ПАТЕНТНЫЙ ПОИСК В РФ
НОВЫЕ ПАТЕНТЫ, ЗАЯВКИ НА ПАТЕНТ
БИБЛИОТЕКА ПАТЕНТОВ НА ИЗОБРЕТЕНИЯ

способ приготовления ацикловира 2/3 гидрата

Классы МПК:C07D473/18 с одним атомом кислорода и одним атомом азота, например гуанин
A61K31/522  содержащие оксогруппы, непосредственно присоединенные к гетероциклическому кольцу, например гипоксантин, гуанин, ацикловир
A61P31/12 противовирусные средства
Автор(ы):, , , , , ,
Патентообладатель(и):ЧЖЕЦЗИАНГ ЧЕРИОТИР ФАРМАСЬЮТИКАЛ КО., ЛТД. (CN)
Приоритеты:
подача заявки:
2010-03-17
публикация патента:

Изобретение относится к области органической химии и фармацевтики и касается способа получения ацикловира 2/3 гидрата, включающего смешивание ацикловира с водой в весовом отношении 1:5~50, растворение при 50~100°C, фильтрацию, охлаждение фильтрата при 0~30° для осаждения кристаллов, сбор кристаллов фильтрацией и высушивание кристаллов при 0~150°C 0,5~24 часа для получения ацикловира 2/3 гидрата, обладающего стабильной кристаллической структурой. Процесс приготовления прост и удобен для промышленного производства. 2 н. и 8 з.п. ф-лы, 4 ил., 1 табл., 15 пр.

Рисунки к патенту РФ 2508291

способ приготовления ацикловира 2/3 гидрата, патент № 2508291 способ приготовления ацикловира 2/3 гидрата, патент № 2508291 способ приготовления ацикловира 2/3 гидрата, патент № 2508291 способ приготовления ацикловира 2/3 гидрата, патент № 2508291

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к приготовлению нуклеозидного лекарственного препарата ацикловира (ACV) 2/3 гидрата.

Уровень техники

Ацикловир - новый ингибитор HBV-ДНК (HBV-DNA) полимеразы, имеющий широкий спектр антивирусной активности против вирусов животных и человека.

Kristi (Int. J. Phar. 1996, 139, 231-235) сообщил о некоторых кристаллических формах ацикловира, включающих 2/3 гидрат, нестабильную безводную форму и безводную (стабильную) форму 1 и безводную форму 2. Результаты показали, что, по сравнению с другими формами, 2/3 гидрат имеет большую растворимость в воде и соответственно, большую биодоступность и пригоден для приготовления антивирусных препаратов. Ацикловир в Европейской фармакопее - это 2/3 гидрат. Однако процесс приготовления и данные по РСА (XRD) для ацикловира 2/3 гидрата не был описан. Yang (Arch. Pharm.Res. 2008, 2008, 31, 231-234) обнаружил, ацикловир гидрат (форма 3), который, согласно измерению методом термогравиметрического анализа (TGA), теряет около 6,74% веса.

Раскрытие изобретения

Техническая задача, которая должна быть решена в настоящем изобретении, предложить простой и пригодный для промышленного производства способ приготовления ацикловира 2/3 гидрата (т.е. ACV 2/3 гидрата).

Для решения этой технической задачи изобретение применяет следущую технологическую схему:

Способ приготовления ацикловира 2/3 гидрата включает: смешивание ацикловира с водой в весовом отношении 1:5~50, растворение при 50~100°С, фильтрацию, охлаждение фильтрата до 0~30° для осаждения кристаллов, сбор кристаллов фильтрацией и высушивание кристаллов при 0~150°С в течение 0,5~24 часов для получения ацикловира 2/3 гидрата.

На этапе сушки настоящего изобретения следует правильно контролировать условия высушивания для получения качественного ацикловира 2/3 гидрата с содержанием воды 5,1% по весу. Специалист в данной области для получения ацикловира 2/3 гидрата может выполнять этап сушки обычным образом. Например, если этап сушки выполняют при высокой температуре (например, выше 100°С) и выдерживают дольше, кристаллы легко теряют слишком много воды, и поэтому содержание воды может быть меньше 5,1%. Обычно, когда содержание воды в кристаллах после сушки становится меньше 5,1%, кристаллы могут быть помещены в условия 60-80% относительной влажности воздуха на 8~10 часов для получения ацикловира 2/3 гидрата. Для улучшения эффективности сушки можно применять вакуум.

В настоящем изобретении время, требуемое для осаждения кристаллов, составляет 1~24 часа.

Кроме того, ацикловир и воду предпочтительно смешивают в весовом отношении 1:10~15.

Предпочтительно фильтрат охлаждают до 20~30°С и выдерживают 4~10 часов для осаждения кристаллов.

Предпочтительно кристаллы высушивают при 50~100°С 5~12 часов для получения ацикловира 2/3 гидрата.

В настоящем изобретении рекомендуют осуществлять приготовление ацикловира 2/3 гидрата следующим образом: ацикловир и воду смешивают в весовом отношении 1:5~50 и растворяют при 50-100°С. Затем смесь фильтруют. Фильтрат охлаждают до 20~30°С и выдерживают 4~10 часов для осаждения кристаллов. Кристаллы собирают фильтрацией и затем высушивают при 50~100°С в течение 5~12 часов для получения ацикловира 2/3 гидрата.

Ацикловир 2/3 гидрат по изобретению демонстрирует следующие характерные пики, выраженные как значения 2 способ приготовления ацикловира 2/3 гидрата, патент № 2508291 и межплоскостного расстояния d на рентгеновской (Х-ray) дифракционной картине, полученной облучением порошка Cu-Кспособ приготовления ацикловира 2/3 гидрата, патент № 2508291 .

Пик2способ приготовления ацикловира 2/3 гидрата, патент № 2508291 (°)Межплоскостное расстояние d (Å)
1 около 7,0около 12,7
2около 10,5около 8,4
3 около 13,1около 6,8
4около 16,1около 5,5
5 около 18,3около 4,9
6около 21,0около 4,2
7 около 24,9около 3,7
8около 26,2около 3,4
9 около 29,2около 3,0

Согласно настоящему изобретению, ацикловир 2/3 гидрат демонстрирует пики поглощения около 3522 см-1 , около 3471 см-1, около 3438 см-1, около 3294 см-1, около 3180 см-1, около 2854 см-1, около 2698 см-1, около 1716 см -1, около 1631 см-1, около 1610 см-1 , около 1483 см-1, около 1388 см-1, около 1182 см-1, около 1105 см-1, около 1049 см-1 и около 902 см-1 в инфракрасном диапазоне спектра поглощения (KBr таблетка).

Ацикловир 2/3 гидрат по изобретению при измерении методом термогравиметрического анализа, характеризуется потерей 5,1% веса.

Процесс приготовления по настоящему изобретению прост и удобен для промышленного производства. Согласно настоящему изобретению, ацикловир 2/3 гидрат имеет следующие преимущества:

(1) Он имеет свойства, требуемые для крупномасштабного приготовления лекарственных препаратов: например, он имеет точку температурной деструкции выше 250°С, хорошую текучесть и объемную плотность, которые способствуют крупномасштабному приготовлению лекарственных препаратов и промышленному производству.

(2) Он имеет хорошую стабильность кристаллического состояния. Тест на стабильность демонстрирует, что ацикловир 2/3 гидрат, полученный согласно настоящему изобретению, может храниться более одного года при комнатной температуре и относительной влажности менее 50%. За время хранения кристаллическая структура не изменяется, и содержание не уменьшается, что полностью удовлетворяет спецификации Европейской фармакопеи. Его можно хранить в темном, прохладном и сухом месте длительное время.

Краткое описание чертежей

Фигура 1 демонстрирует рентгеновскую (Х-ray) дифракционную картину порошка ACV 2/3 гидрата согласно настоящему изобретению.

Фигура 2 демонстрирует TGA спектр ACV 2/3 гидрата согласно настоящему изобретению.

Фигура 3 демонстрирует рентгеновскую дифракционную картину монокристалла ACV 2/3 гидрата согласно настоящему изобретению

Фигура 4 демонстрирует спектр поглощения в инфракрасном диапазоне ACV 2/3 гидрата согласно настоящему изобретению.

Описание предпочтительного варианта осуществления

Далее приведены примеры, детально иллюстрирующие настоящее изобретение. Эти примеры не следует истолковывать как ограничивающие.

Пример 1

Смесь ацикловира (10 г) и воды (120 мл) нагревали до 95°С, размешивали для получения прозрачного раствора и фильтровали. Фильтрат охлаждали до 20~25°С, выдерживали 5 час для осаждения кристаллов и затем фильтровали. Образовавшееся твердое вещество сушили под вакуумом при 50°С в течение 20 час для получения кристаллов ацикловира (9,8 г) с чистотой 99,6% по ВЭЖХ (HPLC). Твердое вещество размалывали в порошок с размером ячеек 200 меш. Рентгеновская порошковая дифракционная картина продукта, полученная облучением Cu-Кспособ приготовления ацикловира 2/3 гидрата, патент № 2508291 , обнаруживала характерные пики при 2 способ приготовления ацикловира 2/3 гидрата, патент № 2508291 и межплоскостном расстоянии (значение d) около 7,0(12,7), около 10,5(8,4), около 13,1(6,8), около 16,1(5,5), около 18,3(4,9), около 21,04(4,2), около 24,9(3,7), около 26,2(3,4) и около 29,2(3,0). Продукт при измерении методом термогравиметрического анализа, характеризовался потерей около 5,1% веса. Спектр поглощения в инфракрасном диапазоне (таблетка KBr) продукта демонстрировал пики поглощения около 3522 см-1, около 3471 см -1, около 3438 см-1, около 3294 см-1 , около 3180 см-1, около 2854 см-1, около 2698 см-1, около 1716 см-1, около 1631 см-1, около 1610 см-1, около 1483 см -1, около 1388 см-1, около 1182 см-1 , около 1105 см-1, около 1049 см-1 и около 902 см-1.

Пример 2

Смесь ацикловира (10 г) и воды (150 мл) нагревали до 90°С, размешивали для получения прозрачного раствора и фильтровали. Фильтрат охлаждали до 20~25°С, выдерживали 5 час для осаждения кристаллов и затем фильтровали. Образовавшееся твердое вещество сушили под вакуумом при 50°С в течение 20 час для получения кристаллов ацикловира (9,6 г) с чистотой 99,7% по ВЭЖХ (HPLC). Твердое вещество размалывали в порошок с размером ячеек 200 меш. Рентгеновская порошковая дифракционная картина продукта, полученная облучением Cu-Кспособ приготовления ацикловира 2/3 гидрата, патент № 2508291 , обнаруживала характерные пики при 2 способ приготовления ацикловира 2/3 гидрата, патент № 2508291 и межплоскостном расстоянии (значение d) около 7,0(12,7), около 10,5(8,4), около 13,1(6,8), около 16,1(5,5), около 18,3(4,9), около 21,04(4,2), около 24,9(3,7), около 26,2(3,4) и около 29,2(3,0). Продукт при измерении методом термогравиметрического анализа, характеризовался потерей около 5,1% веса. Спектр поглощения в инфракрасном диапазоне (таблетка KBr) продукта демонстрировал пики поглощения около 3522 см-1, около 3471 см -1, около 3438 см-1, около 3294 см-1 , около 3180 см-1, около 2854 см-1, около 2698 см-1, около 1716 см-1, около 1631 см-1, около 1610 см-1, около 1483 см -1, около 1388 см-1, около 1182 см-1 , около 1105 см-1, около 1049 см-1 и около 902 см-1.

Пример 3

Смесь ацикловира (10 г) и воды (200 мл) нагревали до 90°С, размешивали для получения прозрачного раствора и фильтровали. Фильтрат охлаждали до 20~25°С, выдерживали 10 ч для осаждения кристаллов и затем фильтровали. Твердое вещество размалывали в порошок с размером ячеек 200 меш. Рентгеновская порошковая дифракционная картина продукта, полученная облучением Cu-Кспособ приготовления ацикловира 2/3 гидрата, патент № 2508291 , обнаруживала характерные пики при 2 способ приготовления ацикловира 2/3 гидрата, патент № 2508291 и межплоскостном расстоянии (значение d) около 7,0(12,7), около 10,5(8,4), около 13,1(6,8), около 16,1(5,5), около 18,3(4,9), около 21,04(4,2), около 24,9(3,7), около 26,2(3,4) и около 29,2(3,0). Продукт при измерении методом термогравиметрического анализа, характеризовался потерей веса около 5,1%. Спектр поглощения в инфракрасном диапазоне (таблетка KBr)) продукта демонстрировал пики поглощения около 3522 см-1, около 3471 см -1, около 3438 см-1, около 3294 см-1 , около 3180 см-1, около 2854 см-1, около 2698 см-1, около 1716 см-1, около 1631 см-1, около 1610 см-1, около 1483 см -1, около 1388 см-1, около 1182 см-1 , около 1105 см-1, около 1049 см-1 и около 902 см-1.

Пример 4

Смесь ацикловира (10 г) и воды (200 мл) нагревали до 90°С, размешивали для получения прозрачного раствора и фильтровали. Фильтрат охлаждали до 20~25°С, выдерживали 10 ч для осаждения кристаллов и затем фильтровали. Образовавшееся твердое вещество сушили под вакуумом при 70°С в течение 20 ч для получения кристаллов ацикловира (9,5 г) с чистотой 99,5% по ВЭЖХ (HPLC). Твердое вещество размалывали в порошок с размером ячеек 200 меш. Рентгеновская порошковая дифракционная картина продукта, полученная облучением Cu-Кспособ приготовления ацикловира 2/3 гидрата, патент № 2508291 , обнаруживала характерные пики при 2способ приготовления ацикловира 2/3 гидрата, патент № 2508291 и межплоскостном расстоянии (значение d) около 7,0(12,7), около 10,5(8,4), около 13,1(6,8), около 16,1(5,5), около 18,3(4,9), около 21,04(4,2), около 24,9(3,7), около 26,2(3,4) и около 29,2(3,0). Продукт при измерении методом термогравиметрического анализа, характеризовался потерей веса около 5,1%. Спектр поглощения в инфракрасном диапазоне (таблетка KBr) продукта демонстрировал пики около 3522 см-1, около 3471 см-1, около 3438 см-1, около 3294 см-1, около 3180 см-1, около 2854 см-1, около 2698 см-1, около 1716 см-1, около 1631 см -1, около 1610 см-1, около 1483 см-1 , около 1388 см-1, около 1182 см-1, около 1105 см-1, около 1049 см-1 и около 902 см-1.

Пример 5

Смесь ацикловира (10 г) и воды (200 мл) нагревали до 90°С, размешивали для получения прозрачного раствора и фильтровали. Фильтрат охлаждали до 20~25°С, выдерживали 10 час для осаждения кристаллов и затем фильтровали. Образовавшееся твердое вещество сушили под вакуумом при 100°С в течение 5 час и затем помещали в условия 80% относительной влажности воздуха на 8 часов для получения кристаллов ацикловира (9,5 г) с чистотой 99,5% по ВЭЖХ (HPLC). Твердое вещество размалывали в порошок с размером ячеек 200 меш. Рентгеновская порошковая дифракционная картина продукта, полученная облучением Cu-Кспособ приготовления ацикловира 2/3 гидрата, патент № 2508291 , обнаруживала характерные пики при 2 способ приготовления ацикловира 2/3 гидрата, патент № 2508291 и межплоскостном расстоянии (значение d) около 7,0(12,7), около 10,5(8,4), около 13,1(6,8), около 16,1(5,5), около 18,3(4,9), около 21,04(4,2), около 24,9(3,7), около 26,2(3,4) и около 29,2(3,0). Продукт при измерении методом термогравиметрического анализа, характеризовался потерей веса около 5,1%. Спектр поглощения в инфракрасном диапазоне (таблетка KBr) демонстрировал пики поглощения около 3522 см-1, около 3471 см-1, около 3438 см-1, около 3294 см-1, около 3180 см-1, около 2854 см-1, около 2698 см -1, около 1716 см-1, около 1631 см-1 , около 1610 см-1, около 1483 см-1, около 1388 см-1, около 1182 см-1, около 1105 см-1, около 1049 см-1 и около 902 см -1.

Пример 6

Смесь ацикловира (10 г) и воды (200 мл) нагревали до 90°С, размешивали для получения прозрачного раствора и фильтровали. Фильтрат охлаждали до 20~25°С, выдерживали 10 час для осаждения кристаллов и затем фильтровали. Образовавшееся твердое вещество сушили под вакуумом при 120°С в течение 5 час и затем помещали в условия 60% относительной влажности воздуха на 10 часов для получения кристаллов ацикловира (9,5 г) с чистотой 99,5% по ВЭЖХ (HPLC). Твердое вещество размалывали в порошок с размером ячеек 200 меш. Рентгеновская порошковая дифракционная картина продукта, полученная облучением Cu-Кспособ приготовления ацикловира 2/3 гидрата, патент № 2508291 , обнаруживала характерные пики при 2способ приготовления ацикловира 2/3 гидрата, патент № 2508291 и межплоскостном расстоянии (значение d) около 7,0(12,7), около 10,5(8,4), около 13,1(6,8), около 16,1(5,5), около 18,3(4,9), около 21,04(4,2), около 24,9(3,7), около 26,2(3,4) и около 29,2(3,0). Продукт при измерении методом термогравиметрического анализа, характеризовался потерей веса около 5,1%. Спектр поглощения в инфракрасном диапазоне (таблетка KBr) продукта демонстрировал пики поглощения около 3522 см-1, около 3471 см -1, около 3438 см-1, около 3294 см-1 , около 3180 см-1, около 2854 см-1, около 2698 см-1, около 1716 см-1, около 1631 см-1, около 1610 см-1, около 1483 см -1, около 1388 см-1, около 1182 см-1 , около 1105 см-1, около 1049 см-1 и около 902 см-1.

Пример 7

Смесь ацикловира (10 г) и воды (200 мл) нагревали до 90°С, размешивали для получения прозрачного раствора и фильтровали. Фильтрат охлаждали до 20~25°С, выдерживали 10 час для осаждения кристаллов и затем фильтровали. Образовавшееся твердое вещество сушили при 150°С в течение 3 час и затем помещали в условия 70% относительной влажности воздуха на 10 часов для получения кристаллов ацикловира (9,5 г) с чистотой 99,5% по ВЭЖХ (HPLC). Твердое вещество размалывали в порошок с размером ячеек 200 меш. Рентгеновская порошковая дифракционная картина продукта, полученная облучением Cu-Кспособ приготовления ацикловира 2/3 гидрата, патент № 2508291 , обнаруживала характерные пики при 2способ приготовления ацикловира 2/3 гидрата, патент № 2508291 и межплоскостном расстоянии (значение d) около 7,0(12,7), около 10,5(8,4), около 13,1(6,8), около 16,1(5,5), около 18,3(4,9), около 21,04(4,2), около 24,9(3,7), около 26,2(3,4) и около 29,2(3,0). Продукт при измерении методом термогравиметрического анализа, характеризовался потерей веса около 5,1%. Спектр поглощения в инфракрасном диапазоне (таблетка KBr) продукта демонстрировал пики поглощения около 3522 см-1, около 3471 см -1, около 3438 см-1, около 3294 см-1 , около 3180 см-1, около 2854 см-1, около 2698 см-1, около 1716 см-1, около 1631 см-1, около 1610 см-1, около 1483 см -1, около 1388 см-1, около 1182 см-1 , около 1105 см-1, около 1049 см-1 и около 902 см-1.

Пример 8

Смесь ацикловира (10 г) и воды (150 мл) нагревали до 90°С, размешивали для получения прозрачного раствора и фильтровали. Фильтрат охлаждали до 0°С, выдерживали 12 час для осаждения кристаллов и затем фильтровали. Образовавшееся твердое вещество сушили под вакуумом при 50°С в течение 20 час для получения кристаллов ацикловира (9,9 г) с чистотой 99,7% по ВЭЖХ (HPLC). Твердое вещество размалывали в порошок с размером ячеек 200 меш. Рентгеновская порошковая дифракционная картина продукта, полученная облучением Cu-Кспособ приготовления ацикловира 2/3 гидрата, патент № 2508291 , обнаруживала характерные пики при 2способ приготовления ацикловира 2/3 гидрата, патент № 2508291 и межплоскостном расстоянии (значение d) около 7,0(12,7), около 10,5(8,4), около 13,1(6,8), около 16,1(5,5), около 18,3(4,9), около 21,04(4,2), около 24,9(3,7), около 26,2(3,4) и около 29,2(3,0). Продукт при измерении методом термогравиметрического анализа, характеризовался потерей веса около 5,1%. Спектр поглощения в инфракрасном диапазоне (таблетка KBr) продукта демонстрировал пики поглощения около 3522 см-1, около 3471 см -1, около 3438 см-1, около 3294 см-1 , около 3180 см-1, около 2854 см-1, около 2698 см-1, около 1716 см-1, около 1631 см-1, около 1610 см-1, около 1483 см -1, около 1388 см-1, около 1182 см-1 , около 1105 см-1, около 1049 см-1 и около 902 см-1.

Пример 9

Смесь ацикловира (10 г) и воды (150 мл) нагревали до 100°С, размешивали для получения прозрачного раствора и фильтровали. Фильтрат охлаждали до 0°С, выдерживали 24 часа для осаждения кристаллов и затем фильтровали. Образовавшееся твердое вещество сушили под вакуумом при 50°С в течение 20 час для получения кристаллов ацикловира (9,9 г) с чистотой 99,7% по ВЭЖХ (HPLC). Твердое вещество размалывали в порошок с размером ячеек 200 меш. Рентгеновская порошковая дифракционная картина продукта, полученная облучением Cu-Кспособ приготовления ацикловира 2/3 гидрата, патент № 2508291 , обнаруживала характерные пики при 2способ приготовления ацикловира 2/3 гидрата, патент № 2508291 и межплоскостном расстоянии (значение d) около 7,0(12,7), около 10,5(8,4), около 13,1(6,8), около 16,1(5,5), около 18,3(4,9), около 21,04(4,2), около 24,9(3,7), около 26,2(3,4) и около 29,2(3,0). Продукт при измерении методом термогравиметрического анализа, характеризовался потерей веса около 5,1%. Спектр поглощения в инфракрасном диапазоне (таблетка KBr) продукта демонстрировал пики поглощения около 3522 см-1, около 3471 см -1, около 3438 см-1, около 3294 см-1 , около 3180 см-1, около 2854 см-1, около 2698 см-1, около 1716 см-1, около 1631 см-1, около 1610 см-1, около 1483 см -1, около 1388 см-1, около 1182 см-1 , около 1105 см-1, около 1049 см-1 и около 902 см -1.

Пример 10

Смесь ацикловира (10 г) и воды (150 мл) нагревали до 90°С, размешивали для получения прозрачного раствора и фильтровали. Фильтрат охлаждали до 30°С, выдерживали 12 час для осаждения кристаллов и затем фильтровали. Твердое вещество сушили под вакуумом при 50°С в течение 24 час для получения кристаллов ацикловира (9,7 г) с чистотой 99,7% по ВЭЖХ (HPLC). Твердое вещество размалывали в порошок с размером ячеек 200 меш. Рентгеновская порошковая дифракционная картина продукта, полученная облучением Cu-Кспособ приготовления ацикловира 2/3 гидрата, патент № 2508291 , обнаруживала характерные пики при 2способ приготовления ацикловира 2/3 гидрата, патент № 2508291 и межплоскостном расстоянии (значение d) около 7,0(12,7), около 10,5(8,4), около 13,1(6,8), около 16,1(5,5), около 18,3(4,9), около 21,04(4,2), около 24,9(3,7), около 26,2(3,4) и около 29,2(3,0). Продукт при измерении методом термогравиметрического анализа, характеризовался потерей веса около 5,1%. Спектр поглощения в инфракрасном диапазоне (таблетка KBr) продукта демонстрировал пики поглощения около 3522 см-1, около 3471 см -1, около 3438 см-1, около 3294 см-1 , около 3180 см-1, около 2854 см-1, около 2698 см-1, около 1716 см-1, около 1631 см-1, около 1610 см-1, около 1483 см -1, около 1388 см-1, около 1182 см-1 , около 1105 см-1, около 1049 см-1 и около 902 см-1.

Пример 11

Смесь ацикловира (10 г) и воды (150 мл) нагревали до 90°С, размешивали для получения прозрачного раствора и фильтровали. Фильтрат охлаждали до 30°С, выдерживали 24 час для осаждения кристаллов и затем фильтровали. Полученное твердое вещество сушили под вакуумом при 50°С в течение 12 час для получения кристаллов ацикловира (9,8 г) с чистотой 99,8% по ВЭЖХ (HPLC). Твердое вещество размалывали в порошок с размером ячеек 200 меш. Рентгеновская порошковая дифракционная картина продукта, полученная облучением Cu-Кспособ приготовления ацикловира 2/3 гидрата, патент № 2508291 , обнаруживала характерные пики при 2способ приготовления ацикловира 2/3 гидрата, патент № 2508291 и межплоскостном расстоянии (значение d) около 7,0(12,7), около 10,5(8,4), около 13,1(6,8), около 16,1(5,5), около 18,3(4,9), около 21,04(4,2), около 24,9(3,7), около 26,2(3,4) и около 29,2(3,0). Продукт при измерении методом термогравиметрического анализа, характеризовался потерей веса около 5,1%. Спектр поглощения в инфракрасном диапазоне (таблетка KBr) продукта демонстрировал пики поглощения около 3522 см-1, около 3471 см -1, около 3438 см-1, около 3294 см-1 , около 3180 см-1, около 2854 см-1, около 2698 см-1, около 1716 см-1, около 1631 см-1, около 1610 см-1, около 1483 см -1, около 1388 см-1, около 1182 см-1 , около 1105 см-1, около 1049 см-1 и около 902 см-1.

Пример 12

Смесь ацикловира (10 г) и воды (200 мл) нагревали до 50°С, размешивали для получения прозрачного раствора и фильтровали. Фильтрат охлаждали до 0°С, выдерживали 1 час для осаждения кристаллов и затем фильтровали. Полученное твердое вещество сушили под вакуумом при 50°С в течение 24 час для получения кристаллов ацикловира (9,6 г) с чистотой 99,8% по ВЭЖХ (HPLC). Твердое вещество размалывали в порошок с размером ячеек 200 меш. Рентгеновская порошковая дифракционная картина продукта, полученная облучением Cu-Кспособ приготовления ацикловира 2/3 гидрата, патент № 2508291 , обнаруживала характерные пики при 2способ приготовления ацикловира 2/3 гидрата, патент № 2508291 и межплоскостном расстоянии (значение d) около 7,0(12,7), около 10,5(8,4), около 13,1(6,8), около 16,1(5,5), около 18,3(4,9), около 21,04(4,2), около 24,9(3,7), около 26,2(3,4) и около 29,2(3,0). Продукт при измерении методом термогравиметрического анализа, характеризовался потерей веса около 5,1%. Спектр поглощения в инфракрасном диапазоне (таблетка KBr) продукта демонстрировал пики поглощения около 3522 см-1, около 3471 см -1, около 3438 см-1, около 3294 см-1 , около 3180 см-1, около 2854 см-1, около 2698 см-1, около 1716 см-1, около 1631 см-1, около 1610 см-1, около 1483 см -1, около 1388 см-1, около 1182 см-1 , около 1105 см-1, около 1049 см-1 и около 902 см-1.

Пример 13

Смесь ацикловира (10 г) и воды (150 мл) нагревали до 90°С, размешивали для получения прозрачного раствора и фильтровали. Фильтрат охлаждали до 20°С, выдерживали 5 час для осаждения кристаллов и затем фильтровали. Полученное твердое вещество сушили под вакуумом при 50°С в течение 20 час для получения кристаллов ацикловира (9,9 г) с чистотой 99,7% по ВЭЖХ (HPLC). Твердое вещество размалывали в порошок с размером ячеек 100 меш. Рентгеновская порошковая дифракционная картина продукта, полученная облучением Cu-Кспособ приготовления ацикловира 2/3 гидрата, патент № 2508291 , обнаруживала характерные пики при 2способ приготовления ацикловира 2/3 гидрата, патент № 2508291 и межплоскостном расстоянии (значение d) около 7,0(12,7), около 10,5(8,4), около 13,1(6,8), около 16,1(5,5), около 18,3(4,9), около 21,04(4,2), около 24,9(3,7), около 26,2(3,4) и около 29,2(3,0). Продукт при измерении методом термогравиметрического анализа, характеризовался потерей веса около 5,1%. Спектр поглощения в инфракрасном диапазоне (таблетка KBr) продукта демонстрировал пики поглощения около 3522 см-1, около 3471 см -1, около 3438 см-1, около 3294 см-1 , около 3180 см-1, около 2854 см-1, около 2698 см-1, около 1716 см-1, около 1631 см-1, около 1610 см-1, около 1483 см -1, около 1388 см-1, около 1182 см-1 , около 1105 см-1, около 1049 см-1 и около 902 см-1.

Пример 14

Смесь ацикловира (10 г) и воды (100 мл) нагревали до 98°С, размешивали для получения прозрачного раствора и фильтровали. Фильтрат охлаждали до 20°С, выдерживали 5 час для осаждения кристаллов и затем фильтровали. Полученное твердое вещество сушили при 150°С в течение 0,5 час для получения кристаллов ацикловира (9,7 г) с чистотой 99,7% по ВЭЖХ (HPLC). Твердое вещество размалывали в порошок с размером ячеек 100 меш. Рентгеновская порошковая дифракционная картина продукта, полученная облучением Cu-Кспособ приготовления ацикловира 2/3 гидрата, патент № 2508291 , обнаруживала характерные пики при 2способ приготовления ацикловира 2/3 гидрата, патент № 2508291 и межплоскостном расстоянии (значение d) около 7,0(12,7), около 10,5(8,4), около 13,1(6,8), около 16,1(5,5), около 18,3(4,9), около 21,04(4,2), около 24,9(3,7), около 26,2(3,4) и около 29,2(3,0). Продукт при измерении методом термогравиметрического анализа, характеризовался потерей веса около 5,1%. Спектр поглощения в инфракрасном диапазоне (таблетка KBr) продукта демонстрировал пики поглощения около 3522 см-1, около 3471 см -1, около 3438 см-1, около 3294 см-1 , около 3180 см-1, около 2854 см-1, около 2698 см-1, около 1716 см-1, около 1631 см-1, около 1610 см-1, около 1483 см -1, около 1388 см-1, около 1182 см-1 , около 1105 см-1, около 1049 см-1 и около 902 см-1.

Пример 15

Смесь ацикловира (10 г) и воды (200 мл) нагревали до 90°С, размешивали для получения прозрачного раствора и фильтровали. Фильтрат охлаждали до 20~25°С, выдерживали 10 час для осаждения кристаллов и затем фильтровали. Полученное твердое вещество сушили при комнатной температуре в течение 24 час для получения кристаллов ацикловира (9,9 г) с чистотой 99,5% по ВЭЖХ (HPLC). Твердое вещество размалывали в порошок с размером ячеек 200 меш. Рентгеновская порошковая дифракционная картина продукта, полученная облучением Cu-Кспособ приготовления ацикловира 2/3 гидрата, патент № 2508291 , обнаруживала характерные пики при 2способ приготовления ацикловира 2/3 гидрата, патент № 2508291 и межплоскостном расстоянии (значение d) около 7,0(12,7), около 10,5(8,4), около 13,1(6,8), около 16,1(5,5), около 18,3(4,9), около 21,04(4,2), около 24,9(3,7), около 26,2(3,4) и около 29,2(3,0). Продукт при измерении методом термогравиметрического анализа, характеризовался потерей веса около 5,1%. Спектр поглощения в инфракрасном диапазоне (таблетка KBr) продукта демонстрировал пики поглощения около 3522 см-1, около 3471 см -1, около 3438 см-1 около 3294 см-1 , около 3180 см-1, около 2854 см-1, около 2698 см-1, около 1716 см-1, около 1631 см-1, около 1610 см-1, около 1483 см -1, около 1388 см-1 около 1182 см-1 , около 1105 см-1, около 1049 см-1 и около 902 см-1.

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Способ приготовления ацикловира 2/3 гидрата, включающий: смешивание ацикловира с водой в весовом отношении 1:5~50, растворение при 50~100°С, фильтрацию, охлаждение фильтрата до 0~30°С для осаждения кристаллов, собирание кристаллов фильтрацией и высушивание кристаллов при 0~150°С в течение 0,5~24 ч для получения ацикловира 2/3 гидрата.

2. Способ по п.1, в котором, если содержание воды в кристаллах после высушивания становится меньше 5,1%, кристаллы могут быть помещены в условия 60~80% относительной влажности воздуха на 8-10 ч для получения ацикловира 2/3 гидрата.

3. Способ по п.1, в котором время, требуемое для осаждения кристаллов, равно 1~24 ч.

4. Способ по п.1, в котором ацикловир и воду смешивают в весовом отношении 1:10~15.

5. Способ по п.1, в котором фильтрат охлаждают до 20~30°С и выдерживают 4~10 ч для осаждения кристаллов.

6. Способ по п.1, в котором кристаллы высушивают при 50~100°С 5-12 ч.

7. Способ по п.1, в котором приготовление выполняют следующим образом: ацикловир и воду смешивают в весовом отношении 1:5~50 и растворяют при 50-100°С; затем смесь фильтруют, фильтрат охлаждают до 0~30°С и выдерживают 1~24 ч для осаждения кристаллов; кристаллы собирают фильтрацией и затем высушивают при 50~100°С 0,5~24 ч для получения ацикловира 2/3 гидрата.

8. Ацикловир 2/3 гидрат, приготовленный способом по п.1, демонстрирующий следующие характерные пики, выраженные как значения 2способ приготовления ацикловира 2/3 гидрата, патент № 2508291 и межплоскостного расстояния d на рентгеновской дифракционной картине, полученной облучением порошка Cu-Кспособ приготовления ацикловира 2/3 гидрата, патент № 2508291 :

Пик2способ приготовления ацикловира 2/3 гидрата, патент № 2508291 Межплоскостное расстояние d (Å)
1около 7,0 около 12,7
2около 10,5около 8,4
3 около 23,1около 6,8
4около 16,1около 5,5
5 около 18,3около 4,9
6около 21,0около 4,20
7 около 24,9около 3,7
8около 26,2около 3,42
9 около 29,2около 3,0

9. Ацикловир 2/3 гидрат по п.8, демонстрирующий пики поглощения около 3522 см-1, около 3471 см-1, около 3438 см-1, около 3294 см-1, около 3180 см-1, около 2854 см-1, около 2698 см -1, около 1716 см-1, около 1631 см-1 , около 1610 см-1, около 1483 см-1, около 1388 см-1, около 1182 см-1, около 1105 см-1, около 1049 см-1 и около 902 см -1 в инфракрасном диапазоне спектра поглощения (KBr таблетка).

10. Ацикловир 2/3 гидрат по п.8, характеризующийся потерей веса 5,1% при измерении методом термогравиметрического анализа.


Скачать патент РФ Официальная публикация
патента РФ № 2508291

patent-2508291.pdf
Патентный поиск по классам МПК-8:

Класс C07D473/18 с одним атомом кислорода и одним атомом азота, например гуанин

Патенты РФ в классе C07D473/18:
производные пурина, предназначенные для применения в качестве агонистов аденозинового рецептора а2а -  патент 2457209 (27.07.2012)
нуклеиновое основание, имеющее перфторалкильную группу и способ его получения -  патент 2436777 (20.12.2011)
9-замещенное производное 8-оксоаденина и лекарственное средство -  патент 2397171 (20.08.2010)
способ получения энтекавира и промежуточные продукты для его получения -  патент 2384582 (20.03.2010)
производные 8-фенил-6,9-дигидро[1,2,4]-триазоло[3,4-i]пурин-5-она, способы их получения, промежуточные соединения, фармацевтическая композиция и способ лечения -  патент 2258705 (20.08.2005)
кислотно-аддитивные нитратные соли соединений и фармацевтическая композиция -  патент 2254330 (20.06.2005)
новые лекарственные вещества -  патент 2237657 (10.10.2004)
новые лекарственные средства -  патент 2237057 (27.09.2004)
производные пурина, фармацевтическая композиция и способ лечения -  патент 2191778 (27.10.2002)
производные о6-алкилгуанина и фармацевтическая композиция -  патент 2154646 (20.08.2000)

Класс A61K31/522  содержащие оксогруппы, непосредственно присоединенные к гетероциклическому кольцу, например гипоксантин, гуанин, ацикловир

Патенты РФ в классе A61K31/522:
способ оптимизации интеллектуальной деятельности обучающихся -  патент 2526126 (20.08.2014)
способ коррекции тромбофилических нарушений гемостаза во время беременности -  патент 2524653 (27.07.2014)
способы и композиции для стимулирования нейрогенеза и ингибирования дегенерации нейронов с использованием изотиазолопиримидинонов -  патент 2521333 (27.06.2014)
лекарственная комбинация с теобромином и ее использование в лечении -  патент 2519086 (10.06.2014)
таблетка пролонгированного высвобождения, содержащая теобромин -  патент 2506947 (20.02.2014)
циклогексиламмониевая соль 2-[3-метил-7-(1,1-диоксотиетанил-3)-1-этилксантинил-8-тио]уксусной кислоты, проявляющая антитромбоэмболическое действие -  патент 2504546 (20.01.2014)
способ лечения больных с черепно-мозговой травмой -  патент 2498826 (20.11.2013)
способ увеличения выживаемости кожного лоскута в условиях редуцированного кровообращения силденафилом -  патент 2498414 (10.11.2013)
способ фармакологической коррекции ишемии скелетной мышцы силденафилом, в том числе при l-name-индуцированном дефиците оксида азота -  патент 2497203 (27.10.2013)
фармацевтическая композиция для лечения онкологических заболеваний -  патент 2484814 (20.06.2013)

Класс A61P31/12 противовирусные средства

Патенты РФ в классе A61P31/12:
способ получения алкилбензилдиметиламмонийфторидов, обладающих противовирусным и антибактериальным действием -  патент 2529790 (27.09.2014)
5-метил-6-нитро-7-оксо-4,7-дигидро-1,2,4-триазоло[1,5-альфа]пиримидинид l-аргининия моногидрат -  патент 2529487 (27.09.2014)
новое производное пиразол-3-карбоксамида, обладающее антагонистической активностью в отношении рецептора 5-нт2в -  патент 2528406 (20.09.2014)
фармацевтическая композиция и способ получения противовирусных фракций (антивирус-с) -  патент 2526799 (27.08.2014)
средство для снижения репродукции вируса гепатита с -  патент 2526179 (20.08.2014)
применение соли ацетилсалициловой кислоты для лечения вирусных инфекций -  патент 2524304 (27.07.2014)
пептидные производные 1-(1-адамантил)этиламина и их противовирусное действие -  патент 2524216 (27.07.2014)
способ получения противовирусного средства и противовирусное средство -  патент 2522880 (20.07.2014)
способ изготовления вакцины против ящура -  патент 2522868 (20.07.2014)
способ получения антирабической вакцины -  патент 2522866 (20.07.2014)


Наверх