ПАТЕНТНЫЙ ПОИСК В РФ
НОВЫЕ ПАТЕНТЫ, ЗАЯВКИ НА ПАТЕНТ
БИБЛИОТЕКА ПАТЕНТОВ НА ИЗОБРЕТЕНИЯ

фармацевтическая композиция для лечения нарушений липидного обмена

Классы МПК:A61K31/505  пиримидины; гидрированные пиримидины, например триметоприм
A61K31/22  ациклических кислот, например правастатин
A61K9/20 пилюли, таблетки или лепешки
A61P3/06 средства против повышенного содержания жира в крови (гиперлипемии)
A61P9/10 для лечения ишемических или атеросклеротических заболеваний, например антиангинозные средства, коронарные вазодилататоры, средства для лечения инфаркта миокарда, ретинопатии, цереброваскулярной недостаточности почечного артериосклероза
Автор(ы):, , , ,
Патентообладатель(и):Открытое акционерное общество "Химико-фармацевтический комбинат "АКРИХИН" (ОАО "АКРИХИН") (RU)
Приоритеты:
подача заявки:
2011-05-27
публикация патента:

Изобретение относится к области медицины, конкретно - к средству, которое может быть использовано для лечения нарушений липидного обмена. Фармацевтическая композиция включает розувастатин кальция в терапевтически эффективном количестве, в качестве наполнителя - модифицированную лактозу, включающую 94,7-98,3 мас.% лактозы моногидрата и повидон, кроссповидон в качестве дезинтегранта, диоксид кремния коллоидный в качестве глиданта, соль стеариновой кислоты в качестве лубриканта, при этом композиция не содержит неорганическую соль с поливалентным катионом. Фармацевтическая композиция по изобретению характеризуется существенным снижением деструкции розувастатина кальция в процессе хранения, быстрой распадаемостью, высокой скоростью высвобождения действующего вещества, высокой прочностью как на излом, так и на истирание и имеет срок годности более 2 лет. 4 з.п. ф-лы, 2 табл.

Изобретение относится к области медицины, конкретно - к средству, которое может быть использовано для лечения нарушений липидного обмена.

Розувастатин - (Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил (метил-сульфонил) амино] пиримидин-5-ил]-(3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еновая кислота и его соли являются ингибиторами 3-гидрокси-3-метилглютарил СоА редуктазы (HMG СоА редуктаза) [патент ЕР 521471, Bioorganic and Medicinal Chemistry, (1997), 5(2), 437-444], и он используется как гиполипидемическое средство для лечения гиперхолестеринемии, гиперлипидпротеинемии, и атеросклероза.

Основная проблема при разработке твердых лекарственных форм на основе розувастатина или его солей состоит в том, что это вещество особенно чувствительно к деградации в определенных условиях. Существующая возможность значительной деградации действующего вещества затрудняет получение и производство фармацевтической композиции с приемлемым сроком хранения как рыночного продукта.

Фармацевтические рецептуры некоторых солей 7-замещенных-3,5-дигидрокси-6-гептеновой кислоты, которые являются ингибиторами HMG СоА редуктазы, раскрыты в UK Patent 2262229 и отмечается, что они требуют присутствия щелочной среды (например, карбоната или бикарбоната), которая способна создавать pH, по меньшей мере, 8 в водном растворе или дисперсионной среде рассматриваемых композиций. Однако для розувастатина или его солей применение указанных регуляторов pH недостаточно для повышения стабильности готовой лекарственной формы.

В международной заявке WO 01/54669 (аналог патент РФ 2264210) предлагается для стабилизации розувастатина или его солей применение неорганической соли, которую добавляют в композицию и которая содержит один или более поливалентных неорганических катионов, при этом стабилизирующее соединение не является гидротальцитом. Поливалентный катион неорганической соли может быть выбран из следующих элементов: кальция, магния, цинка, алюминия и железа или их смеси. В предпочтительном примере композиция содержит действующее вещество, неорганическую соль с мультивалентным катионом, наполнитель (лактозы моногидрат и микрокисталлическая целлюлоза), дезинтегрант (кросповидон) и лубрикант (стеарат магния), прототип. Однако применение неорганических солей с поливалентным катионом не всегда приемлемо и может также приводить к проблемам при таблетировании.

Задачей данного изобретения является создание препарата для лечения нарушений липидного обмена на основе кальциевой соли розувастатина в виде твердой лекарственной формы, имеющего срок годности более 2 лет, которая не содержит неорганической соли с поливалентными катионами.

Для решения поставленной задачи предлагается гиполипидемическая фармацевтическая композиция в виде твердой лекрственной формы, включающая в качестве действующего вещества розувастатин кальция в терапевтически эффективном количестве, и вспомогательные вещества - наполнитель, глидант, кроссповидон в качестве дезинтегранта, и соль стеариновой кислоты в качестве лубриканта, отличающаяся тем, что содержит в качестве наполнителя модифицированную лактозу, включающую 94,7-98,3 мас.% лактозы моногидрата и повидон, в качестве глиданта диоксид кремния коллоидный и при этом композиция не содержит неорганическую соль с поливалентным катионом. В качестве действующего вещества заявляемая композиция содержит розувастатин кальция, предпочтительно в аморфной форме.

В качестве одного из вспомогательных веществ предлагаемая композиция включает наполнитель, обеспечивающий необходимую массу таблетки при малой дозировке лекарственного вещества, а также являющийся сухим связующим, В качестве наполнителя согласно изобретению применяется модифицированная лактоза марки Лудипресс LCE, комбинированный продукт на основе гранулированной лактозы, включающий 94,7-98,3% лактозы моногидрата и повидон.

Другие вспомогательные вещества - дезинтегрант, обеспечивающий быстрое время распадаемости таблеток (около 2-х мин), обеспечивая тем самым стабильность показателя «Растворение», глидант, улучшающий текучесть таблетной массы, и лубрикант, предотвращающий при таблетировании налипание массы на пуансоны, затирание матриц и обеспечивающий выталкивание таблеток из них.

В процессе создания твердой лекарственной формы розувастатина неожиданно было найдено, что заявляемая композиция характеризуется удовлетворительной стабильностью, которая достигается без применения неорганической соли с поливалентным катионом (или щелочных агентов). Так, содержание основного продукта деградации розувастатина - лактона, через 2 года хранения составляет не более 1,5% от массы действующего вещества и полностью удовлетворяет нормативным требованиям на фармацевтический препарат. Одновременно состав очень быстро распадается - 1,5-2 минуты, высвобождение действующего вещества составляет 97-100% и таблетки имеют высокую прочность, как на излом так и на истирание.

Предпочтительное соотношение ингредиентов заявляемой композиции составляет, мас.ч.:

Кальциевая соль розувастатина 1
Наполнитель 1,9-34,0
Кроссповидон 0,09-3,0
Кремния диоксид коллоидный 0,03-1,0
Соль стеариновой кислоты0,04-0,3

В качестве соли стеариновой кислоты предпочтительно использование стеарата кальция и/или магния.

Предпочтительно заявляемая композиция выполняется в виде таблетки, которая может быть покрыта пленочной оболочкой. Предпочтительно оболочка включает обычные компоненты оболочки - пленкообразователь, пластификатор, пигмент и дополнительно лактозы моногидрат, которая улучшает адгезию оболочки к поверхности таблетки-ядра.

В качестве пленкообразователя предпочтительно использовать гипромеллозу, в качестве пластификаторов - макрогол 6000 и глицерол, в качестве глиданта - тальк, в качестве пигментов - титана диоксид и железа оксид красный. Для обеспечения адгезии оболочки к поверхности таблетки-ядра в состав пленкообразующей смеси включена лактоза.

Предпочтительное соотношение ингредиентов оболочки составляет, масс.ч. на 1 мас.ч. розувастатина кальция.

Пленкообразователь0,06-1,1
Пластификатор 0,01-0,4
Глидант 0,02-0,4
Пигмент 0,01-0,3
Лактозы моногидрат 0,005-0,13

Примеры осуществления изобретения представлены в Таблице.

Типовой пример (пример 1). Предварительно просеянные порошки кальциевой соли розувастатина, модифицированной лактозы марки Луди-пресс LCE, кремния диоксида коллоидного, кроссповидона и соли стеариновой кислоты (стеарата магния) перемешивают и готовую таблетную массу таблетируют. Получают таблетки-ядра со средней массой 0,150 г (для дозировки 10 мг) и 0,300 г (для дозировки 20 мг), прочностью 90÷120 Н (для дозировки 10 мг) и 150÷180 Н (для дозировки 20 мг).

На полученные таблетки-ядра наносят пленкообразующий состав на основе полимера - гипромеллозы. К раствору пленкообразователя добавляют гомогенизированную суспензию, состоящую из пластификатора, пигмента и лактозы. Предпочтительно нанесение оболочки проводят до получения пленки удовлетворительной толщины (4,5-5,0% от массы таблетки-ядра). Полученные таблетки, покрытые пленочной оболочкой, со средней массой 0,1575 г (для дозировки 10 мг) и 0,3150 г (для дозировки 20 мг) удовлетворяют нормативным требованиям на фармацевтическое средство. Растворение, % высвобождения розувастатина в среду растворения - нитратный буферный раствор с pH=6,6 - через 30 мин (УФ-спектрофотометрия) - 100, содержание розувастатина в одной таблетке (ВЭЖХ) - 10,0 мг (дозировка 10 мг) и 20,0 мг (дозировка 20 мг). Полученные таблетки имеют срок годности более 2 лет. Содержание основного продукта деградации лактона - 0,03%, сумма всех примесей - 0,12% от массы действующего вещества.

Таблица 1
ИнгредиентыСодержание, мас.ч.
фармацевтическая композиция для лечения нарушений липидного обмена, патент № 2508109 Пример 1 Пример 2Пример 3 Пример 4
Кальциевая соль розувастатина 1,01,0 1,01,0
Модифицированная лактоза, включающая 94,7-98,3 мас.% лактозы моногидрата и повидон12,5 1,9233,65фармацевтическая композиция для лечения нарушений липидного обмена, патент № 2508109
Лактозы моногидрат --- 12,5
Кроссповидон 0,722,880,09 0,72
Кремния диоксид коллоидный0,14 0,480,020,14
Соль стеариновой кислоты 0,070,290,005 0,07
Оболочка 0,7210,1172 2,1540,721

Полученные композиции по примерам 1-3 соответствуют требованиям на фармацевтическое средство и имеют срок годности более 2-х лет (Таблица 2, указан процент от массы действующего вещества, ВЭЖХ),

Таблица 2
КомпозицияСодержание примесей, лактон/всего примесей, %
12 месяцев 24 месяца36 месяцев
Пример 10,01/0,04 0,03/0,120,2/0,5
Пример 20,03/0,5 0,08/1,20,4/1,5
Пример 30,005/0,02 0,02/0,040,1/0,2
Пример сравнения 4 1,5/2,22,2/2,9 -

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Гиполипидемическая фармацевтическая композиция в виде твердой лекарственной формы, включающая в качестве действующего вещества розувастатин кальция в терапевтически эффективном количестве, и вспомогательные вещества - наполнитель, кроссповидон в качестве дезинтегранта, и соль стеариновой кислоты в качестве лубриканта, отличающаяся тем, что содержит в качестве наполнителя модифицированную лактозу, включающую 94,7-98,3 мас.% лактозы моногидрата и повидон, в качестве глиданта диоксид кремния коллоидный, и при этом композиция не содержит неорганическую соль с поливалентным катионом.

2. Композиция по п.1, которая включает розувастатин кальция в аморфной форме.

3. Композиция по п.2, которая выполнена в виде таблетки, покрытой оболочкой.

4. Композиция по п.3, которая содержит в единичной дозе розувастатин кальция в количестве 10 мг (в пересчете на розувастатин).

5. Композиция по п.3, которая содержит в единичной дозе розувастатин кальция в количестве приблизительно 20 мг (в пересчете на розувастатин).


Скачать патент РФ Официальная публикация
патента РФ № 2508109

patent-2508109.pdf
Патентный поиск по классам МПК-8:

Класс A61K31/505  пиримидины; гидрированные пиримидины, например триметоприм

Патенты РФ в классе A61K31/505:
ингибиторы поли(адф-рибозо)полимеразы-1 человека на основе производных урацила -  патент 2527457 (27.08.2014)
производное бензола или тиофена и его применение в качестве ингибитора vap-1 -  патент 2526256 (20.08.2014)
способ лечения больных облитерирующим атеросклерозом артерий нижних конечностей с сочетанной ибс -  патент 2525157 (10.08.2014)
ингибиторы кинуренин-3-монооксигеназы -  патент 2523448 (20.07.2014)
производные фенилпиримидона, фармацевтические композиции, способы их получения и применения -  патент 2522578 (20.07.2014)
производное 5-оксипиримидина, обладающее противоопухолевой активностью -  патент 2518889 (10.06.2014)
способ лечения больных с местно-распространенными формами рака матки -  патент 2514342 (27.04.2014)
способы и композиции для лечения шизофрении с использованием атипичной нейролептической комбинированной терапии -  патент 2508106 (27.02.2014)
способы и композиции для лечения шизофрении с использованием нейролептической комбинированной терапии -  патент 2508096 (27.02.2014)
комбинация для профилактики, коррекции и терапии боли, связанной с нейродегенерацией или ассоциированной с соматоформными расстройствами -  патент 2506077 (10.02.2014)

Класс A61K31/22  ациклических кислот, например правастатин

Патенты РФ в классе A61K31/22:
коронародилатирующее лекарственное средство -  патент 2526118 (20.08.2014)
способ профликатики ранней послеоперационной когнитивной дисфункции у пациентов после коронарного шунтирования в условиях искуственного кровообращения -  патент 2523450 (20.07.2014)
усовершенствованный способ очистки правастатина -  патент 2522806 (20.07.2014)
новые липидные соединения -  патент 2509071 (10.03.2014)
способы и композиции для перорального введения протеинов -  патент 2504373 (20.01.2014)
терапевтические соединения -  патент 2500674 (10.12.2013)
способ прогнозирования восстановления вазорегуляторной функции эндотелия у больных сахарным диабетом 2 типа по результатам оценки эндотелийзависимой вазодилатации -  патент 2500344 (10.12.2013)
фармацевтическая композиция для профилактики и лечения сердечно-сосудистых заболеваний -  патент 2491070 (27.08.2013)
композиция для регулирования прохождения катализируемых липазой реакций -  патент 2491057 (27.08.2013)
капсула и лекарственное средство для профилактики сердечно-сосудистых заболеваний -  патент 2477123 (10.03.2013)

Класс A61K9/20 пилюли, таблетки или лепешки

Патенты РФ в классе A61K9/20:
способ изготовления таблетки и установка, подходящая для применения этого способа -  патент 2529785 (27.09.2014)
сублингвальная форма 6-метил-2-этил-3-гидроксипиридина и ее применение в качестве средства, обладающего стимулирующей, анорексигенной, антидепрессивной, анксиолитической, противогипоксической, антиамнестической (ноотропной) и антиалкогольной активностью -  патент 2527342 (27.08.2014)
полутвердые композиции и фармацевтические продукты -  патент 2526803 (27.08.2014)
коронародилатирующее лекарственное средство -  патент 2526118 (20.08.2014)
композиция для орального применения, содержащая охлаждающее вещество -  патент 2524640 (27.07.2014)
орально распадающиеся таблеточные композиции темазепама -  патент 2524638 (27.07.2014)
способ получения таблеток рутина -  патент 2523562 (20.07.2014)
твердая кишечнорастворимая лекарственная форма с-пептида проинсулина для перорального применения (варианты) и способ ее получения (варианты) -  патент 2522897 (20.07.2014)
лекарственная форма замедленного высвобождения глюкозамина -  патент 2521231 (27.06.2014)
применение 5-аминолевулиновой кислоты и ее производных в твердой форме для фотодинамического лечения и диагностики -  патент 2521228 (27.06.2014)

Класс A61P3/06 средства против повышенного содержания жира в крови (гиперлипемии)

Патенты РФ в классе A61P3/06:
антагонисты pcsk9 -  патент 2528735 (20.09.2014)
хиназолиноны как ингибиторы пролилгидроксилазы -  патент 2528412 (20.09.2014)
экстракт семян fraxinus excelsior и его терапевтическое применение -  патент 2523905 (27.07.2014)
способ профилактики и лечения нарушений обмена веществ по типу липидемии в сочетании с инсулиннезависимым сахарным диабетом методом питьевой бальнеотерапии с использованием природной минеральной галогенсодержащей воды -  патент 2523886 (27.07.2014)
способ лечения и повышения качества жизни больных с синдромом диспепсии в сочетании с ожирением -  патент 2523558 (20.07.2014)
фитокомплекс из плодов бергамота, способ производства и применение в качестве пищевой добавки и в области фармакологии -  патент 2523384 (20.07.2014)
замещенные аминоинданы и их аналоги, и их применение в фармацевтике -  патент 2522586 (20.07.2014)
соединение для лечения метаболических расстройств -  патент 2521284 (27.06.2014)
фармацевтическая композиция, средство для профилактики и лечения метаболического синдрома и диабетической нефропатии и способ его получения -  патент 2519744 (20.06.2014)
композиции и способы понижения уровня триглицеридов без повышения уровня хс-лпнп у субъекта, получающего сопутствующую терапию -  патент 2519043 (10.06.2014)

Класс A61P9/10 для лечения ишемических или атеросклеротических заболеваний, например антиангинозные средства, коронарные вазодилататоры, средства для лечения инфаркта миокарда, ретинопатии, цереброваскулярной недостаточности почечного артериосклероза

Патенты РФ в классе A61P9/10:
хиназолиноны как ингибиторы пролилгидроксилазы -  патент 2528412 (20.09.2014)
ингибиторы поли(адф-рибозо)полимеразы-1 человека на основе производных урацила -  патент 2527457 (27.08.2014)
средство, обладающее кардиопротекторным действием, и галогениды 1,3-дизамещенных 2-аминобензимидазолия -  патент 2526902 (27.08.2014)
способ проведения предупреждающего обезболивания у больных осложненным инфарктом миокарда -  патент 2526801 (27.08.2014)
производное сложного эфира тиенопиридина, содержащее цианогруппу, способ его получения, его применение и композиция на его основе -  патент 2526624 (27.08.2014)
средство для стимуляции васкуляризации сердечной мышцы при постинфарктном ее ремоделировании в эксперименте -  патент 2526466 (20.08.2014)
способ повышения фармакологической активности действующего вещества лекарственного средства и фармацевтическая композиция -  патент 2526153 (20.08.2014)
способ лечения больных облитерирующим атеросклерозом артерий нижних конечностей с сочетанной ибс -  патент 2525157 (10.08.2014)
способ раннего выявления высокого риска развития нарушения толерантности к глюкозе у больных стабильной стенокардией напряжения на фоне бета-адреноблокаторов без дополнительных вазодилатирующих свойств -  патент 2523691 (20.07.2014)
способ лечения хронической сердечной недостаточности и фармацевтическая композиция для лечения хронической сердечной недостаточности -  патент 2523451 (20.07.2014)


Наверх