ПАТЕНТНЫЙ ПОИСК В РФ
НОВЫЕ ПАТЕНТЫ, ЗАЯВКИ НА ПАТЕНТ
БИБЛИОТЕКА ПАТЕНТОВ НА ИЗОБРЕТЕНИЯ

производные хиназолина, обладающие антидепрессивной, анксиолитической и ноотропной активностью

Классы МПК:C07D239/88 атомы кислорода
A61K31/517  орто- или пери- конденсированные с карбоциклическими системами, например хиназолин, перимидин
A61P25/28 для лечения нейродегенеративных заболеваний центральной нервной системы, например ноотропные агенты, агенты для усиления умственных способностей, для лечения болезни Альцгеймера или других форм слабоумия
A61P25/22 транквилизаторы
A61P25/24 антидепрессанты
Автор(ы):, ,
Патентообладатель(и):Петров Владимир Иванович (RU),
Тюренков Иван Николаевич (RU),
Озеров Александр Александрович (RU)
Приоритеты:
подача заявки:
2012-09-10
публикация патента:

Изобретение относится к новому средству, обладающему антидепрессивной, анксиолитической и ноотропной активностью, представляющему собой соединение общей формулы

производные хиназолина, обладающие антидепрессивной, анксиолитической   и ноотропной активностью, патент № 2507199

где: X=NH или 1,4-пиперазино; R 1=H или СН3; R2=H, ОСН3 или N(СН3)2. На экспериментальных моделях in vivo соединения, обладающие оригинальным спектром психотропного действия, превосходят по комплексу полезных свойств препараты различных фармакологических групп - афобазол, мелипрамин, фенотропил, диазепам и могут найти широкое применение при лечении больных с тревожно-депрессивными расстройствами. 4 табл., 8 пр.

Производные хиназолина, обладающие антидепрессивной, анксиолитической и ноотропной активностью.

Изобретение относится к области органической химии и медицины, а именно к новым производным хиназолина, обладающим выраженной антидепрессивной, анксиолитической и ноотропной активностью, которые могут быть использованы для лечения широко распространенных нервно-психических заболеваний.

Согласно прогнозам Всемирной организации здравоохранения, к 2025-2030 годам смертность от депрессий выйдет на 1-е место в мире, опередив среди других причин смертности сердечно-сосудистые, онкологические и инфекционные заболевания. Уже сейчас депрессия является одной из наиболее серьезных проблем здравоохранения. В современном мире депрессия становится все более распространенным и все более длительно текущим расстройством. Высокая частота депрессий и их негативное влияние на качество жизни продемонстрировано у больных с различными патологиями, включая онкологические заболевания, ВИЧ-инфекцию, вирусные гепатиты, кожные заболевания, ревматоидный артрит, язвенную болезнь. У пожилых больных особенно проблематично сочетание депрессии с соматическими заболеваниями. Наконец, депрессия является одной из главных причин суицида [Wittchen Н., Jacobi F., Rehm J. The size and burden of mental disorders and other disorders of the brain in Europe 2010 // Eur. Neuropsychopharmacol. - 2011. - Vol.21. - No. 9. - P. 655-679].

Несмотря на то, что к настоящему времени создан широкий ряд психотропных препаратов различных химических групп, проблема фармакотерапии депрессии далеко не решена. Многие из известных транквилизаторов, антидепрессантов и анксиолитиков отличаются либо низкой терапевтической активностью, либо наличием значительного числа нежелательных побочных эффектов. Например, препараты бензодиазепинового ряда, занимающие доминирующее место среди всех транквилизаторов, обладают рядом существенных недостатков: вызывают психомоторную заторможенность, вялость, миорелаксацию, нарушение координации и когнитивных функций, что снижает качество жизни пациентов и ограничивает широкое применение бензодиазепинов. Назначение большинства современных антидепрессантов при курсовой терапии в адекватных терапевтически дозах приводит к положительному клиническому эффекту только у 65-75% больных. При этом антидепрессанты также обладают рядом существенных недостатков: длительным латентным периодом действия, недостаточной широтой и стойкостью терапевтического эффекта, высокой вероятностью развития побочных эффектов, риском токсических эффектов при передозировке. В связи с этим по-прежнему актуальным остается создание психотропных препаратов, обладающих поливалентным действием, сочетающих собственно антидепрессивную и анксиолитическую активность со способностью положительно влиять на интеллектуально-мнестические функции и психическое состояние пациента, имеющих короткий латентный период действия и достаточную терапевтическую широту, обладающих минимумом побочных эффектов.

Перспективными в плане разработки новых высокоэффективных, селективных и безопасных психотропных препаратов являются производные хиназолина, структурно близкие к эндогенным пиримидиновым основаниям и их производным, обладающим широким спектром ценных психотропных свойств - ноотропных, анксиолитических и антидепрессивных [Кодониди И.П. Молекулярное конструирование и целенаправленный синтез N- замещенных производных 4-оксо-1,4-дигидропиримидина на основе тормозных нейромедиаторов.// Хим. фармац. журн. - 2009. - Т. 43. - № 10. - С. 32-39].

Производные хиназолина широко распространены в живой природе, в настоящее время из низших грибов, бактерий и высших растений выделено около 150 алкалоидов хиназолинового ряда, многие из которых обладают высокой фармакологической активностью и нашли применение в медицинской практике. Наиболее известным алкалоидом хиназолинового ряда является фебрифугин (Febrifugine), выделенный из листьев и корней китайского лекарственного растения Dichroa febrifuga. Фебрифугин -известный противомалярийный препарат, он приблизительно в 100 раз более активен по сравнению с хинином, однако более токсичен. Фебрифугин оказывает также выраженное кокцидостатическое действие [Arora R., Кароог A., Gill N.S., Rana A.C. Quinazolinone: an overview // Int. Res. J. Pharmacy. -2011. - Vol.2. -No.12. - P. 22-28].

Синтетические производные хиназолина также обладают широким спектром фармакологической активности, многие из них нашли применение в медицинской практике в качестве эффективных и безопасных терапевтических и профилактических препаратов. Одним из наиболее известных препаратов хиназолиного ряда является метаквалон (Quaalude, Mandrax, Sopor), который в марте 1966 г.был одобрен правительством США как седативно-гипнотический препарат, не вызывающий привыкания:

производные хиназолина, обладающие антидепрессивной, анксиолитической   и ноотропной активностью, патент № 2507199

В дальнейшем были получены более эффективные аналоги метаквалона (этаквалон, меклоквалон, хлороквалон, нитрометаквалон) и современный препарат лонетил - транквилизатор с анксиолитической и седативной активностью. Лонетил показан при расстройствах сна, тревоге, психовегетативных проявлениях, невротических (неврозоподобных) расстройствах. В клинике лечения алкоголизма лонетил используют для купирования алкогольного абстинентного синдрома, а также в период ремиссии. Лечение препаратом способствует уменьшению страха, тревоги, раздражительности, нормализации ночного сна, устранению вегето-сосудистых проявлений. Устранение психопатологической симптоматики, наблюдающейся у больных алкоголизмом в период ремиссии, обуславливает снижение патологического влечения к алкоголю [Лекарственные средства в клинике алкоголизма и наркомании. Руководство для врачей./ Под. ред. А.Ю.Магалифа. - М.: РГМУ, 1999. -111 с.]:

производные хиназолина, обладающие антидепрессивной, анксиолитической   и ноотропной активностью, патент № 2507199

Среди других известных лекарственных препаратов хиназолинового ряда следует упомянуть специфический антагонист 5-НТ2-рецепторов кетансерин, селективный ингибитор тирозинкиназы гетифиниб, ингибитор дигидрофолат редуктазы триметриксат, диуретик хинетазон, производные хиназолина, обладающие антидепрессивной, анксиолитической   и ноотропной активностью, патент № 2507199 1-адреноблокатор празозин, анальгетическое и противовоспалительное средство дипроквалон, фунгицидный препарат альбоконазол. Однако все указанные лекарственные средства и их многочисленные структурные аналоги не обладают антидепрессивным, анксиолитическим или ноотропным действием. Несмотря на достаточно широкий спектр фармакологической активности синтетических производных хиназолина (анальгетическая, противовоспалительная, антибактериальная, противовирусная, противоопухолевая, противомалярийная, антигипертензивная, противодиабетическая активность), сведения об их влиянии на центральную нервную систему относительно немногочисленны. Известны тиадиазолил-производные хиназолин-4(3Н)-она общей формулы:

производные хиназолина, обладающие антидепрессивной, анксиолитической   и ноотропной активностью, патент № 2507199

где: R1 и R2 - ароматические заместители,

которые обладают психоугнетающими и противосудорожными свойствами. По результатам плавательного теста Порсольта антидепрессивных свойств у этих соединений не обнаружено [Jatav V., Mishra P., Kashaw S., Stables J.P. Synthesis and CNS depressant activity of some novel 3-[5-substituted 1,3,4-thiadiazole-2-yl]-2-styryl quinazoline-4(3H)-ones // Eur. J. Med. Chem. - 2008. -Vol.43. -P. 135-141].

Наиболее близким по химическому строению к предлагаемым соединениям является N-(2,6-диметилфенил)-2-[4-оксо-3(4H)-хиназолинил]-ацетамид формулы:

производные хиназолина, обладающие антидепрессивной, анксиолитической   и ноотропной активностью, патент № 2507199

Указанное соединение не обладает антидепрессивными, анксиолитическими и ноотропными свойствами, наоборот, в спектре психофармакологических свойств этого вещества преобладают тревожно-фобические и продепрессивные эффекты [Тюренков И.Н., Озеров А.А., Солодунова Е.А., Арчакова Ю.В., Глухова Е.Г., Шматова Е.Н. Аномалия в ряду фармакологических свойств производных хиназолин-4(3Н)-она, имеющих фрагменты ацетанилида в качестве заместителей.// Вестник ВолгГМУ. - 2012. - Вып.2. - С.66-68].

Целью изобретения является получение новых производных хиназолина, обладающих сбалансированным комплексом психофармакологических свойств - антидепрессивных, анксиолитических и ноотропных.

Сущность изобретения заключается в синтезе новых производных хиназолина общей формулы:

производные хиназолина, обладающие антидепрессивной, анксиолитической   и ноотропной активностью, патент № 2507199

где: Х=NH или 1,4-пиперазино;

R1=Н или СН3;

R2 =Н, ОСН3 или N(CH3)2.

Предлагаемые соединения, сочетающие в своей структуре фрагменты хиназолин-4(3H)-она и замещенного ацетанилида, обладают выраженной антидепрессивной, анксиолитической и ноотропной активностью in vivo, превосходящей активность эталонных препаратов различных химических и фармакологических групп.

Следующие примеры иллюстрируют сущность изобретения.

Пример 1. N-(4-Метоксифенил)-2-[4-оксо-3(4Н)-хиназолинил]ацетамид (соединение I).

Смесь 2,0 г (13,7 ммоль) хиназолин-4(3Н)-она, 4,0 г (28,9 ммоль) безводного карбоната калия и 50 мл диметилформамида перемешивают при температуре 100-105°С в течение 30 мин, добавляют 1,8 г (15,1 ммоль) 2-хлор-N-(4-метоксифенил)ацетамида и перемешивают при той же температуре в течение 1 ч. Охлаждают до комнатной температуры, фильтруют, фильтрат упаривают в вакууме, к остатку добавляют 50 мл воды, выдерживают при температуре 0-5°С в течение 1 сут, образовавшийся осадок отфильтровывают, промывают водой и сушат на воздухе. Перекристаллизовывают из уксусной кислоты и получают 2,60 г соединения I, выход 61%, Т. пл. 228-229°С.

Спектр ПМР (ДМСО-d6), производные хиназолина, обладающие антидепрессивной, анксиолитической   и ноотропной активностью, патент № 2507199 , м.д.: 3,72 с (3Н, ОСН3); 4,85 с (2Н, СН 3); 7,51 д (8 Гц, 2Н, фенил); 6,90 д (8 Гц, 2Н, фенил); 7,57 т (7 Гц, 1Н, Н6); 7,73 д (8 Гц, 1Н, Н8 ); 7,86 т (7 Гц, 1Н, Н7); 8,16 д (8 Гц, 1Н, Н 5); 8,37 с (1Н, Н2); 10,31 c (1H, NH).

Пример 2. М-[4-(Диметиламино)фенил]-2-[4-оксо-3(4Н)-хиназолинил]ацетамид (соединение II).

Смесь 2,0 г (13,7 ммоль) хиназолин-4(3Н)-она, 4,0 г (28,9 ммоль) безводного карбоната калия и 50 мл диметилформамида перемешивают при температуре 100-105°С в течение 30 мин, добавляют 3,2 г (15,1 ммоль) 2-хлор-]-N-[4-(диметиламино)фенил]ацетамида и перемешивают при той же температуре в течение 1 ч. Охлаждают до комнатной температуры, фильтруют. Фильтрат выдерживают при температуре 0-5°С в течение суток. Выделившийся осадок отфильтровывают, промывают холодным диметилформамидом, водой и сушат на воздухе. Перекристаллизовывают из диметилформамида и получают 2,95 г соединения II, выход 67%, Т. пл. 261-264°С.

Спектр ПМР (ДМСО-d6), производные хиназолина, обладающие антидепрессивной, анксиолитической   и ноотропной активностью, патент № 2507199 , м.д.: 2,78 с (6Н, 2СН3). 4,76 с (2Н, СН 2); 6,63 д (8 Гц, 2Н, фенил); 7,34 д (8 Гц, 2Н, фенил); 7,51 т (7 Гц, 1Н, Н6); 7,66 д (8 Гц, 1Н, Н8 ); 7,78 т (7 Гц, 1Н, Н7); 8,09 д (8 Гц, 1Н, Н 5); 8,29 с (1Н, Н2); 10,08 c(lH,NH).

Пример 3. М-(4-Диметиламинофенил)-2-[4-оксо-3(4H)хиназолинил]-пропанамид (соединение III).

Смесь 2,0 г (13,7 ммоль) хиназолин-4(3Н)-она, 4,0 г (28,9 ммоль) безводного карбоната калия и 50 мл диметилформамида перемешивают при температуре 100-105°С в течение 30 мин, добавляют 3,96 г (15,1 ммоль) 2-хлор-N-[4-(диметиламино)фенил]пропанамида и перемешивают при той же температуре в течение 1 ч. Охлаждают до комнатной температуры, фильтруют. Фильтрат упаривают в вакууме, к остатку добавляют 50 мл воды, выдерживают при температуре 0-5°С в течение 1 сут, образовавшийся осадок отфильтровывают, промывают водой и сушат на воздухе. Перекристаллизовывают из этилового спирта и получают 2,94 г соединения III, выход 64%, Т. пл. 231-233°С.

Спектр ПМР (ДМСО-d6), производные хиназолина, обладающие антидепрессивной, анксиолитической   и ноотропной активностью, патент № 2507199 , м.д.: 1,78 с (6Н, 2СН3); 2, 82 с (3Н, СН 3), 5,64 к (8 Гц, 1Н, СН); 6,685 д (8 Гц, 2Н, фенил); 7,45 д (8 Гц, 2Н, фенил); 7,54 т (8 Гц, 1Н, Н6); 7,72 д (8 Гц, 1Н, Н8); 7,82 т (8 Гц, 1Н, Н7); 8,18 д (8 Гц, 1Н, Н5); 8,49 с (1Н, Н2); 10,10 с (1Н, NH).

Пример 4. 3 - [2-Оксо-2-(4-фенил-1-пиперазинил)этил]хиназолин-4(3H)-он (соединение IV).

Смесь 2,0 г (13,7 ммоль) хиназолин-4(3Н)-она, 4,0 г (28,9 ммоль) безводного карбоната калия и 50 мл диметилформамида перемешивают при температуре 100-105°С в течение 30 мин, добавляют 4,1 г (15,1 ммоль) 1-хлорацетил-4-фенилпиперазина и перемешивают при той же температуре в течение 1 ч. Охлаждают до комнатной температуры, фильтруют, фильтрат упаривают в вакууме, к остатку добавляют 50 мл воды, выдерживают при температуре 0-5°С в течение 1 сут, образовавшийся осадок отфильтровывают, промывают водой и сушат на воздухе. Перекристаллизовывают из смеси изопропиловый спирт - диметилформамид (5: 1) и получают 3,47 г соединения IV, выход 73%, Т.пл. 222-224°С.

Спектр ПМР (ДМСО-d 6), производные хиназолина, обладающие антидепрессивной, анксиолитической   и ноотропной активностью, патент № 2507199 , м.д.: 3,14-3,32 м (4Н, пиперазин); 3,62-3,78 м (4Н, пиперазин); 5,01 с (2Н, СН3); 6,96-7,01 м (2Н, фенил); 7,23-7,29 м (3Н, фенил); 7,55 т (7,5 Гц, 1Н, Н6); 7,71 д (8 Гц. 1Н, Н8); 7,86 т (7,5 Гц, 1Н, Н7); 8,17 д (8 Гц, 1Н, Н5); 8,26 с (1Н, Н2).

Пример 5. Исследование анксиолитической активности. Анксиолитическое действие веществ изучено с использованием классической модели тревоги в «приподнятом крестообразном лабиринте» и модели «конфликтной ситуации по Vogel», основанной на столкновении оборонительного и пищевого рефлексов. Исследуемые вещества вводили перорально в дозе 10 мг/кг, препараты сравнения: афобазол - 10 мг/кг, диазепам -1 мг/кг.

Тест «приподнятый крестообразный лабиринт» (ПКЛ) направлен на выявление у исследуемых веществ возможной анксиолитической активности путем оценки степени выраженности эмоциональной реакции страха и тревоги под действием изучаемых соединений по сравнению с контрольными показателями. ПКЛ также позволяет обнаружить влияние изучаемых веществ на двигательную активность, скорость ориентировочных реакций. Методика основана на предпочтении грызунами темных нор, естественного страха нахождения на открытых площадках и падения с высоты. Установка ПКЛ состоит из крестообразно расходящихся от центральной площадки (10×10 см) под прямым углом 4-х рукавов размерами 50×10 см каждый: два противоположных, открытых, без стенок и два закрытых, темных, ограниченных по бокам окрашенными в темный цвет бортами высотой 40 см. Пол установки выкрашен в белый цвет. Лабиринт приподнят над полом на 80 см. Тестируемое животное помещают в ПКЛ на центральную площадку головой к открытому рукаву и в течение 3 мин регистрируют время пребывания животного в открытых, закрытых рукавах, а также на центральной площадке, количество заходов в открытые, закрытые рукава и центральную зону (в качестве захода животного в какой-либо отсек лабиринта расценивается пересечение животнЫМ границ отсека задними лапами), количество стоек в закрытых и открытых рукавах, число свешиваний с открытых рукавов. По увеличению времени нахождения в светлых рукавах, числа заходов в них, вертикальных стоек в открытых рукавах и свешиваний с них оценивается анксиолитический эффект веществ. Продолжительность пребывания на центральной площадке позволяет оценить скорость принятия решения. По общему числу заходов в открытые, закрытые рукава и центр ПКЛ оценивается общая двигательная активность.

Влияние вещества на поведение в конфликтной ситуации, вызванной столкновением оборонительного и пищевого рефлексов, изучено с использованием методики «конфликтной ситуации по Vogel», которая является специфическим тестом для изучения анксиолитической активности фармакологических веществ. Для выполнения теста используется камера размером 27,5×27,5×45 см, снабженная электродным полом и поилкой (сосуд с соском), которая расположена на стенке камеры на высоте 5 см над электродным полом. Перед проведением теста животных предварительно подвергают водной депривации в течение 48 ч без ограничения потребления сухого корма. После этого вырабатывают навык взятия воды из поилки, помещая крысу в камеру на 10 мин. Затем, на следующий день после обучения навыку, животным перед выполнением методики вводятся исследуемые соединения с учетом времени, необходимого для развития пика их фармакологической активности. Далее животное помещают в камеру на 10 мин, и через 10 с после начала питья каждое взятие воды наказывается электроболевым раздражением (1 мА). Регистрируемые показатели - латентный период первого наказуемого подхода к поилке и число наказуемых взятий воды из поилки - являются мерой анксиолитического действия веществ. Уменьшение латентного периода и увеличение числа наказуемых взятий воды указывает на подавление чувства тревоги и страха и свидетельствует о наличии анксиолитического действия у изучаемых соединений.

Все новые соединения I-IV проявляют анксиолитическое действие, увеличивая количество выходов в открытые рукава, время пребывания них, количество переходов между рукавами и количество свешиваний с открытых рукавов приподнятого крестообразного лабиринта (табл.1). Такое поведение испытуемых животных в условиях модели ситуативной тревожности в тесте ПКЛ указывает на способность соединений подавлять тревогу, страх высоты и ярко освещенного открытого пространства, то есть оказывать анксиолитическое действие.

В тесте «конфликтной ситуации по Vogel» соединения I-IV статистически значимо увеличивают число наказуемых взятий воды из поилки по сравнению с животными контрольной группы и животными, получавшими афобазол, и уменьшают латентный период до первого наказуемого взятия воды (табл.1). По выраженности анксиолитического действия в «конфликтной ситуации по Vogel» вещества II-IV незначительно уступают бензодиазепиновому транквилизатору диазепаму, но превосходят афобазол.

Пример 6. Исследование влияния на спонтанное индивидуальное поведение в тесте «открытое поле».

Тест «открытое поле» (ОП) направлен на выявление у исследуемых соединений способности изменять спонтанное индивидуальное поведение: двигательную и ориентировочно-исследовательскую активность, эмоциональную реактивность. Тест ОП позволяет выявить психоактивирующее или психоугнетающее (седативное или анксиолитическое) действие. Установка для проведения теста открытое поле» представляет собой квадратную камеру (80х 80 см) со стенками высотой 60 см. На полу камеры черной краской нанесена сетка, делящая поле на 25(5×5) равных квадратов с выделением центральной зоны. Пол оснащен 16 отверстиями диаметром и глубиной 3 см. Освещение проводится лампой мощностью 90 Лк, расположенной на высоте 150 см над центром поля. Крысу помещают в центр камеры хвостом к экспериментатору и наблюдают за ее поведением в течение 3 мин. При тестировании оценивается спонтанное поведение животных, набор стандартных показателей включает: число пересеченных квадратов, количество пристеночных («тревожных») и свободных («исследовательских») вертикальных стоек, количество обследованных отверстий-норок, число посещений животными центральной зоны, частоту актов и суммарную продолжительность груминга, число уринаций и дефекаций. Количество пересеченных квадратов трактуется как спонтанная двигательная активность, сумма стоек и заглядываний в отверстия - как суммарная ориентировочно-исследовательская активность.

Число посещений центральной ярко освещенной зоны (аверсивной для норных грызунов) характеризует уровень тревожности животного, увеличение таких актов под действием фармакологических веществ указывает на их анксиолитическую активность. Груминг (поведение умывания и чистки) отражает степень эмоционального напряжения животного: частый кратковременный (до 5 с) груминг характеризует поведение тревоги, редкий и продолжительный - поведение комфорта. Неспецифическое поведение животных - число болюсов дефекации и уринации - вегетативные показатели стресса - также в определенной степени характеризуют эмоциональное напряжение животных.

Установлено, что соединения I и IV статистически значимо повышают спонтанную индивидуальную двигательную активность и ориентировочно-исследовательское поведение (табл.2). Аналогичное, но менее выраженное действие оказывал препарат сравнения афобазол. Диазепам уменьшал горизонтальные передвижения и ориентировочно-исследовательское поведение. В сравнении с исследуемыми веществами диазепам у животных уменьшал число выходов в центр освещенной арены, количество открытых и пристеночных стоек, что свидетельствует о его выраженном седативном действии.

Животные, получавшие новые производные хиназолина, делали больше выходов в центральную зону открытого поля, а в приподнятом крестообразном лабиринте больше выходов в открытые рукава и дольше находились в них. В тесте конфликтной ситуации, вызванной столкновением оборонительного и пищевого рефлексов, животные контрольной группы больше осуществляли наказуемых взятий воды, чем животные, получавшие афобазол. Такие данные позволяют считать, что вещества I-IV оказывают более выраженное анксиолитическое действие, чем афобазол.

Соединения I и IV увеличивали число пересеченных квадратов, выходов в центральную, ярко освещенную зону открытого поля и число открытых стоек, что указывает на наличие у исследуемых веществ анксиолитического и активирующего действия. Вещество II дополнительно уменьшало количество кратковременного груминга и актов дефекации, что также свидетельствует об уменьшении выраженности вегетативных коррелятов тревожности.

Пример 7. Исследование антидепрессивной активности. Антидепрессивное действие новых веществ изучалось в тесте принудительного неизбегаемого плавания (плавательный тест Порсольта). В данном тесте крыс на 15 мин помещают в стеклянный бассейн диаметром 32 см и высотой 50 см, заполненный водой с температурой 21-24°С до уровня, при котором животное не может касаться дна задними лапами. Затем животных отсаживают в обогреваемую клетку на 30 мин и возвращают в виварий. Через 24 ч процедуру повторяют, регистрируя в течение 300 с латентный период иммобилизации, общее время нахождения крысы в состоянии иммобилизации (животное пассивно плавает в воде со слегка поднятой головой), продолжительность активного плавания (животное активно двигает всеми четырьмя конечностями) и количество прыжков из воды (животное совершает рывок всем телом, пытаясь выбраться из воды). Увеличение латентного периода иммобилизации, снижение ее длительности, увеличение продолжительности активного плавания и количества прыжков под влиянием исследуемых соединений по сравнению с контрольной группой расценивается как наличие у них антидепрессивного эффекта. Испытуемые вещества вводили перорально в дозе 10 мг/кг до начала повторного тестирования с учетом пика их действия. Препараты сравнения: мелипрамин вводился в дозе 15 мг/кг, афобазол - 10 мг/кг и диазепам - 1 мг/кг.

Соединения I-IV увеличивали латентный период иммобилизации и уменьшали суммарное время иммобилизации (поведение отчаяния, характеризующее депрессию), увеличивали время активного плавания, достоверно увеличивали количество прыжков (активное поведение избегания стрессирующего фактора) по сравнению с группой контроля и с группой животных, получающих афобазол и, особенно, диазепам (табл.3).

Таким образом, соединения I-IV проявляют антидепрессивный эффект, сопоставимый с действием мелипрамина и превосходящий таковой афобазола. Диазепам антидепрессивного действия не оказывал.

Пример 8. Исследование ноотропной активности.

Тест «условной реакции пассивного избегания» (УРПИ) традиционно применяется в психофармакологии для выявления специфической ноотропной активности веществ. Тест позволяет оценить влияние веществ на обучаемость, формирование, сохранение и воспроизведение памятного следа в норме и в условиях амнезии (чаще электросудорожного или хемоиндуцированного - скополаминового - происхождения), на различные фазы памяти при вариациях сроков введения веществ (введение до выработки рефлекса характеризует запоминание и обучаемость, сразу после выработки рефлекса - консолидацию памятного следа, перед воспроизведением рефлекса - извлечение информации из памяти, неоднократное воспроизведение рефлекса через различные интервалы времени - динамику процесса забывания). Установка для эксперимента УРПИ представляет собой два смежных отсека, один из которых большой (60×40×40 см), открытый сверху и ярко освещенный (90 Лк), другой -меньшего размера (15×15×15 см), затемненный, закрытый со всех сторон, имеющий четырехугольное отверстие (8×8 см) для сообщения с большим отсеком и электродный пол. Тест выполняется в два этапа: обучение навыку пассивного избавления и воспроизведение динамики его сохранности. Во время эксперимента тестируемое животное помещают на середину площадки освещенного отсека, хвостом к отверстию в темный отсек. В течение 3 мин за подопытным животным ведется визуальное наблюдение. При обучении навыку после каждого захода в темный отсек животному наносят электроболевое раздражение (40 В, 3 импульса по 1 с, с интервалом 0,5 с), животных, не заходящих в темную камеру за это время, из опыта исключают.На этапе обучения фиксируются показатели: латентный период первого захода в темный отсек (время от момента помещения животного в середину площадки до первого захода в темный отсек) и количество заходов в него. При проверке выработки рефлекса на втором этапе тестирования латентный период первого захода в темный отсек и количество заходов в него сравниваются с аналогичными показателями при обучении, увеличение латентного периода и уменьшение числа заходов указывают на обученность животного, сохранность в памяти информации об аверсивности темного отсека. Общее время нахождения в темном отсеке, регистрируемое при воспроизведениях навыка, также отражает сохранность памятного следа у животного - чем меньше времени животное проводит в темном отсеке, тем лучше оно помнит о нанесенном ему здесь электроболевом раздражении. Воспроизведение рефлекса выполняется аналогичным образом, однако не проводится электроболевая стимуляция животного, регистрируются латентный период первого захода в темный отсек (время от момента помещения животного в середину площадки до первого захода в темный отсек), количество заходов в него, общее время нахождения животного в темном и светлом отсеках. Проверка сохранения УРПИ осуществляется в динамике через 24 ч, 7 и 14 сут путем повторного помещения животного в освещенный отсек. Увеличение под действием соединения латентного периода захода в темный отсек, уменьшение количества заходов и времени пребывания в нем по отношению к контролю на всех этапах воспроизведения навыка избегания учитывается как положительное влияние на обучаемость и память животных, замедление угасания памятного следа в динамике и расценивается как наличие ноотропного действия.

Тест «экстраполяционного избавления» также широко применяется для изучения ноотропной активности фармакологических веществ. Принцип метода: тестируемое животное помещается в стеклянный аквариум прямоугольной формы размерами 39×21×25 см, заполненный на 17,5 см водой, имеющей температуру 16-18°С, под стеклянный цилиндрический колпак диаметром 9 см и высотой 18,5 см, края которого погружаются в воду на 2,5 см. В течение 3 мин ведется визуальное наблюдение за животным.

Решение задачи заключается в подныривании под края колпака и избавлении, таким образом, от аверсивной водной среды. Регистрируемые показатели: латентный период (ЛП) двигательной активности (время о момента погружения в воду до начала активного плавания), время иммобилизации (животное пассивно плавает в воде со слегка поднятой головой, все четыре конечности неподвижны), количество прыжков в колпаке (активные попытки выпрыгнуть из воды), ЛП подныривания (время от момента погружения животного в воду до подныривания под края колпака). Эксперимент состоит из двух этапов: обучение навыку (выработка рефлекса избавления) и его воспроизведение через 24 ч. Животные, не решающие задачу за время наблюдения, на этапе обучения исключаются из опыта. При оценке когнитивных функций наибольшее значение имеют такие показатели как: ЛП двигательной активности, характеризующий скорость ориентировочных реакций; ЛП подныривания - показатель способности к экстраполяции (чем меньше значение показателя, тем выше скорость решения экстраполяционной задачи), сравнение показателя ЛП подныривания при обучении и воспроизведении навыка показывает степень обученности животного и состояние памяти (чем значительнее он уменьшается при воспроизведении теста, тем больше обученность животного и сохраннее памятный след). Тест также дает возможность оценить выраженность у животных поведенческой депрессии и антидепрессивные эффекты фармакологических веществ путем учета количества прыжков (активных попыток избавиться от аверсивного воздействия) и времени иммобильности (признака депрессивности).

Исследуемые вещества I-IV (10 мг/кг), в отличие от диазепама (1 мг/кг), не ухудшали формирование и сохранение памятного следа в тесте УРПИ и в тесте «экстраполяционного избавления» (табл.4). Эти показатели были лучше, чем у животных контрольной группы и животных, получавших афобазол (10 мг/кг), не уступали показателям животных, получавших фенотропил (25 мг/кг).

Таким образом, новые производные хиназолина I-IV оказывают выраженное анксиолитическое, антифобическое, антидепрессивное и ноотропное действие. В отличие от диазепама, они не оказывают седативного действия, не снижают поведенческой активности в аверсивной среде, не ухудшают память и обучение, что не должно снижать реакции человека в условиях воздействия агрессивных факторов. Одновременно с этим соединения I-IV проявляют антидепрессивные и ноотропные свойства, сопоставимые с мелипрамином, но превосходящие по выраженности эффекты афобазола. Рассматривая в совокупности полученные данные, можно заключить, что новые производные хиназолина I-IV обладают комплексом полезных психотропных свойств, прежде всего выраженным анксиолитическим и антидепрессивным действием, и при этом не снижают, а наоборот, повышают когнитивный и мнестический потенциал, что выгодно отличает их от диазепама. Исследуемые вещества имеют определенные преимущества перед другим представителем анксиолитических средств - афобазолом, превосходя его по выраженности анксиолитического, антидепрессивного и ноотропного действия. Есть основания считать, что лекарственные средства с таким спектром психотропного действия найдут широкое применение при лечении больных с тревожно-депрессивными расстройствами.

Таблица 1
Анксиолитическая активность новых производных хиназолина
Регистрируемые показатели Значения показателей (М±т)
КонтрольI IIIII IVАфобазолДиазепам
Влияние веществ на эмоциональное поведение животных в тесте «приподнятый крестообразный лабиринт»
Количество выходов в открытые рукава 0,7±0,212,8±0,31 **производные хиназолина, обладающие антидепрессивной, анксиолитической   и ноотропной активностью, патент № 2507199 1,9±0,24 2,3±0,21**2,2±0,31 **1,8±0,22** 1,5±0,33*
Время нахождения в открытых рукавах, с 11,2±1,4951,5±2,74**# 31,8±3,6*** 29,7±1,50*29,8±2,50 **27,2±3,4** 50,4±4,7***
Количество переходов меяеду рукавами3,0±0,45 6,0±0,52*** 4,4±0,267,2±0,40*** 9,0±0,37***#производные хиназолина, обладающие антидепрессивной, анксиолитической   и ноотропной активностью, патент № 2507199 6,5±0,52** 4,7±0,39*
Количество стоек в открытых рукавах 0,2±0,170,3±0,21 0,6±0,20,2±0,17 0,7±0,21*0,2±0,21 0,4±0,22
Количество свешиваний с открытых рукавов 0,2±0,172,3±0,21** 1,2±0,19* 1,0±0,26*1,8±0,31 **2,1±0,47** 1,4±0,39**
Влияние веществ на тревожное поведение животных в тесте «конфликтной ситуации по Vogel»
Латентный период от 1 до 2 наказуемого взятия воды из поилки 21,9±4,39,5±2,78* 4,2±0,23***5,7±0,42 ***6,0±1,7***производные хиназолина, обладающие антидепрессивной, анксиолитической   и ноотропной активностью, патент № 2507199 6,7±0,88"* 3,3±0,42***
Количество наказуемых взятий воды из поилки 3,0±0,4514,0±0,68***# 15,1±2,4***# 11,7±1,17***16,5±0,92 ***#9,7±0,90** 18,5±0,22***#
Обозначения: * - р<0,05; ** - р<0,01; *** - р<0,001 - достоверность различий по сравнению с контрольной группой животных;

# - достоверность различий по сравнению с группой животных, получавших афобазол;

производные хиназолина, обладающие антидепрессивной, анксиолитической   и ноотропной активностью, патент № 2507199 - достоверность различий по сравнению с группой животных, получавших диазепам; (ранговый однофакторный анализ Крускала-Уоллиса, критерий Данна для множественных сравнений, непараметрический U- критерий Мана-Уитни)

Таблица 2
Влияние новых производных хиназолина на спонтанное индивидуальное поведение в тесте «открытое поле»
Регистрируемые показатели Значения показателей (М±т)
КонтрольIII IIIIV АфобазолДиазепам
Двигательная активность25,7±0,42 42,7±1,61***# 19,4±1,32*производные хиназолина, обладающие антидепрессивной, анксиолитической   и ноотропной активностью, патент № 2507199 29,8±l,25# 42,8±l,19***# 34,1±4,2*17,0±1,54 *
Ориентировочно-исследовательская активность14,3±0,49 19,2±0,31*#17,5±0,96# 18,5±0,22* 19,5±0,56*#16,7±1,2 6,2±0,72*
Число выходов в центр0,2±0,17 0,94±0,17* 0,6±0,12*0,92±0,17 *1,2±0,22***#производные хиназолина, обладающие антидепрессивной, анксиолитической   и ноотропной активностью, патент № 2507199 0,5±0,21 0,2±0,14
Количество открытых стоек0,2±0,17 1,7±0,33***#0,8±0,21 *0,7±0,21* 0,8±0,17** 1,3±0,19**0,6±0,20
Количество пристеночных стоек 1,3±0,140,6±0,18 *0,4±0,12* 0,7±0,180,4±0,18 *0,7±0,18 0,2±0,11
Количество актов длительного груминга0,2±0,17 0,2±0,170,6±0,21 0,3±0,210,8±0,17 *0,8±0,08 0,4±0,12
Количество актов кратковременного груминга2,0±0,37 1,8±0,310,5±0,19 *#производные хиназолина, обладающие антидепрессивной, анксиолитической   и ноотропной активностью, патент № 2507199 1,3±0,21 1,2±0,171,6±0,22 1,8±0,16
Количество актов дефекации3,5±0,34 3,3±0,490,6±0,18*** #производные хиназолина, обладающие антидепрессивной, анксиолитической   и ноотропной активностью, патент № 2507199 2,8±0,17 4,3±0,61*3,0±0,42 2,6±0,58
Обозначения;

* -р<0,05; ** -р<0,01; *** -р<0,005; **** -р<0,001 - достоверность различий по сравнению с контрольной группой животных;

# - достоверность различий по сравнению с группой животных, получавших диазепам;

производные хиназолина, обладающие антидепрессивной, анксиолитической   и ноотропной активностью, патент № 2507199 - достоверность различий по сравнению с группой животных, получавших афобазол (ранговый однофакторный анализ Крускала-Уоллиса, критерий Данна для множественных сравнений)

Таблица 3
Антидепрессивная активность новых производных хиназолина
Регистрируемые показатели Значения показателей (М±m)
КонтрольI IIIII IVМелипраминАфобазол Диазепам
Суммарное время активного плавания, с152,5±14,23 211,5±13,31**#производные хиназолина, обладающие антидепрессивной, анксиолитической   и ноотропной активностью, патент № 2507199 198,4±14,1 183,3±15,53*#205,5±16,19 **236,3±15,55***#производные хиназолина, обладающие антидепрессивной, анксиолитической   и ноотропной активностью, патент № 2507199 181,5±12,5* 138,6±14,9
Латентный период иммобилизации69,2±4,9 88,3±16,1#производные хиназолина, обладающие антидепрессивной, анксиолитической   и ноотропной активностью, патент № 2507199 86,3±9,0#производные хиназолина, обладающие антидепрессивной, анксиолитической   и ноотропной активностью, патент № 2507199 96,0±12,3*#производные хиназолина, обладающие антидепрессивной, анксиолитической   и ноотропной активностью, патент № 2507199 81,6±9,3#производные хиназолина, обладающие антидепрессивной, анксиолитической   и ноотропной активностью, патент № 2507199 73,5±10,2#производные хиназолина, обладающие антидепрессивной, анксиолитической   и ноотропной активностью, патент № 2507199 66,3±7,0 52,3±3,8
Суммарная длительность иммобилизации, с45,5±2,40 21,1±0,65***#производные хиназолина, обладающие антидепрессивной, анксиолитической   и ноотропной активностью, патент № 2507199 32,1±0,56**#производные хиназолина, обладающие антидепрессивной, анксиолитической   и ноотропной активностью, патент № 2507199 30,5±0,34***#производные хиназолина, обладающие антидепрессивной, анксиолитической   и ноотропной активностью, патент № 2507199 26,3±3,3***#производные хиназолина, обладающие антидепрессивной, анксиолитической   и ноотропной активностью, патент № 2507199 30,3±6,42***#производные хиназолина, обладающие антидепрессивной, анксиолитической   и ноотропной активностью, патент № 2507199 50,3±4,4 69,9±10,6**
Количество прыжков3,8±0,48 12,7±1,02***производные хиназолина, обладающие антидепрессивной, анксиолитической   и ноотропной активностью, патент № 2507199 9,8±0,65** 15,5±1,34***#производные хиназолина, обладающие антидепрессивной, анксиолитической   и ноотропной активностью, патент № 2507199 14,3±0,42***#производные хиназолина, обладающие антидепрессивной, анксиолитической   и ноотропной активностью, патент № 2507199 13,5±0,56***# 10,3±1,08 4,8±0,72
Обозначена: *-р<0,05; **-р<0,01; ***-р<0,001; - достоверность различий по сравнению с контрольной группой животных; #-р<0,05 достоверность различий по сравнению с группой животных, получавших диазепам; производные хиназолина, обладающие антидепрессивной, анксиолитической   и ноотропной активностью, патент № 2507199 - р<0,05 достоверность различий по сравнению с группой животных, получавших афобазол (ранговый однофакторный анализ Крускала-Уоллиса, критерий Данна для множественных сравнений, непараметрический U - критерий Мана-Уитни)

Таблица 4
Ноотропная активность новых производных хиназолина
Регистрируемые показатели Значения показателей (М±па)
производные хиназолина, обладающие антидепрессивной, анксиолитической   и ноотропной активностью, патент № 2507199 Контроль IIIIII IVФенотропилДиазепам Афобазол
Влияние веществ на обучаемость и память в тесте «условной реакции пассивного избегания»
ЛП при обучении после введения соединений 19,2±0,9510,7±1,99* 18,9±2,7 30,0±1,18**20,7±1,15 18,1±1,б38,8±12,5 22,6±1,9
ЛП при воспроизведении через 24 ч137,7±22,08 153±15,8# 160,0±10,4150,2±21,77# 167,0±16,94# 1б9,2±12,771,6±14,1 148,6±13,4
ЛП при воспроизведении через 7 сут77,7±27,36 111,8±17,03#137,0±7,7 126,3±15,04# 138,5±11,23#производные хиназолина, обладающие антидепрессивной, анксиолитической   и ноотропной активностью, патент № 2507199 140,3±2б,0 59,3±11,6100,4±9,9
ЛП при воспроизведении через 14 сут 63,2±17,677,5±7,97 #135,0±29,6 70,5±28,08#131,2±31,74 *#производные хиназолина, обладающие антидепрессивной, анксиолитической   и ноотропной активностью, патент № 2507199 127,9±23,б 26,9±10,861,4±11,7
Влияние веществ на мнестическую функцию и депрессивное поведение в производные хиназолина, обладающие антидепрессивной, анксиолитической   и ноотропной активностью, патент № 2507199 тестепроизводные хиназолина, обладающие антидепрессивной, анксиолитической   и ноотропной активностью, патент № 2507199 экстраполяционного избавленияпроизводные хиназолина, обладающие антидепрессивной, анксиолитической   и ноотропной активностью, патент № 2507199
ЛП подныривания при обучении после введения веществ35,0±1,15 32,0±1,57# 32,2±2,221,3±1,15**# 15,0±1,37**# 31,3±2,36б2,3±8,9 30,5±3,0
ЛП подныривания при воспроизведении через 24 ч26,0±0,73 7,5±0,22*#производные хиназолина, обладающие антидепрессивной, анксиолитической   и ноотропной активностью, патент № 2507199 14,1±0,9б 15,2±1,08*#14,7±0,61 **#11,6±1,92** 48,4±7,213,8±2,6
Обозначения: *-р<0,05; **-р<0,01; ***-р<0,005; ****-р<0,001 - достоверность различий по сравнению с контрольной группой животных;

# - достоверность различий по сравнению с группой животных, получавших диазепам;

производные хиназолина, обладающие антидепрессивной, анксиолитической   и ноотропной активностью, патент № 2507199 - достоверность различий по сравнению с группой животных, получавших афобазол (ранговый однофакторный анализ Крускала-Уоллиса, критерий Данна для множественных сравнений)

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

Средство, обладающее антидепрессивной, анксиолитической и ноотропной активностью, представляющее собой соединение общей формулы

производные хиназолина, обладающие антидепрессивной, анксиолитической   и ноотропной активностью, патент № 2507199

где: X=NH или 1,4-пиперазино;

R 1=H или СН3;

R2=H, ОСН 3 или N(СН3)2.


Скачать патент РФ Официальная публикация
патента РФ № 2507199

patent-2507199.pdf
Патентный поиск по классам МПК-8:

Класс C07D239/88 атомы кислорода

Патенты РФ в классе C07D239/88:
производные хиназолина, обладающие ноотропной и антигипоксической активностью -  патент 2507198 (20.02.2014)
производные нафталинкарбоксамида в качестве ингибиторов протеинкиназы и гистондеацетилазы, способы их получения и применение -  патент 2497809 (10.11.2013)
производные хиназолинона, полезные в качестве ванилоидных антагонистов -  патент 2449995 (10.05.2012)
неврологически-активные составы -  патент 2420520 (10.06.2011)
производные хиназолинона, полезные в качестве ванилоидных антагонистов -  патент 2396261 (10.08.2010)
хиназолиновые соединения -  патент 2365588 (27.08.2009)
хинолиновые и хиназолиновые производные -  патент 2256654 (20.07.2005)
новые соединения и их применение в качестве положительных модуляторов амра-рецепторов -  патент 2214405 (20.10.2003)
производные хиназолина и их применение в качестве ингибиторов фактора роста эндотелия сосудов -  патент 2196137 (10.01.2003)
производные хиназолина, способы их получения, фармацевтическая композиция, содержащая их, и способ получения антиангиогенного эффекта и/или эффекта снижения сосудистой проницаемости с их применением -  патент 2194701 (20.12.2002)

Класс A61K31/517  орто- или пери- конденсированные с карбоциклическими системами, например хиназолин, перимидин

Патенты РФ в классе A61K31/517:
модулирующие jak киназу хиназолиновые производные и способы их применения -  патент 2529019 (27.09.2014)
хиназолиноны как ингибиторы пролилгидроксилазы -  патент 2528412 (20.09.2014)
комбинации ингибиторов фосфоинозитид 3-киназы и химиотерапевтических агентов и способы применения -  патент 2523890 (27.07.2014)
соединения, ингибирующие (блокирующие) горький вкус, способы их применения и получения -  патент 2522456 (10.07.2014)
гидроксилированный пиримидил циклопентан в качестве ингибитора протеинкиназы (акт) -  патент 2520735 (27.06.2014)
хиназолинон, хинолон и родственные аналоги в качестве модуляторов сиртуина -  патент 2519779 (20.06.2014)
комбинации конъюгата анти-her2-антитело-лекарственное средство и химиотерапевтических средств и способы применения -  патент 2510272 (27.03.2014)
1н-хиназолин-2,4-дионы -  патент 2509764 (20.03.2014)
феноксипиридиниламидные производные и их применение в лечении pde4-опосредованных болезненных состояний -  патент 2509077 (10.03.2014)
положительные аллостерические модуляторы м1-рецепторов на основе пираниларилметилбензохиназолинона -  патент 2507204 (20.02.2014)

Класс A61P25/28 для лечения нейродегенеративных заболеваний центральной нервной системы, например ноотропные агенты, агенты для усиления умственных способностей, для лечения болезни Альцгеймера или других форм слабоумия

Патенты РФ в классе A61P25/28:
внутрижелудочковая доставка ферментов при лизосомных болезнях накопления -  патент 2529830 (27.09.2014)
улучшение памяти у пациентов с оценкой 24-26 баллов по краткой шкале оценки психического статуса -  патент 2529815 (27.09.2014)
новое производное пиразол-3-карбоксамида, обладающее антагонистической активностью в отношении рецептора 5-нт2в -  патент 2528406 (20.09.2014)
6-замещенные изохинолины и изохинолиноны полезные в качестве ингибиторов rho-киназы -  патент 2528229 (10.09.2014)
применение программы противоположной дифференцировки клеток (ппдк) для лечения дегенерировавших органов в патологическом состоянии -  патент 2528084 (10.09.2014)
сублингвальная форма 6-метил-2-этил-3-гидроксипиридина и ее применение в качестве средства, обладающего стимулирующей, анорексигенной, антидепрессивной, анксиолитической, противогипоксической, антиамнестической (ноотропной) и антиалкогольной активностью -  патент 2527342 (27.08.2014)
четырехзамещенные бензолы -  патент 2527177 (27.08.2014)
способ лечения болезни альцгеймера -  патент 2526155 (20.08.2014)
способ повышения фармакологической активности действующего вещества лекарственного средства и фармацевтическая композиция -  патент 2526153 (20.08.2014)
терапевтические агенты 713 -  патент 2526055 (20.08.2014)

Класс A61P25/22 транквилизаторы

Патенты РФ в классе A61P25/22:
способ увеличения скорости психомоторных реакций анксиолитиком афобазол -  патент 2528110 (10.09.2014)
терапевтические агенты 713 -  патент 2526055 (20.08.2014)
анксиолитик и способ его получения -  патент 2519755 (20.06.2014)
средство, обладающее анксиолитической активностью -  патент 2519191 (10.06.2014)
гидроксиметилциклогексиламины -  патент 2514192 (27.04.2014)
литиевая соль n-(4-ацетоксибензоил)глицина, обладающая транквилизирующим и ноотропным действием -  патент 2505294 (27.01.2014)
(3-арилсульфонилхинолин-8-ил)-диалкил-амины - селективные антагонисты серотониновых 5-ht6 рецепторов, способы их получения и применения -  патент 2500672 (10.12.2013)
средство, обладающее анксиолитическим и антидепрессивным действием, на основе экстракта семян лотоса орехоносного (nelumbo nucifera) -  патент 2497538 (10.11.2013)
соединения имидазо-[1,2-b]-пиридазина (варианты), способ получения соединений имидазо-[1,2-b]-пиридазина (варианты), фармацевтическая композиция и лекарственное средство для лечения и/или предупреждения заболеваний, связанных с ингибированием гамка рецепторов -  патент 2486188 (27.06.2013)
производное 3-фенилпиразоло[5,1-b]тиазола -  патент 2482120 (20.05.2013)

Класс A61P25/24 антидепрессанты

Патенты РФ в классе A61P25/24:
9-[2-(4-изопропилфенокси)этил]аденин, обладающий антидепрессантным и противострессорным действием -  патент 2529817 (27.09.2014)
сублингвальная форма 6-метил-2-этил-3-гидроксипиридина и ее применение в качестве средства, обладающего стимулирующей, анорексигенной, антидепрессивной, анксиолитической, противогипоксической, антиамнестической (ноотропной) и антиалкогольной активностью -  патент 2527342 (27.08.2014)
терапевтические агенты 713 -  патент 2526055 (20.08.2014)
растворимые во рту и/или шипучие композиции, содержащие по меньшей мере один s-аденозилметионин (sam) -  патент 2524645 (27.07.2014)
антидепрессант и способ его получения -  патент 2519759 (20.06.2014)
новые нутрицевтические композиции, содержащие экстракт stevia или компоненты экстракта stevia, и их применения -  патент 2519718 (20.06.2014)
модуляторы нмда-рецептора и их применения -  патент 2515615 (20.05.2014)
гидроксиметилциклогексиламины -  патент 2514192 (27.04.2014)
4-(1-гидрокси-1-метил-2-морфолиноэтил)бензойная и 4-(1-гидрокси-2-морфолиноциклогексил)бензойная кислоты, их фармацевтически приемлемые соли, сложные эфиры, обладающие анксиолитической активностью, и способ их получения -  патент 2505536 (27.01.2014)
3- или 4-замещенные пиперидиновые соединения -  патент 2504543 (20.01.2014)


Наверх