ПАТЕНТНЫЙ ПОИСК В РФ
НОВЫЕ ПАТЕНТЫ, ЗАЯВКИ НА ПАТЕНТ
БИБЛИОТЕКА ПАТЕНТОВ НА ИЗОБРЕТЕНИЯ

2-(3-гидрокси-4-метоксифенил)-4,7-диметил-3,4,4а,5,8,8а-гексагидро-2н-хромен-4,8-диол в качестве анальгезирующего средства

Классы МПК:A61K31/353  3,4-дигидробензопираны, например хроман, катехин
A61K31/352  конденсированные с карбоциклическими кольцами, например каннабинолы, метантелин
A61P29/00 Анальгетики нецентрального действия, жаропонижающие или противовоспалительные средства, например противоревматические средства; нестероидные противовоспалительные средства (НПВС)
Автор(ы):, , , , , , ,
Патентообладатель(и):Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Новосибирский институт органической химии им. Н.Н. Ворожцова Сибирского отделения Российской академии наук (НИОХ СО РАН) (RU),
Федеральное государственное бюджетное учреждение "Новосибирский научно-исследовательский институт патологии кровообращения имени академика Е.Н. Мешалкина" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБУ "ННИИПК им. акад. Е.Н. Мешалкина" Минздрава России) (RU)
Приоритеты:
подача заявки:
2013-01-10
публикация патента:

Изобретение относится к области фармацевтики и медицины и касается применения 2-(3-гидрокси-4-метоксифенил)-4,7-диметил-3,4,4а,5,8,8а-гексагидро-2Н-хромен-4,8-диола формулы 1 в качестве анальгезирующего средства. Средство обладает высокой активностью и низкой токсичностью. 4 табл., 6 пр.

2-(3-гидрокси-4-метоксифенил)-4,7-диметил-3,4,4а,5,8,8а-гексагидро-2н-хромен-4,8-диол   в качестве анальгезирующего средства, патент № 2506079

Изобретение относится к области медицины и фармацевтики, конкретно к применению 2-(3-гидрокси-4-метоксифенил)-4,7-диметил-3,4,4а,5,8,8а-гексагидро-2H-хромен-4,8-диола формулы 1:

2-(3-гидрокси-4-метоксифенил)-4,7-диметил-3,4,4а,5,8,8а-гексагидро-2н-хромен-4,8-диол   в качестве анальгезирующего средства, патент № 2506079

в качестве анальгезирующего средства.

Среди задач современной фармакологии особое внимание заслуживает поиск высокоэффективных анальгетиков. Это связанно с наличием большого числа различных побочных эффектов используемых средств, а так же формирования резистентности при длительной терапии, что в конечном итоге ограничивает возможность их применения.

Известны анальгезирующие средства, являющиеся по фармакологическому действию ненаркотическими анальгетиками, такие как ацетилсалициловая кислота, анальгин и другие [1]. Данные по активности на модели «уксусные корчи» (ED50) и острой токсичности (LD50) известных лекарственных средств приведены в [2] и отражены в таблице 1.

Таблица 1
Токсичность и анальгетическое действие известных препаратов [2]
ПрепаратED 50, мг/кгLD50, мг/кг
Ацетилсалициловая кислота 1551600
Анальгин553300
Диклофенак натрия 5370

Недостатками ацетилсалициловой кислоты являются низкое селективное обезболивающее действие и гастротоксичность; анальгина - возможное угнетение кроветворения, вплоть до полного агранулоцитоза.

Наиболее близким к заявляемому средству по фармакологическому действию -прототипом, является диклофенак натрия [3].

Недостатками диклофенака натрия являются желудочно-кишечные расстройства и гастротоксичность.

Недавно было обнаружено, что существенной анальгетической активностью на моделях in vivo обладает 2-(4-гидрокси-3-метоксифенил)-4,7-диметил-3,4,4а,5,8,8а-гексагидро-2H-хромен-4,8-диол 2, который сочетает высокую анальгетическую активность и низкую токсичность [4]. Недостатком соединения 2 является значительное угнетение двигательной и исследовательской активности животных в терапевтической дозе (табл.2). По-видимому эти нежелательные эффекты связаны с воздействием соединения 2 на опиоидную систему, которое подтверждается его антагонизмом с налоксоном (табл.3).

2-(3-гидрокси-4-метоксифенил)-4,7-диметил-3,4,4а,5,8,8а-гексагидро-2н-хромен-4,8-диол   в качестве анальгезирующего средства, патент № 2506079

Задача, на решение которой направлено изобретение, заключается в поиске нового средства, обладающего анальгезирующей активностью, но не вызывающего значительного угнетения двигательной и исследовательской активности животных в терапевтической дозе.

Поставленная задача решается использованием в качестве анальгезирующего средства 2-(3-гидрокси-4-метоксифенил)-4,7-диметил-3,4,4а,5,8,8а-гексагидро-2H-хромен-4,8-диола формулы 1, включая его пространственные изомеры, в том числе оптически активные формы, и фармацевтически приемлемые соли.

Соединение 1 ранее было синтезировано взаимодействием эпоксида вербенола 3 или 3-метил-6-(проп-1-ен-2-ил)циклогекс-3-ен-1,2-диола 4 с изованилином (3-гидрокси-4-метоксибензальдегидом) в присутствие монтмориллонитовой глины [5]:

2-(3-гидрокси-4-метоксифенил)-4,7-диметил-3,4,4а,5,8,8а-гексагидро-2н-хромен-4,8-диол   в качестве анальгезирующего средства, патент № 2506079

Для получения соединения 1 в виде различных стереоизомеров, в том числе и в оптически активном виде, можно использовать в качестве исходных веществ различные пространственные изомеры соединений 3 и 4, в том числе и обладающие оптической активностью. Синтез различных изомеров соединений 3 и 4 исходя из распространенных монотерпенов 2-(3-гидрокси-4-метоксифенил)-4,7-диметил-3,4,4а,5,8,8а-гексагидро-2н-хромен-4,8-диол   в качестве анальгезирующего средства, патент № 2506079 -пинена и карвона описан в работе [6].

Анальгетическая активность соединения 1 изучалась на моделях висцеральной боли «уксусные корчи» и термического раздражения «горячая пластинка» при однократном введении в дозе 10 мг/кг.

«Уксусные корчи» воспроизводили путем внутрибрюшинного введения 0.75% уксусной кислоты по 0.1 мл на одно животное. Оценка активности осуществлялась по количеству корчей в течение 3 мин.

«Горячая пластинка» - тест, характеризующий термическое раздражение. Животных помещали на медную пластину, Т=54°С. Эффект оценивали по продолжительности нахождения животного на горячей пластине до первой «вокализации».

Обнаружено, что соединение 1 обладает в дозе 10 мг/кг высокой анальгетической активностью в тестах «уксусные корчи» и «горячая пластинка», не уступая в последнем тесте по эффективности диклофенаку натрия (таблица 4).

Изучение влияния соединения 1 в тесте «открытое поле» показало, что оно оказывает существенно меньшее влияние на двигательную активность животных по сравнению с соединением 2 и не оказывает достоверного влияния на исследовательскую активность животных (Табл.2).

Для выявления вовлечения опиоидной системы в механизм анальгетического действия была исследована анальгетическая активность соединения 1 на фоне введения налоксона. Было выявлено, что налоксон не оказывает влияния на анальгетическую активность соединения 1 (Табл.3), что говорит о неопиоидном механизме анальгетического действия этого соединения.

Острую токсичность соединения 1 определяли на белых беспородных мышах массой 20-22 г при однократном внутрижелудочном введении по методу Кербера. Показано, что соединение 1 является умереннотоксичным веществом: LD50 превышает 1000 мг/кг. Таким образом, соединение 1 существенно менее токсично, чем диклофенак натрия (LD50 370 мг/кг).

Исходя из вышесказанного, можно заключить, что соединение 1 сочетает высокую анальгетическую активность и низкую токсичность с незначительным влиянием на двигательную и исследовательскую активность животных, и может, после проведения соответствующих испытаний, использоваться, как в чистом виде, так и в качестве основы новых низкотоксичных высокоэффективных анальгезирующих лекарственных форм.

Изобретение иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1. Синтез 2-(3-гидрокси-4-метоксифенил)-4,7-диметил-3,4,4а,5,8,8а-гексагидро-2Н-хромен-4,8-диола 1 из эпоксида вербенола 3.

2-(3-гидрокси-4-метоксифенил)-4,7-диметил-3,4,4а,5,8,8а-гексагидро-2н-хромен-4,8-диол   в качестве анальгезирующего средства, патент № 2506079

К суспензии 2.5 г глины К-10 в 15 мл CH2Cl2 прибавили раствор 0.5 г 3-гадрокси-3-метоксибензальдегида в 3 мл CH2Cl2, затем раствор 0.5 г эпоксида вербенола 3 в 3 мл CH2Cl2, перемешивали 1 час при комнатной температуре. Добавили по 10 мл диэтилового эфира и ацетона. Катализатор отфильтровали, растворитель отогнали. Полученную реакционную смесь делили на колонке с 10 г силикагеля (60-200 µ, Macherey-Nagel) (элюенты - гексан с градиентом диэтилового эфира от 0 до 100%, ацетон). Выделили 0.266 г (28%) соединения 1. Спектр ЯМР 1H соединения 1 совпал со спектром, опубликованным в литературе [5].

Пример 2. Синтез (4aR,8R,8aR)-2-(3-гидрокси-4-метоксифенил)-4,7-диметил-3,4,4а,5,8,8а-гексагидро-2Н-хромен-4,8-диола (4aR,8R,8aR)-1 из соединения 4.

2-(3-гидрокси-4-метоксифенил)-4,7-диметил-3,4,4а,5,8,8а-гексагидро-2н-хромен-4,8-диол   в качестве анальгезирующего средства, патент № 2506079

К 3.0 г глины К-10 прибавили раствор 0.7 г 3-гидрокси-4-метоксибензальдегида и 0.60 г (1R,2R,6S)-3-метил-6-(проп-1-ен-2-ил)циклогекс-3-ен-1,2-диола 4 в 3 мл CH2Cl2, растворитель отогнали, реакционную смесь выдержали в течение 4 суток при комнатной температуре. К реакционной смеси добавили по 20 мл диэтилового эфира и этилацетата. Катализатор отфильтровали, растворитель отогнали, остаток делили на колонке с 10 г силикагеля (60-200 µ, Macherey-Nagel) (элюенты - гексан с градиентом этилацетата от 5 до 100%, ацетон). Выделили 0.336 g (29%) соединения (4aR,8R,8aR)-1. Спектр ЯМР 1H соединения 1 совпал со спектром, опубликованным в литературе [5].

Пример 3. Влияние агентов 1 и 2 на поведение мышей в тесте «Открытое поле» Эксперименты проводили на беспородных мышах-самцах массой 22-25 г. Экспериментальные группы были сформированы по 8 животных в каждой. Исследуемые соединения вводили за час до тестирования в дозе 10 мг/кг. Регистрация показателей двигательно-исследовательской активности проводилась в установке Tru Scan (Coulboum, США) в течение 2 минут.

Соединение 2 в тесте «открытое поле» оказало угнетающее действие на животных, что выразилось в достоверном снижении всех параметров двигательно-исследовательской активности (Табл.2), что говорит о проявлении им седативного действия на центральную нервную систему. Соединение 1 в меньшей степени угнетало двигательную активность, снижая скорость движения животных и уменьшая пройденную дистанцию, но не оказало влияния на исследовательскую активность животных (Табл.2).

Таблица 2
Влияние агентов 1 и 2 на поведение мышей в тесте «Открытое поле)
Дистанция движения, см Скорость движения (см/с)Кол-во вертикальных стоекКол-во исслед. отверстий
Контроль511.5±18.8 4.2±0.215.6±1.5 8.9±1.3
1, 10 мг/кг433.6±14.0** 3.6±0.1**11.5±1.8 6.4±1.2
2, 10 мг/кг 395.8±24.5**3.3±0.3** 9.8±1.6*5.3±0.9*
*Р<0.05; **Р<0.01 достоверность по сравнению с контрольной группой

Пример 4. Влияние налоксона на анальгетическую активность агентов 1 и 2. Поскольку изучаемые вещества оказали угнетающее действия на двигательно-исследовательскую активность животных, что говорит о возможном вовлечении опиоидной системы в реализацию их анальгетического действия, мы изучили анальгетическую активность данных соединений 1 и 2 на фоне введения налоксона. Эксперименты проводили на беспородных мышах-самцах массой 22-25 г. Экспериментальные группы были сформированы по 8 животных в каждой. Налоксон вводили подкожно 1 мг/кг через 50 мин после введения исследуемых соединений (за 10 мин до воспроизведения модели). «Уксусные корчи» воспроизводили путем внутрибрюшинного введения 0.75% уксусной кислоты по 0.1 мл на одно животное.

Результаты показали, что введение налоксона не оказало влияния на анальгетическую активность соединения 1, но нивелировало анальгетический эффект соединения 2. Таким образом, показано, что анальгезия, осуществляемая соединением 2 опосредуется опиоидным механизмом, в то время как для соединения 1 исключено участие опиоидной системы в реализации анальгетической активности.

Таблица 3
Влияние налоксона на анальгетическую активность агентов 1 и 2
«Уксусные корчи» кол-во
2-(3-гидрокси-4-метоксифенил)-4,7-диметил-3,4,4а,5,8,8а-гексагидро-2н-хромен-4,8-диол   в качестве анальгезирующего средства, патент № 2506079 2-(3-гидрокси-4-метоксифенил)-4,7-диметил-3,4,4а,5,8,8а-гексагидро-2н-хромен-4,8-диол   в качестве анальгезирующего средства, патент № 2506079 1,10 мг/кг + налоксон 2-(3-гидрокси-4-метоксифенил)-4,7-диметил-3,4,4а,5,8,8а-гексагидро-2н-хромен-4,8-диол   в качестве анальгезирующего средства, патент № 2506079 2,10 мг/кг + налоксон
контроль1,10 мг/кг2,10 мг/кг
2-(3-гидрокси-4-метоксифенил)-4,7-диметил-3,4,4а,5,8,8а-гексагидро-2н-хромен-4,8-диол   в качестве анальгезирующего средства, патент № 2506079 2-(3-гидрокси-4-метоксифенил)-4,7-диметил-3,4,4а,5,8,8а-гексагидро-2н-хромен-4,8-диол   в качестве анальгезирующего средства, патент № 2506079 2-(3-гидрокси-4-метоксифенил)-4,7-диметил-3,4,4а,5,8,8а-гексагидро-2н-хромен-4,8-диол   в качестве анальгезирующего средства, патент № 2506079
12.4±0.7 8.3±0.8*8.3±0.6** 9.5±0.6*10.4±0.9
*Р<0.01; **P<0.001 достоверность по сравнению с контрольной группой

Пример 5. Исследование анальгетической активности соединения 1 в тесте «уксусные корчи».

Эксперимент проводили на беспородных мышах-самцах массой 22-25 г. Экспериментальные группы были сформированы по 8 животных в каждой. «Уксусные корчи» воспроизводили путем внутрибрюшинного введения 0.75% уксусной кислоты по 0.1 мл на одно животное. Исследуемые агенты вводили однократно внутрижелудочно за час до воспроизведения модели. Контролем являлись животные с введением только уксусной кислоты. Оценка активности осуществлялась по количеству корчей в течение 3 мин.

Результаты приведены в таблице 4.

Таблица 4
Анальгетическое действие агента 1.
2-(3-гидрокси-4-метоксифенил)-4,7-диметил-3,4,4а,5,8,8а-гексагидро-2н-хромен-4,8-диол   в качестве анальгезирующего средства, патент № 2506079 Уксусные корчи (количество) Горячая пластинка (сек)
Группа/агент (доза)
2-(3-гидрокси-4-метоксифенил)-4,7-диметил-3,4,4а,5,8,8а-гексагидро-2н-хромен-4,8-диол   в качестве анальгезирующего средства, патент № 2506079
Контроль 10.9±0.910.5±1.8
1 (10 мг/кг)4.0±1.2(-63%) 17.5±1.9** (+67%)
2-(3-гидрокси-4-метоксифенил)-4,7-диметил-3,4,4а,5,8,8а-гексагидро-2н-хромен-4,8-диол   в качестве анальгезирующего средства, патент № 2506079 2-(3-гидрокси-4-метоксифенил)-4,7-диметил-3,4,4а,5,8,8а-гексагидро-2н-хромен-4,8-диол   в качестве анальгезирующего средства, патент № 2506079 2-(3-гидрокси-4-метоксифенил)-4,7-диметил-3,4,4а,5,8,8а-гексагидро-2н-хромен-4,8-диол   в качестве анальгезирующего средства, патент № 2506079
Контроль 8.4±0.8420.4±2.2
Диклофенак натрия (10 мг/кг) 2-(3-гидрокси-4-метоксифенил)-4,7-диметил-3,4,4а,5,8,8а-гексагидро-2н-хромен-4,8-диол   в качестве анальгезирующего средства, патент № 2506079 2-(3-гидрокси-4-метоксифенил)-4,7-диметил-3,4,4а,5,8,8а-гексагидро-2н-хромен-4,8-диол   в качестве анальгезирующего средства, патент № 2506079
0.8±0.4* (-90%) 33.4±2.3* (+64%)
2-(3-гидрокси-4-метоксифенил)-4,7-диметил-3,4,4а,5,8,8а-гексагидро-2н-хромен-4,8-диол   в качестве анальгезирующего средства, патент № 2506079 2-(3-гидрокси-4-метоксифенил)-4,7-диметил-3,4,4а,5,8,8а-гексагидро-2н-хромен-4,8-диол   в качестве анальгезирующего средства, патент № 2506079
*Р<0.05; **Р<0.001 достоверность по сравнению с контрольной группой

Установлено, что соединение 1 обладает в дозе 10 мг/кг высокой анальгетической активностью в тесте «уксусные корчи»

Пример 6. Исследование анальгетической активности соединения 1 в тесте «горячая пластинка».

Опыты проводили на беспородных мышах-самцах массой 22-25 г. Экспериментальные группы были сформированы по 8 животных в каждой. Животных помещали на медную пластину Т=54°С. Эффект оценивали по продолжительности нахождения животного на горячей пластине до первой «вокализации», в секундах.

Исследуемые агенты вводились однократно внутрижелудочно за час до воспроизведения модели. Контрольным животным вводили соответствующий растворитель. Результаты представлены в таблице 4.

Установлено, что соединение 1 обладает в дозе 10 мг/кг высокой анальгетической активностью в тесте «горячая пластинка», не уступая по эффективности диклофенаку натрия.

Источники информации

1. Машковский М.Д. Лекарственные средства. Т.1. М.: Медицина. 2007.

2. Сюбаев Р.Д., Машковский М.Д., Шварц Г.Я., Покрышкин В.И. Сравнительная фармакологическая активность современных нестероидных противовоспалительных препаратов. Хим. - фарм. журн. 1986. Т.20. № 1. С.33-39.

3. Справочник Видаль. Лекарственные препараты в России: Справочник. М.: АстраФармСервис.2002. З-90.

4. Толстикова Т.Г., Павлова А.В., Морозова Е.А., Ильина И.В., Ардашов О.В., Корчагина Д.В., Волчо К.П., Салахутдинов Н.Ф. Патент RU 2430100. 2011.

5. Il'ina I.V., Volcho K.P., Mikhalchenko O.S., Korchagina D.V., Salakhutdinov N.F. Helv. Chim. Acta. 2011. Vol.94 N 3. P.502-513.

6. Ardashov О.V., Pavlova A.V., Il'ina I.V., Morozova Е.A., Korchagina D.V., Karpova Е.V., Volcho K.P., Tolstikova T.G., Salakhutdinov N.F. J. Med. Chem. 2011. V.54. P.3866-3874.

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

Применение 2-(3-гидрокси-4-метоксифенил)-4,7-диметил-3,4,4а,5,8,8а-гексагидро-2Н-хромен-4,8-диола формулы 1

2-(3-гидрокси-4-метоксифенил)-4,7-диметил-3,4,4а,5,8,8а-гексагидро-2н-хромен-4,8-диол   в качестве анальгезирующего средства, патент № 2506079

включая его пространственные изомеры, в том числе оптически активные формы, и фармацевтически приемлемые соли, в качестве анальгезирующего средства.


Скачать патент РФ Официальная публикация
патента РФ № 2506079

patent-2506079.pdf
Патентный поиск по классам МПК-8:

Класс A61K31/353  3,4-дигидробензопираны, например хроман, катехин

Патенты РФ в классе A61K31/353:
способ повышения адаптационных возможностей предстательной железы крыс при действии низких сезонных температур -  патент 2528906 (20.09.2014)
способ лечения ран мягких тканей различной этиологии -  патент 2528905 (20.09.2014)
аналоги хроменона в качестве модуляторов сиртуина -  патент 2527269 (27.08.2014)
способы усиления энергетического обмена -  патент 2513133 (20.04.2014)
способ профилактики и лечения отторжения почечного трансплантата -  патент 2508924 (10.03.2014)
комбинация, включающая фульвовую кислоту и антибиотики -  патент 2505295 (27.01.2014)
композиции производных флавоноидных полифенолов и их применение для борьбы с патологиями и со старением живых организмов -  патент 2499596 (27.11.2013)
фармацевтическая композиция на основе фитонутриентов с повышенной биодоступностью, обладающая противоопухолевой активностью, и способ ее получения (варианты) -  патент 2494733 (10.10.2013)
композиция для уменьшения внутриглазного давления и способ профилактики или лечения высокого или патологического внутриглазного давления -  патент 2481833 (20.05.2013)
сокращение ущерба от окислительного стресса в процессе и после физической нагрузки -  патент 2476092 (27.02.2013)

Класс A61K31/352  конденсированные с карбоциклическими кольцами, например каннабинолы, метантелин

Патенты РФ в классе A61K31/352:
мягкие катионные митохондриальные разобщители -  патент 2527519 (10.09.2014)
способ стимуляции заживления ран различного генеза природным антиоксидантом дигидрокверцетином -  патент 2522214 (10.07.2014)
композиция для лечения и предупреждения остеоартрита, остеопороза и&nbsp;остеоартроза суставов -  патент 2521227 (27.06.2014)
композиция для лечения и предупреждения остеоартрита и остеоартроза суставов -  патент 2509569 (20.03.2014)
способы сохранения функции почек с использованием ингибиторов ксантин оксидоредуктазы -  патент 2508099 (27.02.2014)
способ получения рутина -  патент 2505307 (27.01.2014)
средство, имитирующее феномен посткондиционирования сердца -  патент 2502508 (27.12.2013)
фармацевтическая композиция с противовоспалительной, кардио- и хондропротекторной активностью, действием против гастропатий, вызываемых нпвп, и способ ее получения -  патент 2502507 (27.12.2013)
композиции производных флавоноидных полифенолов и их применение для борьбы с патологиями и со старением живых организмов -  патент 2499596 (27.11.2013)
тетрагидропиранохроменовые ингибиторы гамма-секретазы -  патент 2483061 (27.05.2013)

Класс A61P29/00 Анальгетики нецентрального действия, жаропонижающие или противовоспалительные средства, например противоревматические средства; нестероидные противовоспалительные средства (НПВС)

Патенты РФ в классе A61P29/00:
ациламино-замещенные производные конденсированных циклопентанкарбоновых кислот и их применение в качестве фармацевтических средств -  патент 2529484 (27.09.2014)
модулирующие jak киназу хиназолиновые производные и способы их применения -  патент 2529019 (27.09.2014)
способ повышения адаптационных возможностей предстательной железы крыс при действии низких сезонных температур -  патент 2528906 (20.09.2014)
новые бензолсульфонамидные соединения, способ их получения и применение в терапии и косметике -  патент 2528826 (20.09.2014)
новое производное пиразол-3-карбоксамида, обладающее антагонистической активностью в отношении рецептора 5-нт2в -  патент 2528406 (20.09.2014)
соединения и способы лечения боли и других заболеваний -  патент 2528333 (10.09.2014)
средство пептидной структуры, обладающее анальгетическим, противовоспалительным действием, и лекарственные формы на его основе -  патент 2528094 (10.09.2014)
2, 5-дизамещенные арилсульфонамидные антагонисты ссr3 -  патент 2527165 (27.08.2014)
1-(4-этилфенил)-2-[3-(4-этилфенил)-2-(1н)-хиноксалинилиден]-1-этанон, обладающий анальгетической активностью -  патент 2525397 (10.08.2014)
средство для лечения ревматоидного артрита -  патент 2524152 (27.07.2014)


Наверх