Поиск патентов
ПАТЕНТНЫЙ ПОИСК В РФ

способ получения оптически активных альфа-аминоацеталей

Классы МПК:C07C213/10 разделение; очистка; стабилизация; использование добавок
C07C217/40 по меньшей мере два атома кислорода с простыми связями, из которых по меньшей мере один входит в простую эфирную группу, присоединены к одному и тому же атому углерода углеродного скелета, например аминокетали, сложные ортоэфиры
C07B55/00 Рацемизация; полная или частичная инверсия
Автор(ы):, , ,
Патентообладатель(и):КЛАРИАНТ СПЕШЕЛТИ ФАЙН КЕМИКАЛЗ (ФРАНС) (FR)
Приоритеты:
подача заявки:
2009-01-21
публикация патента:

Изобретение относится к новому способу получения оптически активного способ получения оптически активных альфа-аминоацеталей, патент № 2507194 -аминоацеталя формулы (R)-(I) или (S)-(I):

способ получения оптически активных альфа-аминоацеталей, патент № 2507194

где знак * указывает, что атом С является асимметрическим углеродом. Способ предусматривает разделение с помощью разделяющего агента соединения формулы (I) в рацемической форме или в форме смесей энантиомеров способ получения оптически активных альфа-аминоацеталей, патент № 2507194

При этом способ включает реакцию соединения формулы (I) с оптически активной способ получения оптически активных альфа-аминоацеталей, патент № 2507194 -аминокислотой общей формулы способ получения оптически активных альфа-аминоацеталей, патент № 2507194

в растворителе с образованием диастереоизомерных солей, представленных формулой способ получения оптически активных альфа-аминоацеталей, патент № 2507194

последующем отделении диастереоизомерных солей формулы (VII), образовавшихся в среде, и высвобождении оптически активного способ получения оптически активных альфа-аминоацеталей, патент № 2507194 -аминоацеталя формулы (R)-(I) или (S)-(I); значения радикалов R1-R3, R7 P', P приведено в формуле изобретения. Способ позволяет получать энантиомеры с высокой оптической чистотой, используя доступные реагенты. Изобретение также относится к промежуточным соединениям в виде диастереомерных солей соединения формулы (VII). 2 н. и 11 з.п. ф-лы, 1 табл., 8 пр.

Область техники, к которой относится изобретение

Изобретение относится к способу получения оптически активных способ получения оптически активных альфа-аминоацеталей, патент № 2507194 -аминоацеталей, а также новых промежуточных соединений в форме диастереоизомерных солей, пригодных для этой цели.

Более конкретно, изобретение относится к способу разделения рацемической смеси или смеси энантимеров с образованием диастереоизомерных солей, что обеспечивает доступ к двум энантиомерам с высокой оптической чистотой.

Уровень техники

Оптически активные способ получения оптически активных альфа-аминоацеталей, патент № 2507194 -аминоацетали - это соединения, которые особенно предпочтительны как прямые предшественники оптически активных способ получения оптически активных альфа-аминоацеталей, патент № 2507194 -аминоальдегидов.

N-защищенные способ получения оптически активных альфа-аминоацеталей, патент № 2507194 -аминоальдегиды традиционно используются в качестве хиральных реагентов в общем синтезе, биологически активных продуктов, как описано, например, в J. Jurczak et al., Chem. Rev., (1989), 89 (1), 149-164, или в М.Т. Reetz, Angew. Chem., Int. Ed. Engl., (1991), 30 (12), 1531-1546, но они не всегда бывают коммерчески доступными.

Пути синтеза, чаще других описанные в литературе применительно к получению способ получения оптически активных альфа-аминоацеталей, патент № 2507194 -аминоацеталей, предусматривают использование N-защищенных способ получения оптически активных альфа-аминоацеталей, патент № 2507194 -аминокислот в качестве реагентов, обеспечивающих доступ к N-защищенным способ получения оптически активных альфа-аминоацеталей, патент № 2507194 -аминоальдегидам и далее к способ получения оптически активных альфа-аминоацеталей, патент № 2507194 -аминоацеталям либо через промежуточное образование амида Вайнреба, либо через частичное восстановление до альдегида, либо через полное восстановление до способ получения оптически активных альфа-аминоацеталей, патент № 2507194 -аминоспиртов и частичное повторное окисление до N-защищенных способ получения оптически активных альфа-аминоацеталей, патент № 2507194 -аминоальдегидов. Эти методы получения оптически активных способ получения оптически активных альфа-аминоацеталей, патент № 2507194 -аминоацеталей имеют ряд недостатков, среди которых следует упомянуть условия проведения реакций, ограничивающие промышленную реализацию методов, или применение дорогостоящих реагентов. Основным сдерживающим фактором указанных путей синтеза является ограниченная доступность исходных реагентов, а именно природных способ получения оптически активных альфа-аминоацеталей, патент № 2507194 -аминокислот.

Применялись и другие методы, такие как асимметричное восстановление оптически активных иминов, получаемых из способ получения оптически активных альфа-аминоацеталей, патент № 2507194 -кетоацеталей, как описано, например, в заявке ЕР 374647, которые являются трудно доступными, за исключением пирувальдегид-диметилацеталя.

И, наконец, были разработаны методы с применением хирального индуктора для обеспечения доступа к указанным оптически активным способ получения оптически активных альфа-аминоацеталей, патент № 2507194 -аминоацеталям через диалкоксиэтанали, такие как метод с применением хиральных вспомогательных реагентов - SAMP [(S)-1-амино-2-(метоксиметил)пирролидин] и RAMP [(R)-1-амино-2-(метоксиметил)пирролидин], как описано, например, в D. Enders et al., Angew. Chem., Int. Ed. Engl., (1993), 32 (3), 418-21, или аминотриазолов - (S,S)-4-амино-3,5-бис(1-гидроксиэтил)-1,2,4-триазола, как описано, например, в заявке ЕР 1527041. Однако эти различные методы синтеза предусматривают либо применение дорогостоящих или сложно получаемых реагентов, либо включают стадии синтеза, очистки или оптического обогащения, которые с промышленной точки зрения являются сдерживающими факторами.

Следовательно, требующая решения техническая проблема состоит в необходимости обеспечения способа получения оптически активных способ получения оптически активных альфа-аминоацеталей, патент № 2507194 -аминоацеталей, который позволяет решить вышеупомянутые проблемы и в то же время предусматривает применение коммерчески доступных и недорогих материалов.

Раскрытие изобретения

Таким образом, изобретение относится к способу получения оптически активных способ получения оптически активных альфа-аминоацеталей, патент № 2507194 -аминоацеталей формулы (R)-(I) или (S)-(I):

способ получения оптически активных альфа-аминоацеталей, патент № 2507194 or = или,

где:

- R1 и R2, которые могут быть одинаковыми или разными, обозначают линейную или разветвленную C1-C12 алкильную группу, или R1 и R2, связываясь друг с другом, образуют 1,3-диоксолан-2-ильную группу, которая является незамещенной или замещенной по положению 4 и/или 5 одним или более из линейных или разветвленных C16 алкильных заместителей, либо 1,3-диоксан-2-ильную группу, которая является незамещенной или замещенной по положению 4 и/или 5, и/или 6 одним или более из линейных или разветвленных C16 алкильных заместителей;

- R 3 обозначает линейную или разветвленную C1-C 12 алкильную группу; C2-C12 алкенильную группу; C2-C12 алкинильную группу; С 310 циклоалкильную группу; С3 10 циклоалкенильную группу; циклоалкилалкильную группу, в которой циклоалкильные и алкильные группы являются такими, как описано выше; гетероциклоалкильную группу, содержащую от 3 до 10 атомов; гетероциклоалкилалкильную группу, в которой гетероциклоалкильные и алкильные группы являются такими, как описано выше; моноциклическую, бициклическую или трициклическую С614 арильную группу; гетероарильную группу, содержащую от 5 до 14 атомов; арилалкильную группу или гетероарилалкильную группу, в которой арильные, гетероарильные и алкильные группы являются такими, как описано выше; C(=O)R4-группу, где R 4 обозначает линейную или разветвленную C1-C 12 алкильную группу, циклоалкильную группу, циклоалкенильную группу, гетероциклоалкильную группу, арильную группу или гетероарильную группу, как они описаны выше, или OR5-группу, где R5 обозначает Н, линейную или разветвленную C 1-C12 алкильную группу, С3 10 циклоалкильную группу, С310 циклоалкенильную группу, гетероциклоалкильную группу, арильную группу или гетероарильную группу, как они описаны выше, либо R4 обозначает NHR8-группу, где R8 обозначает Н, линейную или разветвленную C1-C 12 алкильную группу, С310 циклоалкильную группу, С310 циклоалкенильную группу, гетероциклоалкильную группу, арильную группу или гетероарильную группу, как они описаны выше; при этом все перечисленные выше алкильные, алкенильные, алкинильные, циклоалкильные, циклоалкенильные, циклоалкилалкильные, гетероциклоалкильные, гетероциклоалкилалкильные, арильные, гетероарильные, арилалкильные и гетероарилалкильные радикалы являются незамещенными или замещенными;

- знак * указывает на то, что атом С является асимметрическим углеродом; который включает разделение соединения формулы (I) в рацемической форме или в форме смесей энантиомеров

способ получения оптически активных альфа-аминоацеталей, патент № 2507194 ,

где R1, R2, R 3 и знак * обозначают то же, что и выше, с помощью расщепляющего агента, отличающийся тем, что включает стадии, состоящие в:

(а) реагировании соединения формулы (I) с оптически активной способ получения оптически активных альфа-аминоацеталей, патент № 2507194 -аминокислотой, общей формулы (II) - (VI):

способ получения оптически активных альфа-аминоацеталей, патент № 2507194 способ получения оптически активных альфа-аминоацеталей, патент № 2507194

способ получения оптически активных альфа-аминоацеталей, патент № 2507194 способ получения оптически активных альфа-аминоацеталей, патент № 2507194

способ получения оптически активных альфа-аминоацеталей, патент № 2507194 ,

где:

- R7 обозначает линейную или разветвленную C1-C12 алкильную группу; С310 циклоалкильную группу; циклоалкилалкильную группу, в которой циклоалкильные и алкильные группы являются такими, как описано выше; моноциклическую, бициклическую или трициклическую C6-C14 арильную группу; арилалкильную группу, в которой алкильные и арильные группы являются такими, как описано выше; гетероарильную группу, содержащую от 5 до 14 атомов; или гетероарилалкильную группу, в которой алкильные и гетероарильные группы являются такими, как описано выше; при этом все перечисленные выше алкильные, циклоалкильные, арильные, арилалкильные, гетероарильные и гетероарилалкильные радикалы являются незамещенными или замещенными;

- Р обозначает 9-флуоренилметоксикарбонильную защитную группу;

- COR8 группу, где R8 обозначает водород, линейную или разветвленную C16 алкильную группу, моноциклическую, бициклическую или трициклическую C 6-C14 арильную группу, либо OR9-грппу, где R9 обозначает линейную или разветвленную C 16 алкильную группу или арилалкильную группу, в которой арильные и алкильные группы являются такими, как описано выше; либо S(O2)R10-группу, где R10 обозначает линейную или разветвленную C16 алкильную группу, моноциклическую, бициклическую или трициклическую С614 арильную группу или арилалкильную группу, в которой арильные и алкильные группы являются такими, как описано выше; при этом все перечисленные выше 9-флуоренилметоксикарбонильная, алкильные, арильные и арилалкильные группы являются незамещенными или замещенными;

- Х обозначает атом углерода или серы;

- R, R', R'' and R''', независимо друг от друга, обозначают один или более атом(ов) водорода, атом(ов) галогена или гидроксильную группу(группы) либо оксо(=O)-группу;

- знак * указывает на то, что атом С является асимметрическим углеродом;

в растворителе с образованием диастереоизомерных солей, представленных формулами (VII) - (XI):

способ получения оптически активных альфа-аминоацеталей, патент № 2507194

способ получения оптически активных альфа-аминоацеталей, патент № 2507194

способ получения оптически активных альфа-аминоацеталей, патент № 2507194

способ получения оптически активных альфа-аминоацеталей, патент № 2507194

способ получения оптически активных альфа-аминоацеталей, патент № 2507194

где R1, R2, R 3, R7, Р, X, R, R', R'', R''' и знак * обозначают то же, что и выше,

б) отделении диастереоизомерных солей формул (VII) - (XI), образовавшихся в среде,.

в) высвобождении оптически активных способ получения оптически активных альфа-аминоацеталей, патент № 2507194 -аминоацеталей формулы (R)-(I) или (S)-(I).

Выражение "оптически активный" означает, что соединение формулы (R)-(I) или (S)-(I) обладает энантиомерным избытком (эй) по отношению к другому энантиомеру в диапазоне от 1% до 100%, предпочтительно - в диапазоне от 50% до 100%, более предпочтительно - в диапазоне от 70% до 100%.

Термин "энантиомерный избыток" означает отношение избытка желательного энантиомера к нежелательному энантиомеру.

Это отношение рассчитывается по одному из следующих уравнений:

% эи (R)=([R]-[S]/[R]+[S])×100

% эи (S)=([S]-[R]/[R]+[S])×100,

где: % эи (R) означает энантиомерный избыток изомера R

% эи (S) означает энантиомерный избыток изомера S

[R] обозначает концентрацию изомера R и

[S] обозначает концентрацию изомера S.

Термин "высвобождение" означает, что оптически активный способ получения оптически активных альфа-аминоацеталей, патент № 2507194 -аминоацеталь больше не находится в форме диастереоизомерных солей формул (VII)-(XI).

Согласно одному предпочтительному аспекту изобретения, соединение формулы (I) используется в рацемической форме или в форме смеси энантиомеров, где:

- R 1 и R2, которые могут быть одинаковыми или разными, обозначают линейную или разветвленную С16 алкильную группу, в частности, метильную или этильную;

- R3 обозначает группу, выбранную из замещенной или незамещенной, линейной или разветвленной C1 6 алкильной группы; замещенной или незамещенной моноциклической, бициклической или трициклической С614 арильной группы, предпочтительно фенильной; замещенной или незамещенной арилалкильной группы, в которой арильные и алкильные группы являются такими, как описано выше, предпочтительно бензильной или фенилэтильной; замещенной или незамещенной С310 циклоалкильной группы, предпочтительно циклогексильной; и замещенной или незамещенной циклоалкилалкильной группы, в которой циклоалкильные и алкильные группы являются такими, как описано выше.

Необязательные заместители R3, R4, R5 и R 6 групп могут независимо выбираться из следующих групп: галогеновой, ОН (необязательно защищенной, например, в форме простого эфира с тетрагидропираном или в форме сложного эфира с ацетильной группой), NH2, CO2H, SO 3H, CF3, алкоксикарбонильной (или алкил-O-СО-), амидной, алкил-N-CO-, алкилендиокси- (или -О-алкилен-O±-), алкилсульфонильной (или алкил-SO2-), алкилсульфонилкарбамоильной (или алкил-SO2-NH-С(=O)-), -O-циклоалкильной, ацилокси-, ациламино-, алкиламино-, диалкиламино-, ариламино-, диариламино-, арилалкиламино-, оксо-защищенной в форме циклического или нециклического кеталя, формил-защищенной в форме циклического или нециклического ацеталя, арилокси-, алкильной, циклоалкильной, арильной, арилалкильной, гетероарильной и алкокси-.

Согласно другому предпочтительному аспекту способа изобретения соединение формулы (I) в рацемической форме или в форме смеси энантиомеров вводится в реакцию с оптически активной способ получения оптически активных альфа-аминоацеталей, патент № 2507194 -аминокислотой, представленной общей формулой (II) или (III):

способ получения оптически активных альфа-аминоацеталей, патент № 2507194 способ получения оптически активных альфа-аминоацеталей, патент № 2507194

где:

- R7 обозначает линейную или разветвленную C16 алкильную группу, которая является незамещенной или замещенной одной или более из гидроксильной, -NHP', -C(O)NH2, -NH-C(=NH)-NHP', -SH, -S-СН3, -CO2H или фенильной групп, где Р' обозначает водород или ацетильную, пропионильную, формильную, тозильную, бензоильную, этоксикарбонильную, трет-бутоксикарбонильную, бензилоксикарбонильную или 9-флуоренилметоксикарбонильную группу; циклогексильную группу; фенильную группу; бензильную или нафтильную группу, которая является незамещенной или замещенной одним или более из атома галогена, гидроксильной группы, NO2 -группы, фенильной группы или C13 алкокси-группы; пиридильную группу; имидазолилметильную группу; пиридилметильную группу или тиазолилметильную либо индолилметильную группу;

- Р обозначает ацетильную, пропионильную, формильную, тозильную, бензоильную, этоксикарбонильную, трет-бутоксикарбонильную, бензилоксикарбонильную или 9-флуоренилметоксикарбонильную группу;

- Х обозначает атом углерода;

- R обозначает атом водорода.

В продуктах формул (I), (S)-(I), (R)-(I) и (II)-(XI), а также в заместителях указанные группы имеют следующее значение:

- галогеновая группа означает атомы фтора, хлора, брома или йода;

- линейная или разветвленная C1-C12 алкильная группа означает, например, метальную, этильную, пропильную, изопропильную, бутильную, изобутильную, втор-бутильную, трет-бутилъную, пентильную, изопентильную, вотор-пентильную, трет-пентильную, неопентильную, гексильную, изогексильную, втор-гексильную, трет-гексильную, гептильную, октильную, нонильную, децильную, ундецильную или додецильную группы, причем предпочтительными являются линейные или разветвленные C16 алкильные группы;

- линейная или разветвленная C2-C 12 алкенильная группа означает, например, этенильную или винильную, пропенильную или аллильную, 1-пропенильную, н-бутенильную, изо-бутенильную, 3-метилбут-2-енильную, н-пентенильную, гексенильную, гептенильную, октенильную или деценильную группу, причем предпочтительными являются линейные или разветвленные С24 алкенильные группы;

- линейная или разветвленная C2-C12 алкинильная группа означает, например, этинильную, пропинильную или пропаргильную, бутинильную, н-бутинильную, изо-бутинильную, 3-метилбут-2-инильную, пентинильную или гексинильную группу, причем предпочтительными являются линейные или разветвленные С24 алкинильные группы;

- линейная или разветвленная C1-C12 алкокси-группа означает, например, метокси-, этокси-, пропокси-, изопропокси-, линейную вторичную или третичную бутокси-, пентокси- или гептокси-группу, причем предпочтительными являются линейные или разветвленные C16 алкокси-группы;

- циклоалкильная группа означает моноциклическую или бициклическую С310 карбоциклическую группу, такую как циклопропильная, циклобутильная, циклопентильная или циклогексильная группа;

- циклоалкенильная группа означает моноциклическую или бициклическую С310 карбоциклическую группу, содержащую, по меньшей мере, одну двойную связь, такую как циклобутенильная, циклопентенильная или циклогексенильная группа;

- циклоалкилалкильная группа означает группу, в которой циклоалкильные и алкильные остатки имеют указанные выше значения, такую как циклопропилметильная, циклобутилметильная, циклопентилметильная, циклогексилметильная, циклогептилметильная, циклопропилэтильная или циклогексилэтильная группа;

- арильная группа означает моноциклическую, бициклическую или трициклическую С614 карбоциклическую ароматическую группу, такую как фенильная, нафтильная, инденильная или антраценильная группа, в частности, фенильную группу;

- арилалкильная группа означает группу, в которой арильные и алкильные остатки имеют указанные выше значения, такую как бензильная, фенилэтильная, 2-фенилэтильная или нафтилметильная группа;

- гетероциклоалкильная группа означает моноциклическую или бициклическую карбоциклическую группу, содержащую от 3 до 10 атомов, прерываемую одним или несколькими гетероатомами, которые могут быть одинаковыми или разными, выбираемыми из атомов кислорода, азота или серы; такую как диоксоланильная, диоксанильная, дитиоланильная, тиоксоланильная, оксиранильная, пиперазинильная, пиперидинильная, пирролидинильная, имидазолидинильная, пиразолидинильная, морфолинильная, тетрагидрофурильная, тетрагидротиенильная или тиазолидинильная группа;

- гетероциклоалкилалкильная группа означает группу, в которой гетероциклоалкильные и алкильные остатки имеют указанные выше значения;

- гетероарильная группа означает моноциклическую, бициклическую или трициклическую, ароматическую или частично ненасыщенную карбоциклическую группу, прерываемую одним или несколькими гетероатомами, которые могут быть одинаковыми или разными, выбранными из атомов кислорода, азота или серы, содержащих от 5 до 14 атомов; такую как фурильная (2-фур ильная, например), тиенильная (2-тиенильная, 3-тиенильная, например), пирролильная, диазолильная, тиазолильная, изотиазолильная, оксазолильная, оксадиазолильная, 3- или 4-изоксазолильная, имидазолильная, пиразолильная, изоксазолильная, пиридильная (2- или 3-, или 4-пиридильная, например), пиримидинильная, пиридизинильная, пиразинильная, тетразолильная, бензотиенильная (3-бензотиенильная, например), бензофуранильная, индолильная, пуринильная, хинолильная, изохинолильная, хроманильная или нафтиридинильная группа;

- гетероарилалкильная группа означает группу, в которой гетероарилалкильные и алкильные остатки имеют указанные выше значения;

- алкил-О-СО- группа означает линейную или разветвленную C2-C 12 группу, в которой алкильная группа имеет указанное выше значение;

- алкиленовая группа означает двухвалентную линейную или разветвленную группу на основе С1 6 углеводородов, такую как метиленовая, этиленовая, пропиленовая или изопропиленовая;

- -О-алкилен-О- группа означает линейную или разветвленную C16 группу, в которой алкиленовая группа имеет указанное выше значение;

- алкил-SO2 - группа означает линейную или разветвленную C1-C12 группу, которой алкильная группа имеет указанное выше значение;

- алкилсульфонилкарбамоильная группа означает линейную или разветвленную C2-C12 группу, в которой алкильная группа имеет указанное выше значение;

- -O-циклоалкильная группа означает группу, в которой циклоалкильная группа имеет указанное выше значение;

- ацилокси-группа означает R-CO-O- группу, где R обозначает алкильную, циклоалкильную, гетероциклоалкильную, арильную или гетероарильную группу, причем все эти группы имеют указанные выше значения, такую как ацетокси- или пропионилокси-;

- ациламиногруппа означает R-CO-N- группу, где R имеет указанное выше значение, такую как ацетамидо-;

- алкил-N-CO- группа означает группу, в которой алкильная группа имеет указанное выше значение;

- алкиламино-, диалкиламино-, ариламино-, диариламино- и арилалкиламино-группы означают группы, в которых алкильные и арильные группы имеют значения, указанные выше;

- арилокси-группа означает арил-O- группу, в которой арильная группа имеет указанное выше значение, такую как фенокси- или нафтилокси-.

В качестве оптически активной способ получения оптически активных альфа-аминоацеталей, патент № 2507194 -аминокислоты можно использовать, например, способ получения оптически активных альфа-аминоацеталей, патент № 2507194 -аминокислоту, выбранную из N-ацетил-(L)-фенилаланина, N-ацетил-(D)-фенилаланина, N-ацетил-(L)-лейцина, N-ацетил-(D)-лейцина, N-ацетил-(L)-валина, N-ацетил-(D)-валина, N-ацетил-(L)-тирозина, N-ацетил-(D)-тирозина, N-ацетил-(L)-метионина, N-ацетил-(D)-метионина, N-ацетил-(L)-аспарагина, N-ацетил-(D)-аспарагина, N-тозил-(L)-фенилаланина, N-тозил-(D)-фенилаланина, N-этоксикарбонил-(L)-фенилглицина и N-этоксикарбонил-(D)-фенилглицина.

N-ацетил-(L)-фенилаланин или N-ацетил-(D)-фенилаланин - это оптически активные способ получения оптически активных альфа-аминоацеталей, патент № 2507194 -аминокислоты, которые более других предпочтительны для целей изобретения.

Рацемические способ получения оптически активных альфа-аминоацеталей, патент № 2507194 -аминоацетали, используемые для разделения в способе изобретения, могут быть получены путем адаптирования для этой цели методов, описанных в литературе, например, из способ получения оптически активных альфа-аминоацеталей, патент № 2507194 -галогенированных ацеталей с последующим аминированием, как описано, например, в Heterocyclic Compounds (1962), 3425, J. Chem. Soc., 1957, 2146-2158; J. Med. Chem., 1987, 30(1), 150-156, и J. Org. Chem., 1981, 46(8), 1575-1585. Они могут быть получены также из способ получения оптически активных альфа-аминоацеталей, патент № 2507194 -аминокислот через образование амида Вайнреба, восстановление и ацетилирование, как описано в Bioorg. & Med. Chem. Lett., 2002, 12(4), 701-704, и WO 9822496.

FR 2843112 описывает добавление металлоорганических соединений к производным аминотриазола для получения рацемических способ получения оптически активных альфа-аминоацеталей, патент № 2507194 -аминоацеталей или смесей энантиомеров.

Восстановление оксимов способ получения оптически активных альфа-аминоацеталей, патент № 2507194 -кетоацеталей, описанное в J. Heterocycl. Chem; 1978, 15(4), 665-670, и ЕР 367242, также позволяет получить рацемические способ получения оптически активных альфа-аминоацеталей, патент № 2507194 -аминоацетали.

На стадии (а) способа изобретения предпочтительными условиями ее проведения являются следующие:

- оптически активная способ получения оптически активных альфа-аминоацеталей, патент № 2507194 -аминокислота присутствует в молярном отношении от 0,1 до 1 молярного эквивалента к соединению формулы (I), предпочтительно - 0,5 молярного эквивалента;

- растворитель выбирается из группы, включающей изопропанол, этанол, воду, ацетон, метил-изобутил-кетон, тетрагидрофуран, ацетонитрил, этилацетат, толуол, метил-трет-бутиловый эфир и их смеси;

- концентрация соединения формулы (I) составляет от 1% до 40% масс., предпочтительно - от 3% до 9% масс.;

- температура реакции составляет от 0°С до 120°С, предпочтительно - от 5°С до температуры кипения реакционной среды, при этом в ходе нагрева и охлаждения проводится, в частности, температурная выдержка или градиент;

- продолжительность реакции составляет от 30 мин до 48 ч.

В конце стадии (а) разделение проводится путем селективной кристаллизации диастереоизомерных солей формул (VII)-(XI).

Это вызвано тем, что преимущественно в ходе реакции стадии (а) одна из двух диастереоизомерных солей предпочтительно осаждается. Отделение наименее растворимой диастереоизомерной соли от реакционной среды предпочтительно осуществляется фильтрацией в ходе стадии (б).

На стадии (в) получают оптически активный способ получения оптически активных альфа-аминоацеталей, патент № 2507194 -аминоацеталь путем обработки отделенной диастереоизомерной соли щелочным водным раствором, таким как гидроксид натрия или гидроксид калия, либо кислотным водным раствором, таким как соляная кислота. Обработка предпочтительно проводится разбавленным водным раствором гидроксида натрия необязательно с последующей экстракцией соответствующим органическим растворителем для высвобождения желательного оптически активного способ получения оптически активных альфа-аминоацеталей, патент № 2507194 -аминоацеталя. Нейтрализация щелочного раствора делает возможной рециркуляцию оптически активной способ получения оптически активных альфа-аминоацеталей, патент № 2507194 -аминокислоты.

В предпочтительных условиях воплощения способа изобретения диастереоизомерные соли формул (VII)-(XI), полученные после стадии (б), перед высвобождением оптически активного способ получения оптически активных альфа-аминоацеталей, патент № 2507194 -аминоацеталя формулы (R)-(I) или (S)-(I), как описано выше, можно подвергнуть, по меньшей мере, одной стадии рекристаллизации или ресуспендирования, в частности, для повышения оптической чистоты (эи>95%).

Таким образом, согласно одному из последующих аспектов изобретение относится к способу получения оптически активных способ получения оптически активных альфа-аминоацеталей, патент № 2507194 -аминоацеталей формулы (R)-(I) или (S)-(I), как описано выше, в котором диастереоизомерные соли формул (VII)-(XI), полученные после стадии (б), подвергаются, по меньшей мере, одной стадии рекристаллизации или ресуспендирования.

Рекристаллизация или ресуспендирование могут проводиться, например, в инертном растворителе или в смеси инертных растворителей, таких как изопропанол, этанол, ацетон, вода, тетрагидрофуран, ацетонитрил, этилацетат, метил-трет-бутиловый эфир (МТВЕ), метил-изобутиловый кетон (MIBK) или толуол, при температуре от 0°С до 120°С, предпочтительно - при температуре от комнатной до температуры кипения реакционной среды, в частности, необязательно с проведением температурной выдержки или градиента в процессе нагрева и охлаждения в течение периода времени от 30 мин до 48 ч. Степень разбавления среды в большинстве случаев составляет от 1% до 20% масс. на единицу массы рекристаллизуемой или ресуспендйруемой соли, предпочтительно - от 3% до 9% масс.

Раствор реакционной среды, полученный после отделения наименее растворимой диастереоизомерной соли, можно подвергнуть обработке, обеспечивающей получение смеси, обогащенной энантиомером, который имеет конфигурацию, противоположную конфигурации энантиомера, полученного из наименее растворимой диастереоизомерной соли.

Таким образом, согласно одному из последующих аспектов изобретение относится к способу получения оптически активных способ получения оптически активных альфа-аминоацеталей, патент № 2507194 -аминоацеталей формулы (R)-(I) или (S)-(I), определение которых дано выше, включающему стадии, состоящие в:

- извлечении из реакционной среды диастереоизомерной соли, представленной общими формулами (VII)-(XI), определение которых дано выше, которая не отделилась на стадии (б), и

- высвобождении оптически активного способ получения оптически активных альфа-аминоацеталей, патент № 2507194 -аминоацеталя формулы (R)-(I) или (S)-(I).

Извлечение указанной диастереоизомерной соли может осуществляться, например, путем концентрирования до сухости, а высвобождение оптически активного способ получения оптически активных альфа-аминоацеталей, патент № 2507194 -аминоацеталя может проводиться, например, путем обработки щелочным водным раствором необязательно с последующей экстракцией подходящим органическим растворителем, как описано выше для стадии (в) способа изобретения.

Предметом настоящего изобретения являются также новые промежуточные соединения для получения оптически активного способ получения оптически активных альфа-аминоацеталей, патент № 2507194 -аминоацеталя формулы (R)-(I) или (S)-(I), т.е. диастереоизомерные соли формул (VII)-(XI), определение которых дано выше.

Среди них диастереоизомерные соли формулы (VII) или (VIII) (см. ниже)

способ получения оптически активных альфа-аминоацеталей, патент № 2507194

способ получения оптически активных альфа-аминоацеталей, патент № 2507194 ,

где:

- R7 обозначает линейную или разветвленную (C16 ) алкильную группу, которая является незамещенной или замещенной одной или более из гидроксильной, -NHP', -C(O)NH2 , -NH-C(=NH)-NHP', -SH, -S-СН3, -CO2 H или фенильной групп, где Р' обозначает водород или ацетильную, пропионильную, формильную, тозильную, бензоильную, этоксикарбонильную, трет-бутоксикарбонильную, бензилоксикарбонильную или 9-флуоренилметоксикарбонильную группу; циклогексильную группу; фенильную группу; бензильную или нафтильную группу, которая является незамещенной или замещенной одним или более из атома галогена, гидроксильной группы, NO 2-группы, фенильной группы или C13 алкокси-группы; пиридильную группу; имидазолилметильную группу; пиридилметильную группу; либо тиазолилметильную или индолилметильную группу;

- Р обозначает ацетильную, пропионильную, формильную, тозильную, бензоильную, этоксикарбонильную, трет-бутоксикарбонильную, бензилоксикарбонильную или 9-флуоренилметоксикарбонильную группу;

- Х обозначает атом углерода;

- R обозначает атом водорода, являются предпочтительными соединениями.

Особенно предпочтительные диастереоизомерные соли могут выбираться из следующих соединений:

- (R)-1-бензил-2,2-диметоксиэтиламмоний-N-ацетил-(L)-фенилаланината,

- (S)-1-бензил-2,2-диметоксиэтиламмоний-N-ацетил-(D)-фенилаланината,

- (Р)-1-изобутил-2,2-диметоксиэтиламмоний-N-ацетил-(L)-фенилаланината,

- (S)-1-изобутил-2,2-диметоксиэтиламмоний-N-ацетил-(D)-фенилаланината,

- (S)-1-фенил-2,2-диметоксиэтиламмоний-N-ацетил-(L)-фенилаланината,

- (R)-1-фенил-2,2-диметоксиэтиламмоний-N-ацетил-(D)-фенилаланината,

- (R)-1-(4-метилбензил)-2,2-диметоксиэтиламмоний-N-ацетил-(L)-фенилаланината,

- (S)-1-(4-метилбензил)-2,2-диметоксиэтиламмоний-N-ацетил-(D)-фенилаланината,

- (S)-1-(2-фенилэтил)-2,2-диметоксиэтиламмоний-N-ацетил-(L)-фенилаланината.

Нижеследующие примеры иллюстрируют изобретение, масштаб которого не ограничивается только этими примерами.

В примерах оптическая чистота (R)- или (S)-способ получения оптически активных альфа-аминоацеталей, патент № 2507194 -аминоацеталей определяется хиральной ВЭЖХ либо непосредственно на соединениях формулы (I), либо на производных, предпочтительно на карбаматных производных, в которых аминная функция защищена бензилоксикарбонильной (-C(O)-O-Bz) группой.

Оптическая чистота измеряется энантиомерным избытком (эи), величина которого задается вышеупомянутым уравнением.

Осуществление изобретения

Пример 1

Разделение рацемического 1-бензил-2,2-диметоксиэтиламина-N-ацетил-(L)-фенилаланином

1) Получение (R)-1-бензил-2,2-диметоксиэтиламмоний-N-ацетил-(L-фенилаланината

(соединение формулы (VII): R1=R2 = метил, R3=R7 = бензил, Р = ацетил)

В трехгорлой колбе объемом 250 мл, оборудованной мешалкой, конденсатором и термометром, 6 г (30,8 ммол, 1 мол. экв.) рацемического 1-бензил-2,2-диметоксиэтиламина и 3,18 г (15,4 ммол, 0,5 мол. экв.) N-ацетил-(L)-фенилаланина (Sigma Aldrich) вводят в 94 г изопропанола (6% раствор). Реакционную среду перемешивают и подвергают тепловой обработке при 50°С в течение 3 ч, после чего проводят температурную выдержку при 40°С в продолжение 2 ч. По окончании выдержки обеспечивают медленный возврат температуры к температуре окружающей среды и продолжают перемешивание при этой температуре в течение ночи.

Осадок отфильтровывают под вакуумом, твердый остаток промывают циклогексаном (примерно 100 мл) (фильтрат 1), а затем сушат в сушильном шкафу при 40°С под вакуумом. Получают массу 3 г (R)-1-бензил-2,2-диметоксиэтиламмоний-N-ацетил-(L)-фенилаланината в виде твердого вещества белого цвета, т.е. выход составляет 50% по отношению к N-ацетил-(L)-фенилаланину.

- Молекулярная формула: C22H30N2 O5

- Молярная масса: 402,49 г·мол -1

- ЯМР (200 МГ/DMSO(диметилсульфоксид)-d 6):

1Н ЯМР: способ получения оптически активных альфа-аминоацеталей, патент № 2507194 1,78 (s, 3Н, СН3); 2,63-2,74 и 3,05-3,14 (сист. АВ, 2Н, СН2); 2,79-2,92 (m, 2H, CH2); 3,2-3,4 (m, 1H, СН); 3,33 (s, 3Н, СН3), 3,38 (s, 3Н, СН 3), 4,2 (d, J=4,8 Гц, 1H, СН), 4,32 (m, 1H, СН); 5,11 (широкий s, NH3способ получения оптически активных альфа-аминоацеталей, патент № 2507194 +; 7,1-7,4 (m, 10Н, Нароматический ) и 7,86 (d, 1H, NH) ppm (частей на миллион частей).

13С ЯМР: способ получения оптически активных альфа-аминоацеталей, патент № 2507194 22,56 (СН3); 36,06 (СН2); 37,31 (CH2); 53,36 (СН); 54,51 (СН); 54,85 (СН3 ); 55,12 (СН3); 105,25 (СН), 125,95-126,23-127,88-128,27-129,16-129,29 (СНароматический); 137,96-138,59 (Сароматический ), 168,66 (С=0) И 173,71 (C=0) ppm.

- Температура плавления: Мр=159°С

- Оптическое вращение: способ получения оптически активных альфа-аминоацеталей, патент № 2507194 25D=+42,2° (МеОН, с=1)

2) Получение (R) и (S)-энантиомеров 1-бензил-2,2-диметоксиэтиламина

(соединение формулы (R)-(I) или (S)-(I) - R 1=R2 = метил, R3 = бензил)

Соль вводят в 53 г изопропанола (5,5% раствор), и реакционную среду подвергают тепловой обработке при 50°С в течение примерно 1 ч 30 мин. Затем обеспечивают медленный возврат температуры к температуре окружающей среды, и реакционную среду выдерживают при этой температуре в течение ночи в условиях перемешивания. После фильтрации сухой остаток промывают 50 мл циклогексана и сушат в сушильном шкафу при 40°С.

Соль обрабатывают водным раствором гидроксида натрия, и проводят экстракцию водной фазы с применением CH2Cl2. После концентрирования растворителя получают массу 1,23 г (R)-1-бензил-2,2-диметоксиэтиламина с оптической чистотой, равной: эи(к)=97% (определение проводится хиральной ВЭЖХ), т.е. выход составляет 41% по отношению к N-ацетил-(L)-фенилаланину.

Фильтрат 1 концентрируют, сухой остаток при перемешивании вводят в ~100 мл циклогексана, фильтруют под вакуумом и промывают 60 мл циклогексана. После сушки и обработки водным раствором гидроксида натрия получают 1,29 г оптически активного (S)-1-бензил-2,2-диметоксиэтиламина с оптической чистотой эи(S)=74% (определение проводится хиральной ВЭЖХ), т.е. выход составляет 43% по отношению к Н-ацетил-(L)-фенилаланину.

1-бензил-2.2-диметоксиэтиламин (бесцветное масло)

- Молекулярная формула: C11H17 NO2

- Молярная масса: 195,26 г·мол -1

- Температура кипения: Вр=115-120°С при 5 мм Hg (рт.ст.)

- El MS (масс-спектрометрия электронного удара) m/z (% относительной интенсивности): 164 (М-31, 11); 120 (М-75, 96); 104 (М-91, 39); 91 (62); 75 (100).

- ЯМР (200 МГц/CDCl3):

1Н ЯМР: способ получения оптически активных альфа-аминоацеталей, патент № 2507194 1,3 (s, 2H, NH2); 2,5 (dd, 1H, сист. АВ СН 2); 3 (dd, 1H, сист. АВ СН2); 3,15 (m, 1H, CH); 3,49 (s, 6H, СН3); 4,14 (d, J=5,6 Гц, 1H, CH) и 7,19-7,4

(m, 6H, СНароматический) Ppm (частей на миллион частей).

13С ЯМР: способ получения оптически активных альфа-аминоацеталей, патент № 2507194 38,7 (СН2); 54,2 (CH); 55,05 и 55,19 (СН 3); 107,9 (CH); 126,3-128,3-128,56-129,1-129,4 (СНароматический) И 139,1 (Сароматический) Ppm.

- Анализ с применением хиральной ВЭЖХ (Chiralcel OD-H, гексан/изопропанол 90/10, 1 мл/мин, УФ-детектор 254 нм и поляриметр):

(S)-(-) энантиомер tR=5,6 мин

(R)-(+) энантиомер t R=6,5 мин

- Оптическое вращение:

(S)-(-) энантиомер: способ получения оптически активных альфа-аминоацеталей, патент № 2507194 25способ получения оптически активных альфа-аминоацеталей, патент № 2507194 D-27,7° (МеОН, с=1)

(R)-(+) энантиомер: a25способ получения оптически активных альфа-аминоацеталей, патент № 2507194 D+27,6° (МеОН, с=1)

Пример 2

Разделение рацемического 1-бензил-2,2-диметоксиэтиламина N-ацетил-(D)-фенилаланином

В трехгорлой колбе объемом 250 мл, оборудованной механической мешалкой, конденсатором и термометром, 6 г (30,8 ммол, 1 мол. экв.) рацемического 1-бензил-2,2-диметоксиэтиламина и 3,18 г (15,4 ммол, 0,5 мол. экв.) N-ацетил-(O)-фенилаланина (Sigma Aldrich) вводят в 94 г изопропанола (6% раствор). Реакционную среду перемешивают и подвергают тепловой обработке при 50°С в течение 3 ч, а затем проводят температурную выдержку при 40°С в продолжение 2 ч. По окончании выдержки обеспечивают медленный возврат температуры к температуре окружающей среды и продолжают перемешивание при этой температуре в течение ночи.

Осадок отфильтровывают под вакуумом, твердый остаток промывают 100 мл циклогексана (фильтрат 1), после чего сушат в сушильном шкафу при 40°С под вакуумом. Получают массу 3,85 г (S)-1-бензил-2,2-диметоксиэтиламмоний-N-ацетил-(D)-фенилаланината, т.е. выход составляет 62% по отношению к N-ацетил-(D)-фенилаланину.

Сухой остаток вводят в 66 г изопропанола (5,5% раствор), и реакционную среду подвергают тепловой обработке при 50°С в течение примерно 1 ч 30 мин. Затем обеспечивают медленный возврат температуры к температуре окружающей среды и продолжают перемешивание при этой температуре в течение ночи. После фильтрации твердый остаток промывают 50 мл циклогексана и сушат в сушильном шкафу при 40°С.

Сухой остаток обрабатывают водным раствором гидроксида натрия, и водную фазу экстрагируют с помощью СН2С12. После концентрирования растворителя получают массу 1,32 г (S)-1-бензил-2,2-диметоксиэтиламина с оптической чистотой, равной: эи(к)=99% (определение проводится хиральной ВЭЖХ), т.е. выход составляет 44% по отношению к N-ацетил-(D)-фенилаланину.

Фильтрат 1 концентрируют, твердый остаток при перемешивании вводят в ~100 мл циклогексана, фильтруют под вакуумом и промывают 60 мл циклогексана. После сушки осадок (1 г, т.е. выход составляет 35% по отношению к N-ацетил-(D)-фенилаланину) вводят в 37 г изоPrOН (разбавление 5,5%), и среду выстаивают при перемещивании в течение 1 ч 30 мин. После фильтрации, сушки остатка и щелочной обработки получают 0,66 г оптически активного (R)-1-бензил-2,2-диметоксиэтиламина с оптической чистотой, равной: эи(R)=91% (определение проводится с помощью хиральной ВЭЖХ), т.е. выход составляет 22% по отношению к N-ацетил-(D)-фенилаланину.

(S)-1-бензил-2,2-диметоксиэтиламмоний-N-ацетил-(D)-фенилаланинат

(твердое вещество белого цвета)

(соединение формулы (VII): R1=R2=метил, R3=R7=бензил, Р=ацетил)

- Молекулярная формула: C22H30N2 O5

- Молярная масса: 402,49 г·мол -1

- ЯМР (200 МГц/DMSO-d6):

1Н ЯМР: способ получения оптически активных альфа-аминоацеталей, патент № 2507194 1,78 (s, 3Н, СН3); 2,63-2,74 и 3.05-3,14 (сист. АВ, 2Н, ЭД); 2,79-2,92 (m, 2H, СН2); 3,2-3,4 (m, 1H, СН); 3,33 (s, 3Н, СН3), 3,38 (s, 3Н, СН3 ), 4,2 (d, J=4,8 Гц, 1H, СН), 4,32 (m, 1H, СН); 5,11 (широкий s, NH3способ получения оптически активных альфа-аминоацеталей, патент № 2507194 +; 7,1-7,4 (m, 10Н, Нароматический ) И 7,86 (d, 1H, NH) ppm.

13C ЯМР: способ получения оптически активных альфа-аминоацеталей, патент № 2507194 22,56 (СН3); 36,06 (СН2); 37,31 (СН2); 53,36 (СН); 54,51 (СН); 54,85 (СН3 ); 55,12 (СН3); 105,25 (СН), 125,95-126,23-127,88-128,27-129,16-129,29 (СНароматический); 137,96-138,59 (Сароматический ), 168,66 (С=O) И 173,71 (C=0) ppm.

- Температура плавления: Мр=159°С

- Оптическое вращение: способ получения оптически активных альфа-аминоацеталей, патент № 2507194 25способ получения оптически активных альфа-аминоацеталей, патент № 2507194 D-39,6° (МеОН, с=1)

Пример 3

Получение соединений формулы (R)-(I) или (S)-(I),

где: R1=R2=метил

R3=изобутил, фенил, 4-метилбензил или Ph-CH2 -CH2-

Рабочие условия примера 1 или 2 повторяют с использованием N-ацетил-(L)- или -(О)-фенилаланина в качестве разделяющего агента, различных растворителей или смесей растворителей, с применением различных концентраций (по массе) продукта формулы (I), различных температурных режимов и различной продолжительности реакции и с проведением одной или более рекристаллизации образующихся, выпадающих в осадок солей из изопропанола с различной концентрацией по массе.

Полученные результаты приводятся в табл.1 (см. ниже).

способ получения оптически активных альфа-аминоацеталей, патент № 2507194

(a) определяется с помощью хиральной ВЭЖХ

(b) определяется с помощью хиральной ВЭЖХ на карбаматных производных N-Cbz-типа

(c) Та = температура окружающей среды (комнатная температура).

Результаты показывают, что при всех применявшихся рабочих условиях достигалась оптическая чистота, равная или выше 96%.

Пример 4

Разделение рацемического 1-бензил-2,2-диметоксиэтиламина с N-ацетил-(L)-лейцином

В двухгорлой колбе объемом 100 мл, оборудованной магнитной мешалкой, конденсатором и термометром, 1 г (5,1 ммол, 1 мол. экв.) рацемического 1-бензил-2,2-диметоксиэтиламина вводят в 6% раствор N-ацетил-(D)-лейцина (Sigma Aldrich) в изо-PrOH (2,5 ммол, 0,5 мол. экв.). Реакционную среду перемешивают при температуре окружающие среды в течение ночи.

Полученный осадок отфильтровывают под вакуумом, твердый остаток промывают 10 мл циклогексана, а затем сушат в сушильном шкафу при 40°С под вакуумом.

Сухой остаток обрабатывают водным раствором гидроксида натрия, и водную фазу экстрагируют дихлорметаном. После концентрирования органической фазы получают 0,14 г (R)-1-бензил-2,2-диметоксиэтиламина с оптической чистотой, равной: эи(р)=83% (определение проводится хиральной ВЭЖХ), т.е. выход составляет 28% по отношению к N-ацетил-(L)-лейцину.

Пример 5

Разделение рацемического 1-бензил-2,2-диметоксиэтиламина с N-ацетил-(L)-метионином

В небольшой колбе 0,13 г (0,6 ммол, 1 мол. экв.) рацемического 1-бензил-2,2-диметоксиэтиламина и 0,06 г (0,3 ммол, 0,5 мол. экв.) N-ацетил-(D)-метионина вводят в 1 г изо-PrOH (11% раствор). Колбу подвергают встряхиванию с круговым вращением содержимого при температуре окружающей среды в течение ночи.

Реакционную среду фильтруют, твердый осадок промывают циклогексаном, а затем сушат в сушильном шкафу при 40°С под вакуумом.

Сухой остаток обрабатывают водным раствором гидроксида натрия, и водную фазу экстрагируют дихлорметаном. После концентрирования органической фазы получают (S)-1-бензил-2,2-диметоксиэтиламин с оптической чистотой, равной: эи(S)=70% (определение проводится хиральной ВЭЖХ).

Пример 6

Разделение рацемического 1-бензил-2,2-диметоксиэтиламина с N-тозил-(L)-фенилаланином

В небольшой колбе 0,1 г (0,5 ммол, 1 мол. экв.) рацемического 1-бензил-2,2-диметоксиэтиламина и 0,08 г (0,25 ммол, 0,5 мол. экв.) N-тозил-(D)-фенилаланина вводят в 0,15 г МТВЕ (метил-лире/и-бутиловый эфир) (примерно 30% раствор). Колбу подвергают встряхиванию с круговым вращением содержимого при температуре окружающей среды в течение ночи.

Реакционную среду фильтруют, твердый остаток промывают циклогексаном, а затем сушат в сушильном шкафу при 40°С под вакуумом.

Сухой остаток обрабатывают водным раствором гидроксида натрия, и водную фазу экстрагируют дихлорметаном. После концентрирования органической фазы получают (R)-1-бензил-2,2-диметоксиэтиламин с оптической чистотой, равной: эи(R)=50% (определение проводится хиральной ВЭЖХ).

Пример 7

Разделение рацемического 1-изобутил-2,2-диметоксиэтиламина с N-этоксикарбонил-(D)-фенилглицином

В круглодонной колбе объемом 50 мл, оборудованной магнитной мешалкой, конденсатором и термометром, 0,26 г (1,6 ммол, 1 мол. экв.) рацемического 1-изобутил-2,2-диметоксиэтиламина вводят в раствор 0,18 г (0,8 ммол, 0,5 мол. экв.) N-этоксикарбонил-(D)-фенилглицина в 0,6 г смеси растворителей МТВЕ/ЕЮН (76/24, примерно 25% раствор). Реакционную среду хранят при перемешивании при температуре окружающей среды в течение ночи.

Среду фильтруют, твердый остаток промывают циклогексаном, а затем сушат в сушильном шкафу при 40°С под вакуумом.

Сухой остаток обрабатывают водным раствором гидроксида натрия, и водную фазу экстрагируют дихлорметаном. После концентрирования органической фазы получают (R)-1-изобутил-2,2-диметоксиэтиламин с оптической чистотой, равной: эи(R)=39% (определение проводится хиральной ВЭЖХ на карбаматных производных N-Cbz-типа).

Пример 8

Разделение рацемического 1-(2-фенилэтил)-2,2-диэтоксиэтиламина с N-ацетил-(D)-фенилаланином

В трехгорлой колбе объемом 50 мл, оборудованной механической мешалкой, конденсатором и термометром, 0,22 г (0,93 ммол, 1 мол. эвк.) 1-(2-фенилэтил)-2,2-диэтоксиэтиламина и 0,1 г (0,46 мол, 0,5 мол. эвк.) N-ацетил-(L)-фенилаланина вводят в 3,45 г изо-PrOH (6% раствор). Реакционную среду перемешивают в течение 2 ч при температуре окружающей среды, затем доводят до 50°С, после чего обеспечивают медленный возврат температуры до температуры окружающей среды. Перемешивание поддерживают в продолжение ночи.

Среду фильтруют, твердый остаток промывают циклогексаном, а затем сушат в сушильном шкафу при 40°С под вакуумом.

Сухой остаток обрабатывают водным раствором гидроксида натрия, и водную фазу экстрагируют дихлорметаном. После конце нтрирования органической фазы получают 0,19 г 1-(2-фенилэтил)-2,2-диэтоксиэтиламина (бесцветное масло) с энантиомерным избытком 28% (определение проводится хиральной ВЭЖХ).

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Способ получения оптически активного способ получения оптически активных альфа-аминоацеталей, патент № 2507194 -аминоацеталя формулы (R)-(I) или (S)-(I)

способ получения оптически активных альфа-аминоацеталей, патент № 2507194

где

- R1 и R2, которые могут быть одинаковыми или разными, обозначают линейную или разветвленную C16 алкильную группу;

- R 3 обозначает группу, выбранную из замещенной или незамещенной, линейной или разветвленной C16 алкильной группы; замещенной или незамещенной моноциклической, бициклической или трициклической С614 арильной группы; замещенной или незамещенной арилалкильной группы, в которой арильные и алкильные группы являются такими, как описано выше; замещенной или незамещенной С310 циклоалкильной группы; и замещенной или незамещенной циклоалкилалкильной группы, в которой циклоалкильные и алкильные группы являются такими, как описано выше;

где заместители независимо выбирают из следующих групп: галогеновой, ОН (необязательно защищенной, например, в форме простого эфира с тетрагидропираном или в форме сложного эфира с ацетильной группой), NH2, CO 2H, SO3H, CF3, алкоксикарбонильной (или алкил-O-СО-), амидной, алкил-N-CO-, алкилендиокси- (или -О-алкилен-O-), алкилсульфонильной (или алкил-SO2-), алкилсульфонилкарбамоильной (или алкил-SO2-NH-C(=O)-), -O-циклоалкильной, ацилокси-, ациламино-, алкиламино-, диалкиламино-, ариламино-, диариламино-, арилалкиламино-, оксо-защищенной в форме циклического или нециклического кеталя, формил-защищенной в форме циклического или нециклического ацеталя, арилокси-, алкильной, циклоалкильной, арильной, арилалкильной, гетероарильной и алкокси-;

- знак * указывает, что атом С является асимметрическим углеродом;

который предусматривает разделение с помощью разделяющего агента соединения формулы (I) в рацемической форме или в форме смесей энантиомеров

способ получения оптически активных альфа-аминоацеталей, патент № 2507194

где R1, R2, R3 и знак * обозначают то же, что и выше,

отличающийся тем, что включает стадии, состоящие в:

(а) реагировании соединения формулы (I) с оптически активной способ получения оптически активных альфа-аминоацеталей, патент № 2507194 -аминокислотой общей формулы (II)

способ получения оптически активных альфа-аминоацеталей, патент № 2507194

где

- R7 обозначает линейную или разветвленную С16 алкильную группу, которая является незамещенной или замещенной одной или более из гидроксильной, -NHP', -C(O)NH2, -NH-C(=NH)-NHP', -SH, -S-СН3, -CO2H или фенильной группы, где Р' обозначает водород или ацетильную, пропионильную, формильную, тозильную, бензоильную, этоксикарбонильную, трет-бутоксикарбонильную, бензилоксикарбонильную или 9-флуоренилметоксикарбонильную группу; циклогексильную группу; фенильную группу; бензильную или нафтильную группу, которая является незамещенной или замещенной одним или более из атома галогена, гидроксильной группы, NO2 -группы, фенильной группы или C13 алкокси-группы; пиридильную группу; имидазолилметильную группу; пиридилметильную группу; либо тиазолилметильную или индолилметильную группу;

- Р обозначает ацетильную, пропионильную, формильную, тозильную, бензоильную, этоксикарбонильную, трет-бутоксикарбонильную, бензилоксикарбонильную или 9-флуоренилметоксикарбонильную группу;

- знак * указывает на то, что атом С является асимметрическим углеродом;

в растворителе с образованием диастереоизомерных солей, представленных формулой (VII):

способ получения оптически активных альфа-аминоацеталей, патент № 2507194

где R1, R2, R3 , R7, P и знак * обозначают то же, что и выше;

(б) отделении диастереоизомерных солей формулы (VII), образовавшихся в среде, и

(в) высвобождении оптически активного способ получения оптически активных альфа-аминоацеталей, патент № 2507194 -аминоацеталя формулы (R)-(I) или (S)-(I).

2. Способ по п.1, отличающийся тем, что оптически активная способ получения оптически активных альфа-аминоацеталей, патент № 2507194 -аминокислота выбрана из N-ацетил-(L)-фенилаланина, N-ацетил-(D)-фенилаланина, N-ацетил-(L)-лейцина, N-ацетил-(D)-лейцина, N-ацетил-(L)-валина, N-ацетил-(D)-валина, N-ацетил-(L)-тирозина, N-ацетил-(D)-тирозина, N-ацетил-(L)-метионина, N-ацетил-(D)-метионина, N-ацетил-(L)-аспарагина, N-ацетил-(D)-аспарагина, N-тозил-(L)-фенилаланина, N-тозил-(D)-фенилаланина, N-этоксикарбонил-(L)-фенилглицина и N-этоксикарбонил-(D)-фенилглицина.

3. Способ по п.1, отличающийся тем, что оптически активная способ получения оптически активных альфа-аминоацеталей, патент № 2507194 -аминокислота выбрана из N-ацетил-(L)-фенилаланина или N-ацетил-(D)-фенилаланина.

4. Способ по п.1, отличающийся тем, что применяют молярное отношение оптически активной способ получения оптически активных альфа-аминоацеталей, патент № 2507194 -аминокислоты от 0,1 до 1 молярного эквивалента к соединению формулы (I).

5. Способ по п.1, отличающийся тем, что растворитель выбрана из группы, включающей изопропанол, этанол, воду, ацетон, метил-изобутилкетон, тетрагидрофуран, ацетонитрил, этилацетат, толуол, метил-трет-бутиловый эфир или их смеси.

6. Способ по п.1, отличающийся тем, что концентрация соединения формулы (I) на стадии (а) составляет от 1% до 40 мас.%.

7. Способ по п.1, отличающийся тем, что температура реакции на стадии (а) составляет от 0°С до 120°С.

8. Способ по п.1, отличающийся тем, что разделение на стадии (б) осуществляют путем осаждения диастереоизомерной соли, которая является наименее растворимой из диастереоизомерных солей, образующихся в реакционной среде, и извлечения осажденной диастереоизомерной соли из реакционной среды фильтрацией.

9. Способ по п.1, отличающийся тем, что стадию (в) выполняют путем обработки отделенной диастереоизомерной соли щелочным или кислотным раствором.

10. Способ по п.1, отличающийся тем, что перед высвобождением оптически активного способ получения оптически активных альфа-аминоацеталей, патент № 2507194 -аминоацеталя формулы (R)-(I) или (S)-(I), как заявлено в пункте 1, диастереоизомерные соли формулы (VII), полученные после стадии (б), подвергают, по меньшей мере, одной стадии рекристаллизации или ресуспендирования.

11. Способ по любому из предшествующих пп.1-10, отличающийся тем, что он включает стадии, состоящие в:

- извлечении из реакционной среды не отделившейся в ходе стадии (б) диастереоизомерной соли, представленной общей формулой (VII), как заявлено в п.1, и

- высвобождении оптически активного способ получения оптически активных альфа-аминоацеталей, патент № 2507194 -аминоацеталя формулы (R)-(I) или (S)-(I).

12. Диастереоизомерная соль общей формулы (VII)

способ получения оптически активных альфа-аминоацеталей, патент № 2507194 ,

где

- R1 и R2, которые могут быть одинаковыми или разными, обозначают линейную или разветвленную C16 алкильную группу;

- R3 обозначает группу, выбранную из замещенной или незамещенной, линейной или разветвленной C1 6 алкильной группы; замещенной или незамещенной моноциклической, бициклической или трициклической С614 арильной группы; замещенной или незамещенной арилалкильной группы, в которой арильные и алкильные группы являются такими, как описано выше; замещенной или незамещенной С310 циклоалкильной группы; и замещенной или незамещенной циклоалкилалкильной группы, в которой циклоалкильные и алкильные группы являются такими, как описано выше; где заместители независимо выбирают из следующих групп: галогеновой, ОН (необязательно защищенной, например, в форме простого эфира с тетрагидропираном или в форме сложного эфира с ацетильной группой), NH2, CO 2H, SO3H, CF3, алкоксикарбонильной (или алкил-O-СО-), амидной, алкил-N-CO-, алкилендиокси- (или -О-алкилен-O-), алкилсульфонильной (или алкил-SO2-), алкилсульфонилкарбамоильной (или алкил-SO2-NH-C(=O)-), -O-циклоалкильной, ацилокси-, ациламино-, алкиламино-, диалкиламино-, ариламино-, диариламино-, арилалкиламино-, оксо-защищенной в форме циклического или нециклического кеталя, формил-защищенной в форме циклического или нециклического ацеталя, арилокси-, алкильной, циклоалкильной, арильной, арилалкильной, гетероарильной и алкокси-;

- знак * указывает, что атом С является асимметрическим углеродом;

- R7 обозначает линейную или разветвленную C16 алкильную группу, которая является незамещенной или замещенной одной или более из гидроксильной, -NHP', -C(O)NH2, -NH-C(=NH)-NHP', -SH, -S-СН 3, -CO2H или фенильной группы, где Р' обозначает водород или ацетильную, пропионильную, формильную, тозильную, бензоильную, этоксикарбонильную, трет-бутоксикарбонильную, бензилоксикарбонильную или 9-флуоренилметоксикарбонильную группу; циклогексильную группу; фенильную группу; бензильную или нафтильную группу, которая является незамещенной или замещенной одним или более из атома галогена, гидроксильной группы, NO2-группы, фенильной группы или C13 алкокси-группы; пиридильную группу; имидазолилметильную группу; пиридилметильную группу; тиазолилметильную или индолилметильную группу;

- Р обозначает ацетильную, пропионильную, формильную, тозильную, бензоильную, этоксикарбонильную, трет-бутоксикарбонильную, бензилоксикарбонильную или 9-фторенилметоксикарбонильную группу.

13. Соль по п.12, которая выбрана из следующих соединений:

-(R)-1-бензил-2,2-диметоксиэтиламмоний-N-ацетил-(L)-фенилаланината,

-(S)-1-бензил-2,2-диметоксиэтиламмоний-N-ацетил-(D)-фенилаланината,

-(R)-1-изобутил-2,2-диметоксиэтиламмоний-N-ацетил-(L)-фенилаланината,

-(S)-1-изобутил-2,2-диметоксиэтиламмоний-N-ацетил-(D)-фенилаланината,

-(S)-1-фенил-2,2-диметоксиэтиламмоний-N-ацетил-(L)-фенилаланината,

-(R)-1-фенил-2,2-диметоксиэтиламмоний-N-ацетил-(D)-фенилаланината,

-(R)-1-(4-метилбензил)-2,2-диметоксиэтиламмоний-N-ацетил-(L)-фенилаланината,

-(S)-1-(4-метилбензил)-2,2-диметоксиэтиламмоний-N-ацетил-(D)-фенилаланината,

-(S)-1-(2-фенилэтил)-2,2-диметоксиэтиламмоний-N-ацетил-(L)-фенилаланинатаи

-(R)-1-(2-фенилэтил)-2,2-диметоксиэтиламмоний-N-ацетил-(D)-фенилаланината.


Скачать патент РФ Официальная публикация
патента РФ № 2507194

patent-2507194.pdf
Патентный поиск по классам МПК-8:

Класс C07C213/10 разделение; очистка; стабилизация; использование добавок

Патенты РФ в классе C07C213/10:
способ очистки раствора диэтаноламина от примесей -  патент 2487113 (10.07.2013)
способ получения (s)-(-)-2-(n-пропиламино)-5-метокситетралина и (s)-(-)-2-(n-пропиламино)-5-гидрокситетралина, их соли с n-(3,5-динитробензоил)- -фенилглицином, способ получения (6s)-(-)-5,6,7,8-тетрагидро-6-[пропил(2-тиенил)этил]амино-1-нафтола (ротиготина) (варианты) -  патент 2473538 (27.01.2013)
способ рацемизации оптически активных альфа-аминоацеталей -  патент 2470912 (27.12.2012)
способ получения дигидрохлорида 2,7-бис-[2-(диэтиламино)этокси]-флуоренона-9 -  патент 2444512 (10.03.2012)
кристаллический сульфат левосальбутамола, способ его получения и фармацевтическая композиция, содержащая его -  патент 2440972 (27.01.2012)
высокочистые сложные 3,3-дифенилпропиламиномоноэфиры -  патент 2394019 (10.07.2010)
способ улучшения цветности триэтаноламина -  патент 2393147 (27.06.2010)
способ получения триэтаноламина -  патент 2385315 (27.03.2010)
универсальная установка для очистки высококипящих растворителей вакуумной ректификацией и способы очистки вакуумной ректификацией на ней этиленгликоля, моноэтаноламина, метилцеллозольва, этилцеллозольва, бутилцеллозольва, n-метилпирролидона и бензилового спирта -  патент 2312696 (20.12.2007)
способ тонкой очистки растворов алканоламинов -  патент 2243208 (27.12.2004)

Класс C07C217/40 по меньшей мере два атома кислорода с простыми связями, из которых по меньшей мере один входит в простую эфирную группу, присоединены к одному и тому же атому углерода углеродного скелета, например аминокетали, сложные ортоэфиры

Класс C07B55/00 Рацемизация; полная или частичная инверсия


Наверх