фармацевтическая композиция для лечения нарушений липидного обмена

Формула изобретения

1. Гиполипидемическая фармацевтическая композиция в виде твердой лекарственной формы, включающая в качестве действующего вещества розувастатин кальция в терапевтически эффективном количестве, и вспомогательные вещества - наполнитель, кроссповидон в качестве дезинтегранта, и соль стеариновой кислоты в качестве лубриканта, отличающаяся тем, что содержит в качестве наполнителя модифицированную лактозу, включающую 94,7-98,3 мас.% лактозы моногидрата и повидон, в качестве глиданта диоксид кремния коллоидный, и при этом композиция не содержит неорганическую соль с поливалентным катионом.

2. Композиция по п.1, которая включает розувастатин кальция в аморфной форме.

3. Композиция по п.2, которая выполнена в виде таблетки, покрытой оболочкой.

4. Композиция по п.3, которая содержит в единичной дозе розувастатин кальция в количестве 10 мг (в пересчете на розувастатин).

5. Композиция по п.3, которая содержит в единичной дозе розувастатин кальция в количестве приблизительно 20 мг (в пересчете на розувастатин).

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к области медицины, конкретно - к средству, которое может быть использовано для лечения нарушений липидного обмена.

Розувастатин - (Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил (метил-сульфонил) амино] пиримидин-5-ил]-(3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еновая кислота и его соли являются ингибиторами 3-гидрокси-3-метилглютарил СоА редуктазы (HMG СоА редуктаза) [патент ЕР 521471, Bioorganic and Medicinal Chemistry, (1997), 5(2), 437-444], и он используется как гиполипидемическое средство для лечения гиперхолестеринемии, гиперлипидпротеинемии, и атеросклероза.

Основная проблема при разработке твердых лекарственных форм на основе розувастатина или его солей состоит в том, что это вещество особенно чувствительно к деградации в определенных условиях. Существующая возможность значительной деградации действующего вещества затрудняет получение и производство фармацевтической композиции с приемлемым сроком хранения как рыночного продукта.

Фармацевтические рецептуры некоторых солей 7-замещенных-3,5-дигидрокси-6-гептеновой кислоты, которые являются ингибиторами HMG СоА редуктазы, раскрыты в UK Patent 2262229 и отмечается, что они требуют присутствия щелочной среды (например, карбоната или бикарбоната), которая способна создавать pH, по меньшей мере, 8 в водном растворе или дисперсионной среде рассматриваемых композиций. Однако для розувастатина или его солей применение указанных регуляторов pH недостаточно для повышения стабильности готовой лекарственной формы.

В международной заявке WO 01/54669 (аналог патент РФ 2264210) предлагается для стабилизации розувастатина или его солей применение неорганической соли, которую добавляют в композицию и которая содержит один или более поливалентных неорганических катионов, при этом стабилизирующее соединение не является гидротальцитом. Поливалентный катион неорганической соли может быть выбран из следующих элементов: кальция, магния, цинка, алюминия и железа или их смеси. В предпочтительном примере композиция содержит действующее вещество, неорганическую соль с мультивалентным катионом, наполнитель (лактозы моногидрат и микрокисталлическая целлюлоза), дезинтегрант (кросповидон) и лубрикант (стеарат магния), прототип. Однако применение неорганических солей с поливалентным катионом не всегда приемлемо и может также приводить к проблемам при таблетировании.

Задачей данного изобретения является создание препарата для лечения нарушений липидного обмена на основе кальциевой соли розувастатина в виде твердой лекарственной формы, имеющего срок годности более 2 лет, которая не содержит неорганической соли с поливалентными катионами.

Для решения поставленной задачи предлагается гиполипидемическая фармацевтическая композиция в виде твердой лекрственной формы, включающая в качестве действующего вещества розувастатин кальция в терапевтически эффективном количестве, и вспомогательные вещества - наполнитель, глидант, кроссповидон в качестве дезинтегранта, и соль стеариновой кислоты в качестве лубриканта, отличающаяся тем, что содержит в качестве наполнителя модифицированную лактозу, включающую 94,7-98,3 мас.% лактозы моногидрата и повидон, в качестве глиданта диоксид кремния коллоидный и при этом композиция не содержит неорганическую соль с поливалентным катионом. В качестве действующего вещества заявляемая композиция содержит розувастатин кальция, предпочтительно в аморфной форме.

В качестве одного из вспомогательных веществ предлагаемая композиция включает наполнитель, обеспечивающий необходимую массу таблетки при малой дозировке лекарственного вещества, а также являющийся сухим связующим, В качестве наполнителя согласно изобретению применяется модифицированная лактоза марки Лудипресс LCE, комбинированный продукт на основе гранулированной лактозы, включающий 94,7-98,3% лактозы моногидрата и повидон.

Другие вспомогательные вещества - дезинтегрант, обеспечивающий быстрое время распадаемости таблеток (около 2-х мин), обеспечивая тем самым стабильность показателя «Растворение», глидант, улучшающий текучесть таблетной массы, и лубрикант, предотвращающий при таблетировании налипание массы на пуансоны, затирание матриц и обеспечивающий выталкивание таблеток из них.

В процессе создания твердой лекарственной формы розувастатина неожиданно было найдено, что заявляемая композиция характеризуется удовлетворительной стабильностью, которая достигается без применения неорганической соли с поливалентным катионом (или щелочных агентов). Так, содержание основного продукта деградации розувастатина - лактона, через 2 года хранения составляет не более 1,5% от массы действующего вещества и полностью удовлетворяет нормативным требованиям на фармацевтический препарат. Одновременно состав очень быстро распадается - 1,5-2 минуты, высвобождение действующего вещества составляет 97-100% и таблетки имеют высокую прочность, как на излом так и на истирание.

Предпочтительное соотношение ингредиентов заявляемой композиции составляет, мас.ч.:

Кальциевая соль розувастатина	1
Наполнитель	1,9-34,0
Кроссповидон	0,09-3,0
Кремния диоксид коллоидный	0,03-1,0
Соль стеариновой кислоты	0,04-0,3

В качестве соли стеариновой кислоты предпочтительно использование стеарата кальция и/или магния.

Предпочтительно заявляемая композиция выполняется в виде таблетки, которая может быть покрыта пленочной оболочкой. Предпочтительно оболочка включает обычные компоненты оболочки - пленкообразователь, пластификатор, пигмент и дополнительно лактозы моногидрат, которая улучшает адгезию оболочки к поверхности таблетки-ядра.

В качестве пленкообразователя предпочтительно использовать гипромеллозу, в качестве пластификаторов - макрогол 6000 и глицерол, в качестве глиданта - тальк, в качестве пигментов - титана диоксид и железа оксид красный. Для обеспечения адгезии оболочки к поверхности таблетки-ядра в состав пленкообразующей смеси включена лактоза.

Предпочтительное соотношение ингредиентов оболочки составляет, масс.ч. на 1 мас.ч. розувастатина кальция.

Пленкообразователь	0,06-1,1
Пластификатор	0,01-0,4
Глидант	0,02-0,4
Пигмент	0,01-0,3
Лактозы моногидрат	0,005-0,13

Примеры осуществления изобретения представлены в Таблице.

Типовой пример (пример 1). Предварительно просеянные порошки кальциевой соли розувастатина, модифицированной лактозы марки Луди-пресс LCE, кремния диоксида коллоидного, кроссповидона и соли стеариновой кислоты (стеарата магния) перемешивают и готовую таблетную массу таблетируют. Получают таблетки-ядра со средней массой 0,150 г (для дозировки 10 мг) и 0,300 г (для дозировки 20 мг), прочностью 90÷120 Н (для дозировки 10 мг) и 150÷180 Н (для дозировки 20 мг).

На полученные таблетки-ядра наносят пленкообразующий состав на основе полимера - гипромеллозы. К раствору пленкообразователя добавляют гомогенизированную суспензию, состоящую из пластификатора, пигмента и лактозы. Предпочтительно нанесение оболочки проводят до получения пленки удовлетворительной толщины (4,5-5,0% от массы таблетки-ядра). Полученные таблетки, покрытые пленочной оболочкой, со средней массой 0,1575 г (для дозировки 10 мг) и 0,3150 г (для дозировки 20 мг) удовлетворяют нормативным требованиям на фармацевтическое средство. Растворение, % высвобождения розувастатина в среду растворения - нитратный буферный раствор с pH=6,6 - через 30 мин (УФ-спектрофотометрия) - 100, содержание розувастатина в одной таблетке (ВЭЖХ) - 10,0 мг (дозировка 10 мг) и 20,0 мг (дозировка 20 мг). Полученные таблетки имеют срок годности более 2 лет. Содержание основного продукта деградации лактона - 0,03%, сумма всех примесей - 0,12% от массы действующего вещества.

Таблица 1
Ингредиенты	Содержание, мас.ч.
	Пример 1	Пример 2	Пример 3	Пример 4
Кальциевая соль розувастатина	1,0	1,0	1,0	1,0
Модифицированная лактоза, включающая 94,7-98,3 мас.% лактозы моногидрата и повидон	12,5	1,92	33,65
Лактозы моногидрат	-	-	-	12,5
Кроссповидон	0,72	2,88	0,09	0,72
Кремния диоксид коллоидный	0,14	0,48	0,02	0,14
Соль стеариновой кислоты	0,07	0,29	0,005	0,07
Оболочка	0,721	0,1172	2,154	0,721

Полученные композиции по примерам 1-3 соответствуют требованиям на фармацевтическое средство и имеют срок годности более 2-х лет (Таблица 2, указан процент от массы действующего вещества, ВЭЖХ),

Таблица 2
Композиция	Содержание примесей, лактон/всего примесей, %
	12 месяцев	24 месяца	36 месяцев
Пример 1	0,01/0,04	0,03/0,12	0,2/0,5
Пример 2	0,03/0,5	0,08/1,2	0,4/1,5
Пример 3	0,005/0,02	0,02/0,04	0,1/0,2
Пример сравнения 4	1,5/2,2	2,2/2,9	-