ПАТЕНТНЫЙ ПОИСК В РФ
НОВЫЕ ПАТЕНТЫ, ЗАЯВКИ НА ПАТЕНТ
БИБЛИОТЕКА ПАТЕНТОВ НА ИЗОБРЕТЕНИЯ

долгосрочные устройства с полимерами на основе полиуретана для доставки лекарственных средств и их изготовление

Классы МПК:A61K9/00 Медицинские препараты, характеризуемые специальными физическими формами
A61K9/50 микрокапсулы
A61K31/137  арилалкиламины, например амфетамины, эпинефрин, салбутамол, эфедрин
A61K31/485  производные морфинана, например морфин, кодеин
A61K31/519  орто- или пери-конденсированные с гетероциклическими кольцами
A61K31/573  замещенные в положении 21, например кортизон, дексаметазон, преднизон
A61K47/30 высокомолекулярные соединения
Автор(ы):,
Патентообладатель(и):ЭНДО ФАРМАСЬЮТИКАЛЗ СОЛЮШНЗ ИНК. (US)
Приоритеты:
подача заявки:
2009-09-28
публикация патента:

Изобретение относится к медицине. Описано имплантируемое устройство на основе полиуретана для доставки лекарственного средства для доставки биологически активных соединений с постоянной скоростью в течение продолжительного периода времени и к способам его получения. Устройство высоко биосовместимо и биоустойчиво и применимо в качестве имплантата для пациентов (людей и животных) для доставки соответствующих биологически активных веществ к тканям или органам. Имплантируемое устройство обеспечивает доставку с постоянной скоростью в течение продолжительного периода времени. 2 н. и 24 з.п. ф-лы, 5 табл., 14 ил., 8 пр.

Рисунки к патенту РФ 2508089

долгосрочные устройства с полимерами на основе полиуретана для   доставки лекарственных средств и их изготовление, патент № 2508089 долгосрочные устройства с полимерами на основе полиуретана для   доставки лекарственных средств и их изготовление, патент № 2508089 долгосрочные устройства с полимерами на основе полиуретана для   доставки лекарственных средств и их изготовление, патент № 2508089 долгосрочные устройства с полимерами на основе полиуретана для   доставки лекарственных средств и их изготовление, патент № 2508089 долгосрочные устройства с полимерами на основе полиуретана для   доставки лекарственных средств и их изготовление, патент № 2508089 долгосрочные устройства с полимерами на основе полиуретана для   доставки лекарственных средств и их изготовление, патент № 2508089 долгосрочные устройства с полимерами на основе полиуретана для   доставки лекарственных средств и их изготовление, патент № 2508089 долгосрочные устройства с полимерами на основе полиуретана для   доставки лекарственных средств и их изготовление, патент № 2508089 долгосрочные устройства с полимерами на основе полиуретана для   доставки лекарственных средств и их изготовление, патент № 2508089 долгосрочные устройства с полимерами на основе полиуретана для   доставки лекарственных средств и их изготовление, патент № 2508089 долгосрочные устройства с полимерами на основе полиуретана для   доставки лекарственных средств и их изготовление, патент № 2508089 долгосрочные устройства с полимерами на основе полиуретана для   доставки лекарственных средств и их изготовление, патент № 2508089 долгосрочные устройства с полимерами на основе полиуретана для   доставки лекарственных средств и их изготовление, патент № 2508089 долгосрочные устройства с полимерами на основе полиуретана для   доставки лекарственных средств и их изготовление, патент № 2508089 долгосрочные устройства с полимерами на основе полиуретана для   доставки лекарственных средств и их изготовление, патент № 2508089 долгосрочные устройства с полимерами на основе полиуретана для   доставки лекарственных средств и их изготовление, патент № 2508089

Область техники, к которой относится изобретение

Данное изобретение относится к применению полимера на основе полиуретана в качестве устройства для доставки лекарственных средств для доставки биологически активных соединений с постоянной скоростью в течение продолжительного периода времени и к способам его изготовления. Устройство высоко биосовместимо и биоустойчиво и применимо в качестве имплантата для пациентов (людей и животных) для доставки соответствующих биологически активных веществ к тканям или органам.

Благодаря отличной биологической совместимости, биологической устойчивости и физическим свойствам полиуретан или полиуретансодержащие полимеры используют для изготовления большого числа пригодных для применения в качестве имплантатов устройств, включая электроды кардиостимулятора, искусственные сердца, сердечные клапаны, покрытия стентов, искусственные сухожилия, артерии и вены. Однако композиции для доставки активных агентов с использованием полиуретановых имплантируемых устройств требуют жидкой среды или носителя для диффузии лекарственного средства по нулевому порядку.

Раскрытие изобретения

Описанные в данном документе способы и композиции основаны на том неожиданном открытии, что твердые композиции, включающие один или несколько активных агентов, могут быть применены в сердцевине (ядре) полиуретанового имплантируемого устройства так, что активный агент высвобождается из имплантируемого устройства с регулируемой постоянной во времени скоростью. Активные агенты и полиуретановое покрытие могут быть выбраны на основе различных физических параметров, и затем скорость высвобождения активного агента из имплантируемого устройства может быть оптимизирована до клинически релевантной скорости высвобождения на основе клинических испытаний и/или in vitro испытаний.

Одно из воплощений изобретения относится к способу доставки субъекту активного агента, включающему имплантацию устройства субъекту, при этом имплантируемое устройство содержит активный агент, окруженный полимером на основе полиуретана, который выбирают в соответствии с одним или более физическим свойством, позволяющим оптимизировать высвобождение активного агента из имплантируемого устройства после имплантации субъекту. В конкретном воплощении, имплантируемое устройство дополнительно содержит один или более фармацевтически приемлемых носителей. В особом воплощении полимер на основе полиуретана выбирают на основе содержания в нем равновесной влаги или модуля упругости при изгибе. В особом воплощении полимер на основе полиуретана выбирают на основе молекулярной массы активного агента.

Одно из воплощений изобретения относится к устройству для доставки лекарственного средства для регулируемого высвобождения, по меньшей мере, одного активного агента в течение длительного периода времени для того, чтобы обеспечить местный или системный фармакологический эффект, включающему а) полимер на основе полиуретана, сформованный для образования полости, при этом полимер на основе полиуретана включает одну или несколько функциональных групп, которые выбирают из группы, состоящей из гидрофильных боковых групп, гидрофобных боковых групп и их смесей, и при этом функциональные группы обуславливают степень, в которой полимер является гидрофобным или гидрофильным; и b) твердую композицию лекарственного средства, включающую, по меньшей мере, один активный агент и, необязательно, один или более фармацевтически приемлемых носителей, при этом твердая композиция лекарственного средства находится в полости резервуара цилиндрической формы, и при этом свойства полимера и характеристики водорастворимости, по меньшей мере, одного активного агента выбирают так, чтобы обеспечить желательную скорость высвобождения активного агента из устройства после имплантации, В особом воплощении устройство для доставки лекарственного средства кондиционируют и primed в условиях, выбранных как соответствующие характеристикам водорастворимости, по меньшей мере, одного активного агента. В особом воплощении условия кондиционирования и priming включают использование водной среды (например, солевого раствора), когда, по меньшей мере, один активный агент является гидрофильным. В особом воплощении, условия кондиционирования и priming включают использование гидрофобной среды (например, среды на основе масла), когда, по меньшей мере, один активный агент является гидрофобным. В особом воплощении, по меньшей мере, один активный агент выбирают из группы, состоящей из лекарственных средств, которые могут воздействовать на центральную нервную систему, физических антидепрессантов, транквилизаторов, противосудорожных средств, мышечных релаксантов, средств против болезни Паркинсона, обезболивающих средств, противовоспалительных средств, анестезирующих средств, противоспастических средств, мышечных контрактантов, противомикробных средств, противомалярийных средств, гормональных средств, симпатомиметических средств, сердечнососудистых средств, мочегонных средств и антипаразитарных средств. В особом воплощении, гидрофильные боковые группы выбирают из группы, состоящей из ионных, карбоксильных, простых эфирных и гидроксильных групп. В особом воплощении гидрофобные боковые группы выбирают из группы, состоящей из алкильных и силоксановых групп. В особом воплощении твердая композиция лекарственного средства включает фармацевтически приемлемый носитель (например, стеариновую кислоту). В особом воплощении полимер на основе полиуретана представляет собой термопластичный полиуретан или термоотверждающийся полиуретан. В особом воплощении термопластичный полиуретан включает макродиолы, диизоцианаты, бифункциональные удлинители цепей или их смеси. В особом воплощении термоотверждающийся полиуретан включает многофункциональные полиолы, изоцианаты, удлинители цепей или их смеси. В особом воплощении термоотверждающийся полиуретан включает полимерную цепь, которая содержит ненасыщенные связи, при этом для поперечного сшивания субъединиц полимера применяют подходящие сшивающие агенты и/или инициаторы. В особом воплощении могут быть выбраны соответствующие параметры кондиционирования и priming для установления желательных скоростей доставки, по меньшей мере, одного активного агента, при этом параметры priming представляют собой время, температуру, среду для кондиционирования и среду для priming.

Краткое описание чертежей

Фиг.1 представляет собой вид сбоку имплантата с двумя открытыми концами.

Фиг.2 представляет собой вид сбоку готовых концевых заглушек, применяемых для закупоривания имплантатов.

Фиг.3 представляет собой вид сбоку имплантата с одним открытым концом.

Фиг.4 представляет собой график скорости элюции гистрелина при использовании имплантата.

Фиг.5 представляет собой график скорости элюции налтрексона из имплантата.

Фиг.6 представляет собой график скорости элюции налтрексона из полиуретановых имплантатов.

Фиг.7 представляет собой график скорости элюции агониста LHRH (гистрелина) из полиуретанового имплантата.

Фиг.8 представляет собой график скорости элюции клонидина из полиуретанового имплантата.

Фиг.9А и 9В представляют собой графики, демонстрирующие элюцию из Carbothane® PC-3575A. Фиг.9А показывает срезы начальной, серединной и конечной секций трубки. Элюцию проводят на водяной бане или в орбитальном шейкере. Фиг.9В представляет собой график скорости высвобождения рисперидона из полиуретановых имплантатов Carbothane® PC-3575A (модуль упругости при изгибе ~4275 кПа (620 ф/д2)), полученных из срезов трубки, представляющих собой начало, середину и конец витка трубки, как часть оценки однородности материала в рамках определенной партии. Образцы оценивают на элюцию еженедельно в течение одного года с использованием водяной бани. Все имплантаты имеют одинаковую геометрию и одинаковую нагрузку лекарственным средством.

Фиг.10 представляет собой график скорости высвобождения рисперидона из полиуретановых имплантатов Carbothane® PC-3575A (модуль упругости при изгибе ~4275 кПа (620 ф/д2)), как часть оценки эффекта использования солевого раствора против водного раствора гидроксипропилбетацеллюлозы (15% в солевом растворе, забуференном фосфатом) в качестве среды для элюции. Образцы оценивают еженедельно в течение 11 недель. Все имплантаты имеют одинаковую геометрию и одинаковую нагрузку лекарственным средством.

Фиг.11А и 11В представляют собой графики сравнения скоростей высвобождения рисперидона из полиуретановых имплантатов Carbothane ® PC-3595A (модуль упругости при изгибе ~31030 кПа (4500 ф/д2)) с полиуретановыми имплантатами Tecophilic ® НР-60D-20 (EWC, 14,9%) как часть оценки высвобождения активного ингредиента из гидрофильных или из гидрофобных полиуретановых материалов. Образцы оценивают еженедельно в течение 22-х недель для имплантата Carbothane®. Образцы оценивают еженедельно в течение 15-ти недель для имплантата Tecophilic ®. Все имплантаты имеют одинаковую геометрию и одинаковую нагрузку лекарственным средством. Фиг.11В представляет собой график скорости высвобождения рисперидона только из полиуретановых имплантатов Tecophilic® HP-60D-20 (EWC, 14,9%), когда образцы берут еженедельно в течение 15-ти недель.

Фиг.12 представляет собой график сравнения скоростей высвобождения рисперидона из полиуретановых имплантатов Tecoflex® EG-80A (модуль упругости при изгибе ~6895 кПа (1000 ф/д 2)) и двух марок полиуретановых имплантатов Tecophilic ® НР-60D-35 и HP-60D-60 (EWC 23,6% и 30,8%, соответственно). Все образцы берут еженедельно в течение 10-ти недель. Все имплантаты имеют одинаковую геометрию и одинаковую нагрузку лекарственным средством.

Фиг.13 представляет собой график скорости высвобождения рисперидона из полиуретановых имплантатов Carbothane ® PC-3575A (модуль упругости при изгибе ~4275 кПа (620 ф/д2)), которые служат в качестве in vitro контролей для имплантатов, используемых в исследованиях на собаках породы бигль, описанных в примере 8. Исследование in vitro элюции из указанных имплантатов начинают в день имплантации субъекту имплантатов как часть оценки корреляции in vivo-in vitro.

Фиг.14 представляет собой график концентрации рисперидона в плазме in vivo в исследованиях на собаках породы бигль, описанных в примере 8. На нижней части графика представлена средняя концентрация в плазме, достигаемая у собак, которым имплантирован один полиуретановый имплантат Carbothane® PC-3575A (модуль упругости при изгибе ~4275 кПа (620 ф/д2)). На верхней части графика представлена средняя концентрация в плазме, достигаемая у собак, которым имплантированы два полиуретановых имплантата Carbothane® PC-3575A (модуль упругости при изгибе ~4275 кПа (620 ф/д2)).

Подробное описание

Для того, чтобы получать выгоду от отличных свойств полимеров на основе полиуретана, настоящее изобретение относится к применению полимеров на основе полиуретана в качестве устройств для доставки лекарственных средств для высвобождения лекарственных средств с регулируемыми скоростями в течение продолжительного периода времени для получения местного или системного фармакологического действия. Устройство для доставки лекарственного средства может включать резервуар цилиндрической формы, окруженный полимером на основе полиуретана, который регулирует скорость доставки лекарственного средства внутри резервуара. Резервуар содержит композицию, например, твердую композицию, включающую один или более активных ингредиентов и, необязательно, фармацевтически приемлемые носители. Носители включают для облегчения диффузии активных ингредиентов через полимер и гарантии устойчивости лекарственных средств внутри резервуара.

Полиуретан представляет собой любой полимер, состоящий из цепи органических звеньев, соединенных уретановыми связующими звеньями. Полиуретановые полимеры получают взаимодействием мономера, содержащего, по меньшей мере, две изоцианатные функциональные группы, с другим мономером, содержащим, по меньшей мере, две спиртовые группы, в присутствии катализатора. Характеристики жесткости, твердости и плотности полиуретановых композиций находятся в чрезвычайно широком диапазоне.

Реакция получения полиуретана в общем виде долгосрочные устройства с полимерами на основе полиуретана для   доставки лекарственных средств и их изготовление, патент № 2508089
долгосрочные устройства с полимерами на основе полиуретана для   доставки лекарственных средств и их изготовление, патент № 2508089 долгосрочные устройства с полимерами на основе полиуретана для   доставки лекарственных средств и их изготовление, патент № 2508089

Полиуретаны принадлежат к классу соединений, называемых «реакционноспособные полимеры», который включает эпоксидные смолы, ненасыщенные сложные полиэфиры и фенолоальдегидные смолы. Уретановую группу получают взаимодействием изоцианатной группы -N=C=O с гидроксильной (спиртовой) группой -ОН. Полиуретаны получают полиаддитивной реакцией полиизоцианата с многоатомным спиртом (полиолом) в присутствии катализатора и других добавок. В таком случае полиизоцианат представляет собой молекулу с двумя или большим числом изоцианатных функциональных групп R-(N=C=O)nдолгосрочные устройства с полимерами на основе полиуретана для   доставки лекарственных средств и их изготовление, патент № 2508089 2, и полиол представляет собой молекулу с двумя или большим числом гидроксильных функциональных групп Rдолгосрочные устройства с полимерами на основе полиуретана для   доставки лекарственных средств и их изготовление, патент № 2508089 -(OH)nдолгосрочные устройства с полимерами на основе полиуретана для   доставки лекарственных средств и их изготовление, патент № 2508089 2. Продукт реакции представляет собой полимер, содержащий уретановую группу -RNHCOORдолгосрочные устройства с полимерами на основе полиуретана для   доставки лекарственных средств и их изготовление, патент № 2508089 -. Изоцианаты реагируют с любой молекулой, которая содержит активный водород. Важно, что изоцианаты реагируют с водой с образованием мочевинной группы и углекислого газа; они также реагируют с полиэфираминами с образованием полимочевин.

Полиуретаны получают коммерчески взаимодействием жидкого изоцианата с жидкой смесью полиолов, катализатора и других добавок. Эти два компонента называют полиуретановой системой или просто системой. В Северной Америке изоцианат обычно обозначают как «А-сторона» или просто «изо», и он представляет собой жесткую основу (или «жесткий сегмент») системы. Смесь полиолов и других добавок обычно обозначают как «В-сторона» или как «поли», и она представляет собой функциональную часть (или «мягкий сегмент») системы. Такая смесь также может называться «смолой» или «смоляной смесью». Добавки смоляной смеси могут включать удлинители цепей, сшивающие агенты, поверхностно-активные вещества, антипрены, порообразователи, пигменты и наполнители. В применениях для доставки лекарственных средств «мягкие сегменты» представляют собой часть полимера, которая придает характеристики, которые определяют способность к диффузии активного фармацевтического ингредиента (API) через этот полимер.

Упругие свойства таких материалов определяются фазовым разделением жестких и мягких сополимерных сегментов полимера, так что домены жестких уретановых сегментов служат в качестве сшивок между доменами мягких сегментов аморфного простого полиэфира (или сложного полиэфира). Такое разделение фаз происходит потому, что в основном неполярные легкоплавкие мягкие сегменты являются несовместимыми с полярными высокоплавкими жесткими сегментами. Мягкие сегменты, которые образуются из высокомолекулярных полиолов, подвижны и в норме присутствуют в свернутой форме, в то время как жесткие сегменты, которые образуются из изоцианата и удлинителей цепей, жесткие и неподвижные. Поскольку жесткие сегменты ковалентно связаны с мягкими сегментами, они ингибируют пластическое течение цепей полимера, создавая, таким образом, эластомерную упругость. При механической деформации часть мягких сегментов подвергается напряжению за счет развертывания, и жесткие сегменты ориентируются в направлении нагрузки. Такая переориентация жестких сегментов и последующее образование многочисленных водородных связей вносят вклад в высокие величины прочности при растяжении, удлинения и сопротивления разрыву.

Реакцию полимеризации катализируют третичными аминами, такими как, например, диметилциклогексиламин, и металлоорганическими соединениями, такими как, например, дилаурат дибутилолова или октаноат висмута. Кроме того, катализаторы могут быть выбраны на основе того, способствуют ли они уретановой (гелевой) реакции, как, например, 1,4-диазабицикло[2.2.2]октан (также называемый DABCO или TEDA), или мочевинной (выдувание) реакции, как, например, бис(2-диметиламиноэтиловый) эфир, или специфически способствуют реакции тримеризации изоцианата, как, например, октоат калия.

Полиуретановый полимер, образованный взаимодействием диизоцианата с полиоломдолгосрочные устройства с полимерами на основе полиуретана для   доставки лекарственных средств и их изготовление, патент № 2508089
долгосрочные устройства с полимерами на основе полиуретана для   доставки лекарственных средств и их изготовление, патент № 2508089 долгосрочные устройства с полимерами на основе полиуретана для   доставки лекарственных средств и их изготовление, патент № 2508089

Для образования полиуретанов требуются изоцианата с двумя или большим числом функциональных групп; В разумных пределах ароматические изоцианаты определяют значительное большинство мирового производства диизоцианатов. Алифатические и циклоалифатические изоцианаты также представляют собой важные строительные блоки для полиуретановых материалов, но в значительно меньших объемах. Это объясняется рядом причин. Во-первых, изоцианатная группа, связанная с ароматической группой, значительно более реакционноспособна, чем алифатическая изоцианатная группа. Во-вторых, ароматические изоцианаты более экономичны в применении. Алифатические изоцианаты используют, если только для конечного продукта требуются специальные свойства. Например, светостойкие покрытия и эластомеры можно получить только с алифатическими изоцианатами. Алифатические изоцианаты также способствуют получению полиуретановых биоматериалов из-за присущей им устойчивости и упругих свойств.

Примеры алифатических и циклоалифатических изоцианатов включают, например, 1,6-гексаметилендиизоцианат (HDI), 1-изоцианато-3-изоцианатометил-3,5,5-триметилциклогексан (изофорондиизоцианат, IPDI), и 4,4'-диизоцианатодициклогексилметан (H12MDI). Их используют для получения светостойких, нежелтеющих полиуретановых покрытий и эластомеров. Преполимеры H12MDI используют для получения оптически прозрачных и устойчивых к гидролизу покрытий и эластомеров с высокими эксплуатационными качествами. Все полиуретаны Tecoflex ®, Tecophilic® и Carbothane® получают из преполимеров H12MDI.

Полиолы представляют собой более высокомолекулярные материалы, производимые из инициатора и мономерных строительных блоков, и при включении в полиуретановые системы представляют собой «мягкие сегменты» полимера. Их наиболее легко классифицировать как простые полиэфиры полиолов, которые получают при взаимодействии эпоксидных полимеров (оксиранов) с исходными соединениями, содержащими активный водород, или как сложные полиэфиры полиолов, которые получают поликонденсацией полифункциональных карбоновых кислот и гидроксилсодержащих соединений.

Полиуретаны Tecoflex® и полиуретаны Tecophilic® представляют собой циклоалифатические полимеры и представляют собой соединения того типа, которые получают из полиолов на основе простых полиэфиров. Для полиуретанов Tecoflex ® общая структура полиольного сегмента имеет вид

O-(CH2-CH2-CH2-CH 2)x-O-,

в соответствии с чем увеличение в «х» отражает возрастание в эластичности (пониженный «модуль упругости при изгибе»; «FM»), и приводит к FM, колеблющемуся в интервале примерно 6895-634330 кПа (1000-92000 ф/д2). С точки зрения высвобождения лекарственного средства из таких материалов высвобождение относительно гидрофобного API снижается при увеличении FM.

Для полиуретанов Tecophilic® (гидрофильных) общая структура полиольного сегмента имеет вид

-[O-(CH 2)n]x-O-,

в соответствии с чем увеличение в «n» и «х» отражает изменения в гидрофильности и приводит к содержанию равновесной влаги (%EWC), колеблющемуся в интервале примерно 5%-43%. С точки зрения высвобождения лекарственного средства из таких материалов высвобождение относительно гидрофильного API увеличивается при возрастании %EWC.

Специальные полиолы включают, например, полиолы поликарбонаты, полиолы поликапролактоны, полиолы полибутадиены и полиолы полисульфиды.

Полиуретаны Carbothane® представляют собой циклоалифатические полимеры и представляют собой тип полимеров, полученных из полиолов на основе поликарбонатов. Общая структура полиольного сегмента имеет вид

O-[(CH2 )6-CO3]n-(CH2)-O-,

в соответствии с чем увеличение в «n» представляет увеличение в эластичности (сниженный FM) и приводит к FM в диапазоне примерно 4275-634330 кПа (620-92000 ф/д2). С точки зрения высвобождения лекарственного средства из таких материалов высвобождение относительно гидрофобного API будет снижаться при увеличении FM.

Удлинители цепей и сшивающие агенты представляют собой низкомолекулярные гидроксил- и аминоконцевые соединения, которые играют важную роль в полимерной морфологии полиуретановых волокон, эластомеров, клеев и некоторых цельных пленок и микропористых пенопластов. Примеры удлинителей цепей включают, например, этиленгликоль, 1,4-бутандиол (1,4-BDO или BDO), 1,6-гександиол, циклогександиметанол и бис(2-гидроксиэтиловый) эфир гидрохинона (HQEE). Все эти гликоли образуют полиуретаны, фазы которых хорошо разделяются, образуют четко определенные домены жестких сегментов и могут быть переработаны в расплаве. Они все подходят для термопластичных полиуретанов за исключением этиленгликоля, так как полученный из него бисфенилуретан претерпевает нежелательную деградацию при высоких уровнях жестких сегментов. Все полиуретаны Tecophilic®, Tecoflex® и Carbothane® включают использование 1,4-бутандиола в качестве удлинителя цепи.

Настоящее изобретение относится к устройству для доставки лекарственного средства, с помощью которого можно достигнуть следующих целей: регулируемая скорость высвобождения (например, скорость высвобождения нулевого порядка) для максимизации терапевтических действий и минимизации нежелательных побочных действий, легкий путь извлечения устройства, если необходимо закончить лечение, увеличение в биодоступности с меньшими вариациями в поглощении и отсутствие пресистемного метаболизма.

Скорость высвобождения лекарственного средства подчиняется закону диффузии Фика применительно к устройству в виде резервуара цилиндрической формы (картриджу). Следующее уравнение описывает соотношение между различными параметрами:

долгосрочные устройства с полимерами на основе полиуретана для   доставки лекарственных средств и их изготовление, патент № 2508089

где

dM/dt: скорость высвобождения лекарственного средства;

h: длина заполненной части устройства;

долгосрочные устройства с полимерами на основе полиуретана для   доставки лекарственных средств и их изготовление, патент № 2508089 С: градиент концентрации через стенку резервуара;

ro/ri: отношение внешнего радиуса устройства к внутреннему; и

p: коэффициент проницаемости используемого полимера.

Коэффициент проницаемости в первую очередь регулируется гидрофильностью или гидрофобностью полимера, структурой полимера и взаимодействием лекарственного средства и полимера. После того, как полимер и активный ингредиент выбраны, p представляет собой постоянную величину, h, ro и ri фиксируют и сохраняют постоянными как только устройство цилиндрической формы получено. Величину долгосрочные устройства с полимерами на основе полиуретана для   доставки лекарственных средств и их изготовление, патент № 2508089 C поддерживают постоянной.

Для того, чтобы сохранить геометрию устройства настолько точно, насколько возможно, устройство, например устройство цилиндрической формы, можно получить прецизионной экструзией или прецизионным литьем в случае термопластичных полиуретанов и реакционным литьем под давлением или центробежным литьем в случае термоотверждающихся полиуретанов.

Картридж может быть изготовлен или с одним закрытым концом или с обоими открытыми концами. Открытый конец может быть закупорен, например, готовой концевой заглушкой (концевыми заглушками) для обеспечения гладкого конца и плотной изоляции, или, в случае термопластичных полиуретанов, с использованием методов термосваривания, известных специалистам в данной области техники. Твердые активные ингредиенты и носители могут быть спрессованы в форме гранул для максимизации нагрузки активными ингредиентами.

Для того, чтобы идентифицировать местоположение имплантата, в устройство для доставки может быть включен непроницаемый для лучей материал путем введения его в резервуар или включения его в концевую заглушку, которую используют для закупорки картриджа.

Как только картриджи закупорены по обоим концам заполненного резервуара, их, необязательно, кондиционируют и primed (грунтуют) в течение соответствующего периода времени для того, чтобы гарантировать постоянную скорость доставки.

Кондиционирование устройств для доставки лекарственных средств включает загрузку активных ингредиентов (лекарственного средства) в полимер на основе полиуретана, который окружает резервуар. Грунтование проводят для того, чтобы остановить нагрузку лекарственного средства в полимер на основе полиуретана и таким образом предотвратить потерю активного ингредиента до фактического использования имплантата. Условия, применяемые для стадии кондиционирования и грунтования, зависят от активного ингредиента, температуры и среды, в которой их осуществляют. Условия для кондиционирования и priming могут быть в некоторых случаях одинаковыми.

Стадию кондиционирования и priming в процессе получения устройств для доставки лекарственных средств выполняют для получения заданной скорости высвобождения конкретного лекарственного средства. Стадия кондиционирования и priming имплантата, содержащего гидрофильное лекарственное средство, может быть осуществлена в водной среде, например, в солевом растворе. Стадию кондиционирования и priming устройства для доставки лекарственного средства, включающего гидрофобное лекарственное средства, обычно проводят в гидрофобной среде, такой, например, как среда на основе масла. Стадии кондиционирования и priming могут быть выполнены путем регулирования трех специфических факторов, а именно, температуры, среды и временного интервала.

Специалисту в данной области техники понятно, что на стадию кондиционирования и priming устройства для доставки лекарственного средства влияет среда, в которую помещают устройство. Гидрофильное лекарственное средство может быть кондиционировано и primed, например, в водном растворе, например, в солевом растворе. Имплантаты с гистрелином и налтрексоном, например, кондиционируют и primed в солевом растворе, конкретнее, кондиционируют в солевом растворе с содержанием хлорида натрия 0,9% и primed в солевом растворе с содержанием хлорида натрия 1,8%.

Температура, применяемая для кондиционирования и prime устройства для доставки лекарственного средства, может изменяться в широком интервале температур, например, составлять примерно 37°C.

Временной интервал, используемый для кондиционирования и priming устройств для доставки лекарственных средств, может изменяться от примерно одних суток до нескольких недель, в зависимости от скорости высвобождения, нужной для конкретного имплантата или лекарственного средства. Желательную скорость высвобождения определяет специалист в данной области техники, принимая во внимание конкретное активное средство, используемое в композиции гранул.

Специалист в данной области техники будет осознавать, что стадии кондиционирования и priming имплантатов должны оптимизировать скорость высвобождения лекарственного средства, содержащегося в имплантате. А именно, более короткий период времени, затраченный на кондиционирование и priming устройства для доставки лекарственного средства, приводит к меньшей скорости высвобождения лекарственного средства по сравнению с таким же устройством для доставки лекарственного средства, которое претерпевает более длительную стадию кондиционирования и priming.

Температура на стадии кондиционирования и priming также будет влиять на скорость высвобождения таким образом, что более низкая температура приводит к меньшей скорости высвобождения лекарственного средства, содержащегося в устройстве для доставки лекарственного средства, по сравнению с таким же устройством для доставки лекарственного средства, которое подвергали обработке при более высокой температуре.

Так же, в случае водных растворов, например, солевых растворов, содержание хлорида натрия в растворе определяет, какой тип скорости высвобождения будет получен для устройства для доставки лекарственного средства. Конкретнее, более низкое содержание хлорида натрия приводит к более высокой скорости высвобождения лекарственного средства при сравнении с устройством для доставки лекарственного средства, которое претерпевает стадию кондиционирования и priming, когда содержание хлорида натрия более высокое.

Такие же условия применяют для гидрофобных лекарственных средств, где основное отличие на стадии кондиционирования и priming состоит в том, что средой для кондиционирования и priming является гидрофобная среда, конкретнее, среда на основе масла.

Лекарственное средство (активные ингредиенты), которое может быть доставлено, включает лекарственные средства, которые могут воздействовать на центральную нервную систему, антидепрессанты, транквилизаторы, противосудорожные средства, миорелаксанты, средства против болезни Паркинсона, обезболивающие средства, противовоспалительные средства, анестезирующие средства, противосудорожные средства, мышечные контрактанты, антиомикробные средства, противомалярийные средства, гормональные средства, симпатомиметики, сердечнососудистые средства, мочегонные средства, противопаразитарные средства и подобные средства. Лекарственные средства также включают лекарственные средства для применения в урологии, например, для лечения или предупреждения урологического расстройства, или для контрацепции, такие как, но, без ограничения, валрубицин, доксорубицин, цитотоксические средства против рака мочевого пузыря, 5-аминосалициловая кислота (5-ASA), гидрокортизон, дексаметазон, противовоспалительные средства, триспия хлорид, тамсулозин, оксибутинин и любые гормоны (такие как, например, этинилэстрадиол, левоноргестрел, эстрадиол, тестостерон и т.п.). Урологические применения включают, но не ограничиваются указанным, например, рак мочевого пузыря, интерстициальный цистит, воспаление мочевого пузыря, повышенную активность мочевого пузыря, доброкачественную гиперплазию предстательной железы (ВРН), контрацепцию, постклимактерические симптомы и гипогонадизм. Размеры имплантируемых устройств для применения в мочевом пузыре могут колебаться, например, от примерно 2 мм до примерно 10 мм, от примерно 3 мм до примерно 6 мм, или составлять примерно 2,7 мм в диаметре и до примерно 50 мм в длину.

Настоящее изобретение фокусируется на применении полимеров на основе полиуретана, термопластичных или термоотверждающихся, для создания имплантатируемых устройств для доставки лекарственных средств, доставляющих биологически активные соединения с регулируемыми скоростями в течение продолжительного времени. Полиуретаны можно переработать, например, в цилиндрические полые трубки с одним или двумя открытыми концами с помощью экструзии, (реакционного) инжекционного литья под давлением, прямого прессования или центробежного литья (см., например, пат. США № № 5266325 и 5292515), в зависимости от типа используемого полиуретана.

Термопластичный полиуретан может быть переработан экструзией, инжекционным литьем под давлением или прямым прессованием. Термоотверждающийся полиуретан может быть переработан реакционным инжекционным литьем под давлением, прямым прессованием или центробежным литьем. Размеры цилиндрической полой трубки должны быть соблюдены насколько точно, насколько возможно.

Полимеры на основе полиуретана синтезируют из полифункциональных полиолов, изоцианатов и удлинителей цепей. Характеристики каждого полиуретана могут быть объяснены его структурой.

Термопластичные полиуретаны получают из макродиолов, диизоцианатов и бифункциональных удлинители цепей (например, пат. США № № 4523005 и 5254662). Макродиолы создают мягкие домены. Диизоцианаты и удлинители цепей создают жесткие домены. Жесткие домены служат в качестве физических участков сшивки для полимеров. Изменяя отношение указанных двух доменов можно изменять физические характеристики полиуретанов, например, модуль упругости при изгибе.

Термоотверждающиеся полиуретаны могут быть получены из полифункциональных (выше, чем бифункциональных) полиолов и/или изоцианатов и/или удлинителей цепей (например, пат. США № № 4386039 и 4131604). Термоотверждающиеся полиуретаны также можно получить введением в цепи полимеров ненасыщенных связей и соответствующих сшивающих агентов и/или инициаторов для химического сшивания (например, пат. США № 4751133). Регулируя количества мест образования поперечных связей и то, как они распределены, можно регулировать скорости высвобождения активных ингредиентов.

В зависимости от желательных свойств, в цепи полиуретана посредством модификаций основных цепей полиолов могут быть введены различные функциональные группы. Когда устройство используют для доставки водорастворимых лекарственных средств, в полиолы включают гидрофильные боковые группы, такие как ионные, карбоксильные, простые эфирные и гидроксигруппы, для увеличения гидрофильности полимера (например, пат. США № № 4743673 и 5354835). Когда устройство используют для доставки гидрофобных лекарственных средств, в полиолы включают гидрофобные боковые группы, такие как алкильные, силоксановые группы, для увеличения гидрофобности полимера (например, пат. США № 6313254). Скорости высвобождения активных ингредиентов также можно регулировать соотношением гидрофильность/гидрофобность полимеров на основе полиуретана.

В случае термопластичных полиуретанов прецизионная экструзия и инжекционное литье под давлением являются предпочтительным выбором для получения полых трубок с двумя открытыми концами (фиг.1) и соответствующих физических размеров. Резервуар свободно может быть загружен соответствующими композициями, содержащими активные ингредиенты и носители, или заполнен заранее полученными гранулами для максимизации нагрузки активными ингредиентами. Необходимо, чтобы перед загрузкой композиции в полую трубку один из открытых концов сначала был закупорен. Для того, чтобы закупорить два открытых конца, можно использовать две готовые концевые заглушки (фиг.2). Стадия закупоривания может быть выполнена через применение нагревания или растворителя или любого другого способа закупоривания концов, предпочтительно, перманентно.

В. случае термоотверждающихся полиуретанов предпочтительным выбором является прецизионное реакционное инжекционное литье под давлением или центробежное литье, в зависимости от механизма отверждения. Реакционное инжекционное литье под давлением применяют, если механизм отверждения осуществляется через нагревание, и центробежное литье применяют, если механизм отверждения осуществляется за счет освещения и/или нагревания. Полые трубки с одним открытым концом (фиг.3) могут быть получены, например, с помощью центробежного литья. Полые трубки с двумя открытыми концами могут быть получены, например, с помощью реакционного инжекционного литья под давлением. Резервуар может быть загружен таким же путем, как термопластичные полиуретаны.

Для того, чтобы закупорить открытый конец, для его заполнения можно использовать соответствующую композицию термоотверждающегося полиуретана, отверждение которой инициируется светом и/или нагреванием, и отвердить ее с помощью света и/или тепла. Также, например, можно использовать готовые концевые заглушки для закупоривания открытого конца, применяя соответствующую композицию термоотверждающегося полиуретана, отверждение которой инициируется светом и/или нагреванием, в месте контакта между готовой концевой заглушкой и открытым концом, и отверждать ее с помощью света и/или тепла или любым другим способом для закупоривания концов, предпочтительно, перманентно.

Заключительный процесс включает кондиционирование и priming имплантатов для достижения скоростей доставки, требуемых для активных ингредиентов. В зависимости от типов активного ингредиента - гидрофильного или гидрофобного выбирают соответствующие среды для кондиционирования и priming. Водные среды предпочтительны для гидрофильных активных ингредиентов, и среды на основе масла предпочтительны для гидрофобных активных ингредиентов.

Как легко может выяснить специалист в данной области техники, можно осуществить многие изменения предпочтительных воплощений изобретения без отступления от его объема. Предполагается, что все примеры, содержащиеся в данном документе, рассматриваются как иллюстрации изобретения, а не в смысле его ограничения.

Пояснения на примерах

Пример 1

Трубки из полиуретана Tecophilic® предоставлены Thermedics Polymer Products и изготовлены прецизионной экструзией. Полиуретаны Tecophilic® представляют собой семейство алифатических термопластичных полиуретанов на основе простых полиэфиров, которые могут быть составлены для различного содержания равновесной влаги (EWC) - до 150% от массы сухой смолы. Созданы экструзионные композиции различных марок для обеспечения максимальных физических свойств термоформованных трубок или других компонентов. Пример устройства трубки и концевой заглушки показан на фиг.1-3.

Ниже приводятся физические характеристики полимеров, предоставленные Thermedics Polymer Products (испытания проводили в соответствии с рекомендациями Американского общества по испытанию материалов (ASTM), таблица 1).

Таблица 1
Типичные результаты физико-механических испытаний для Tecophilic ®
долгосрочные устройства с полимерами на основе полиуретана для   доставки лекарственных средств и их изготовление, патент № 2508089 ASTMHP-60D-20 HP-60D-35HP-60D-60 HF-93A-100
Дюрометр (твердость по Шору)D2240 43D42D41D 83А
Относительная плотностьD792 1,121,121,15 1,13
Модуль упругости при изгибе (кПа/ф/д2) D790~29650/4300 ~27580/4000~27580/4000 ~19995/2900
Предел прочности при растяжении для сухого вещества (кПа/ф/д2) D412~61360/8900 ~53780/7800~57230/8300 ~15170/2200
Предел прочности при растяжении для влажного вещества (кПа/ф/д2) D412~35160/5100 ~33780/4900~21375/3100 ~9655/1400
Удлинение для сухого вещества (%)D412 430450500 1040
Удлинение для влажного вещества (%)D412 390390300 620

HP-60D-20 экструдируют в трубки с толщиной стенки 0,30 мм, с внутренним диаметром 1,75 мм. Затем трубки нарезают на куски длиной 25 мм. Одну сторону трубки закупоривают термическим способом с использованием машины для термосварки. Время герметизации составляет менее одной минуты. Четыре гранулы ацетата гистрелина загружают в трубку. Каждая гранула весит приблизительно 13,5 мг при общей массе гранул 54 мг. Каждая гранула включает смесь 98% гистрелина и 2% стеариновой кислоты. Второй открытый конец трубки подвергают термической сварке таким же способом, как первый конец. Затем загруженный имплантат кондиционируют и primed. Кондиционирование проводят при комнатной температуре в 0,9% солевом растворе в течение одних суток. После завершения кондиционирования имплантат подвергают priming. Priming проводят при комнатной температуре в 1,8%-ном солевой растворе в течение одних суток. Каждый имплантат испытывают in vitro в среде, выбранной как имитирующая рН, обнаруживаемый в организме человека. Температуру выбранной среды во время испытания поддерживают приблизительно 37°С. Скорости высвобождения приводятся на фиг.4 и в таблице 2.

Таблица 2
Скорости элюции гистрелина
Неделя элюцииHP-60D-20 (мкг/сутки)
1451,733
2582,666
3395,9
4310,29
5264,92
6247,17
7215,93
8201,78
9183,22
10174,99
11167,72
12158,37
13153,95
14146,46
15139,83
16129,6
17124,46
18118,12
19120,35

Пример 2

HP-60D-20 экструдируют в трубки с толщиной стенки 0,30 мм, с внутренним диаметром 1,75 мм. Затем трубки нарезают на куски длиной 32 мм. Одну сторону трубки закупоривают термическим способом с использованием машины для термосварки. Время герметизации занимает менее одной минуты. Шесть гранул налтрексона загружают в трубку, и оба открытых конца трубки закупоривают термическим способом. Каждая гранула весит приблизительно 15,0 мг при общей массе гранул 91 мг. Второй открытый конец трубки подвергают термосварке таким же способом, как первый конец. Затем загруженный имплантат кондиционируют и primed. Кондиционирование проводят при комнатной температуре в 0,9% солевом растворе в течение одной недели. После завершения кондиционирования имплантат подвергают priming. Priming проводят при комнатной температуре в 1,8% солевом растворе в течение одной недели. Каждый имплантат испытывают in vitro в среде, выбранной как имитирующая рН, обнаруживаемый в организме человека. Температуру выбранной среды во время испытания поддерживают приблизительно 37°С. Скорости высвобождения приводятся на фиг.5 и в таблице 3.

Таблица 3
Скорости элюции налтрексона
Недели высвобожденияHP-60D-35-1 HP-60D-35-2HP-60D-35-3
0(мкг/сутки)(мкг/сутки) (мкг/сутки)
11529,26767,38 1400,95
2 1511,771280,03 1498,86
3 1456,011635,97 1449,49
4 1378,271607,13 1500,42
5 1393,051614,52 1558,37
6 1321,711550,39 1436,03
7 1273,071424,24 1300,73
8 1172,821246,48 1221,57

Пример 3

На фиг.6 приводится сравнение скоростей высвобождения налтрексона in vitro при использовании двух марок полимера с двумя различными содержаниями воды. Проводят три испытания и анализа, когда содержание воды в полимере имплантата составляет 24%, и проводят три испытания, когда содержание воды в полимере имплантата составляет 30%. Строят графики зависимости скорости высвобождения от времени. Испытываемый полимер с содержанием воды 24% представляет собой Tecophilic® HP-60-D35 от Thermedics. Испытываемый полимер с содержанием воды 30% представляет собой Tecophilic® HP-60-D60 от Thermedics. Данные, полученные в этом примере, демонстрируют хорошую воспроизводимость для имплантатов, полученных в соответствии с настоящим изобретением.

Пример 4

Фиг.7 показывает график зависимости скорости высвобождения гистрелина (агониста LHRH) от времени. В этом примере содержание воды в полимере 15%. Используемый полимер представляет собой Tecophilic® HP-60-D20 от Thermedics. Экспериментальные точки получают еженедельно.

Пример 5

Фиг.8 показывает график скорости высвобождения клонидина от времени. В этом примере содержание воды в полимере 15%. Используемый полимер представляет собой Tecophilic® HP-60-D20 от Thermedics. Экспериментальные точки получают еженедельно.

Пример 6

Таблицы 4А-С демонстрируют скорости высвобождения активных агентов из полиуретанов трех различных классов (Tecophilic®, Tecoflex ® и Carbothane®). Скорости высвобождения нормализуют к площади поверхности имплантата, причем посредством этого корректируют незначительные различия в размере разных имплантируемых устройств. Активные агенты выбирают так, чтобы охватить диапазон растворимости (как указывают изменяющиеся величины Log P; для целей предоставляемых данных величину Log P, превышающую примерно 2,0, рассматривают как низкую растворимость в водном растворе) и молекулярной массы. Полиуретаны выбирают так, чтобы получить изменяющееся сродство к водорастворимым активным агентам и изменяющуюся упругость (как указывает изменение модуля упругости при изгибе).

Для применений полиуретанов, применимых для устройств и способов, описанных в данном документе, полиуретан обнаруживает физические свойства, подходящие для доставки конкретного активного агента. Полиуретаны доступны или могут быть получены, например, с интервалом величин EWC или модулей упругости при изгибе (таблица 4). Таблицы 4A-C показывают нормализованные скорости высвобождения для различных активных ингредиентов из полиуретановых соединений. Таблицы 4D-F показывают ненормализованные скорости высвобождения для тех же активных ингредиентов, вместе с композицией имплантата.

(В приведенных далее таблицах n/а означает «не оценивали»)

Таблица 4А
долгосрочные устройства с полимерами на основе полиуретана для   доставки лекарственных средств и их изготовление, патент № 2508089 Тип полиуретана Tecophilic
долгосрочные устройства с полимерами на основе полиуретана для   доставки лекарственных средств и их изготовление, патент № 2508089 Марка полиуретана HP-60D-60HP-60D-35 HP-60D-20HP-60D-10 HP-60D-05
долгосрочные устройства с полимерами на основе полиуретана для   доставки лекарственных средств и их изготовление, патент № 2508089 %EWC/Модуль упругости при изгибе 31% EWC24% EWC 15% EWC8,7% EWC 5,5% EWC
Активный ингредиентОтносительная растворимость вводедолгосрочные устройства с полимерами на основе полиуретана для   доставки лекарственных средств и их изготовление, патент № 2508089 долгосрочные устройства с полимерами на основе полиуретана для   доставки лекарственных средств и их изготовление, патент № 2508089 долгосрочные устройства с полимерами на основе полиуретана для   доставки лекарственных средств и их изготовление, патент № 2508089 долгосрочные устройства с полимерами на основе полиуретана для   доставки лекарственных средств и их изготовление, патент № 2508089 долгосрочные устройства с полимерами на основе полиуретана для   доставки лекарственных средств и их изготовление, патент № 2508089
Окреотида ацетат (M.W. 1019)Хорошо растворимый, Log P=0,43 -2022 мкг/сутки/см 2 2% SA 50 мг API758 мкг/сутки/см 2 5% HPC, 2% SA; 50 мг API11 мкг/сутки/см 2 10% HPC, 2% SA, 50 мг API0 10% HPC, 2% SA, 50 мг API
Гистрелина ацетат (M.W. 1323)Хорошо растворимый, Log Р=(n/а)309 мкг/сутки/см2 2% SA 50 мг API248 мкг/сутки/см 2 2% SA 50 мг API93 мкг/сутки/см 2 2% SA 50 мг API- -
Селегилин HCl (M.W. 224) Легко растворимый Log Р=(n/а) --294 мкг/сутки/см 2 2% SA 66,8 мг API- -
Дексаметазон (M.W. 392) Log Р=1,93- -85 мкг/сутки/см2 10% СС, 2% SA, 47,5 мг API- -
Налтрексон основание

(M.W. 285)
Log P=2,07 883 мкг/сутки/см2 10% СС, 2% SA+PEG 400, 79,2 мг API 704 мкг/сутки/см2 2% SA 91,3 мг API263 мкг/сутки/см2 10% СС, 2% SA, 193,6 мг API127 мкг/сутки/см 2 10% СС,2% SA+PEG 400, 197,1 мг API 12,7 мкг/сутки/см2 10% СС, 2% SA, 144,6 мг API
Метолазон (M.W. 366) Log P=2,50-- 50 мкг/сутки/см2 10% СС, 2% SA, 82,7 мг API--
Клонидин, основание (M.W. 230) Log Р=2,56- -1011 мкг/сутки/см2 2% SA ~50 мг API--
Респеридон (M.W. 410) Log P=3,28-- 149 мкг/сутки/см2 10% CC, 2% SA, 28,5 мг API--

Таблица 4B
долгосрочные устройства с полимерами на основе полиуретана для   доставки лекарственных средств и их изготовление, патент № 2508089 Тип полиуретана Tecoflex
Марка полиуретана EG-85AEG 100A EG-65D
%EWC/Модуль упругости при изгибеP.M.: 2300 (долгосрочные устройства с полимерами на основе полиуретана для   доставки лекарственных средств и их изготовление, патент № 2508089 15860 кПа)P.M.: 10000 (долгосрочные устройства с полимерами на основе полиуретана для   доставки лекарственных средств и их изготовление, патент № 2508089 68950 кПа)P.M.: 37000 (долгосрочные устройства с полимерами на основе полиуретана для   доставки лекарственных средств и их изготовление, патент № 2508089 255110 кПа)
Активный ингредиент Относительная растворимость в воде долгосрочные устройства с полимерами на основе полиуретана для   доставки лекарственных средств и их изготовление, патент № 2508089 долгосрочные устройства с полимерами на основе полиуретана для   доставки лекарственных средств и их изготовление, патент № 2508089 долгосрочные устройства с полимерами на основе полиуретана для   доставки лекарственных средств и их изготовление, патент № 2508089
Окреотида ацетат (M.W. 1019)Хорошо растворимый, Log P=0,43 16 мкг/сутки/см2 10% HPC, 2% SA, 50 мг API--
Гистрелина ацетат (M.W. 1323) Хорошо растворимый Log P=(n/а) -0,3 мкг/сутки/см2 2% SA, 50 мг API-
Селегилин HCl (M.W. 224)Легко растворимый Log P=(n/а)1518 мкг/сутки/см2 ' 2% SA, 67,2 мг API7,2 мкг/сутки/см 2 2% SA, 63,5 мг API4,1 мкг/сутки/см 2 2% SA, 63,1 мг API
Дексаметазон (M.W. 392)Log Р=1,93 40 мкг/сутки/см2 10% CC, 2% SA, 47,3 мг API 2,6 мкг/сутки/см2 10% CC, 2% SA, 54,5 мг API 0,5 мкг/сутки/см2 10% CC, 2% SA, 53,1 мг API
Налтрексон, основание (M.W. 285) Log P=2,07-23 мкг/сутки/см2 10% CC, 2% SA, 75,5 мг API -
Метолазон (M.W. 366) Log P=2,5032 мкг/сутки/см2 долгосрочные устройства с полимерами на основе полиуретана для   доставки лекарственных средств и их изготовление, патент № 2508089 10%CC, 2%SA, 82,7 мг API 2,3 мкг/сутки/см2 10% CC, 2% SA, 82,0 мг API -
Клонидин, основание (M.W. 230) Log P=2,561053 мкг/сутки/см 2 20% CC, 2% SA, 80,3 мг API88 мкг/сутки/см2 20% CC, 2% SA, 65,7 мг API 25 мкг/сутки/см2 20% CC, 2% SA, 66,3 мг API
Респеридон (M.W. 410) Log Р=3,28146 мкг/сутки/см2 10% CC, 2% SA, 27,9 мг API7,6 мкг/сутки/см 2 10% CC, 2% SA, 29,8 мг API1,9 мкг/сутки/см2 10% CC, 2% SA, 29,7 мг API

Таблица 4С
долгосрочные устройства с полимерами на основе полиуретана для   доставки лекарственных средств и их изготовление, патент № 2508089 Тип полиуретана Carbothane
Марка полиуретана PC-3575AРС-3595А
%EWC/Модуль упругости при изгибе P.M.: 620 (долгосрочные устройства с полимерами на основе полиуретана для   доставки лекарственных средств и их изготовление, патент № 2508089 4275 кПа)P.M.: 4500 (долгосрочные устройства с полимерами на основе полиуретана для   доставки лекарственных средств и их изготовление, патент № 2508089 31030 кПа)
Активный ингредиент Относительная растворимость в воде долгосрочные устройства с полимерами на основе полиуретана для   доставки лекарственных средств и их изготовление, патент № 2508089 долгосрочные устройства с полимерами на основе полиуретана для   доставки лекарственных средств и их изготовление, патент № 2508089
Окреотида ацетат (M.W. 1019)Хорошо растворимый, Log P=0,43 --
Гистрелина ацетат (M.W. 1323)Хорошо растворимый Log Р=(n/а)-0,2 мкг/сутки/см2 2% SA, 50 мг API
Селегилин HCl (M.W. 224)Легко растворимый Log Р=(n/а)36 мкг/сутки/см2 2% SA, 65,3 мг API15 мкг/сутки/см 2 2% SA, 66,8 мг API
Дексаметазон (M.W. 392)Log Р=1,93 6,2 мкг/сутки/см2 10% CC, 2% SA, 47,1 мг API 2,3 мкг/сутки/см2 10% СС, 2% SA, 53,2 мг API
Налтрексон, основание (M.W. 285) Log P=2,07-5,5 мкг/сутки/см2 10% СС, 2% SA, 189,2 мг API
Метолазон (M.W. 366) Log P=2,508,4 мкг/сутки/см2 10%CC, 2% SA, 82,7 мг API2,6 мкг/сутки/см 2 10% CC, 2% SA, 81,6 мг API
Клонидин, основание (M.W, 230)Log P=2,56 202 мкг/сутки/см2 20% СС, 2% SA, 66,5 мг API136 мкг/сутки/см2 20% СС, 2% SA, 64,6 мг API
Респеридон (M.W. 410)Log P=3,28 40 мкг/сутки/см2 10% CC, 2% SA, 27,8 мг API 11 мкг/сутки/см2 10% СС, 2% SA, 29,7 мг API

долгосрочные устройства с полимерами на основе полиуретана для   доставки лекарственных средств и их изготовление, патент № 2508089

Таблица 4Е
долгосрочные устройства с полимерами на основе полиуретана для   доставки лекарственных средств и их изготовление, патент № 2508089 Тип полиуретана Tecoflex
Марка полиуретана EG-85AEG 100А EG-65D
Модуль упругости при изгибеF.M.: 2300 (долгосрочные устройства с полимерами на основе полиуретана для   доставки лекарственных средств и их изготовление, патент № 2508089 15860 кПа)F.M.: 10000 (долгосрочные устройства с полимерами на основе полиуретана для   доставки лекарственных средств и их изготовление, патент № 2508089 68950 кПа)F.M.: 37000 (долгосрочные устройства с полимерами на основе полиуретана для   доставки лекарственных средств и их изготовление, патент № 2508089 255110 кПа)
Активный ингредиент Относительная растворимость в воде долгосрочные устройства с полимерами на основе полиуретана для   доставки лекарственных средств и их изготовление, патент № 2508089 долгосрочные устройства с полимерами на основе полиуретана для   доставки лекарственных средств и их изготовление, патент № 2508089 долгосрочные устройства с полимерами на основе полиуретана для   доставки лекарственных средств и их изготовление, патент № 2508089
Окреотида ацетат (M.W. 1019)Хорошо растворимый, Log P=0,43 30 мкг/сутки, ID 1,85 мм, стенка 0,20 мм, L 30 мм, 1,931 см2- -
Гистрелина ацетат (M.W. 1323) Хорошо растворимый Log Р=(n/а) -0,5 мкг/сутки, ID 1,85 мм, стенка 0,20 мм, L 25,56 мм, 1,645 см2-
Селегилин HCl (M.W. 224) Легко растворимый Log Р=(n/а)3000 мкг/сутки, ID 1,85 мм, стенка 0,20 мм, L 30,7 мм, 1,976 см2 14 мкг/сутки, ID 1,85 мм, стенка 0,2 мм, L 30,2 мм, 1,944 см28 мкг/сутки, ID 1,85 мм, стенка 0,20 мм, L 30,4 мм, 1,957 см2
Дексаметазон (M.W. 392) Log Р=1,9380 мкг/сутки, ID 1,85 мм, стенка 0,20 мм, L 30,9 мм, 1,989 см2 5 мкг/сутки, ID 1,85 мм, стенка 0,20 мм, L 30,0 мм, 1,931 см 21,0 мкг/сутки, ID 1,85 мм, стенка 0,20 мм, L 30,7 мм, 1,976 см2
Налтрексон, основание (M.W. 285)Log P=2,07 -55 мкг/сутки, ID 1,85 мм, стенка 0,20 мм, L 37,49 мм, 2,413 см2 -
Метолазон (M.W. 366)Log P=2,50 77 мкг/сутки, ID 1,85 мм, стенка 0,20 мм, L 37,7 мм 2,427 см 25,5 мкг/сутки, ID: 1,85 мм, стенка: 0,20 мм, L 37,15 мм 2,391 см2 долгосрочные устройства с полимерами на основе полиуретана для   доставки лекарственных средств и их изготовление, патент № 2508089
Клонидин, основание (M.W. 230)Log P=2,56 2000 мкг/сутки, ID 1,85 мм, стенка 0,20 мм, L 29,5 мм, 1,899 см2175 мкг/сутки, ID 1,85 мм, стенка 0,20 мм, L 30,8 мм, 1,983 см2 50 мкг/сутки, ID 1,85 мм, стенка 0,20 мм, L 30,8 мм, 1,983 см 2
Респеридон (M.W. 410) Log P=3,28150 мкг/сутки, ID 1,85 мм, стенка 0,20 мм, L: 16,0 мм 1,030 см2 8 мкг/сутки, ID 1,85 мм, стенка 0,20 мм, L: 16,4 мм 1,056 см22 мкг/сутки, ID 1,85 мм, стенка 0,20 мм, L: 16,2 мм 1,043 см2

Таблица 4F
долгосрочные устройства с полимерами на основе полиуретана для   доставки лекарственных средств и их изготовление, патент № 2508089 Тип полиуретана Carbothane
Марка полиуретана PC-3575AРС-3595А
Модуль упругости при изгибе P.M.: 620 (долгосрочные устройства с полимерами на основе полиуретана для   доставки лекарственных средств и их изготовление, патент № 2508089 4275 кПа)P.M.: 4500 (долгосрочные устройства с полимерами на основе полиуретана для   доставки лекарственных средств и их изготовление, патент № 2508089 31030 кПа)
Активный ингредиент Относительная растворимость в воде долгосрочные устройства с полимерами на основе полиуретана для   доставки лекарственных средств и их изготовление, патент № 2508089 долгосрочные устройства с полимерами на основе полиуретана для   доставки лекарственных средств и их изготовление, патент № 2508089
Окреотида ацетат (M.W. 1019)Хорошо растворимый, Log P=0,43 --
Гистрелина ацетат (M.W. 1323)Хорошо растворимый Log P=(n/а)-0,4 мкг/сутки, ID 1,85 мм, стенка 0,20 мм, L 25,25 мм, 1,625 см 2
Селегилин HCl (M.W. 224) Легко растворимый Log P=(n/а) 70 мкг/сутки, ID 1,85 мм, стенка 0,20 мм, L 29,9 мм, 1,925 см 230 мкг/сутки, ID 1,85 мм, стенка 0,20 мм, L 30,6 мм, 1,970 см2
Дексаметазон (M.W. 392)Log Р=1,93 12 мкг/сутки, ID 1,85 мм, стенка 0,20 мм, L 30,0 мм, 1,931 см24,5 мкг/сутки, ID 1,85 мм, стенка 0,20 мм, L 30,7 мм, 1,976 см2
Налтрексон, основание (M.W, 285) Log P=2,07- 25 мкг/сутки, ID 3,63 мм, стенка 0,18 мм, L 38,19 мм, 4,569 см 2
Метолазон (M.W. 366) Log P=2,5020 мкг/сутки, ID 1,85 мм, стенка 0,20 мм, L 37,0 мм, 2,382 см2 6,1 мкг/сутки, ID 1,85 мм, стенка 0,20 мм, L: 37,02 мм, 2,383 см2
Клонидин, основание (M.W. 230)Log P=2,56 400 мкг/сутки, ID 1,85 мм, стенка 0,20 мм, L 30,8 мм, 1,983 см2270 мкг/сутки, ID 1,85 мм, стенка 0,20 мм, L 30,8 мм, 1,983 см2
Респеридон (M.W. 410) Log P=3,2840 мкг/сутки, ID 1,85 мм, стенка 0,20 мм, L 15,6 мм, 1,004 см2 11 мкг/сутки, ID 1,85 мм, стенка 0,20 мм, L 16,2 мм, 1,043 см 2

Растворимость активного агента в водном окружении можно измерить и предсказать на основе его коэффициента распределения (определяемого как отношение концентрации соединения в водной фазе к концентрации в несмешивающемся растворителе). Коэффициент распределения (P) является мерой того, насколько хорошо вещество распределяется между липидом (маслом) и водой. Меру растворимости на основе Р часто выражают как Log P. Вообще, растворимость определяют через Log P и температуру плавления (на которую влияет размер и структура соединений). Обычно чем ниже величина Log P, тем более растворимо соединение в воде. Однако возможно получить соединения с высокими величинами Log P, которые все еще растворимы, например, по причине их низкой температуры плавления. Подобным образом, возможно иметь соединение с низким Log P с высокой температурой плавления, которое является весьма нерастворимым.

Модуль упругости при изгибе для данного полиуретана представляет собой отношение напряжения к деформации. Он представляет собой меру «жесткости» соединения. Эту жесткость обычно выражают в паскалях (Па) или в фунтах на квадратный дюйм (ф/д2).

Скорость элюции активного агента из полиуретана может изменяться в зависимости от множества факторов, включая, например, относительную гидрофобность/гидрофильность полиуретана (указывается, например, logP), относительную «жесткость» полиуретана (указывается, например, модулем упругости при изгибе) и/или молекулярную массу активного агента, который высвобождается.

Пример 7. Элюции рисперидона из полиуретановых имплантируемых устройств

Фиг.9-14 представляют собой графики, показывающие профили элюции рисперидона из различных имплантируемых устройств в течение различных периодов времени.

Получают скорости высвобождения рисперидона из полиуретановых имплантатов Carbothane® PC-3575A (P.M. ~42750 кПа (620 ф/д 2)), полученных из срезов трубки, представляющих собой начало, середину и конец витка трубки, как часть оценки однородности материала в рамках определенной партии (фиг.9). Образцы оценивают еженедельно в течение одного года. Все имплантаты имеют одинаковую геометрию и одинаковую нагрузку лекарственным средством.

Получают скорости высвобождения рисперидона из полиуретановых имплантатов Carbothane® PC-3575A (P.M. ~4275 кПа (620 ф/д2)) как часть оценки влияния применения в качестве среды элюции солевого раствора против водного раствора гидроксипропилбетацеллюлозы (15% солевой раствор, забуференный фосфатом) (фиг.10). Образцы оценивают еженедельно в течение 11-ти недель. Все имплантаты имеют одинаковую геометрию и одинаковую нагрузку лекарственным средством.

Сравнивают скорости высвобождения рисперидона из полиуретановых имплантатов Carbothane® PC-3595A (P.M. ~31030 кПа (4500 ф/д 2)) и полиуретановых имплантатов Tecophilic® HP-60D-20 (EWC 14,9%) как часть оценки высвобождения активного ингредиента или из гидрофильных или из гидрофобных полиуретановых материалов (фиг.11А и 11В). В случае имплантата Carbothane ® образцы оценивают еженедельно в течение 22-х недель. В случае имплантата Tecophilic® образцы оценивают еженедельно в течение 15-ти недель. Все имплантаты имеют одинаковую геометрию и одинаковую нагрузку лекарственным средством.

Сравнивают скорости высвобождения рисперидона из полиуретановых имплантатов Tecoflex® EG-80A (F.M. ~6895 кПа (1000 ф/д2)) и двух марок полиуретановых имплантатов Tecophilic®; HP-60D-35 и HP-60D-60 (EWC, 23,6% и 30,8%, соответственно) (фиг.12). Все образцы отбирают еженедельно в течение 10-ти недель. Все имплантаты имеют одинаковую геометрию и одинаковую нагрузку лекарственным средством.

Определяют скорости высвобождения рисперидона из полиуретановых имплантатов Carbothane® PC-3575A (P.M. ~42750 кПа (620 ф/д2)), которые служат в качестве in vitro контролей для имплантатов, используемых в исследованиях на собаках породы бигль, описанных в примере 8. Исследование in vitro элюции указанных имплантатов как часть оценки корреляции in vivo-in vitro начинают в день имплантации имплантатов субъекту.

Пример 8. Оценка полиуретановых подкожных имплантируемых устройств, содержащих рисперидон, на собаках породы бигль

Целями данного исследования являются определение уровней в крови рисперидона из одного или двух имплантатов и длительности периода, когда имплантаты будут высвобождать лекарственное средство. Имплантируемые устройства на основе полиуретана, включающие гранулы, включающие рисперидон, имплантируют собакам породы бигль для определения скоростей высвобождения рисперидона in vivo. Результаты анализа образцов суммируют в таблице 5 и на фиг.14. Рисперидон все еще присутствует на высоком уровне в плазме собак в конце третьего месяца. Исследование проводят в соответствии с протоколом стандартных операционных процедур (SOP) WCFP и любыми поправками к протоколу. Всю процедуру проводят в соответствии с Руководством по уходу и применению лабораторных животных (National Research Center, National Academy Press, Washington, DC, 1996) и с одобрения Комитета по институциональному уходу за животными и их использованию в WCFP.

Имплантаты исходно содержат примерно 80 мг рисперидона и сконструированы для доставки приблизительно 1.30 мкг/сутки в течение 3 месяцев. Испытываемое изделие до применения хранят при температуре 2-8°С.

Животные следующие:

род: собаки,

порода: собаки бигль,

источник: Фармакологический производственно-исследовательский институт, Гуанчжоу,

свидетельство № SCXK(YUE) 2003-0007,

возраст в начале обработки: 6-9 месяцев,

масса: 8-10 кг,

количество и пол: 6 самцов.

Перед началом исследования животным присваивают предмедикационный идентификационный номер. Всех животных взвешивают перед введением имплантата один раз в неделю, и во время адаптационного периода их ежедневно в клетках осматривает квалифицированный ветеринар. Для всех животных проводят клиническое обследование перед отбором для участия в исследовании. Животных с любыми признаками заболевания или физических отклонений для исследования не отбирают. Образцы крови для исходного уровня берут за 3 и 2 дня перед имплантацией. Затем животных случайным образом распределяют на 2 группы с программой дозирования, указанной ниже.

Группа Путь введения № животногоСкорость доставки Суммарная доза (мг)
Самец(мкг/день)
1Подкожный имплантат3130 23 (один имплантат)
2Подкожный имплантат 326046 (два имплантата)

Каждое животное для имплантации устройства анестезируют с помощью общей анестезии путем введения пентобарбитала натрия в дозе 30 мг/кг. Лекарственное средство высвобождается с постоянной скоростью в течение нескольких месяцев. Половина животных получает один имплантат (группа 1) и остальные получают два имплантата (группа 2). Бреют участок плеча площадью 5 см2, и вводят ин фузией 2 мл маркаина под кожу для онемения участка. Выполняют небольшой разрез на плече, и вводят устройство под кожу. Указанный небольшой разрез закрывают, и животному дают восстановиться и вернуться к обычному образу жизни. В течение последующих пяти-семи дней участок имплантации, контролируют для выявления признаков инфекции или реакции. Хирургические скобки удаляют, когда кожа достаточно зажила. По окончании трех месяцев устройства извлекают точно так же, как если бы их применяли в клинических условиях.

Животным не дают корм, по меньшей мере, в течение четырех часов перед отбором крови. Так как отбор крови проводят утром, в корме отказывают в течение ночи. Образцы крови отбирают с использованием иглы 20G и собирают непосредственно в 5 мл пробирки, содержащие натрийгепарин, и хранят охлажденными до центрифугирования. Затем образцы центрифугируют при 5000 об/мин в течение 5 минут при 4°С. Затем отделившуюся плазму переносят в две 3-мл криопробирки. На образцах отмечают фактическую дату отбора образца, соответствующий день исследования, идентификационный номер собаки и знак, указывающий на повторный образец (или A или B). Образцы хранят при ~20°C до проведения анализа.

Два дня подряд перед имплантацией устройства для доставки берут образцы крови для получения исходных значений. Кроме того, ежедневно отбирают образцы крови в течение первой недели и еженедельно отбирают образцы крови в течение трех месяцев после имплантации. В каждый момент времени у каждой собаки берут два 5-мл образца крови. Образцы крови берут, главным образом, из головной вены; подкожную или яремную вену используют в качестве запасного варианта. В обеих группах с одним и двумя имплантатами образцы крови отбирают в соответствующие моменты времени, перечисленные ниже в таблице 5. Для анализа требуется, по меньшей мере, 2 мл плазмы, что требует взятия не менее 10 мл крови для каждого образца. Анализ концентраций рисперидона в плазме проводят с использованием ЖХ/МС-анализа, разработанного для данного соединения. Один анализ проводят для каждого образца. Образцы собирают, держат в подходящих условиях и анализируют в партиях.

долгосрочные устройства с полимерами на основе полиуретана для   доставки лекарственных средств и их изготовление, патент № 2508089

Фиг.14 представляет собой график концентрации рисперидона в плазме in vivo в исследовании на собаках породы бигль. На нижней части графика представлена средняя концентрация в плазме, достигаемая у собак с одним полиуретановым имплантатом Carbothane® PC-3575A (P.M. ~4275 кПа (620 ф/д 2)). На верхней части графика представлена средняя концентрация в плазме, достигаемая у собак с двумя полиуретановыми имплантатами Carbothane® PC-3575A (P.M. ~4275 кПа (620 ф/д 2)).

Эквиваленты

Настоящее раскрытие не ограничивается с точки зрения определенных воплощений, описанных в данной заявке, которые предназначены для иллюстрации различных аспектов. Может быть выполнено множество модификаций и вариаций без отклонения от сущности и объема раскрытия, как будет ясно специалистам в данной области техники. Функционально эквивалентные способы, системы и приборы в рамках объема раскрытия, кроме тех, что перечислены в данном документе, будут ясны для специалистов в данной области техники из приведенных выше описаний. Предполагается, что такие модификации и вариации входят в рамки объема прилагаемой формулы изобретения. Настоящее раскрытие должно быть ограничено только условиями прилагаемой формулы изобретения наряду с полным объемом эквивалентов, для которых такая формула изобретения правомочна. Следует понимать, что данное раскрытие не ограничивается определенными способами, реагентами, соединениями, композициями или биологическими системами, которые могут, конечно, изменяться. Также следует понимать, что терминология, используемая в данном документе, предназначена только для описания определенных воплощений и не предназначена для ограничения. Как будет понятно специалисту в данной области техники, для любых и всех целей, таких как в терминах обеспечения письменного описания, все диапазоны, раскрытые в данном документе, также охватывают любые и все их возможные поддиапазоны и комбинации поддиапазонов.

Хотя в данном документе раскрыты различные аспекты и воплощения, другие аспекты и воплощения будут очевидны для специалистов в данной области техники. Все ссылки, цитированные в данном документе, включены в него в качестве ссылок.

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Имплантируемое устройство для доставки лекарственного средства, содержащее полимер на основе полиуретана, полученный из полиолов на основе простых эфиров с общей структурой полиольного сегмента формулы O-(CH2-CH2-CH2-CH 2)x-O-, в соответствии с которой увеличение «х» отражает уменьшение модуля упругости на изгиб (FM), где полимер, основанный на полиуретане, формуют так, чтобы обеспечить резервуар цилиндрической формы, который запечатывают после его нагрузки твердой рецептуры лекарственного средства, включающего активный компонент и один или более фармацевтически приемлемых носителей так, что высвобождение указанного активного компонента с регулируемой постоянной во времени скоростью in vitro при его диффузии через полимер на основе полиуретана увеличивается с выбором полимеров на основе полиуретана с уменьшающимся FM, причем активный компонент представляет собой рисперидон, дексаметазон, налтрексон, метолазон, клонидин или селегилин.

2. Устройство по п.1, в котором активный компонент представляет собой рисперидон.

3. Устройство по п.1, в котором активный компонент представляет собой дексаметазон.

4. Устройство по п.1, в котором активный компонент представляет собой налтрексон.

5. Устройство по п.1, в котором активный компонент представляет собой метолазон.

6. Устройство по п.1, в котором активный компонент представляет собой клонидин.

7. Устройство по п.1, в котором активный компонент представляет собой селегилин.

8. Устройство по п.1, в котором полимер на основе полиуретана полимера имеет FM, колеблющийся в интервале между 6895 и 634330 кПа.

9. Устройство по п.1, в котором полимер на основе полиуретана полимера имеет FM около 6895 кПа.

10. Устройство по п.1, в котором один или более фармацевтически приемлемый носитель выбраны из группы, состоящей из кроскармелозы, стеариновой кислоты, и их комбинации.

11. Устройство по п.10, в котором один или более фармацевтически приемлемый носитель представляет собой кроскармелозу и стеариновую кислоту.

12. Устройство по п.11, в котором кроскармелоза составляет 10% твердой рецептуры лекарственного средства, а стеариновая кислота составляет 2% твердой рецептуры лекарственного средства.

13. Устройство по п.1, в котором резервуар имеет толщину стенок 0,2 мм.

14. Способ доставки активного агента субъекту, включающий имплантацию имплантируемого устройства субъекту, причем имплантируемое устройство содержат полимер на основе полиуретана, полученный из полиолов на основе простых эфиров с общей структурой полиольного сегмента формулы O-(CH2-CH2 -CH2-CH2)x-O-, в соответствии с которой увеличение «х» отражает уменьшение модуля упругости на изгиб (FM), где полимер, основанный на полиуретане, формуют так, чтобы обеспечить резервуар цилиндрической формы, который запечатывают после его нагрузки твердой рецептуры лекарственного средства, включающего активный компонент и один или более фармацевтически приемлемых носителей так, что высвобождение указанного активного компонента с регулируемой постоянной во времени скоростью in vitro при его диффузии через полимер на основе полиуретана увеличивается с выбором полимеров на основе полиуретана с уменьшающимся FM, причем активный компонент представляет собой рисперидон, дексаметазон, налтрексон, метолазон, клонидин или селегилин.

15. Способ по п.14, в котором активный компонент представляет собой рисперидон.

16. Способ по п.14, в котором активный компонент представляет собой дексаметазон.

17. Способ по п.14, в котором активный компонент представляет собой налтрексон.

18. Способ по п.14, в котором активный компонент представляет собой метолазон.

19. Способ по п.14, в котором активный компонент представляет собой клонидин.

20. Способ по п.14, в котором активный компонент представляет собой селегилин.

21. Способ по п.14, в котором полимер на основе полиуретана полимера имеет FM, колеблющийся в интервале между 6895 и 634330 кПа.

22. Способ по п.14, в котором полимер на основе полиуретана полимера имеет FM около 6895.

23. Способ по п.14, в котором один или более фармацевтически приемлемый носитель выбран из группы, состоящей из кроскармелозы, стеариновой кислоты и их комбинации.

24. Способ по п.23, в котором один или более фармацевтически приемлемый носитель представляет собой кроскармелозу и стеариновую кислоту.

25. Способ по п.24, в котором кроскармелоза составляет 10% твердой рецептуры лекарственного средства, а стеариновая кислота составляет 2% твердой рецептуры лекарственного средства.

26. Способ по п.14, в котором резервуар имеет толщину стенок 0,2 мм.


Скачать патент РФ Официальная публикация
патента РФ № 2508089

patent-2508089.pdf
Патентный поиск по классам МПК-8:

Класс A61K9/00 Медицинские препараты, характеризуемые специальными физическими формами

Патенты РФ в классе A61K9/00:
стабильные составы бортезомиба -  патент 2529800 (27.09.2014)
способ получения лекарственных соединений, содержащих дабигатран -  патент 2529798 (27.09.2014)
регулирование роста кости с использованием цеолита в комбинации с заменителями костного трансплантата -  патент 2529791 (27.09.2014)
офтальмологический ирригационный раствор -  патент 2529787 (27.09.2014)
способ изготовления таблетки и установка, подходящая для применения этого способа -  патент 2529785 (27.09.2014)
внутриматочная система для лечебного использования -  патент 2529477 (27.09.2014)
стабилизатор липосомальных суспензий и способ его получения -  патент 2529179 (27.09.2014)
фармакологическая композиция с антибактериальными свойствами для лечения наружных отитов -  патент 2528917 (20.09.2014)
рецептура для перорального трансмукозального применения гиполипидемических лекарственных средств -  патент 2528897 (20.09.2014)
композиции матриксных носителей, способы и применения -  патент 2528895 (20.09.2014)

Класс A61K9/50 микрокапсулы

Патенты РФ в классе A61K9/50:
концентрированная гидрогелевая микрокапсульная композиция и перевязочное средство из нее -  патент 2527331 (27.08.2014)
способ получения микрокапсул лекарственных препаратов группы цефалоспоринов в конжаковой камеди в толуоле -  патент 2525158 (10.08.2014)
способ получения микрокапсул лекарственных препаратов группы цефалоспоринов в конжаковой камеди в ацетоне -  патент 2523400 (20.07.2014)
способ получения микрокапсул лекарственных препаратов группы цефалоспоринов в альбумине человеческом сывороточном -  патент 2522254 (10.07.2014)
способ инкапсуляции фенбендазола -  патент 2522222 (10.07.2014)
способ модификации оболочек полиэлектролитных капсул наночастицами магнетита -  патент 2522204 (10.07.2014)
способ получения микрокапсул лекарственных препаратов группы цефалоспоринов в конжаковой камеди в бутиловом спирте -  патент 2517214 (27.05.2014)
способ получения микрокапсул лекарственных препаратов группы цефалоспоринов в конжаковой камеди -  патент 2514113 (27.04.2014)
способ получения микрокапсул лекарственных препаратов группы цефалоспоринов в полудане -  патент 2514111 (27.04.2014)
способ лечения крупного рогатого скота при стронгилятозах желудочно-кишечного тракта -  патент 2514109 (27.04.2014)

Класс A61K31/137  арилалкиламины, например амфетамины, эпинефрин, салбутамол, эфедрин

Патенты РФ в классе A61K31/137:
способ получения алкилбензилдиметиламмонийфторидов, обладающих противовирусным и антибактериальным действием -  патент 2529790 (27.09.2014)
стабилизированная композиция, содержащая по меньшей мере одно адренергическое соединение -  патент 2527680 (10.09.2014)
стабилизированная композиция, включающая по крайней мере одно адренергическое соединение -  патент 2527337 (27.08.2014)
замещенные производные 4-аминоциклогексана -  патент 2525236 (10.08.2014)
комбинированный аэрозольный препарат на основе салметерола и флутиказона для лечения заболеваний органов дыхания -  патент 2521975 (10.07.2014)
фармацевтическая композиция в виде разовой пероральной дозы, содержащая леводопу, карбидопу и энтакапон, или их соли -  патент 2519159 (10.06.2014)
фармацевтическая композиция агониста рецептора s1p для лечения демиелинизационных заболеваний -  патент 2506949 (20.02.2014)
средства поддержания индуцированной ремиссии -  патент 2505288 (27.01.2014)
способ получения высокодисперсных фармацевтических композиций сальбутамола -  патент 2504370 (20.01.2014)
использование модулятора рецептора s1p -  патент 2498796 (20.11.2013)

Класс A61K31/485  производные морфинана, например морфин, кодеин

Патенты РФ в классе A61K31/485:
фармацевтические лекарственные формы, содержащие поли-(эпсилон-капролактон) -  патент 2523896 (27.07.2014)
фармацевтические композиции с мгновенным высвобождением, содержащие оксикодон и налоксон -  патент 2522212 (10.07.2014)
применение опиоидов или миметиков опиоидов для лечения пациентов с устойчивой злокачественной опухолью -  патент 2520636 (27.06.2014)
аналоги бупренорфина -  патент 2520222 (20.06.2014)
лекарственная комбинация с теобромином и ее использование в лечении -  патент 2519086 (10.06.2014)
1-арил-3-аминоалкоксипиразолы как сигма-лиганды, усиливающие обезболивающее действие опиоидов и ослабляющие зависимость от них -  патент 2519060 (10.06.2014)
способ эндолимфатической терапии при эндометритах у собак -  патент 2517614 (27.05.2014)
фармацевтическая композиция, содержащая налбуфина гидрохлорид, ее применение для лечения болевого синдрома средней и высокой интенсивности и способ получения фармацевтической композиции -  патент 2513514 (20.04.2014)
фторсодержащие производные тевинола и орвинола и способы их получения (варианты) -  патент 2506265 (10.02.2014)
гемигидрат основания налтрексона, способ его получения и способ изготовления микросфер -  патент 2505542 (27.01.2014)

Класс A61K31/519  орто- или пери-конденсированные с гетероциклическими кольцами

Патенты РФ в классе A61K31/519:
хиназолиноны как ингибиторы пролилгидроксилазы -  патент 2528412 (20.09.2014)
цитрат 11-(2-пирролидин-1-ил-этокси)-14,19-диокса-5,7,26-триазатетрацикло[19.3.1.1(2,6).1(8,12)]гептакоза-1(25),2(26),3,5,8,10,12(27),16,21,23-декаена -  патент 2527970 (10.09.2014)
гетероциклические соединения и способы применения -  патент 2525116 (10.08.2014)
способ коррекции тромбофилических нарушений гемостаза во время беременности -  патент 2524653 (27.07.2014)
производные тиено[3,2-d]пиримидина, обладающие ингибирующей активностью в отношении протеинкиназы -  патент 2524210 (27.07.2014)
комбинации ингибиторов фосфоинозитид 3-киназы и химиотерапевтических агентов и способы применения -  патент 2523890 (27.07.2014)
лекарственное средство, включающее совместное применение или комбинацию ингибитора dpp-iv и другого лекарственного средства для лечения диабета -  патент 2523552 (20.07.2014)
замещенные пиразоло[1,5-a]пиримидиновые соединения как ингибиторы трк киназы -  патент 2523544 (20.07.2014)
производное трициклического пиразолопиримидина -  патент 2520966 (27.06.2014)
способ лечения замедленной элиминации метотрексата после его высокодозной инфузии при опухолях головного мозга у детей -  патент 2516924 (20.05.2014)

Класс A61K31/573  замещенные в положении 21, например кортизон, дексаметазон, преднизон

Патенты РФ в классе A61K31/573:
эмульсия "масло-в-воде" мометазона и пропиленгликоля -  патент 2526911 (27.08.2014)
комбинированные препараты с антагонистом цитокина и кортикостероидом -  патент 2526161 (20.08.2014)
способ комплексного лечения хронического эндометрита у коров -  патент 2524623 (27.07.2014)
способ лечения монокулярного оптического неврита при рассеянном склерозе -  патент 2523146 (20.07.2014)
способ комплексного лечения мастита у лактирующих коров -  патент 2519349 (10.06.2014)
применение глюкокортикоидной композиции для лечения тяжелой и неконтролируемой астмы -  патент 2519344 (10.06.2014)
способ лечения комбинированных и кавернозных гемангиом -  патент 2517573 (27.05.2014)
способ выбора тактики ведения беременных с плацентарной недостаточностью и синдромом задержки роста плода -  патент 2517374 (27.05.2014)
способ лечения больных с местно-распространенными формами рака матки -  патент 2514342 (27.04.2014)
способ комплексного лечения патозооспермии у мужчин с надпочечниковой гиперандрогенией -  патент 2510284 (27.03.2014)

Класс A61K47/30 высокомолекулярные соединения

Патенты РФ в классе A61K47/30:
стабильные составы бортезомиба -  патент 2529800 (27.09.2014)
композиции матриксных носителей, способы и применения -  патент 2528895 (20.09.2014)
способ приготовления средства, обладающего свойством стимуляции регенерации хрящевой, костной, мышечной тканей и способ стимуляции регенерации хрящевой, костной, мышечной тканей с использованием приготовленного средства -  патент 2527701 (10.09.2014)
содежащий октреотид состав с замедленным высвобождением со стабильно высоким уровнем воздействия -  патент 2526822 (27.08.2014)
синтетический иммуноген для защиты от токсического действия наркотических и психоактивных веществ -  патент 2526807 (27.08.2014)
травяной состав местного применения для лечения акне и кожных расстройств -  патент 2526138 (20.08.2014)
имплантируемые продукты, содержащие наночастицы -  патент 2524644 (27.07.2014)
орально распадающиеся таблеточные композиции темазепама -  патент 2524638 (27.07.2014)
антимикробные/антибактериальные медицинские устройства, покрытые традиционными средствами китайской медицины -  патент 2524635 (27.07.2014)
фармацевтическая композиция лигандов рецепторов секретагогов гормона роста -  патент 2523566 (20.07.2014)


Наверх