеспечена защита от окисления. В препаратах и рецептурах биологически активных добавок к пище с восстановленной формой коэнзима Q10 прибегают к использованию синтетических и природных антиоксидантов, однако, вопрос о его стабилизации все же остается открытым.

В качестве способа защиты восстановленной формы коэнзима Q10 от окисления предложен путь включения его в молекулярные комплексы с полигидроксильными соединениями (по типу «гость - хозяин»). Такие молекулярные комплексы, экранируя химически активные гидроксильные группы убихинола, существенно уменьшают его способность к окислению.

Настоящее изобретение относится к созданию и разработке способа получения новой субстанции на основе комплекса «восстановленный коэнзим Q10 - водорастворимый молекулярный комплекс включения восстановленной   формы коэнзима q10 в <img src= -циклодекстрине и способ его препаративного получения, патент № 2509760" SRC="/images/patents/508/2509708/946.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> -циклодекстрин».

Патентная информация о комплексах включения восстановленной формы коэнзима Q10 в полость молекулы водорастворимый молекулярный комплекс включения восстановленной   формы коэнзима q10 в <img src= -циклодекстрине и способ его препаративного получения, патент № 2509760" SRC="/images/patents/508/2509708/946.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> -циклодекстрина, а также о способах получения таких комплексов отсутствует. Имеющиеся сообщения о молекулярных комплексах с водорастворимый молекулярный комплекс включения восстановленной   формы коэнзима q10 в <img src= -циклодекстрине и способ его препаративного получения, патент № 2509760" SRC="/images/patents/508/2509708/946.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> -циклодекстрином относятся только к окисленной форме коэнзима Q10: Zmitek J., Smidovnik A., Fir M. et al., 2008; Kagan D., Madhavi D., 2010; Патенты US 2003/0012774 (A1) (публ. 2003-06-16), US 2007/202090 (A1) (публ. 2007-08-30), SI21992 (А) (публ. 2006-10-31), CN 101053556 (А) (публ. 2007-10-17), KR20090020557 (А) (публ. 2009-02-26), CN 101485626 (А) (публ. 2009-07-22), JP2009062347 (А) (публ. 2009-03-26), JP2007300919(A) (публ. 2007-11-22), JP2006249050 (А) (публ. 2006-09-21), JP2006001917(A) (публ. 2006-01-05), US2003012774 (A1) (публ. 2003-01-16), JP59047202 (А) (публ. 1984-03-16), JP56109590 (А) (публ. 1981-08-31).

Наиболее близкими к настоящему изобретению является запатентованный авторами Prosek M., Smidovik A. et al. способ получения молекулярных комплексов коэнзима Q10 с водорастворимый молекулярный комплекс включения восстановленной   формы коэнзима q10 в <img src= -циклодекстрине и способ его препаративного получения, патент № 2509760" SRC="/images/patents/508/2509708/946.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> -циклодекстрином US 2007/202090 (A1) (публ. 2007-08-30) «Water Soluble Form Of Coenzyme Q10 In The Form Of An Inclusion Complex With Beta-Cyclodextrin, Process Of Preparing, And Use Thereof». Как и все перечисленные выше, этот способ направлен на включение в молекулярный комплекс с водорастворимый молекулярный комплекс включения восстановленной   формы коэнзима q10 в <img src= -циклодекстрине и способ его препаративного получения, патент № 2509760" SRC="/images/patents/508/2509708/946.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> -циклодекстрином только окисленной формы коэнзима Q 10. Недостатком этого способа также является невозможность достижения значимых концентраций связанного в молекулярный комплекс коэнзима Q10 в искомой композиции из-за низкой его растворимости в предложенных растворителях.

Особенностью настоящего изобретения является получение комплексов включения восстановленной формы коэнзима Q10 в водорастворимый молекулярный комплекс включения восстановленной   формы коэнзима q10 в <img src= -циклодекстрине и способ его препаративного получения, патент № 2509760" SRC="/images/patents/508/2509708/946.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> -циклодекстрин с почти количественным выходом. При этом связанный в комплекс с водорастворимый молекулярный комплекс включения восстановленной   формы коэнзима q10 в <img src= -циклодекстрине и способ его препаративного получения, патент № 2509760" SRC="/images/patents/508/2509708/946.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> -циклодекстрином восстановленный коэнзим Q10 является более стабильным и устойчивым к окислению по сравнению со свободным коэнзимом Q10.

Задача настоящего изобретения состояла в получении солюбилизированной формы комплексов включения предварительно восстановленного коэнзима Q10 в водорастворимый молекулярный комплекс включения восстановленной   формы коэнзима q10 в <img src= -циклодекстрине и способ его препаративного получения, патент № 2509760" SRC="/images/patents/508/2509708/946.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> -циклодекстрин в виде сухих порошков.

Эта задача решена тем, что в описываемом способе используется оптимальный безводный органический растворитель для растворения выбранных реагентов, проведения реакции восстановления и образования молекулярных комплексов включения. При этом, получение восстановленного коэнзима Q10 на первом этапе проводилось только с помощью природных восстановителей и без применения синтетических соединений.

Близким по способу получения восстановленной формы коэнзима Q10 из его окисленной формы является способ, защищенный Патентом KR 20090017547 (А) (публ. 2009-02-18), где получение восстановленной формы коэнзима Q10 проводится также с помощью аскорбиновой кислоты, но в смешиваемых с водой органических растворителях. Такой способ ограничивает получение значимых количеств восстановленной формы коэнзима Q10 , поскольку наличие даже малых количеств воды в растворах, содержащих коэнзим Q10, приводит к выпадению его в осадок из-за резкого уменьшения растворимости.

Особенностью данного изобретения также является то, что оптимально подобранная среда с использованием, например, этанола, ацетона, диметилсульфоксида, диметилацетамида и их смесей может одновременно растворять в различных соотношениях любые сильно гидрофобные, например, коэнзим Q10 и гидрофильные соединения, например, аскорбиновую кислоту.

Быстрое получение восстановленного коэнзима Q10 с помощью аскорбиновой кислоты проводится в том же растворителе, аликвота которого используется для получения комплексов уже восстановленного коэнзима Q10 в водорастворимый молекулярный комплекс включения восстановленной   формы коэнзима q10 в <img src= -циклодекстрине и способ его препаративного получения, патент № 2509760" SRC="/images/patents/508/2509708/946.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> -циклодекстрине. Тем самым достигается эффективность получения комплексов включения в значимых для препаративного синтеза количествах.

Путем смешивания раствора восстановленного коэнзима Q10 с водным раствором водорастворимый молекулярный комплекс включения восстановленной   формы коэнзима q10 в <img src= -циклодекстрине и способ его препаративного получения, патент № 2509760" SRC="/images/patents/508/2509708/946.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> -циклодекстрина, взятых в объемном соотношении, не превышающем 1:10, образуются молекулярные комплексы включения. Их агрегация с последующей кристаллизацей в виде порошка, полное освобождение субстанции от органического растворителя и воды происходит при строгом соблюдении температурного режима на всех стадиях.

Описываемый способ включает: (i) предварительное растворение окисленной формы коэнзима Q10 и аскорбиновой кислоты, взятых в мольном соотношении не менее 1:40; (ii) получение восстановленной формы коэнзима Q10 из его окисленной формы; (iii) получение молекулярных комплексов включения восстановленной формы коэнзима Q10 в водорастворимый молекулярный комплекс включения восстановленной   формы коэнзима q10 в <img src= -циклодекстрине и способ его препаративного получения, патент № 2509760" SRC="/images/patents/508/2509708/946.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> -циклодекстрин. При этом обеспечивается простота, хороший выход восстановленного продукта синтеза и экономичность химико-технологического процесса.

1. Получение восстановленного коэнзима Q10. Выход восстановленного продукта - убихинола, оптимальное соотношение.

Получение убихинола (Н 2Q10) для последующего введения в комплексы с водорастворимый молекулярный комплекс включения восстановленной   формы коэнзима q10 в <img src= -циклодекстрине и способ его препаративного получения, патент № 2509760" SRC="/images/patents/508/2509708/946.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> -циклодекстрином (водорастворимый молекулярный комплекс включения восстановленной   формы коэнзима q10 в <img src= -циклодекстрине и способ его препаративного получения, патент № 2509760" SRC="/images/patents/508/2509708/946.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> -CD) проводили восстановлением его окисленной формы - убихинона Q10 (6.08 ммоль/л) избытком аскорбиновой кислоты АК (соотношения от 9.3:1 до 72.3:1). Выход восстановленного коэнзима Q10 составлял соответственно от 24.65% до 98% при соответствующей остаточной равновесной концентрации Q10 от 75.35% до 2% к исходной. Время достижения остаточной концентрации с увеличением избытка аскорбиновой кислоты сокращается от 4.6 часа до 2.6 часов. Выход восстановленной формы коэнзима Q 10 нелинейно возрастает до 98% при увеличении концентрации аскорбиновой кислоты (АК) и/или молярного соотношения AK/Q 10. Таким образом, оптимальным режимом получения восстановленной формы коэнзима Q10 с точки зрения выхода продукта и расходования восстановителя является режим, при котором молярное соотношение AK/Q10 составляет не менее 40-47. При этом обеспечивается 88-90%-ный выход продукта.

Реакция восстановления Q10 аскорбиновой кислотой из водной фазы в двухфазной липосомальной системе в тождественных концентрационных и температурных условиях протекает с выходом восстановленной формы не более 3-5% в течение 4-5 часов. Таким образом, для наиболее эффективного получения убихинола в достаточно высоких концентрациях использование подобранной среды является оптимальным.

2. Получение молекулярных комплексов включения и выход продукта.

После получения восстановленной формы коэнзима Q10, его раствор вводят при температуре не менее 50-53°С в водный раствор водорастворимый молекулярный комплекс включения восстановленной   формы коэнзима q10 в <img src= -циклодекстрине и способ его препаративного получения, патент № 2509760" SRC="/images/patents/508/2509708/946.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> -CD с массовой концентрацией 1,8 г% (объемное соотношение растворитель:вода составляет 1:10) и смесь медленно охлаждают до комнатной температуры с периодическим перемешиванием. Затем проводят кристаллизацию с последующим охлаждением до температуры не выше +2°С. Далее процесс включает полное освобождение от растворителя и высушивание надкристаллической жидкой фазы, содержащей не менее 53.9% убихинола. Пределы исходного количественного соотношения Q10:водорастворимый молекулярный комплекс включения восстановленной   формы коэнзима q10 в <img src= -циклодекстрине и способ его препаративного получения, патент № 2509760" SRC="/images/patents/508/2509708/946.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> -CD были выбраны из условия получения максимального количества восстановленной формы коэнзима Q10 в искомой субстанции, способной к растворению в воде.

2.1. Приготовление искомой восстановленной формы коэнзима Q10 в водорастворимый молекулярный комплекс включения восстановленной   формы коэнзима q10 в <img src= -циклодекстрине и способ его препаративного получения, патент № 2509760" SRC="/images/patents/508/2509708/946.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> -циклодекстрине из исходного соотношения Q10 :водорастворимый молекулярный комплекс включения восстановленной   формы коэнзима q10 в <img src= -циклодекстрине и способ его препаративного получения, патент № 2509760" SRC="/images/patents/508/2509708/946.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> -CD.

Пример 1. Растворенный восстановленный коэнзим Q10 (H2Q10) вводят в водный раствор водорастворимый молекулярный комплекс включения восстановленной   формы коэнзима q10 в <img src= -циклодекстрине и способ его препаративного получения, патент № 2509760" SRC="/images/patents/508/2509708/946.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> -CD (исходное соотношение соответственно 1:18) при температуре не менее 50-53°С. Полученный высушенный образец содержит 36.1% восстановленной формы коэнзима Q10 ко всей массе образца. Полный выход продукта составляет 90%.

Пример 2. Растворенный восстановленный коэнзим Q10 (H2Q10) вводят в водный раствор водорастворимый молекулярный комплекс включения восстановленной   формы коэнзима q10 в <img src= -циклодекстрине и способ его препаративного получения, патент № 2509760" SRC="/images/patents/508/2509708/946.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> -CD (исходное соотношение соответственно 2:18) при температуре не менее 50-53°С. Полученный высушенный образец содержит 35.5% восстановленной формы коэнзима Q10 ко всей массе образца. Полный выход продукта составляет 91%.

Пример 3. Растворенный восстановленный коэнзим Q10 (H2Q10) вводят в водный раствор водорастворимый молекулярный комплекс включения восстановленной   формы коэнзима q10 в <img src= -циклодекстрине и способ его препаративного получения, патент № 2509760" SRC="/images/patents/508/2509708/946.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> -CD (исходное соотношение соответственно 4:18) при температуре не менее 50-53°С. Полученный высушенный образец содержит 35.1% восстановленной формы коэнзима Q10 ко всей массе образца. Полный выход продукта составляет 89.1%.

Пример 4. Растворенный восстановленный коэнзим Q10 (H2Q10) вводят в водный раствор водорастворимый молекулярный комплекс включения восстановленной   формы коэнзима q10 в <img src= -циклодекстрине и способ его препаративного получения, патент № 2509760" SRC="/images/patents/508/2509708/946.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> -CD (исходное соотношение соответственно 9:18) при температуре не менее 50-53°С. Полученный высушенный образец содержит 34.5% восстановленной формы коэнзима Q10 ко всей массе образца. Полный выход продукта составляет 92.1%.

Пример 5. Предварительно восстановленный коэнзим Q10 (H2Q10) и водорастворимый молекулярный комплекс включения восстановленной   формы коэнзима q10 в <img src= -циклодекстрине и способ его препаративного получения, патент № 2509760" SRC="/images/patents/508/2509708/946.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> -CD растворены в органическом растворителе с исходным соотношением соответственно 1:1. Оба компонента в растворителе вводят в водный раствор в том же объемном соотношении 1:10. В таких условиях проведения опытов полученный высушенный образец содержит 9.30% восстановленной формы коэнзима Q10 ко всей массе образца. При соотношении растворенных в растворителе коэнзима Q10 и водорастворимый молекулярный комплекс включения восстановленной   формы коэнзима q10 в <img src= -циклодекстрине и способ его препаративного получения, патент № 2509760" SRC="/images/patents/508/2509708/946.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> -циклодекстрина 1.5:1 и 3:1 в тех же условиях вместо образования кристаллов молекулярных комплексов наблюдается осаждение аморфной массы убихинола на стенках реакционного сосуда.

Таким образом, в описанных условиях получены почти количественные молекулярные выходы комплексов включения, которые составляют около 90%. Выход продукта на стадии (iii) - молекулярного комплекса в кристаллической фазе, составляет не менее 34.5%. Надкристаллическая жидкая фаза содержит не менее 53.9% убихинола. Избыток водорастворимый молекулярный комплекс включения восстановленной   формы коэнзима q10 в <img src= -циклодекстрине и способ его препаративного получения, патент № 2509760" SRC="/images/patents/508/2509708/946.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> -CD является условием повышения выхода продукта комплекса включения в кристаллической фазе. Возможность получения водных солюбилизированных растворов комплекса «восстановленный коэнзим Q10 водорастворимый молекулярный комплекс включения восстановленной   формы коэнзима q10 в <img src= -циклодекстрине и способ его препаративного получения, патент № 2509760" SRC="/images/patents/508/2509708/946.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> -CD» и снятия УФ-спектров подтверждает связанность в молекулярный комплекс изначально не растворимой в воде восстановленной формы коэнзима Q10. Полученная субстанция, таким образом, представлена в виде сухого порошка, состоящего из агрегатов молекулярных комплексов убихинола в водорастворимый молекулярный комплекс включения восстановленной   формы коэнзима q10 в <img src= -циклодекстрине и способ его препаративного получения, патент № 2509760" SRC="/images/patents/508/2509708/946.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> -циклодекстрине, с размерами частиц до 70-100 мкм. Спектральные исследования водного раствора порошка комплекса «восстановленный коэнзим Q10 - водорастворимый молекулярный комплекс включения восстановленной   формы коэнзима q10 в <img src= -циклодекстрине и способ его препаративного получения, патент № 2509760" SRC="/images/patents/508/2509708/946.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> -CD» подтверждают образование молекулярных комплексов. Эти молекулярные комплексы, полученные в форме сухих порошков, представляет собой биологически активную субстанцию, обладающую аморфными свойствами. Методом лазерного малоуглового рассеяния света на приборе Коултера определены размеры молекулярных ассоциатов комплексов «восстановленный коэнзим Q10 - водорастворимый молекулярный комплекс включения восстановленной   формы коэнзима q10 в <img src= -циклодекстрине и способ его препаративного получения, патент № 2509760" SRC="/images/patents/508/2509708/946.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> -CD». В водном растворе ассоциаты представляют собой различные фракции размерами от 200 до 700 нм.

3. Стабильность и окисляемость кристаллической формы комплекса.

Спектрофотометрические наблюдения окисляемости сухой формы порошка проводились по увеличению интенсивности характерного для окисленной формы коэнзима Q10 максимума поглощения при 407-410 нм. Оптическая плотность водного раствора порошка изначально составляла водорастворимый молекулярный комплекс включения восстановленной   формы коэнзима q10 в <img src= -циклодекстрине и способ его препаративного получения, патент № 2509760" SRC="/images/patents/508/2509731/8776.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> 0.03 и увеличивается в течение 40 суток, достигая предельных значений к 3-м месяцам. Таким образом, сухой кристаллический порошок комплекса «восстановленный коэнзим Q10 - водорастворимый молекулярный комплекс включения восстановленной   формы коэнзима q10 в <img src= -циклодекстрине и способ его препаративного получения, патент № 2509760" SRC="/images/patents/508/2509708/946.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> -CD» значительно медленней окисляется на воздухе и свету, чем свободный восстановленный коэнзим Q10. Наибольшей стабильностью обладают образцы порошков комплекса «восстановленный коэнзим Q10 - водорастворимый молекулярный комплекс включения восстановленной   формы коэнзима q10 в <img src= -циклодекстрине и способ его препаративного получения, патент № 2509760" SRC="/images/patents/508/2509708/946.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> -CD» под слоем водной фазы с растворенной аскорбиновой кислотой. Период сохранности восстановленного коэнзима Q 10 прямо связан с содержанием в воде АК. Поэтому введение аскорбиновой кислоты в водные препараты с полученными молекулярными комплексами является простым, регулируемым и надежным способом для увеличения стабильности связанного в комплексы восстановленного коэнзима Q10.

3.1. Антирадикальная активность как мера способности к окислению восстановленного коэнзима Q10. Проведенные измерения антирадикальной активности свободного восстановленного коэнзима Q10 и его комплекса с водорастворимый молекулярный комплекс включения восстановленной   формы коэнзима q10 в <img src= -циклодекстрине и способ его препаративного получения, патент № 2509760" SRC="/images/patents/508/2509708/946.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> -циклодекстрином хемилюминесцентным методом при варьировании концентрации коэнзима Q10 в интервале от 3 до 45 мкМ, показали, что свободный восстановленный коэнзим Q10 обладает в ~10 раз более высокой антирадикальной активностью в отношении пероксирадикалов инициатора в цепном процессе инициируемого окисления, чем его комплекс с водорастворимый молекулярный комплекс включения восстановленной   формы коэнзима q10 в <img src= -циклодекстрине и способ его препаративного получения, патент № 2509760" SRC="/images/patents/508/2509708/946.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> -циклодекстрином. А, значит, свободный убихинол в 10 раз быстрее окисляется, чем связанный в комплекс восстановленный коэнзим Q10. Тем самым, комплексы восстановленного коэнзима Q10 с водорастворимый молекулярный комплекс включения восстановленной   формы коэнзима q10 в <img src= -циклодекстрине и способ его препаративного получения, патент № 2509760" SRC="/images/patents/508/2509708/946.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> -циклодекстрином являются более устойчивыми к окислению. Кроме того, такое значительное (~10 раз) уменьшение способности к окислению восстановленного коэнзима Q10 в комплексе с водорастворимый молекулярный комплекс включения восстановленной   формы коэнзима q10 в <img src= -циклодекстрине и способ его препаративного получения, патент № 2509760" SRC="/images/patents/508/2509708/946.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> -CD по сравнению со свободным убихинолом является дополнительным свидетельством связывания его в комплекс, а также подтверждением включения химически активных ОН-групп фенильного кольца убихинола в полость водорастворимый молекулярный комплекс включения восстановленной   формы коэнзима q10 в <img src= -циклодекстрине и способ его препаративного получения, патент № 2509760" SRC="/images/patents/508/2509708/946.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> -CD. Наиболее полная стабилизация молекулярных комплексов «восстановленный коэнзим Q10 - водорастворимый молекулярный комплекс включения восстановленной   формы коэнзима q10 в <img src= -циклодекстрине и способ его препаративного получения, патент № 2509760" SRC="/images/patents/508/2509708/946.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> -CD» в водной фазе достигается добавлением избытка восстановителя - аскорбиновой кислоты.

Литература

1. Zmitek J., Smidovnik A., Fir M. et al. Relative bioavailability of two forms of a novel water-soluble coenzyme Q10. // J. Nutr. Metab. - 2008. - Vol. 52, № 4. - P.281-287.

2. Kagan D., Madhavi D. A study on the bioavailability of a novel sustained-release coenzyme Q10.-водорастворимый молекулярный комплекс включения восстановленной   формы коэнзима q10 в <img src= -циклодекстрине и способ его препаративного получения, патент № 2509760" SRC="/images/patents/508/2509708/946.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> -cyclodextin complex. // Integr. Med. - 2010. - Vol. 9, № 1.

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Способ получения субстанции, содержащей комплексы «восстановленный коэнзим Q10 - водорастворимый молекулярный комплекс включения восстановленной   формы коэнзима q10 в <img src= -циклодекстрине и способ его препаративного получения, патент № 2509760" SRC="/images/patents/508/2509708/946.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> -циклодекстрин», отличающийся тем, что включает последовательные стадии (i) получения восстановленной формы коэнзима Q10 в присутствии избытка аскорбиновой кислоты; (ii) смешивания реакционного раствора, полученного на стадии (i), с водным раствором водорастворимый молекулярный комплекс включения восстановленной   формы коэнзима q10 в <img src= -циклодекстрине и способ его препаративного получения, патент № 2509760" SRC="/images/patents/508/2509708/946.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> -циклодекстрина для получения молекулярных комплексов включения; (iii) охлаждения, кристаллизации смеси, полученной на стадии (ii), и освобождения от растворителя и воды.

2. Способ по п.1, отличающийся тем, что на стадии (i) для получения восстановленного коэнзима Q10 используется избыток аскорбиновой кислоты при соотношении мольного количества аскорбиновой кислоты и коэнзима Q10 от 40:1 и выше.

3. Способ по п.1, отличающийся тем, что на стадии (i) использует оптимально удобный растворитель для полного и одновременного растворения экстремально гидрофобных (коэнзима Q10) и гидрофильных соединений (аскорбиновой кислоты).

4. Способ по п.1, отличающийся тем, что на стадии (i) достигается выход восстановленного коэнзима Q10 , близкий к количественному (~96-98%).

5. Способ по п.1, отличающийся тем, что для получения молекулярных комплексов на стадии (ii) проводится смешение реакционного раствора восстановленного коэнзима Q10 (молекул-«гостя») и водного раствора водорастворимый молекулярный комплекс включения восстановленной   формы коэнзима q10 в <img src= -циклодекстрине и способ его препаративного получения, патент № 2509760" SRC="/images/patents/508/2509708/946.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> -циклодекстрина (молекул-«хозяина»).

6. Способ по п.1, отличающийся тем, что на стадии (ii) объемное соотношение реакционного и водного раствора в получаемой смеси не превышает 1:10.

7. Способ по п.1, включающий на стадии (iii) медленное охлаждение и выдерживание полученной на стадии (ii) смеси при температуре не выше +2°С до получения стабильной кристаллической фазы.

8. Способ по п.1, дополнительно включающий стадию отделения полученной на стадии (ii) кристаллической фазы, ее фильтрования, освобождения от растворителя и воды в постоянном токе воздуха.

9. Способ по п.1, в котором выход продукта на стадии (iii) молекулярного комплекса в кристаллической фазе составляет не менее 34.5%.

10. Способ по п.1, в котором суммарный выход продукта на стадии (iii) в кристаллической и жидкой фазах составляет не менее 90%.

11. Способ по п.1, дополнительно включающий на стадии (iii) полное освобождение от растворителя и высушивание надкристаллической жидкой фазы, содержащей 53.9% убихинола.

12. Способ по п.1, отличающийся тем, что позволяет получить комплексы «восстановленный коэнзим Q10 - водорастворимый молекулярный комплекс включения восстановленной   формы коэнзима q10 в <img src= -циклодекстрине и способ его препаративного получения, патент № 2509760" SRC="/images/patents/508/2509708/946.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> -циклодекстрин» в форме сухих порошков, способных к солюбилизации в воде.

13. Способ по п.1, отличающийся тем, что позволяет получить молекулярные комплексы «восстановленный коэнзим Q10 - водорастворимый молекулярный комплекс включения восстановленной   формы коэнзима q10 в <img src= -циклодекстрине и способ его препаративного получения, патент № 2509760" SRC="/images/patents/508/2509708/946.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> -циклодекстрин» в удобной для таблетирования и капсулирования форме сухих порошков с содержанием восстановленного коэнзима Q10, соответствующего одноразовой дозе приема.

14. Способ по п.1, отличающийся тем, что достаточно прост технологически и не требует сложного технического оснащения и оборудования.

15. Субстанция, полученная по способу п.1, отличающаяся тем, что представляет собой биологически активную, порошковую форму достаточно стабильных молекулярных комплексов включения восстановленного коэнзима Q10 в водорастворимый молекулярный комплекс включения восстановленной   формы коэнзима q10 в <img src= -циклодекстрине и способ его препаративного получения, патент № 2509760" SRC="/images/patents/508/2509708/946.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> -циклодекстрине с размерами частиц до 70-100 мкм, обладающую в 10 раз меньшей способностью к окислению по сравнению со свободным восстановленным коэнзимом Q10 и легко переходящую в водном растворе в солюбилизированную форму с размерами частиц 200-700 нм.


Скачать патент РФ Официальная публикация
патента РФ № 2509760

patent-2509760.pdf
Патентный поиск по классам МПК-8:

Класс C07C39/00 Соединения, содержащие по меньшей мере одну оксигруппу или металл-кислородную группу, связанную с атомом углерода шестичленного ароматического кольца

Патенты РФ в классе C07C39/00:
способ получения пентафторфенола -  патент 2527046 (27.08.2014)
способ алкилирования бензола изопропиловым спиртом или смесью изопропилового спирта и пропилена -  патент 2525122 (10.08.2014)
способ получения фенилэтинил производных ароматических соединений -  патент 2524961 (10.08.2014)
способ окисления алкилароматических соединений -  патент 2524947 (10.08.2014)
способ концентрирования пирокатехина из водных растворов -  патент 2524693 (10.08.2014)
синтез магнолола и его аналогов -  патент 2510938 (10.04.2014)
2,6-диизоборнилфенолы -  патент 2502719 (27.12.2013)
способ получения пара-трет-бутилфенола и устройство для его осуществления -  патент 2502718 (27.12.2013)
способ химической утилизации отходов поликарбонатов -  патент 2500662 (10.12.2013)
композиция, ингибирующая полимеризацию при переработке жидких продуктов пиролиза, способ ее получения и способ ингибирования полимеризации при переработке жидких продуктов пиролиза -  патент 2500660 (10.12.2013)

Класс A61K38/43 энзимы; проэнзимы; их производные

Патенты РФ в классе A61K38/43:
терапевтическое средство для лечения заболевания нижних мочевых путей и средство для улучшения симптома нижних мочевых путей -  патент 2527679 (10.09.2014)
способ лечения больных туберкулезом легких с сопутствующими неспецифическими бронхитами -  патент 2526121 (20.08.2014)
способ консервации трутневого гомогената медоносных пчел -  патент 2523885 (27.07.2014)
биодеградируемое гемостатическое лекарственное средство для остановки капиллярных и паренхиматозных кровотечений -  патент 2522879 (20.07.2014)
способ лечения больных деструктивными формами туберкулеза легких -  патент 2521197 (27.06.2014)
фармацевтическая композиция для местного применения при лечении воспалительных заболеваний глаз и способ ее использования -  патент 2508123 (27.02.2014)
фармацевтическая композиция, содержащая ферменты: коллагеназу и лизоцим и/или сангвиритрин -  патент 2504396 (20.01.2014)
фармацевтическая композиция, содержащая фермент дезоксирибонуклеазу и/или рибонуклеазу и липосомы, для местного применения -  патент 2504361 (20.01.2014)
способ определения прогрессии рака органов брюшной полости -  патент 2503409 (10.01.2014)
композиция, содержащая фермент рибонуклеазу и/или стеарилглицирретинат или глицирризиновую кислоту или ее соли - глицирризинат аммония, или дикалия, или тринатрия -  патент 2501560 (20.12.2013)

Класс A61K31/047  имеющие две или более гидроксильных групп, например сорбит

Патенты РФ в классе A61K31/047:
способ приготовления противовоспалительной ветеринарной мази -  патент 2524643 (27.07.2014)
средство для профилактики мастита -  патент 2524622 (27.07.2014)
способ лечения больных облитерирующими заболеваниям и артерий нижних конечностей -  патент 2523412 (20.07.2014)
способ антимикробной фотодинамической терапии острых воспалительных заболеваний гортаноглотки или их гнойных осложнений -  патент 2511545 (10.04.2014)
производные бензилфенилциклогексана и способы их применения -  патент 2505521 (27.01.2014)
способ коррекции психического состояния пациентов и антиоксидантного статуса при органическом расстройстве личности -  патент 2504367 (20.01.2014)
терапевтическое применение зеаксантина, обладающего специфической антиапоптозной активностью для каспазы-3, и композиции, его содержащие -  патент 2504366 (20.01.2014)
фармацевтическая композиция для лечения гастроэзофагеальной рефлюксной болезни -  патент 2501549 (20.12.2013)
противомикробная композиция -  патент 2500394 (10.12.2013)
раствор стабилизированного дигидрокверцетина -  патент 2498801 (20.11.2013)

Класс A61K9/14 в виде частиц, например порошки

Патенты РФ в классе A61K9/14:
композиции матриксных носителей, способы и применения -  патент 2528895 (20.09.2014)
композиции телмисартана в форме наночастиц и способ их получения -  патент 2526914 (27.08.2014)
пептидные лиганды соматостатиновых рецепторов -  патент 2525468 (20.08.2014)
композиции и способы доставки фармакологических агентов -  патент 2522977 (20.07.2014)
способ коррекции морфофункционального состояния спортсменов -  патент 2521324 (27.06.2014)
усовершенствованное устройство и способ доставки лекарственного аппарата -  патент 2519959 (20.06.2014)
усовершенствование всасывания терапевтических средств через слизистые оболочки или кожу -  патент 2519193 (10.06.2014)
фармацевтическая композиция -  патент 2519090 (10.06.2014)
композиция, на основе гидрофобных агентов и способ ее получения(варианты) -  патент 2518240 (10.06.2014)
способ повышения водорастворимости слаборастворимых веществ -  патент 2517111 (27.05.2014)


Наверх