ПАТЕНТНЫЙ ПОИСК В РФ
НОВЫЕ ПАТЕНТЫ, ЗАЯВКИ НА ПАТЕНТ
БИБЛИОТЕКА ПАТЕНТОВ НА ИЗОБРЕТЕНИЯ

новые липидные соединения

Классы МПК:C07C33/02 ациклические спирты с углерод-углеродными двойными связями 
C07C43/178 с оксигруппами или металл-кислородными группами
C07C69/007 эфиры ненасыщенных спиртов с этерифицированной оксигруппой, связанной с ациклическим атомом углерода
C07C69/24 с карбоксильной группой, этерифицированной монооксисоединениями 
C07C69/40 эфиры янтарной кислоты
C07C69/587 эфиры монокарбоновых кислот, содержащие по меньшей мере две углерод-углеродные двойные связи
C07C69/96 эфиры угольной или галогензамещенной муравьиной кислоты
C07C309/67 ненасыщенного углеродного скелета
C07C323/14 ациклического ненасыщенного углеродного скелета
C07F9/113 с ненасыщенными ациклическими спиртами
A61K31/045  оксисоединения, например алкоголяты
A61K31/075  простые эфиры или ацетали
A61K31/10  сульфиды; сульфоксиды; сульфоны
A61K31/22  ациклических кислот, например правастатин
A61P3/00 Лекарственные средства для лечения нарушения обмена веществ
Автор(ы):,
Патентообладатель(и):ПРОНОВА БИОФАРМА НОРГЕ АС (NO)
Приоритеты:
подача заявки:
2007-11-01
публикация патента:

Настоящее изобретение относится к вариантам соединения формулы (I):

новые липидные соединения, патент № 2509071

R1 представляет собой атом водорода; R2 представляет собой низшую алкильную группу; P представляет собой H;

новые липидные соединения, патент № 2509071

где P1, P2 и P3 являются одинаковыми или разными и выбраны из атома водорода, низшей алкильной группы и C14-C22 алкенильной группы, замещенной низшей алкильной группой;

новые липидные соединения, патент № 2509071

новые липидные соединения, патент № 2509071 где P1 представляет собой алкенильную группу, а каждый из P2 и P3 представляет собой атом водорода; и Y является C14-C22 алкенильной группой, по меньшей мере, с одной двойной связью, имеющей Z-конфигурацию и имеющей первую двойную связь у третьей углерод-углеродной связи от омега (новые липидные соединения, патент № 2509071 )-конца углеродной цепи, обладающего способностью снижать уровень триглицеридов и холестерина, к фармацевтической и липидной композициям на основе заявленных соединений, а также к применению (варианты) предложенных соединений. 9 н. и 23 з.п. ф-лы, 6 схем.

Область изобретения

Настоящее изобретение относится к омега-3 липидным соединениям общей формулы (I):

новые липидные соединения, патент № 2509071

где R1, R2, P и Y определены в описании.

Изобретение также относится к фармацевтическим композициям и липидным композициям, содержащим такие соединения, и к таким соединениям для применения в качестве лекарственных средств, в частности, для лечения сердечно-сосудистых и метаболических заболеваний.

Предпосылки создания изобретения

Пищевые полиненасыщенные жирные кислоты (PUFA)(ПНЖК) влияют на многообразные физиологические процессы, оказывая воздействие на нормальное состояние здоровья и на хронические заболевания, как например, регуляция уровней липидов плазмы, сердечно-сосудистые и иммунные функции, действие инсулина, и развитие нейронов и зрительная функция. Прием внутрь ПНЖК (обычно в виде сложных эфиров, например, в виде глицеридов или фосфолипидов) будет приводить к их распределению практически в каждой клетке организма, воздействуя на состав и функцию мембраны, синтез эйкозаноидов, передачу сигнала в клетке и регуляцию экспрессии генов. Колебания в распределении различных жирных кислот/липидов в различных тканях, в дополнение к специфическому относительно клетки липидному метаболизму, а также экспрессия регулируемых жирными кислотами факторов транскрипции, вероятно, играют важную роль в установлении того, как клетки реагируют на изменения состава ПНЖК. (Benatti, P. et al, J. Am. Coll. Nutr. 2004, 23, 281). ПНЖК или их метаболиты, как было показано, модулируют транскрипцию генов путем взаимодействия с несколькими ядерными рецепторами. Существуют активируемые пролифератором пероксисом рецепторы (PPARs), печеночный ядерный фактор-4 (HNF-4), X-рецептор печени (LXR) и рецептор 9-цис-ретиноевой кислоты (ретиноевый X-рецептор, RXR). Обработка ПНЖК также может способствовать регуляции относительного количества многих факторов транскрипции в ядре, включая SREBP, NFkB, c/EBPновые липидные соединения, патент № 2509071 и HIF-1новые липидные соединения, патент № 2509071 . Указанные эффекты не обусловлены прямым связыванием жирной кислоты с фактором транскрипции, а скорее включаются механизмы, которые оказывают влияние на содержание факторов транскрипции в ядре. Регуляция транскрипции генов посредством ПНЖК оказывает сильные воздействия на клеточный и тканевый метаболизм и создает возможность вероятного объяснения вовлечения взаимодействий нутриент-ген в возникновение и предотвращение или ослабление заболеваний, таких как ожирение, диабет, сердечно-сосудистые нарушения, иммуновоспалительные заболевания и злокачественные заболевания (Wahle, J., et al., Proceedings of the Nutrition Society, 2003, 349). Было показано, что рыбий жир, богатый омега-3 полиненасыщенными жирными кислотами, эйкозапентаеновой кислотой (ЕРА) и докозагексаеновой кислотой (DHA), снижает риск сердечно-сосудистых заболеваний, отчасти, путем снижения концентрации триглицеридов в крови. Указанный благоприятный эффект является результатом, главным образом, комбинированного действия процессов ингибирования липогенеза путем уменьшения SPEBP-1 и стимуляции окисления жирных кислот путем активации PPAR-новые липидные соединения, патент № 2509071 в печени.

Вследствие их ограниченной устойчивости in vivo и отсутствия их биологической специфичности, ПНЖК не достигли широкого применения в качестве терапевтических средств. Химические модификации n-3 полиненасыщенных жирных кислот были осуществлены несколькими исследовательскими группами с целью изменения или увеличения их метаболических эффектов.

Например, гиполипидемические эффекты ЕРА были усилены путем введения метила или этила в новые липидные соединения, патент № 2509071 -положение этилового эфира (ЕЕ) ЕРА. (Vaagenes et al. Biochemical Pharm. 1999, 58, 1133). Указанные соединения также снижают уровни свободных жирных кислот плазмы крови, в то время как соединения ЕРА ЕЕ не имеют такого эффекта.

В последней работе, опубликованной L. Larsen (Larsen, L. Et al., Lipids, 2005, 40, 49), авторы показали, что новые липидные соединения, патент № 2509071 -метильные производные ЕРА и DHA повышали активацию ядерного рецептора PPARновые липидные соединения, патент № 2509071 и, тем самым, экспрессию L-FABP по сравнению с ЕРА/DHA. Авторы полагают, что замедленный катаболизм указанных новые липидные соединения, патент № 2509071 -метильных производных ПНЖК вносит вклад в повышение их воздействия.

Сущность изобретения

Одной целью настоящего изобретения является предоставление омега-3 липидных соединений, обладающих фармацевтической активностью.

Данная цель достигается омега-3 липидным соединением формулы (I):

новые липидные соединения, патент № 2509071

где

R1 и R2 являются одинаковыми или разными и выбраны из атома водорода, гидроксигруппы, алкильной группы, атома галогена, алкоксигруппы, ацилоксигруппы, ацильной группы, алкенильной группы, алкинильной группы, арильной группы, алкилтиогруппы, алкоксикарбонильной группы, карбоксигруппы, алкилсульфинильной группы, алкилсульфонильной группы, аминогруппы и алкиламиногруппы;

Р представляет собой атом водорода,

новые липидные соединения, патент № 2509071

где Р1, Р2 и Р 3 выбраны из атома водорода, алкильной группы и С1422 алкенильной группы, где алкильная и алкенильная группы, необязательно, замещены гидроксигруппой

новые липидные соединения, патент № 2509071

новые липидные соединения, патент № 2509071 или

новые липидные соединения, патент № 2509071 и

Y является С1422 алкенильной группой, по меньшей мере, с одной двойной связью, имеющей E- и/или Z-конфигурацию;

или его фармацевтически приемлемым комплексом, сольватом, солью или пролекарством, при условии что R1 и R2 не являются одновременно атомом водорода.

В частности, настоящее изобретение относится к омега-3 липидным соединениям формулы (I), где

новые липидные соединения, патент № 2509071 Y является C16-C22 алкенилом с 2-6 двойными связями;

новые липидные соединения, патент № 2509071 Y является C16-C20 алкенилом с 2-6 двойными связями, прерываемыми метиленовой группой, в Z-конфигурации;

новые липидные соединения, патент № 2509071 Y является C20 алкенилом с 6 двойными связями, прерываемыми метиленовой группой, в Z-конфигурации;

новые липидные соединения, патент № 2509071 Y является C20 алкенилом с 5 двойными связями, прерываемыми метиленовой группой, в Z-конфигурации;

новые липидные соединения, патент № 2509071 Y является C16-C20 алкенилом с 3-5 двойными связями;

новые липидные соединения, патент № 2509071 Y является C16-C20 алкенилом с 3-5 двойными связями, прерываемыми метиленовой группой, в Z-конфигурации;

новые липидные соединения, патент № 2509071 Y является C18 алкенилом с 5 двойными связями, прерываемыми метиленовой группой, в Z-конфигурации;

новые липидные соединения, патент № 2509071 Y является C16 алкенилом с 3 двойными связями в Z-конфигурации; или

новые липидные соединения, патент № 2509071 Y является C16 алкенилом с 3 двойными связями, прерываемыми метиленовой группой, в Z-конфигурации.

Точнее, настоящее изобретение относится к омега-3 липидному соединению, выбранному из группы, состоящей из:

новые липидные соединения, патент № 2509071 (все-Z)-4,7,10,13,16,19-докозагексаен-1-ола,

новые липидные соединения, патент № 2509071 (все-Z)-5,8,11,14,17-эйкозапентаен-1-ола,

новые липидные соединения, патент № 2509071 (все-Z)-9,12,15-октадекатриен-1-ола,

новые липидные соединения, патент № 2509071 (все-Z)-7,10,13,16,19-докозапентаен-1-ола,

новые липидные соединения, патент № 2509071 (все-Z)-11,14,17-эйкозатриен-1-ола,

новые липидные соединения, патент № 2509071 (4E, 8Z, 11Z, 14Z, 17Z)-эйкозапентаен-1-ола,

новые липидные соединения, патент № 2509071 (5Е, 8Z, 11Z, 14Z, 17Z)-эйкозапентаен-1-ола, и

новые липидные соединения, патент № 2509071 (4E, 7Z, 10Z, 13Z, 16Z, 19Z)-докозагексаен-1-ола,

или к его фармацевтически приемлемому комплексу, сольвату, соли или пролекарству,

где указанное выше омега-3 липидное соединение замещено у углерода 2, считая от гидроксильной функциональной группы, по меньшей мере, одним заместителем, выбранным из:

атома водорода, гидроксигруппы, алкильной группы, атома галогена, алкоксигруппы, ацилоксигруппы, ацильной группы, алкенильной группы, алкинильной группы, арильной группы, алкилтиогруппы, алкоксикарбонильной группы, карбоксигруппы, алкилсульфинильной группы, алкилсульфонильной группы, аминогруппы и алкиламиногруппы;

при условии, что:

новые липидные соединения, патент № 2509071 R1 и R2 не являются одновременно атомом водорода.

В характерных вариантах осуществления изобретения, омега-3 липидное соединение выбрано из:

новые липидные соединения, патент № 2509071

В соединении согласно изобретению, указанная выше алкильная группа может быть выбрана из метила, этила, н-пропила, изопропила, н-бутила, изобутила, втор-бутила и н-гексила; указанным выше атомом галогена может быть фтор; указанная выше алкоксигруппа может быть выбрана из метокси, этокси, пропокси, изопропокси, втор-бутокси, фенокси, бензилокси, OCH 2CF3 и ОСН2СН2ОСН 3; указанная выше алкенильная группа может быть выбрана из аллила, 2-бутенила и 3-гексенила; указанная выше алкинильная группа может быть выбрана из пропаргила, 2-бутинила и 3-гексинила; указанная выше арильная группа может быть выбрана из бензильной группы и замещенной бензильной группы; указанная выше алкилтиогруппа может быть выбрана из метилтио, этилтио, изопропилтио и фенилтио; указанная выше алкоксикарбонильная группа может быть выбрана из метоксикарбонила, этоксикарбонила, пропоксикарбонила и бутоксикарбонила; указанная выше алкилсульфинильная группа может быть выбрана из метансульфинила, этансульфинила и изопропансульфинила; указанная выше алкилсульфонильная группа может быть выбрана из метансульфонила, этансульфонила и изопропансульфонила; и указанная выше алкиламиногруппа может быть выбрана из метиламино, диметиламино, этиламино и диэтиламино.

В частности, R1 и R2 могут быть выбраны из атома водорода; алкильной группы, например, C 1-C7 алкильной группы; алкоксигруппы, например, C1-C7 алкоксигруппы; алкилтиогруппы, например, C1-C7 алкилтиогруппы; аминогруппы, алкиламиногруппы, например, C1-C7 алкиламиногруппы, алкоксикарбонильной группы, например, C1-C7 алкоксикарбонильной группы, и карбоксигруппы.

Например, указанной выше C1-C7 алкильной группой может быть метил, этил или пропил; указанной выше C1-C7 алкоксигруппой может быть метокси, этокси или пропокси; указанной выше C1-C7 алкилтиогруппой может быть метилтио, этилтио или пропилтио; указанной выше C1-C7 алкиламиногруппой может быть этиламино или диэтиламино.

Согласно настоящему изобретению, Р представляет собой атом водорода, или

Р представляет собой

новые липидные соединения, патент № 2509071

где Р1, Р2 и Р 3 выбраны из атома водорода, алкильной группы и С1422 алкенильной группы, где алкильная и алкенильная группы, необязательно, замещены гидроксигруппой, или

Р представляет собой

новые липидные соединения, патент № 2509071

Р представляет собой

новые липидные соединения, патент № 2509071

Р представляет собой

новые липидные соединения, патент № 2509071

Примерами соединений согласно изобретению являются такие, у которых Р представляет собой водород, и Y является С20 алкенилом с 6 двойными связями, прерываемыми метиленовой группой, имеющими Z-конфигурацию, где:

одной из групп R1 и R2 является метил, и другой является атом водорода;

одной из групп R 1 и R2 является этил, и другой является атом водорода;

одной из групп R1 и R 2 является пропил, и другой является атом водорода;

одной из групп R1 и R2 является метокси, и другой является атом водорода;

одной из групп R1 и R2 является этокси, и другой является атом водорода;

одной из групп R 1 и R2 является пропокси, и другой является атом водорода;

одной из групп R1 и R2 является тиометил, и другой является атом водорода;

одной из групп R1 и R2 является тиоэтил, и другой является атом водорода;

одной из групп R1 и R2 является тиопропил, и другой является атом водорода;

одной из групп R1 и R2 является этиламино, и другой является атом водорода;

одной из групп R1 и R2 является бензил, и другой является атом водорода;

одной из групп R1 и R2 является диэтиламино, и другой является атом водорода; или

одной из групп R1 и R2 является амино, и другой является атом водорода.

Другими примерами соединений согласно изобретению являются такие, у которых Р является водородом, и Y является С20 алкенилом с 5 двойными связями, прерываемыми метиленовой группой, имеющими Z-конфигурацию, где:

одной из групп R1 и R2 является метил, и другой является атом водорода;

одной из групп R1 и R2 является этил, и другой является атом водорода;

одной из групп R1 и R2 является пропил, и другой является атом водорода;

одной из групп R1 и R2 является метокси, и другой является атом водорода;

одной из групп R1 и R2 является этокси, и другой является атом водорода;

одной из групп R1 и R2 является пропокси, и другой является атом водорода;

одной из групп R1 и R2 является бензил, и другой является атом водорода;

одной из групп R1 и R2 является тиометил, и другой является атом водорода;

одной из групп R1 и R2 является тиоэтил, и другой является атом водорода; или

одной из групп R 1 и R2 является тиопропил, и другой является атом водорода.

Другими примерами соединений согласно изобретению являются такие, у которых Р является водородом, и Y является С18 алкенилом с 5 двойными связями, прерываемыми метиленовой группой, имеющими Z-конфигурацию, где:

одной из групп R1 и R2 является метил, и другой является атом водорода;

одной из групп R1 и R2 является этил, и другой является атом водорода;

одной из групп R1 и R2 является пропил, и другой является атом водорода;

одной из групп R1 и R2 является метокси, и другой является атом водорода;

одной из групп R1 и R2 является этокси, и другой является атом водорода;

одной из групп R1 и R2 является пропокси, и другой является атом водорода;

одной из групп R1 и R2 является тиометил, и другой является атом водорода;

одной из групп R1 и R2 является тиоэтил, и другой является атом водорода;

одной из групп R1 и R2 является тиопропил, и другой является атом водорода;

одной из групп R1 и R2 является этиламино, и другой является атом водорода;

одной из групп R1 и R2 является бензил, и другой является атом водорода;

одной из групп R 1 и R2 является диэтиламино, и другой является атом водорода; или

одной из групп R1 и R2 является амино, и другой является атом водорода.

Дополнительными примерами соединений согласно изобретению являются такие, у которых Р является водородом, и Y является С16 алкенилом с 3 двойными связями, прерываемыми метиленовой группой, имеющими Z-конфигурацию, где:

одной из групп R1 и R2 является метил, и другой является атом водорода;

одной из групп R 1 и R2 является этил, и другой является атом водорода;

одной из групп R1 и R 2 является пропил, и другой является атом водорода;

одной из групп R1 и R2 является метокси, и другой является атом водорода;

одной из групп R1 и R2 является этокси, и другой является атом водорода;

одной из групп R 1 и R2 является пропокси, и другой является атом водорода;

одной из групп R1 и R2 является тиометил, и другой является атом водорода;

одной из групп R1 и R2 является тиоэтил, и другой является атом водорода;

одной из групп R1 и R2 является тиопропил, и другой является атом водорода;

одной из групп R1 и R2 является этиламино, и другой является атом водорода;

одной из групп R1 и R2 является бензил, и другой является атом водорода;

одной из групп R1 и R2 является диэтиламино, и другой является атом водорода; или

одной из групп R1 и R2 является амино, и другой является атом водорода.

В омега-3 липидном соединении формулы (I) согласно настоящему изобретению, R 1 и R2 могут быть одинаковыми или различными. Когда указанные группы являются различными, соединения формулы (I) могут существовать в стереоизомерных формах. Следует отметить, что изобретение охватывает все оптические изомеры соединений формулы (I) и их смеси, включая рацематы. Поэтому, настоящее изобретение включает, где Rx отличается от R2 , соединения формулы (I), которые являются рацемическими или энантиомерно чистыми, либо в виде (S)-, либо в виде (R)-энантиомера.

Настоящее изобретение также относится к омега-3 соединению формулы (I) для применения в качестве лекарственного средства или для диагностических целей, например, для позитрон-эмиссионной томографии (PET). Кроме того, соединения и композиции согласно настоящему изобретению могут быть использованы в качестве косметических продуктов, в частности, в качестве местного препарата для кожи. Такие препараты могут быть использованы для различных целей, включая лечение псориаза.

Кроме того, настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей омега-3 липидное соединение формулы (I). Фармацевтическая композиция может, содержать фармацевтически приемлемый носитель, эксципиент или разбавитель или любую их комбинацию, и подходящим образом может быть составлена для перорального введения, например, в виде капсулы, пакета-саше, в твердом виде или в виде порошка. Подходящей суточной дозировкой соединения формулы (I) является от 1 мг до 10 г указанного выше соединения; от 50 мг до 1 г указанного выше соединения или от 50 мг до 200 мг указанного выше соединения.

Настоящее изобретение также относится к липидной композиции, содержащей омега-3 липидное соединение формулы (I). Подходящим является, когда омега-3 липидное соединение присутствует в концентрации, составляющей по меньшей мере, 60% масс. или, по меньшей мере, 80% масс. липидной композиции. Липидная композиция также может включать омега-3 жирные спирты или их пролекарства, выбранные из (все-Z)-5,8,11,14,17-эйкозапентаен-1-ола (EPA), (все-Z)-4,7,10,13,16,19-докозагексаен-1-ола (DHA), (все-Z)-6,9,12,15,18-генэйкозапентаен-1-ола (HPA) и/или (все-Z)-7,10,13,16,19-докозапентаен-1-ола (DPA) или их производных, т.е. представленных в виде их альфа-замещенных производных, и/или фармацевтически приемлемый антиоксидант, например, токоферол.

Кроме того, изобретение относится к применению омега-3 липидного соединения формулы (I) для получения лекарственного средства для:

новые липидные соединения, патент № 2509071 активации или модуляции, по меньшей мере, одной из изоформ рецептора (PPAR) человека, активируемого пролифератором пероксисом, где указанный активируемый пролифератором пероксисом рецептор (PPAR) является активируемым пролифератором пероксисом рецептором (PPAR)новые липидные соединения, патент № 2509071 и/или новые липидные соединения, патент № 2509071 .

новые липидные соединения, патент № 2509071 лечения и/или предотвращения периферической инсулинорезистентности и/или состояния диабета.

новые липидные соединения, патент № 2509071 снижения уровня инсулина плазмы крови, глюкозы в крови и/или триглицеридов в сыворотке.

новые липидные соединения, патент № 2509071 лечения и/или предотвращения диабета 2 типа.

новые липидные соединения, патент № 2509071 предотвращения и/или лечения повышенных уровней триглицеридов, уровней LDL-холестерина (ЛПНП) и/или VLDL-холестерина (ЛПОНП).

новые липидные соединения, патент № 2509071 предотвращения и/или лечения гиперлипидемического состояния, например, гипертриглицеридемии (HTG).

новые липидные соединения, патент № 2509071 увеличения уровней HDL (ЛПВП) в сыворотке человека.

новые липидные соединения, патент № 2509071 лечения и/или предотвращения ожирения или состояния избыточной массы тела.

новые липидные соединения, патент № 2509071 уменьшения массы тела и/или предотвращения прибавления массы тела.

новые липидные соединения, патент № 2509071 лечения и/или предотвращения заболевания жировой инфильтрации печени, например, неалкогольной жировой инфильтрации печени (NAFLD).

новые липидные соединения, патент № 2509071 лечения инсулинорезистентности, гиперлипидемии и/или ожирения или состояния избыточной массы тела.

новые липидные соединения, патент № 2509071 получения лекарственного средства для лечения и/или предотвращения воспалительного заболевания или состояния.

Изобретение также относится к способам лечения и/или предотвращения перечисленных выше состояний, включающим введение млекопитающему, нуждающемуся в этом, по необходимости фармацевтически активного количества соединения формулы (I).

Кроме того, настоящее изобретение охватывает способы получения омега-3 липидных соединений формулы (I).

Подробное описание изобретения

Исследование показывает, что введение заместителя в новые липидные соединения, патент № 2509071 -положение полиненасыщенных жирных кислот увеличивает их аффинность к ядерным рецепторам и, в частности, к рецепторам PPAR. Поскольку PPAR являются ключевыми регуляторами активности гомеостаза и воспаления, большинство исследований было направлено на разработку синтетических лигандов рецепторов PPAR.

Функциональная группа карбоновой кислоты ПНЖК является важной для связывания с мишенью в PPAR, но данная ионизуемая группа может мешать лекарственному средству пересекать клеточные мембраны стенки кишечника. В связи с этим, функциональные группы карбоновых кислот в лекарственных средствах часто защищены в виде сложного эфира. Менее полярная сложноэфирная группа может пересекать мембраны жировых клеток, и в свое время в кровотоке она может быть гидролизована до свободной кислоты эстеразами в крови.

Также возможно, что ферменты плазмы не гидролизуют указанные сложные эфиры достаточно быстро, и что превращение сложного эфира в свободную кислоту, главным образом, происходит последовательно в печени. Такой же эффект наблюдается для этиловых эфиров полиненасыщенных жирных кислот, которые гидролизуются до свободной кислоты in vivo.

Поскольку 2-замещенные производные полиненасыщенных жирных кислот имеют потенциал для применения их в терапевтических целях, соединения согласно настоящему изобретению являются новыми пролекарствами новые липидные соединения, патент № 2509071 -замещенных жирных кислот. Указанные пролекарства могут иметь улучшенное терапевтическое действие, повышенную биодоступность и способность пересекать клеточную мембрану.

Каждый подтип рецептора PPAR проявляет определенную картину экспрессии и перекрывания, кроме определенных биологических активностей. В то время как PPAR-новые липидные соединения, патент № 2509071 и PPAR-новые липидные соединения, патент № 2509071 , главным образом, присутствуют в печени и в жировой ткани, соответственно, PPAR-новые липидные соединения, патент № 2509071 широко экспрессирована. Вследствие различного распределения подтипов рецептора PPAR, лекарственные средства, нацеливающиеся на указанные рецепторы, должны нацеливаться на ткань, где желаемый рецептор экспрессируется. Варьирование функциональной группы в добавление к варьированию длины цепи и числа двойных связей может придать соединениям настоящего изобретения свойство тканевой специфичности.

Характерные варианты осуществления изобретения включают омега-3 полиненасыщенные спирты или их пролекарства, которые замещены в положении 2. Кроме того, липидная композиция, содержащая омега-3 соединения согласно изобретению, может снизить уровни триглицеридов и холестерина, и в то же время повысить уровни HDL (ЛПВП). Фармацевтический продукт согласно изобретению также может оказать эффективное действие на воспалительные заболевания, развитие нервной системы и зрительные функции.

Номенклатура и терминология

Жирные кислоты являются углеводородами с прямой цепью, имеющие карбоксильную (СООН) группу у одного конца (новые липидные соединения, патент № 2509071 ) и (обычно) метильную группу у другого (новые липидные соединения, патент № 2509071 )-конца. Жирные кислоты названы по положению первой двойной связи от новые липидные соединения, патент № 2509071 -конца. Термин новые липидные соединения, патент № 2509071 -3 (омега-3) означает, что первая двойная связь присутствует как третья углерод-углеродная связь от концевой СН3 -группы (новые липидные соединения, патент № 2509071 ) углеродной цепи. Однако согласно химической номенклатуре, нумерация атомов углерода начинается от новые липидные соединения, патент № 2509071 -конца.

новые липидные соединения, патент № 2509071

Согласно настоящему изобретению, карбоксильная группа заменена на новую функциональную группу в виде спирта или его пролекарства.

Как используют в описании, выражение новые липидные соединения, патент № 2509071 двойные связи, прерываемые метиленовой группойновые липидные соединения, патент № 2509071 относится к случаю, когда метиленовая группа расположена между двумя раздельными двойными связями в углеродной цепи омега-3 липидного соединения.

В данном описании, термины новые липидные соединения, патент № 2509071 2-замещенныйновые липидные соединения, патент № 2509071 , замещенный в положении 2 и новые липидные соединения, патент № 2509071 замещенный у углерода 2, считая от функциональной группы омега-3 липидного соединенияновые липидные соединения, патент № 2509071 относятся к замещению у атома углерода, обозначенного 2 в соответствии с упомянутой выше нумерацией углеродной цепи. Альтернативно, такое замещение может быть названо новые липидные соединения, патент № 2509071 2-замещениеновые липидные соединения, патент № 2509071 .

В данном описании, термин новые липидные соединения, патент № 2509071 омега-3 липидное соединениеновые липидные соединения, патент № 2509071 (соответствующий новые липидные соединения, патент № 2509071 -3 или n-3) относится к липидному соединению, имеющему первую двойную связь у третьей углерод-углеродной связи от новые липидные соединения, патент № 2509071 -конца углеродной цепи, как определено выше.

Основной идеей настоящего изобретения является омега-3 липидное соединение формулы (I):

новые липидные соединения, патент № 2509071

где

R1 и R2 являются одинаковыми или разными и выбраны из атома водорода, гидроксигруппы, алкильной группы, атома галогена, алкоксигруппы, ацилоксигруппы, ацильной группы, алкенильной группы, алкинильной группы, арильной группы, алкилтиогруппы, алкоксикарбонильной группы, карбоксигруппы, алкилсульфинильной группы, алкилсульфонильной группы, аминогруппы и алкиламиногруппы;

Р представляет собой атом водорода, или

Р представляет собой

новые липидные соединения, патент № 2509071

где Р1, Р2 и Р 3 выбраны из атома водорода, алкильной группы и С1422 алкенильной группы, где алкильная и алкенильная группы, необязательно, замещены гидроксигруппой, или

Р представляет собой

новые липидные соединения, патент № 2509071

Р представляет собой

новые липидные соединения, патент № 2509071

Р представляет собой

новые липидные соединения, патент № 2509071 ; и

Y является С14 22 алкенильной группой, по меньшей мере, с одной двойной связью, имеющей E- и/или Z-конфигурацию;

или его фармацевтически приемлемый комплекс, сольват, соль или пролекарство, при условии, что R1 и R2 не являются одновременно атомом водорода.

Полученное соединение является 2-замещенным омега-3 липидным соединением, т.е. омега-3 липидным соединением, замещенным в положении 2 у углеродного атома углеродной цепи, считая от карбонильного конца. Точнее, полученное соединение является 2-замещенным полиненасыщенным омега-3 спиртом или его пролекарством. Типично, пролекарства относятся к омега-3 липидным соединениям формулы (II):

новые липидные соединения, патент № 2509071

где

- R3 является С16 алкилом.

Другие характерные пролекарства включают:

новые липидные соединения, патент № 2509071

новые липидные соединения, патент № 2509071

Другие характерные варианты осуществления изобретения включают следующие омега-3 производные, замещенные в положении 2:

новые липидные соединения, патент № 2509071 (все-Z)-4,7,10,13,16,19-докозагексаен-1-ол,

новые липидные соединения, патент № 2509071 (все-Z)-5,8,11,14,17-эйкозапентаен-1-ол,

новые липидные соединения, патент № 2509071 (все-Z)-9,12,15-октадекатриен-1-ол,

новые липидные соединения, патент № 2509071 (все-Z)-6,9,12,15-октадекатетраен-1-ол,

новые липидные соединения, патент № 2509071 (все-Z)-7,10,13,16,19-докозапентаен-1-ол,

новые липидные соединения, патент № 2509071 (все-Z)-11,14,17-эйкозатриен-1-ол,

новые липидные соединения, патент № 2509071 (все-Z)-6,9,12,15,18,21-тетракозагексаен-1-ол,

новые липидные соединения, патент № 2509071 (4E, 8Z, 11Z, 14Z, 17Z)-эйкозапентаен-1-ол,

новые липидные соединения, патент № 2509071 (5E, 8Z, 11Z, 14Z, 17Z)-эйкозапентаен-1-ол,

новые липидные соединения, патент № 2509071 (все-Z)-8,11,14,17-эйкозатетраен-1-ол, и

новые липидные соединения, патент № 2509071 (4E, 7Z, 10Z, 13Z, 16Z, 19Z)-докозагексаен-1-ол.

Среди возможных заместителей, перечисленных выше относительно R1 и R2, низшие алкильные группы, в частности, метильные и этильные группы, являются предпочтительными вариантами осуществления изобретения. Другими характерными заместителями являются такие заместители, как низшие алкоксигруппы или низшие алкилтиогруппы, например, имеющие 1-3 атома углерода. Замещение либо R1, либо R2 любым одним из указанных выше заместителей, в то время как другой является водородом, как полагают, приводит к самому эффективному результату.

Характерные омега-3 полиненасыщенные липиды, которые могут быть замещены в положении 2, включают (все-Z)-4,7,10,13,16,19-докозагексаен-1-ол, (все-Z)-5,8,11,14,17-эйкозапентаен-1-ол, (все-Z)-7,10,13,16,19-докозапентаен-1-ол и (все-Z)-9,12,15-октадекатриен-1-ол. Подходящие заместители включают атом водорода и низшие алкильные группы, предпочтительно имеющие 1-3 атома углерода и более предпочтительно 2-3 атома углерода.

Омега-3 липидные соединения, т.е. замещенные омега-3 спирты и их потенциальные пролекарства разделены на следующие категории А-Н:

Категория А

(все-Z)-4,7,10,13,16,19-докозагексаен-1-ол, или его пролекарство, замещенный в положении 2, считая от функциональной группы:

новые липидные соединения, патент № 2509071

Y=С20 алкенил с 6 двойными связями, прерываемыми метиленовой группой, в Z-конфигурации.

Категория В

(все-Z)-5,8,11,14,17-эйкозапентаен-1-ол, или его пролекарство, замещенный в положении 2, считая от функциональной группы:

новые липидные соединения, патент № 2509071

Y=С18 алкенил с 5 двойными связями, прерываемыми метиленовой группой, в Z-конфигурации.

Категория С

(все-Z)-9,12,15-октадекатриен-1-ол или его пролекарство, замещенный в положении 2, считая от функциональной группы:

новые липидные соединения, патент № 2509071

Y=С16 алкенил с 3 двойными связями, прерываемыми метиленовой группой, в Z-конфигурации.

Категория D

(все-Z)-7,10,13,16,19-докозапентаен-1-ол, или его пролекарство, замещенный в положении 2, считая от функциональной группы:

новые липидные соединения, патент № 2509071

Y=С20 алкенил с 5 двойными связями, прерываемыми метиленовой группой, в Z-конфигурации.

Категория Е

(4E, 8Z, 11Z, 14Z, 17Z)-эйкозапентаен-1-ол, или его пролекарство, замещенный в положении 2, считая от функциональной группы:

новые липидные соединения, патент № 2509071

Y=С18 алкенил с 5 двойными связями.

Категория F

(все-Z)-11,14,17-эйкозатриен-1-ол или его пролекарство, замещенный в положении 2, считая от функциональной группы:

новые липидные соединения, патент № 2509071

Y=С18 алкенил с 3 двойными связями, прерываемыми метиленовой группой, в Z-конфигурации.

Категория G

(4Е, 7Z, 10Z, 13Z, 16Z, 19Z)-докозагексаен-1-ол или его пролекарство, замещенный в положении 2, считая от функциональной группы:

новые липидные соединения, патент № 2509071

Y=С20 алкенил с 6 двойными связями.

Категория Н

(5E, 8Z, 11Z, 14Z, 17Z)-эйкозапентаен-1-ол или его пролекарство, замещенный в положении 2, считая от функциональной группы:

новые липидные соединения, патент № 2509071

Y=С18 алкенил с 5 двойными связями,

где Р является -СН2СООН.

Категория I

новые липидные соединения, патент № 2509071 -Замещенные омега-3 липидные соединения, где Р представляет собой:

новые липидные соединения, патент № 2509071

где Р1, Р2 и Р 3 каждый является атомом водорода, и где R1, R2 и Y определены выше в описании.

Категория J

новые липидные соединения, патент № 2509071 -Замещенные омега-3 липидные соединения, где Р представляет собой:

новые липидные соединения, патент № 2509071

где Р1, Р2 и Р 3 каждый является метильной группой, и где R1 , R2 и Y определены в описании выше.

Категория К

новые липидные соединения, патент № 2509071 -Замещенные омега-3 липидные соединения, где Р представляет собой:

новые липидные соединения, патент № 2509071

где Р1 является этильной группой, замещенной гидроксигруппой, Р2 и Р3 каждый является атомом водорода, и где R1, R2 и Y определены выше в описании.

Категория L

новые липидные соединения, патент № 2509071 -Замещенные омега-3 липидные соединения, где Р представляет собой:

новые липидные соединения, патент № 2509071

где R1, R2 и Y определены в описании выше.

Категория М

новые липидные соединения, патент № 2509071 -Замещенные омега-3 липидные соединения, где Р представляет собой:

новые липидные соединения, патент № 2509071

где R1, R2 и Y определены в описании выше.

Категория N

новые липидные соединения, патент № 2509071 -Замещенные омега-3 липидные соединения, где Р представляет собой:

новые липидные соединения, патент № 2509071

где Р1, Р2 и Р 3 каждый является метильной группой.

Категория О

новые липидные соединения, патент № 2509071 -Замещенные омега-3 липидные соединения, где Р представляет собой:

новые липидные соединения, патент № 2509071

где Р1 является алкенильной группой, и Р2 и Р3 каждый является атомом водорода, и где R1, R2 и Y определены в описании выше.

Категория А - примеры (1)-(8):

Для всех примеров (1)-(8):

Р является водородом.

Y является C20 алкенилом с 6 двойными связями, прерываемыми метиленовой группой

новые липидные соединения, патент № 2509071

(все-Z)-2-метил-4,7,10,13,16,19-докозагексаен-1-ол (1)

R1 = метил и R2 = атом водорода, или

R2 = метил и R1 = атом водорода

новые липидные соединения, патент № 2509071

(все-Z)-2-этил-4,7,10,13,16,19-докозагексаен-1-ол (2)

R1 = этил и R2 = атом водорода, или

R2 = этил и R1 = атом водорода

новые липидные соединения, патент № 2509071

(все-Z)-2-пропил-4,7,10,13,16,19-докозагексаен-1-ол (3)

R1 = пропил и R2 = атом водорода, или

R2 = пропил и R 1 = атом водорода

новые липидные соединения, патент № 2509071

(все-Z)-2-метокси-4,7,10,13,16,19-докозагексаен-1-ол (4)

R1 = метокси и R2 = атом водорода, или

R2 = метокси и R1 = атом водорода

новые липидные соединения, патент № 2509071

(все-Z)-2-этокси-4,7,10,13,16,19-докозагексаен-1-ол (5)

R1 = этокси и R2 = атом водорода, или

R2 = этокси и R 1 = атом водорода

новые липидные соединения, патент № 2509071

(все-Z)-2-пропокси-4,7,10,13,16,19-докозагексаен-1-ол (6)

R1 = пропокси и R2 = атом водорода, или

R2 = пропокси и R1 = атом водорода

новые липидные соединения, патент № 2509071

(все-Z)-2-тиометил-4,7,10,13,16,19-докозагексаен-1-ол (7)

R1 = тиометил и R2 = атом водорода, или

R2 = тиометил и R1 = атом водорода

новые липидные соединения, патент № 2509071

(все-Z)-2-тиоэтил-4,7,10,13,16,19-докозагексаен-1-ол (8)

R1 = тиоэтил и R2 = атом водорода, или

R2 = тиоэтил и R1 = атом водорода

Категория В - примеры (9)-(17):

Для всех примеров (9)-(17):

Р = атом водорода

Y=С18 алкенил с 5 двойными связями, прерываемыми метиленовой группой, в Z-конфигурации.

новые липидные соединения, патент № 2509071

(все-Z)-2-метил-5,8,11,14,17-эйкозапентаен-1-ол (9)

R1 = метил и R2 = атом водорода, или

R2 = метил и R1 = атом водорода

новые липидные соединения, патент № 2509071

(все-Z)-2-этил-5,8,11,14,17-эйкозапентаен-1-ол (10)

R1 = этил и R2 = атом водорода, или

R2 = этил и R1 = атом водорода

новые липидные соединения, патент № 2509071

(все-Z)-2-пропил-5,8,11,14,17-эйкозапентаен-1-ол (11)

R1 = пропил и R2 = атом водорода, или

R2 = пропил и R 1 = атом водорода

новые липидные соединения, патент № 2509071

(все-Z)-2-метил-5,8,l1,14,17-эйкозапентаен-1-ол (12)

R1 = метокси и R2 = атом водорода, или

R2 = метокси и R1 = атом водорода

новые липидные соединения, патент № 2509071

(все-Z)-2-этокси-5,8,11,14,17-эйкозапентаен-1-ол (13)

R1 = этокси и R2 = атом водорода, или

R2 = этокси и R 1 = атом водорода

новые липидные соединения, патент № 2509071

(все-Z)-2-пропокси-5,8,11,14,17-эйкозапентаен-1-ол (14)

R1 = пропокси и R2 = атом водорода, или

R2 = пропокси и R1 = атом водорода

новые липидные соединения, патент № 2509071

(все-Z)-2-тиометил-5,8,11,14,17-эйкозапентаен-1-ол (15)

R1 = метилтио и R2 = атом водорода, или

R2 = метилтио и R1 = атом водорода

новые липидные соединения, патент № 2509071

(все-Z)-2-тиоэтил-5,8,11,14,17-эйкозапентаен-1-ол (16)

R1 = этилтио и R2 = атом водорода, или

R2 = этилтио и R1 = атом водорода

новые липидные соединения, патент № 2509071

(все-Z)-2-тиопропил-5,8,11,14,17-эйкозапентаен-1-ол (17)

R1 = пропилтио и R2 = атом водорода, или

R2 = пропилтио и R1 = атом водорода

Категория С - примеры (18)-(26):

Для всех примеров (18)-(26):

Р = атом водорода

Y=С16 алкенил с 3 двойными связями, прерываемыми метиленовой группой, в Z-конфигурации

новые липидные соединения, патент № 2509071

(все-Z)-2-метил-9,12,15-октадекатриен-1-ол (18)

R1 = метил и R2 = атом водорода, или

R2 = метил и R 1 = атом водорода

новые липидные соединения, патент № 2509071

(все-Z)-2-этил-9,12,15-октадекатриен-1-ол (19)

R1 = этил и R2 = атом водорода, или

R2 = этил и R1 = атом водорода

новые липидные соединения, патент № 2509071

(все-Z)-2-пропил-9,12,15-октадекатриен-1-ол (20)

R1 = пропил и R2 = атом водорода, или

R2 = пропил и R 1 = атом водорода

новые липидные соединения, патент № 2509071

(все-Z)-2-метокси-9,12,15-октадекатриен-1-ол (21)

R1 = метокси и R2 = атом водорода, или

R2 = метокси и R1 = атом водорода

новые липидные соединения, патент № 2509071

(все-Z)-2-этокси-9,12,15-октадекатриен-1-ол (22)

R1 = этокси и R2 = атом водорода, или

R2 = этокси и R 1 = атом водорода

новые липидные соединения, патент № 2509071

(все-Z)-2-пропокси-9,12,15-октадекатриен-1-ол (23)

R1 = пропокси и R2 = атом водорода, или

R2 = пропокси и R1 = атом водорода

новые липидные соединения, патент № 2509071

(все-Z)-2-тиометил-9,12,15-октадекатриен-1-ол (24)

R1 = метилтио и R2 = атом водорода, или

R2 = метилтио и R1 = атом водорода

новые липидные соединения, патент № 2509071

(все-Z)-2-тиоэтил-9,12,15-октадекатриен-1-ол (25)

R1 = этилтио и R2 = атом водорода, или

R2 = этилтио и R1 = атом водорода

новые липидные соединения, патент № 2509071

(все-Z)-2-тиопропил-9,12,15-октадекатриен-1-ол (26)

R1 = пропилтио и R2 = атом водорода, или

R2 = пропилтио и R1 = атом водорода

Категория D - примеры (27)-(35):

Для всех примеров (27)-(35):

Р = атом водорода

Y=С20 алкенил с 5 двойными связями, прерываемыми метиленовой группой, в Z-конфигурации

новые липидные соединения, патент № 2509071

(все-Z)-2-метил-7,10,13,16,19-докозапентаен-1-ол (27)

R1 = метил и R2 = атом водорода, или

R2 = метил и R 1 = атом водорода

новые липидные соединения, патент № 2509071

(все-Z)-2-этил-7,10,13,16,19-докозапентаен-1-ол (28)

R1 = этил и R2 = атом водорода, или

R2 = этил и R1 = атом водорода

новые липидные соединения, патент № 2509071

(все-Z)-2-пропил-7,10,13,16,19-докозапентаен-1-ол (29)

R1 = пропил и R2 = атом водорода, или

R2 = пропил и R 1 = атом водорода

новые липидные соединения, патент № 2509071

(все-Z)-2-метокси-7,10,13,16,19-докозапентаен-1-ол (30)

R1 = метокси и R2 = атом водорода, или

R2 = метокси и R1 = атом водорода

новые липидные соединения, патент № 2509071

(все-Z)-2-этокси-7,10,13,16,19-докозапентаен-1-ол (31)

R1 = этокси и R2 = атом водорода, или

R2 = этокси и R 1 = атом водорода

новые липидные соединения, патент № 2509071

(все-Z)-2-пропокси-7,10,13,16,19-докозапентаен-1-ол (32)

R1 = пропокси и R2 = атом водорода, или

R2 = пропокси и R1 = атом водорода

новые липидные соединения, патент № 2509071

(все-Z)-2-тиометил-7,10,13,16,19-докозапентаен-1-ол (33)

R1 = метилтио и R2 = атом водорода, или

R2 = метилтио и R1 = атом водорода

новые липидные соединения, патент № 2509071

(все-Z)-2-тиоэтил-7,10,13,16,19-докозапентаен-1-ол (34)

R1 = этилтио и R2 = атом водорода, или

R2 = этилтио и R1 = атом водорода

новые липидные соединения, патент № 2509071

(все-Z)-2-тиопропил-7,10,13,16,19-докозапентаен-1-ол (35)

R1 = пропилтио и R2 = атом водорода, или

R2 = пропилтио и R1 = атом водорода

Категория Е - примеры (36)-(44):

Для всех примеров (36)-(44):

Y = С18 алкенил с 5 двойными связями

Р = атом водорода

новые липидные соединения, патент № 2509071

(4Е, 8Z, 11Z, 14Z, 17Z)-2-метилэйкозапентаен-1-ол (36)

R1 = метил и R2 = атом водорода, или

R2 = метил и R 1 = атом водорода

новые липидные соединения, патент № 2509071

(4Е, 8Z, 11Z, 14Z, 17Z)-2-этилэйкозапентаен-1-ол (37)

R1 = этил и R2 = атом водорода, или

R2 = этил и R1 = атом водорода

новые липидные соединения, патент № 2509071

(4Е, 8Z, 11Z, 14Z, 17Z)-2-пропилэйкозапентаен-1-ол (38)

R1 = пропил и R2 = атом водорода, или

R2 = пропил и R 1 = атом водорода

новые липидные соединения, патент № 2509071

(4Е, 8Z, 11Z, 14Z, 17Z)-2-метоксиэйкозапентаен-1-ол (39)

R1 = метокси и R2 = атом водорода, или

R2 = метокси и R1 = атом водорода

новые липидные соединения, патент № 2509071

(4Е, 8Z, 11Z, 14Z, 17Z)-2-этоксиэйкозапентаен-1-ол (40)

R1 = этокси и R2 = атом водорода, или

R2 = этокси и R 1 = атом водорода

новые липидные соединения, патент № 2509071

(4Е, 8Z, 11Z, 14Z, 17Z)-2-пропоксиэйкозапентаен-1-ол (41)

R1 = пропокси и R2 = атом водорода, или

R2 = пропокси и R1 = атом водорода

новые липидные соединения, патент № 2509071

(4Е, 8Z, 11Z, 14Z, 17Z)-2-тиометилэйкозапентаен-1-ол (42)

R1 = метилтио и R2 = атом водорода, или

R2 = метилтио и R1 = атом водорода

новые липидные соединения, патент № 2509071

(4Е, 8Z, 11Z, 14Z, 17Z)-2-тиоэтилэйкозапентаен-1-ол (43)

R1 = этилтио и R2 = атом водорода, или

R2 = этилтио и R1 = атом водорода

новые липидные соединения, патент № 2509071

(4Е, 8Z, 11Z, 14Z, 17Z)-2-тиопропилэйкозапентаен-1-ол (44)

R1 = пропилтио и R2 = атом водорода, или

R2 = пропилтио и R1 = атом водорода

Категория F - примеры (45)-(54):

Для всех примеров:

Y=С18 алкенил с 3 двойными связями, прерываемыми метиленовой группой, в Z-конфигурации

Р = атом водорода

новые липидные соединения, патент № 2509071

(все-Z)-2-этил,2-гидроксиметил-11,14,17-эйкозатриен-1-ол (45)

R1 = этил и R2 = гидрокси, или

R2 = гидрокси и R1 = этил

новые липидные соединения, патент № 2509071

(все-Z)-2-метил-11,14,17-эйкозатриен-1-ол (46)

R1 = метил и R2 = атом водорода, или

R2 = метил и R 1 = атом водорода

новые липидные соединения, патент № 2509071

(все-Z)-2-этил-11,14,17-эйкозатриен-1-ол (47)

R1 = этил и R2 = атом водорода, или

R2 = этил и R1 = атом водорода

новые липидные соединения, патент № 2509071

(все-Z)-2-пропил-11,14,17-эйкозатриен-1-ол (48)

R1 = пропил и R2 = атом водорода, или

R2 = метил и R 1 = атом водорода

новые липидные соединения, патент № 2509071

(все-Z)-2-метокси-11,14,17-эйкозатриен-1-ол (49)

R1 = метокси и R2 = атом водорода, или

R2 = метокси и R1 = атом водорода

новые липидные соединения, патент № 2509071

(все-Z)-2-этокси-11,14,17-эйкозатриен-1-ол (50)

R1 = этокси и R2 = атом водорода, или

R2 = этокси и R 1 = атом водорода

новые липидные соединения, патент № 2509071

(все-Z)-2-пропокси-11,14,17-эйкозатриен-1-ол (51)

R1 = пропокси и R2 = атом водорода, или

R2 = пропокси и R1 = атом водорода

новые липидные соединения, патент № 2509071

(все-Z)-2-тиометил-11,14,17-эйкозатриен-1-ол (52)

R1 = метилтио и R2 = атом водорода, или

R2 = метилтио и R1 = атом водорода

новые липидные соединения, патент № 2509071

(все-Z)-2-тиоэтил-11,14,17-эйкозатриен-1-ол (53)

R1 = этилтио и R2 = атом водорода, или

R2 = этилтио и R1 = атом водорода

новые липидные соединения, патент № 2509071

(все-Z)-2-тиопропил-11,14,17-эйкозатриен-1-ол (54)

R1 = пропилтио и R2 = атом водорода, или

R2 = пропилтио и R1 = атом водорода

Категория G - примеры (55)-(63):

Для всех примеров (55)-(63):

Y=С20 алкенил с 6 двойными связями

Р = атом водорода

новые липидные соединения, патент № 2509071

(4E, 7Z, 10Z, 13Z, 16Z, 19Z)-2-метилдокозагексаен-1-ол (55)

R1 = метил и R2 = атом водорода, или

R2 = метил и R 1 = атом водорода

новые липидные соединения, патент № 2509071

(4E, 7Z, 10Z, 13Z, 16Z, 19Z)-2-этилдокозагексаен-1-ол (56)

R1 = этил и R2 = атом водорода, или

R2 = этил и R1 = атом водорода

новые липидные соединения, патент № 2509071

(4E, 7Z, 10Z, 13Z, 16Z, 19Z)-2-пропилдокозагексаен-1-ол (57)

R1 = пропил и R2 = атом водорода, или

R2 = пропил и R 1 = атом водорода

новые липидные соединения, патент № 2509071

(4E, 7Z, 10Z, 13Z, 16Z, 19Z)-2-метоксидокозагексаен-1-ол (58)

R1 = метокси и R2 = атом водорода, или

R2 = метокси и R1 = атом водорода

новые липидные соединения, патент № 2509071

(4E, 7Z, 10Z, 13Z, 16Z, 19Z)-2-этоксидокозагексаен-1-ол (59)

R1 = этокси и R2 = атом водорода, или

R2 = этокси и R 1 = атом водорода

новые липидные соединения, патент № 2509071

(4E, 7Z, 10Z, 13Z, 16Z, 19Z)-2-пропоксидокозагексаен-1-ол (60)

R1 = пропокси и R2 = атом водорода, или

R2 = пропокси и R1 = атом водорода

новые липидные соединения, патент № 2509071

(4E, 7Z, 10Z, 13Z, 16Z, 19Z)-2-тиометилдокозагексаен-1-ол (61)

R1 = метилтио и R2 = атом водорода, или

R2 = метилтио и R1 = атом водорода

новые липидные соединения, патент № 2509071

(4E, 7Z, 10Z, 13Z, 16Z, 19Z)-2-тиоэтилдокозагексаен-1-ол (62)

R1 = этилтио и R2 = атом водорода, или

R2 = этилтио и R1 = атом водорода

новые липидные соединения, патент № 2509071

(4E, 7Z, 10Z, 13Z, 16Z, 19Z)-2-тиопропилдокозагексаен-1-ол (63)

R1 = пропилтио и R2 = атом водорода, или

R2 = пропилтио и R1 = атом водорода

Категория Н - примеры (64)-(66):

Для всех примеров (64)-(66):

Y=С18 алкенил с 5 двойными связями

Р = атом водорода

новые липидные соединения, патент № 2509071

(5E, 8Z, 11Z, 14Z, 17Z)-2-метилэйкозапентаен-1-ол (64)

R1 = метил и R2 = атом водорода, или

R2 = метил и R 1 = атом водорода

новые липидные соединения, патент № 2509071

(5E, 8Z, 11Z, 14Z, 17Z)-2-этилэйкозапентаен-1-ол (65)

R1 = этил и R2 = атом водорода, или

R2 = этил и R1 = атом водорода

новые липидные соединения, патент № 2509071

(5E, 8Z, 11Z, 14Z, 17Z)-2-этоксиэйкозапентаен-1-ол (66)

R1 = этокси и R2 = атом водорода, или

R2 = этокси и R 1 = атом водорода

Категория I - примеры (67)-(69):

Для всех примеров (67)-(69):

новые липидные соединения, патент № 2509071

(все-Z)-2-этил-4,7,10,13,16,19-докозагексаен-1-ол-ацетат (67)

Y является С20 алкенилом с 6 двойными связями, прерываемыми метиленовой группой,

R1 = этил и R2 = атом водорода, или

R2 = этил и R1 = атом водорода

новые липидные соединения, патент № 2509071

(все-Z)-2-этил-5,8,11,14,17-эйкозапентаен-1-ол-ацетат (68)

Y=С18 алкенил с 5 двойными связями, прерываемыми метиленовой группой, в Z-конфигурации

R1 = этил и R2 = атом водорода, или

R2 = этил и R1 = атом водорода

новые липидные соединения, патент № 2509071

(все-Z)-2-этил-9,12,15-октадекатриен-1-ол-ацетат (69)

Y=С16 алкенил с 3 двойными связями, прерываемыми метиленовой группой, в Z-конфигурации

R1 = этил и R2 = атом водорода, или

R2 = этил и R1 = атом водорода

Категория J - примеры (70)-(72):

Для всех примеров (70)-(72):

новые липидные соединения, патент № 2509071

(все-Z)-2-этил-4,7,10,13,16,19-докозагексаен-1-ол-пивалоат (70)

Y=С20 алкенил с 6 двойными связями, прерываемыми метиленовой группой,

R1 = этил и R2 = атом водорода, или

R2 = этил и R1 = атом водорода

новые липидные соединения, патент № 2509071

(все-Z)-2-этил-5,8,11,14,17-эйкозапентаен-1-ол-пивалоат (71)

Y=С18 алкенил с 5 двойными связями, прерываемыми метиленовой группой, в Z-конфигурации

R1 = этил и R2 = атом водорода, или

R2 = этил и R1 = атом водорода

новые липидные соединения, патент № 2509071

(все-Z)-2-этил-9,12,15-октадекатриен-1-ол-пивалоат (72)

Y=С16 алкенил с 3 двойными связями, прерываемыми метиленовой группой, в Z-конфигурации

R1 = этил и R2 = атом водорода, или

R2 = этил и R1 = атом водорода

Категория K - примеры (73)-(75):

Для всех примеров (73)-(75):

новые липидные соединения, патент № 2509071

(все-Z)-2-этил-4,7,10,13,16,19-докозагексаен-1-ол-гемисукцинат (73)

Y=С20 алкенил с 6 двойными связями, прерываемыми метиленовой группой,

R1 = этил и R2 = атом водорода, или

R2 = этил и R1 = атом водорода

новые липидные соединения, патент № 2509071

(все-Z)-2-этил-5,8,11,14,17-эйкозапентаен-1-ол-гемисукцинат (74)

Y=С18 алкенил с 5 двойными связями, прерываемыми метиленовой группой, в Z-конфигурации

R1 = этил и R2 = атом водорода, или

R2 = этил и R1 = атом водорода

новые липидные соединения, патент № 2509071

(все-Z)-2-этил-9,12,15-октадекатриен-1-ол-гемисукцинат (75)

Y=С16 алкенил с 3 двойными связями, прерываемыми метиленовой группой, в Z-конфигурации

R1 = этил и R2 = атом водорода, или

R2 = этил и R1 = атом водорода

Категория L - примеры (76)-(78):

Для всех примеров (76)-(78):

новые липидные соединения, патент № 2509071

(все-Z)-2-этил-4,7,10,13,16,19-докозагексаен-1-ол-фосфонат (76)

Y=С20 алкенил с 6 двойными связями, прерываемыми метиленовой группой,

R1 = этил и R2 = атом водорода, или

R2 = этил и R1 = атом водорода

новые липидные соединения, патент № 2509071

(все-Z)-2-этил-5,8,11,14,17-эйкозапентаен-1-ол-фосфонат (77)

Y=С18 алкенил с 5 двойными связями, прерываемыми метиленовой группой, в Z-конфигурации

R1 = этил и R2 = атом водорода, или

R2 = этил и R1 = атом водорода

новые липидные соединения, патент № 2509071

(все-Z)-2-этил-9,12,15-октадекатриен-1-ол-фосфонат (78)

Y=С16 алкенил с 3 двойными связями, прерываемыми метиленовой группой, в Z-конфигурации

R1 = этил и R2 = атом водорода, или

R2 = этил и R1 = атом водорода

Категория M - примеры (79)-(81):

Для всех примеров (79)-(81):

новые липидные соединения, патент № 2509071

(все-Z)-2-этил-4,7,10,13,16,19-докозагексаен-1-ол-сульфонат (79)

Y=С20 алкенил с 6 двойными связями, прерываемыми метиленовой группой,

R1 = этил и R2 = атом водорода, или

R2 = этил и R1 = атом водорода

новые липидные соединения, патент № 2509071

(все-Z)-2-этил-5,8,11,14,17-эйкозапентаен-1-ол-сульфонат (80)

Y=С18 алкенил с 5 двойными связями, прерываемыми метиленовой группой, в Z-конфигурации

R1 = этил и R2 = атом водорода, или

R2 = этил и R1 = атом водорода

новые липидные соединения, патент № 2509071

(все-Z)-2-этил-9,12,15-октадекатриен-1-ол-сульфонат (81)

Y=С16 алкенил с 3 двойными связями, прерываемыми метиленовой группой, в Z-конфигурации

R1 = этил и R2 = атом водорода, или

R2 = этил и R1 = атом водорода

Категория N - примеры (82)-(84):

Для всех примеров (82)-(84):

новые липидные соединения, патент № 2509071

(все-Z)-2-этил-4,7,10,13,16,19-докозагексаен-1-ол-трет-бутилкарбонат (82)

Y=С20 алкенил с 6 двойными связями, прерываемыми метиленовой группой,

R1 = этил и R2 = атом водорода, или

R2 = этил и R1 = атом водорода

новые липидные соединения, патент № 2509071

(все-Z)-2-этил-5,8,11,14,17-эйкозапентаен-1-ол-трет-бутилкарбонат (83)

Y=С18 алкенил с 5 двойными связями, прерываемыми метиленовой группой, в Z-конфигурации

R1 = этил и R2 = атом водорода, или

R2 = этил и R1 = атом водорода

новые липидные соединения, патент № 2509071

(все-Z)-2-этил-9,12,15-октадекатриен-1-ол-трет-бутилкарбонат (84)

Y=С16 алкенил с 3 двойными связями, прерываемыми метиленовой группой, в Z-конфигурации

R1 = этил и R2 = атом водорода, или

R2 = этил и R1 = атом водорода

Категория O - примеры (85)-(86):

новые липидные соединения, патент № 2509071

(все-Z)-2-этил-5,8,11,14,17-эйкозапентаен-1-ол (все-Z)-2-этил-5,8,11,14,17-эйкозапентаеноат (85)

новые липидные соединения, патент № 2509071

Y=С18 алкенил с 5 двойными связями, прерываемыми метиленовой группой, в Z-конфигурации

R1 = этил и R2 = атом водорода, или

R2 = этил и R1 = атом водорода

новые липидные соединения, патент № 2509071

(все-Z)-2-этил-5,8,11,14,17-эйкозапентаен-1-ол (все-Z)-2-этил-5,8,11,14,17-эйкозапентаенилкарбонат (86)

новые липидные соединения, патент № 2509071

Y=С18 алкенил с 5 двойными связями, прерываемыми метиленовой группой, в Z-конфигурации

R1 = этил и R2 = атом водорода, или

R2 = этил и R1 = атом водорода

Способы получения соединений согласно изобретению

Способ (общий)

Все спирты согласно изобретению могут быть получены из их соответствующих карбоновых кислот или сложных эфиров в условиях восстановления.

2-замещенные омега-3 полиненасыщенные сложные эфиры или карбоновые кислоты могут быть восстановлены до их соответствующих спиртов путем использования реагента, который переносит гидрид к карбонильному соединению. Примерами таких восстанавливающих реагентов являются: литийалюминийгидриды, такие как LiAlH 4, LiAlH2(OCH2CH2OCH 3), LiAlH[OC(CH3)3]3 или боргидриды, такие как: LiBH4, Ca(BH4) 2. Подходящие растворители включают диэтиловый эфир или ТГФ, которые обычно используют в данной реакции восстановления в безводных условиях.

Схема (I)

новые липидные соединения, патент № 2509071

Кроме того, синтез 2-замещенного этил (все-Z)-4,7,10,13,16,19-докозагексаеноата описан в патентной заявке IB2006/001155.

Способ II: Получение сложных эфиров омега-3 полиненасыщенных спиртов

Самыми общими способами синтеза сложных эфиров являются способы посредством реакции спиртов с хлорангидридом или другими активированными производными карбоновой кислоты. Обычно в способах получения часто используют пиридин в качестве катализатора, когда имеет место взаимодействие спирта с хлорангидридом. 4-диметиламинопиридин (DMAP) также является приемлемым вариантом в качестве катализатора в данной реакции. Также возможно использовать реакцию этерификации Фишера, в которой спирт взаимодействует с карбоновой кислотой в присутствии кислотного катализатора.

Схема (II) иллюстрирует пример получения пролекарств омега-3 полиненасыщенных спиртов.

Схема (II)

новые липидные соединения, патент № 2509071

Способ III: Получение фосфонатов омега-3 полиненасыщенных спиртов

Фосфонаты, защищенные трет-бутилом, могут быть получены путем взаимодействия спиртов с ди-трет-бутил-диизопропилфосфорамидитом и перекисью водорода в присутствии тетразола. Удаление защитной группы с помощью трифторуксусной кислоты приводит к фосфонатам (схема III).

Схема (III)

новые липидные соединения, патент № 2509071

Способ IV: Получение сульфонатов омега-3 полиненасыщенных спиртов

Сульфонаты могут быть получены путем взаимодействия спиртов с пиридином × SO 3, как показано на схеме (IV).

Схема (IV)

новые липидные соединения, патент № 2509071

Способ V: Получение омега-3 полиненасыщенных сложных эфиров омега-3 полиненасыщенных спиртов

Общий способ включает взаимодействие одного эквивалента полиненасыщенной жирной кислоты с одним эквивалентом полиненасыщенного спирта в присутствии EDC (хлоргидрат 1-этил-3-[3-диметиламинопропил]карбодиимида) или другого активатора карбоновых кислот, и основания (подобного триэтиламину или диизопропилэтиламину) в соответствующем растворителе. Пример показан на схеме (V).

Схема (V)

новые липидные соединения, патент № 2509071

Карбонаты могут быть получены путем взаимодействия спирта с ди-трет-бутилдикарбонатом (Вос-О-Вос) в присутствии основания (подобного DMAP), как показано на схеме (VI).

Схема (VI)

новые липидные соединения, патент № 2509071

Протоколы синтеза

Получение 2-этил-4,7,10,13,16,19-докозагексаен-1-ола (липидное соединение 2):

Этил 2-этил-4,7,10,13,16,19-докозагексаеноат

новые липидные соединения, патент № 2509071

(PRB-2, 0,81 г, 2,11 ммоль) в 5 мл сухого ТГФ добавляли к перемешиваемой суспензии LAH (0,084 г, 2,21 ммоль) в 15 мл сухого ТГФ, температуру которой поддерживали при 0°С. Образовавшийся раствор перемешивали при 0°С в инертной атмосфере в течение 30 минут, добавляли 10% NH 4Cl (20 мл) и фильтровали через невысокий слой целита. Слой промывали водой (20 мл) и гептаном (20 мл), и слои разделяли. Водную фазу экстрагировали гептаном (20 мл), и объединенный органический слой промывали насыщенным раствором соли (20 мл) и сушили (MgSO 4). Очисткой флэш-хроматографией (гептан: EtOAc 9:1) получали 0,33 г (46%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла; 1Н ЯМР (200 МГц, CDCl3): новые липидные соединения, патент № 2509071 0,86-0,98 (м, 6H), 1,26-1,54 (м, 3H), 1,98-2,17 (м, 4H), 2,76-2,90 (м, 10H), 3,51 (д, 2H), 5,27-5,48 (м, 12H); 13 C-ЯМР (50 МГц, CDCl3): новые липидные соединения, патент № 2509071 11,29, 14,18, 20,47, 23,33, 25,46, 25,54, 25,57, 25,58, 25,60, 28,41, 42,50, 65,05, 126,94, 127,78, 128,01, 128,02, 128,07, 128,11, 128,17, 128,20, 128,48, 128,99, 131,93; МС (электрораспыление): 365,3 [M+Na].

(все-Z)-2-этил-4,7,10,13,16,19-докозагексаен-1-ол-ацетат

новые липидные соединения, патент № 2509071

Ацетилхлорид (5,64 мл, 65,6 ммоль) добавляли по каплям к перемешиваемой смеси (все-Z)-2-этил-4,7,10,13,16,19-докозагексаен-1-ола (20,4 г, 59,6 ммоль) и пиридина (46 мкл, 0,6 ммоль) в сухом ТГФ (200 мл) при 0°С. Смесь оставляли при комнатной температуре и перемешивали в течение ночи. Реакцию гасили насыщенным раствором NaHCO3 (120 мл), и образовавшуюся смесь экстрагировали гептаном (200 мл). Органический слой промывали водой (120 мл) и сушили (Na2SO4). Очистка флэш-хроматографией на силикагеле с элюцией смесью гептан/EtOAc 100:2,5-95:3-95:5 привела к 18 г (79%) указанного в заголовке соединения в виде желтого масла.

1Н ЯМР (300 МГц, CDCl 3): новые липидные соединения, патент № 2509071 0,90 (т, 3H, J=7,4 Гц), 0,95 (т, 3H, J=7,5 Гц), 1,35 (кв, 2H, J=7,2Гц), 1,64 (кв, 1H, J=6,4 Гц), 2,02 (c, 3H), 2,05-2,11 (м, 4H), 2,74-2,84 (м, 10H), 3,96 (д, 2H, J=5,9 Гц), 5,26-5,42 (м, 12H); 13C-ЯМР (75 МГц, CDCl3): новые липидные соединения, патент № 2509071 11,2, 14,2, 20,5, 20,9, 23,6, 25,5, 25,6, 28,4, 39,3, 66,4, 127,0, 127,4, 127,8, 128,0, 128,1, 128,17, 128,19, 128,2, 128,5, 129,4, 132,0, 171,2 (4 - сигналы невидимы); МС (электрораспыление): 407,3 [M+Na]+.

(все-Z)-2-этил-4,7,10,13,16,19-докозагексаен-1-ол-пивалоат

новые липидные соединения, патент № 2509071

Пивалоилхлорид (71 мкл, 0,58 ммоль) добавляли к смеси (все-Z)-2-этил-4,7,10,13,16,19-докозагексаен-1-ола (200 мг, 0,59 ммоль) и пиридина (0,05 мл, 0,62 ммоль) в сухом CH2Cl2 (2 мл), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере N2 в течение 42 часов. Реакционную смесь разбавляли диэтиловым эфиром (50 мл), промывали водой (20 мл) и насыщенным раствором соли (20 мл), сушили (Na2SO4) и упаривали в вакууме. Флэш-хроматографией на силикагеле с элюцией смесью гептан-гептан:EtOAc (100:1) получали 195 мг (79%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветной жидкости.

1Н ЯМР (200 МГц, CDCl3): новые липидные соединения, патент № 2509071 0,87-0,95 (м, 6Н), 1,18 (с, 9Н), 1,33-1,44 (м, 2Н), 1,58-1,73 (м, 1Н), 1,99-2,13 (м, 4Н), 2,78-2,83 (м, 10Н), 3,96 (д, J=5,6 Гц, 2Н), 5,23-5,48 (м, 12Н); МС (электрораспыление): 449 [M+Na] +.

(все-Z)-2-этил-4,7,10,13,16,19-докозагексаен-1-ол-гемисукцинат

новые липидные соединения, патент № 2509071

Смесь (все-Z)-2-этил-4,7,10,13,16,19-докозагексаен-1-ола (200 мг, 0,59 ммоль), ангидрида янтарной кислоты (65,9 мг, 0,66 ммоль) и DMAP (71,6 мг, 0,59 ммоль) в сухом ДМФА (2 мл) перемешивали при комнатной температуре в атмосфере N2 в течение 18 часов. Реакционную смесь разбавляли диэтиловым эфиром (50 мл), промывали 1 М HCl (20 мл) и насыщенным раствором соли (20 мл), сушили (Na2SO4) и упаривали в вакууме. Флэш-хроматографией на силикагеле с элюцией смесью гептан:EtOAc (95:5)-(4:1)-(1:1) получали 89 мг (34%) указанного в заголовке соединения в виде желтой жидкости.

1 Н ЯМР (200 МГц, CDCl3): новые липидные соединения, патент № 2509071 0,86-0,99 (м, 6H), 1,24-1,39 (м, 2H), 1,62-1,68 (м, 1H), 2,02-2,13 (м, 4H), 2,62-2,83 (м, 4H), 2,71-2,83 (м, 10H), 4,01 (д, J=5,8 Гц, 2H), 5,22-5,48 (м, 12H); МС (электрораспыление): 465 [M+Na]+, 441 [M-H]-.

(все-Z)-2-этил-4,7,10,13,16,19-докозагексаен-1-ол-фосфонат

Стадия 1: (все-Z)-2-этил-4,7,10,13,16,19-докозагексаен-1-ол-ди-трет-бутилфосфонат

новые липидные соединения, патент № 2509071

Раствор тетразола в CH3 CN (0,45 М, 9,2 мл, 4,14 ммоль) добавляли к раствору (все-Z)-2-этил-4,7,10,13,16,19-докозагексаен-1-ола (428 мг, 1,25 ммоль) и ди-трет-бутил-диизопропилфосфорамидита (0,635 мл, 2,01 ммоль) в сухом CH2Cl2 (30 мл). Через 130 минут перемешивания при комнатной температуре в атмосфере N2, смесь охлаждали до 0°С, и 50% Н2О2 (150 мкл) добавляли. Смесь перемешивали в течение 2 часов при 0°С, разбавляли CH2Cl 2 (100 мл) и промывали 10% Na2S2O 3 (30 мл × 2), водой (30 мл), насыщенным раствором NaHCO3 (30 мл × 2) и насыщенным раствором соли (30 мл), сушили (Na2SO4) и упаривали в вакууме. Флэш-хроматографией на силикагеле с элюцией смесью гептан-гептан:EtOAc (95:5)-(9:1) получали 139 мг (21%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветной жидкости.

1Н ЯМР (200 МГц, CDCl3): новые липидные соединения, патент № 2509071 0,86-0,99 (м, 6H), 1,24-1,42 (м, 2Н), 1,46 (с, 18Н), 1,54-1,65 (м, 1Н), 1,99-2,14 (м, 4Н), 2,79-2,83 (м, 10Н), 3,85 (т, J=5,6, 2H), 5,23-5,5,42 (м, 12Н); МС (электрораспыление): 557 [M+Na] +

Стадия 2: (все-Z)-2-этил-4,7,10,13,16,19-докозагексаен-1-ол-фосфонат

новые липидные соединения, патент № 2509071

К раствору ди-трет-бутилфосфоната (все-Z)-2-этил-4,7,10,13,16,19-докозагексаен-1-ола (133 мг, 0,25 ммоль) в сухом CH2Cl2 (25 мл) добавляли CF3COOH (0,26 мл, 3,40 ммоль). Смесь перемешивали в течение 4 часов и упаривали в вакууме. К остатку добавляли CH2Cl2 (20 мл), и смесь упаривали в вакууме, получая 102 мг (97%) указанного в заголовке соединения.

1Н ЯМР (200 МГц, CDCl3): новые липидные соединения, патент № 2509071 0,86-0,99 (м, 6H), 1,31-1,45 (м, 2H), 1,62-1,68 (м, 1H), 2,02-2,10 (м, 4H), 2,79-2,83 (м, 10H), 3,97 (т, J=5,3 Гц, 2H), 5,23-5,48 (м, 12H), 8,91 (ушир.c, 2H); МС (электрораспыление): 421 [M-Н]-.

(все-Z)-2-этил-4,7,10,13,16,19-докозагексаен-1-ол-сульфонат

новые липидные соединения, патент № 2509071

Пиридин × SO3 (45% SO3, 0,19 г, 1,16 ммоль) добавляли к раствору (все-Z)-2-этил-4,7,10,13,16,19-докозагексаен-1-ола (0,20 г, 0,58 ммоль) в сухом ТГФ (10 мл). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в инертной атмосфере в течение 18 часов и распределяли между 1 М HCl (20 мл) и диэтиловым эфиром (20 мл). Водную фазу экстрагировали диэтиловым эфиром (20 мл), объединенные органические экстракты промывали насыщенным раствором соли (20 мл), сушили (Na2SO4) и упаривали в вакууме. Сырое масло очищали флэш-хроматографией на короткой колонке с силикагелем (EtOAc, затем 10% МеОН в EtOAc) и получали 0,12 г (50%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества бледно-желтого цвета.

1Н ЯМР (200 МГц, CDCl3): новые липидные соединения, патент № 2509071 0,86 (т, 3Н), 0,94 (т, 3Н), 1,23-1,37 (м, 2Н), 1,60-1,75 (м, 1Н), 1,97-2,11 (м, 4Н), 2,70-2,87 (м, 10Н), 4,00 (д, 2Н), 5,21-5,45 (м, 12Н); МС (электрораспыление): 421,2 [M-Н]- .

(все-Z)-2-этил-4,7,10,13,16,19-докозагексаен-1-ол-трет-бутилкарбонат

новые липидные соединения, патент № 2509071

Ди-трет-бутилдикарбонат (0,80 г, 3,65 ммоль) добавляли к раствору (все-Z)-2-этил-4,7,10,13,16,19-докозагексаен-1-ола (0,25 г, 0,73 ммоль) и DMAP (0,089 г, 0,73 ммоль) в сухом CH 2Cl2 (10 мл) в инертной атмосфере. Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение трех часов. Затем, смесь разбавляли CH2Cl2 (15 мл), промывали водой (2×15 мл) и насыщенным раствором соли (15 мл), сушили (Na2SO4) и концентрировали в вакууме. Сырое масло очищали флэш-хроматографией на силикагеле (гептан:EtOAc 98:2), затем флэш-хроматографией с обращенной фазой на силикагеле-С 82О, затем Н2О:CH3CN 50:50) с получением 0,016 г (5%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла.

1Н ЯМР (200 МГц, CDCl3): новые липидные соединения, патент № 2509071 0,89 (т, 3H), 0,95 (т, 3H), 1,32-1,40 (м, 2H), 1,46 (c, 9H), 1,60-1,80 (м, 1H), 2,02-2,14 (м, 4H), 2,76-2,85 (м, 10H), 3,95 (д, 2H), 5,23-5,48 (м, 12H); МС (электрораспыление): 465,3 [M+Na].

Изобретение не ограничивается приведенными вариантами осуществления изобретения и примерами.

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Соединение формулы (I):

новые липидные соединения, патент № 2509071

где R1 представляет собой атом водорода;

R2 представляет собой низшую алкильную группу;

P представляет собой H;

новые липидные соединения, патент № 2509071

где Р1, P2 и P3 являются одинаковыми или разными и выбраны из атома водорода, низшей алкильной группы и C14-C22 алкенильной группы, замещенной низшей алкильной группой;

новые липидные соединения, патент № 2509071

новые липидные соединения, патент № 2509071

новые липидные соединения, патент № 2509071 новые липидные соединения, патент № 2509071

где P1 представляет собой алкенильную группу, а каждый из P2 и P3 представляет собой атом водорода; и

Y является С14 22 алкенильной группой, по меньшей мере, с одной двойной связью, имеющей Z-конфигурацию, и имеющей первую двойную связь у третьей углерод-углеродной связи от омега (новые липидные соединения, патент № 2509071 )-конца углеродной цепи.

2. Соединение по п.1, где Y является C14-C22 алкенилом с 2-6 двойными связями.

3. Соединение по п.1, где Y является C20 алкенилом с 6 двойными связями, прерываемыми метиленовой группой.

4. Соединение по п.1, где Y является C18 алкенилом с 5 двойными связями, прерываемыми метиленовой группой.

5. Соединение по п.1, где Y является C14-C20 алкенилом с 3-5 двойными связями.

6. Соединение по п.1, где Y является C16 алкенилом с 5 двойными связями, прерываемыми метиленовой группой.

7. Соединение по п.1, где Y является C14 алкенилом с 3 двойными связями, прерываемыми метиленовой группой.

8. Соединение по любому из предыдущих пунктов, где указанный R2 выбран из метила, этила, н-пропила, изопропила, н-бутила, изобутила, втор-бутила и н-гексила.

9. Соединение по п.8, где указанный R 2 выбран из метила, этила, н-пропила.

10. Соединение по п.1, где P представляет собой H.

11. Соединение по п.1 в рацемической форме.

12. Соединение по п.1 в виде его R-стереоизомера.

13. Соединение по п.1 в виде его S-стереоизомера.

14. Соединение по п.1, где Р представляет собой:

новые липидные соединения, патент № 2509071

где P1, P2 и P3 выбраны из атома водорода, низшей алкильной группы и C14 -C22 алкенильной группы, замещенной низшей алкильной группой;

новые липидные соединения, патент № 2509071

новые липидные соединения, патент № 2509071

новые липидные соединения, патент № 2509071 новые липидные соединения, патент № 2509071

где P1 представляет собой алкенильную группу, а каждый из P2 и P3 представляет собой атом водорода; и

где Y выбирают из C20 алкенила с 6 двойными связями, прерываемыми метиленовой группой, в Z-конфигурации; C18 алкенила с 5 двойными связями, прерываемыми метиленовой группой, в Z-конфигурации, и C16 алкенила с 3 двойными связями, прерываемыми метиленовой группой, в Z-конфигурации, и имеющего первую двойную связь у третьей углерод-углеродной связи от омега(новые липидные соединения, патент № 2509071 )-конца углеродной цепи, и R1 является атомом водорода, и R2 является метильной или этильной группой.

15. Соединение формулы (I)

новые липидные соединения, патент № 2509071

где R1 представляет собой атом водорода;

R2 представляет собой низшую алкильную группу;

Р представляет собой новые липидные соединения, патент № 2509071

Y выбирают из C18 алкенильной группы с 5 двойными связями, прерываемыми метиленовой группой, в Z-конфигурации и С20 алкенильной группы с 6 двойными связями, прерываемыми метиленовой группой, в Z-конфигурации, и имеющей первую двойную связь у третьей углерод-углеродной связи от омега (новые липидные соединения, патент № 2509071 )-конца углеродной цепи.

16. Соединение формулы (I):

новые липидные соединения, патент № 2509071

где R1 представляет собой атом водорода;

R2 представляет собой низшую алкильную группу;

Р представляет собой новые липидные соединения, патент № 2509071

где P1, P2 и P3 выбраны из атома водорода, низшей алкильной группы и C14 -C22 алкенильной группы, замещенной низшей алкильной группой; и

Y выбирают из C18 алкенильной группы с 5 двойными связями, прерываемыми метиленовой группой, в Z-конфигурации и С20 алкенильной группы с 6 двойными связями, прерываемыми метиленовой группой, в Z-конфигурации, и имеющей первую двойную связь у третьей углерод-углеродной связи от омега (новые липидные соединения, патент № 2509071 )-конца углеродной цепи.

17. Соединение формулы (I):

новые липидные соединения, патент № 2509071

где R1 представляет собой атом водорода;

R2 представляет собой низшую алкильную группу;

P представляет собой H; и

Y выбирают из C18 алкенильной группы с 5 двойными связями, прерываемыми метиленовой группой, в Z-конфигурации и C20 алкенильной группы с 6 двойными связями, прерываемыми метиленовой группой, в Z-конфигурации, и имеющей первую двойную связь у третьей углерод-углеродной связи от омега (новые липидные соединения, патент № 2509071 )-конца углеродной цепи.

18. Соединение формулы (I):

новые липидные соединения, патент № 2509071

где R1 представляет собой атом водорода;

R2 представляет собой низшую алкильную группу;

P представляет собой новые липидные соединения, патент № 2509071

Y выбирают из C18 алкенильной группы с 5 двойными связями, прерываемыми метиленовой группой, в Z-конфигурации и C20 алкенильной группы с 6 двойными связями, прерываемыми метиленовой группой, в Z-конфигурации, и имеющей первую двойную связь у третьей углерод-углеродной связи от омега (новые липидные соединения, патент № 2509071 )-конца углеродной цепи.

19. Соединение по пп.15-18, где указанный R2 представляет собой метильную или этильную группу.

20. Фармацевтическая композиция для лечения и/или предотвращения периферической инсулинорезистентности и/или состояния диабета, повышенных уровней триглицеридов и уровней не-HDL-холестерина (не-ЛПВП) (уровней LDL- и/или VLDL-холестерина) (ЛПНП и/или ЛПОНП), гиперлипидемического состояния, такого как гипертриглицеридемии (HTG) и/или гиперлипидемии, ожирения или состояния избыточной массы тела, заболевания жировой инфильтрации печени, такой как неалкогольной жировой инфильтрации печени (NAFLD), для снижения уровней инсулина плазмы крови, глюкозы в крови и/или триглицеридов сыворотки, для увеличения уровней HDL (ЛПВП) сыворотки человека или для снижения массы тела и/или для предотвращения прибавления массы тела, содержащая соединение по любому из пп.1-19.

21. Фармацевтическая композиция по п.20, также содержащая фармацевтически приемлемый носитель, эксципиент или разбавитель или любую их комбинацию.

22. Фармацевтическая композиция по п.20 или 21, составленная для перорального введения.

23. Фармацевтическая композиция по п.22 в виде капсулы, пакета-саше, в твердом виде или в виде порошка.

24. Фармацевтическая композиция по п.20, составленная для получения суточной дозы от 1 мг до 10 г, например от 1 мг до 1 г, например от 1 мг до 500 мг, например от 50 мг до 250 мг указанного выше соединения.

25. Фармацевтическая композиция по п.20 для применения в качестве лекарственного средства.

26. Липидная композиция для лечения и/или предотвращения периферической инсулинорезистентности и/или состояния диабета, повышенных уровней триглицеридов и уровней не-HDL-холестерина (не-ЛПВП) (уровней LDL- и/или VLDL-холестерина) (ЛПНП и/или ЛПОНП), гиперлипидемического состояния, такого как гипертриглицеридемии (HTG) и/или гиперлипидемии, ожирения или состояния избыточной массы тела, заболевания жировой инфильтрации печени, такой как неалкогольной жировой инфильтрации печени (NAFLD), для снижения уровней инсулина плазмы крови, глюкозы в крови и/или триглицеридов сыворотки, для увеличения уровней HDL (ЛПВП) сыворотки человека или для снижения массы тела и/или для предотвращения прибавления массы тела, содержащая, по меньшей мере, 60%, например, по меньшей мере, 70%, например, по меньшей мере, 80 мас.%, липидной композиции соединения по любому из пп.1-19.

27. Липидная композиция по п.26, также содержащая омега-3 полиненасыщенный липид, выбранный из (все-Z)-5,8,11,14,17-эйкозапентаен-1-ола (ЕРА) и (все-Z)-6,9,12,15,18-генэйкозапентаен-1-ола (НРА).

28. Липидная композиция по любому из пп.26-27, также содержащая фармацевтически приемлемый антиоксидант.

29. Липидная композиция по п.28, где указанным антиоксидантом является токоферол.

30. Липидная композиция по п.26 для применения в качестве лекарственного средства.

31. Применение соединения по любому из пп.1-19 для получения лекарственного средства для лечения и/или предотвращения периферической инсулинорезистентности и/или состояния диабета, например диабета 2 типа, повышенных уровней триглицеридов и уровней не-HDL-холестерина (не-ЛПВП) (уровней LDL- и/или VLDL-холестерина) (ЛПНП и/или ЛПОНП), гиперлипидемического состояния, например, гипертриглицеридемии (HTG) и/или гиперлипидемии, ожирения или состояния избыточной массы тела или заболевания жировой инфильтрации печени, например, неалкогольной жировой инфильтрации печени (NAFLD).

32. Применение соединения по любому из пп.1-19 для получения лекарственного средства для снижения уровней инсулина плазмы крови, глюкозы в крови и/или триглицеридов сыворотки, для увеличения уровней HDL (ЛПВП) сыворотки человека или для снижения массы тела и/или для предотвращения прибавления массы тела.


Скачать патент РФ Официальная публикация
патента РФ № 2509071

patent-2509071.pdf
Патентный поиск по классам МПК-8:

Класс C07C33/02 ациклические спирты с углерод-углеродными двойными связями 

Класс C07C43/178 с оксигруппами или металл-кислородными группами

Класс C07C69/007 эфиры ненасыщенных спиртов с этерифицированной оксигруппой, связанной с ациклическим атомом углерода

Класс C07C69/24 с карбоксильной группой, этерифицированной монооксисоединениями 

Патенты РФ в классе C07C69/24:
способ получения дифенилкарбоната -  патент 2528048 (10.09.2014)
способ получения (2е,4е)-додека-2,4-диен-1-илизовалерата -  патент 2473534 (27.01.2013)
способ переэтерификации сложных эфиров -  патент 2448948 (27.04.2012)
способ получения алкиловых эфиров карбоновых кислот -  патент 2425024 (27.07.2011)
новые душистые соединения, метод их синтеза и применения -  патент 2412149 (20.02.2011)
способ карбонилирования простых алкиловых эфиров -  патент 2411232 (10.02.2011)
длинноцепочечные ненасыщенные оксигенированные соединения и их применение в области терапии, косметики и питания -  патент 2331415 (20.08.2008)
новые производные норборнана и норборнена, их применение и содержащие их ароматные продукты -  патент 2288910 (10.12.2006)
способ получения (низших) алкиловых эфиров жирных кислот -  патент 2287519 (20.11.2006)
способ переэтерификации жира и/или масла биологического происхождения путем алкоголиза -  патент 2263660 (10.11.2005)

Класс C07C69/40 эфиры янтарной кислоты

Класс C07C69/587 эфиры монокарбоновых кислот, содержащие по меньшей мере две углерод-углеродные двойные связи

Патенты РФ в классе C07C69/587:
сложный эфир диола с полиненасыщенной жирной кислотой как средство против угрей (акне) -  патент 2524779 (10.08.2014)
альфа-замещенные омега-3 липиды, которые являются активаторами или модуляторами рецептора, активируемого пролифераторами пероксисом (ppar) -  патент 2507193 (20.02.2014)
конъюгированные липидные производные -  патент 2480447 (27.04.2013)
производные докозагексаеновой кислоты и их применение в качестве лекарственных средств -  патент 2441061 (27.01.2012)
длинноцепочечные ненасыщенные оксигенированные соединения и их применение в области терапии, косметики и питания -  патент 2331415 (20.08.2008)
меченный тритием 2-арахидоноил-[1,3-3h]-глицерин -  патент 2280024 (20.07.2006)
производные 1,3-пропандиола и их применение в качестве биологически активных веществ -  патент 2215733 (10.11.2003)
способ получения 2,6-диметил-10-метилен-4- c1 - c4 - алкоксикарбонил-2,6,11-додекатриена -  патент 2017720 (15.08.1994)

Класс C07C69/96 эфиры угольной или галогензамещенной муравьиной кислоты

Патенты РФ в классе C07C69/96:
способ получения дифенилкарбоната -  патент 2528048 (10.09.2014)
способ получения по меньшей мере одного диарилкарбоната по меньшей мере из одного диалкилкарбоната и по меньшей мере из одного ароматического гидроксисоединения -  патент 2515993 (20.05.2014)
способ удаления примеси алканола из потока органического карбоната -  патент 2507192 (20.02.2014)
способ дистилляционной очистки диарилкарбонатов -  патент 2498975 (20.11.2013)
способ получения карбонатного соединения -  патент 2494088 (27.09.2013)
способ получения карбонатного соединения -  патент 2489418 (10.08.2013)
способ получения диарилкарбоната и переработка, по меньшей мере, одной части образованного при этом раствора, содержащего хлорид щелочных металлов, в находящемся ниже по технологической цепочке электролизе хлорида щелочных металлов -  патент 2484082 (10.06.2013)
способ получения алкиленгликоля -  патент 2480446 (27.04.2013)
ароматический карбонат, способ его получения и поликарбонат, полученный с его использованием -  патент 2479602 (20.04.2013)
способ получения диарилкарбоната -  патент 2474571 (10.02.2013)

Класс C07C309/67 ненасыщенного углеродного скелета

Класс C07C323/14 ациклического ненасыщенного углеродного скелета

Класс C07F9/113 с ненасыщенными ациклическими спиртами

Класс A61K31/045  оксисоединения, например алкоголяты

Патенты РФ в классе A61K31/045:
коронародилатирующее лекарственное средство -  патент 2526118 (20.08.2014)
композиция для орального применения, содержащая охлаждающее вещество -  патент 2524640 (27.07.2014)
способ лечения кожных заболеваний у овец -  патент 2501576 (20.12.2013)
фармацевтическая композиция, содержащая аналог витамина d и смесь сорастворитель - поверхностно-активное вещество -  патент 2500387 (10.12.2013)
способ комбинированной общей анестезии в сочетании с блокадой глубокого и поверхностного шейных сплетений при каротидной эндартерэктомии или резекции внутренней сонной артерии при патологической ее деформации -  патент 2493884 (27.09.2013)
улучшение композиций или того, что имеет отношение к композициям -  патент 2493829 (27.09.2013)
соединения - производные ментола и их применение в качестве активных системных агентов и агентов для ротовой полости -  патент 2492857 (20.09.2013)
конъюгированные липидные производные -  патент 2480447 (27.04.2013)
композиционный ветеринарный препарат и способ его получения -  патент 2477125 (10.03.2013)
применение традиционной китайской лекарственной композиции для получения лекарственного препарата для промотирования выживания in vivo полученных из костного мозга мезенхимальных стволовых клеток и их дифференциации в кардиомиоциты -  патент 2475261 (20.02.2013)

Класс A61K31/075  простые эфиры или ацетали

Патенты РФ в классе A61K31/075:
производные бензилфенилциклогексана и способы их применения -  патент 2505521 (27.01.2014)
способ коррекции нарушения микроциркуляции в плаценте при adma-подобной модели гестоза в эксперименте однократным ишемическим эпизодом -  патент 2481103 (10.05.2013)
способ получения алкил-глицериновых эфиров из морских жиров -  патент 2476211 (27.02.2013)
везикула, пригодная для лекарственного средства для наружного применения на коже, и лекарственное средство для наружного применения на коже, включающее везикулу -  патент 2449782 (10.05.2012)
набор поливитаминов для женщин -  патент 2443422 (27.02.2012)
способ получения активированного полиэтиленоксида -  патент 2441036 (27.01.2012)
способ лечения больных экземой -  патент 2430721 (10.10.2011)
производные фторалкоксикомбретастатина, способы их производства и использования -  патент 2417216 (27.04.2011)
ринологический агент -  патент 2295950 (27.03.2007)
способ лечения опийной наркомании -  патент 2258508 (20.08.2005)

Класс A61K31/10  сульфиды; сульфоксиды; сульфоны

Патенты РФ в классе A61K31/10:
тиолсодержащие соединения для удаления элементов из загрязненной окружающей среды и способы их применения -  патент 2528396 (20.09.2014)
способ профилактики и лечения язвенной болезни желудка, вызываемой стрессом -  патент 2527683 (10.09.2014)
способ профилактики и лечения язвенной болезни желудка, вызываемой приемом этанолсодержащих жидкостей -  патент 2527334 (27.08.2014)
способ коррекции нарушений гемостаза при хроническом калькулезном холецистите на фоне хронического гепатита или цирроза печени -  патент 2526117 (20.08.2014)
2-(1s,2r,5s)-6,6-диметилбицикло[3.1.1]гепт-2ил]метил}сульфинил)этановая кислота, обладающая антиагрегационным действием -  патент 2522198 (10.07.2014)
соединения для лечения воспаления -  патент 2520034 (20.06.2014)
способ лечения больных с местно-распространенными формами рака матки -  патент 2514342 (27.04.2014)
соединения, полученные из таурина, способ их получения и содержащие их фармацевтические композиции -  патент 2502729 (27.12.2013)
средство для лечения кокцидиозов в ветеринарии -  патент 2502511 (27.12.2013)
композиция для процесса заживления при лечении гипертрофических рубцов и для улучшения биомеханических свойств кожи -  патент 2497510 (10.11.2013)

Класс A61K31/22  ациклических кислот, например правастатин

Патенты РФ в классе A61K31/22:
коронародилатирующее лекарственное средство -  патент 2526118 (20.08.2014)
способ профликатики ранней послеоперационной когнитивной дисфункции у пациентов после коронарного шунтирования в условиях искуственного кровообращения -  патент 2523450 (20.07.2014)
усовершенствованный способ очистки правастатина -  патент 2522806 (20.07.2014)
фармацевтическая композиция для лечения нарушений липидного обмена -  патент 2508109 (27.02.2014)
способы и композиции для перорального введения протеинов -  патент 2504373 (20.01.2014)
терапевтические соединения -  патент 2500674 (10.12.2013)
способ прогнозирования восстановления вазорегуляторной функции эндотелия у больных сахарным диабетом 2 типа по результатам оценки эндотелийзависимой вазодилатации -  патент 2500344 (10.12.2013)
фармацевтическая композиция для профилактики и лечения сердечно-сосудистых заболеваний -  патент 2491070 (27.08.2013)
композиция для регулирования прохождения катализируемых липазой реакций -  патент 2491057 (27.08.2013)
капсула и лекарственное средство для профилактики сердечно-сосудистых заболеваний -  патент 2477123 (10.03.2013)

Класс A61P3/00 Лекарственные средства для лечения нарушения обмена веществ

Патенты РФ в классе A61P3/00:
антагонисты pcsk9 -  патент 2528735 (20.09.2014)
новый вариант эксендина и его конъюгат -  патент 2528734 (20.09.2014)
способ снижения веса, комплексный состав продуктов для снижения веса, комплект для упаковки, хранения, транспортировки продуктов для снижения веса -  патент 2528480 (20.09.2014)
хиназолиноны как ингибиторы пролилгидроксилазы -  патент 2528412 (20.09.2014)
новое производное пиразол-3-карбоксамида, обладающее антагонистической активностью в отношении рецептора 5-нт2в -  патент 2528406 (20.09.2014)
соли метил(r)-7-[3-амино-4-(2,4,5-трифторфенил)-бутирил]-3-трифторметил-5,6,7,8-тетрагидро-имидазо[1,5-a]пиразин-1-карбоксилата -  патент 2528233 (10.09.2014)
жировая эмульсия для искусственного питания тяжелобольных, нуждающихся в интенсивной терапии -  патент 2528108 (10.09.2014)
инсулин-олигомерные конъюгаты, их препараты и применения -  патент 2527893 (10.09.2014)
ингибиторы поли(адф-рибозо)полимеразы-1 человека на основе производных урацила -  патент 2527457 (27.08.2014)
способ персонифицированной профилактики эстрогензависимых заболеваний у здоровых женщин и женщин с факторами сердечно-сосудистого риска в возрасте 45-60 лет -  патент 2527357 (27.08.2014)


Наверх