Поиск патентов
ПАТЕНТНЫЙ ПОИСК В РФ

производное -лактамного антибиотика цефтриаксона

Классы МПК:C07D501/36 метиленовые группы, замещенные атомами серы
A61K31/546  содержащие дополнительно гетероциклические кольца, например цефалотин
A61P31/04 антибактериальные средства
Автор(ы):,
Патентообладатель(и):Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Сибирский федеральный университет" (СФУ) (RU)
Приоритеты:
подача заявки:
2012-09-28
публикация патента:

Изобретение относится к новому производному производное <img src= -лактамного антибиотика цефтриаксона, патент № 2504548" SRC="/images/patents/502/2504536/946.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> -лактамного антибиотика цефтриаксона, представленному общей формулой (I), содержащему группу R1=3-[[(2-метил-6-оксидо-5-оксо-2,5-дигидро-1,2,4-триазин-3-ил)сульфанил]метил] (а), где R2=натрий, R3=2-амино-3-меркаптопропионат ион -HOOC-CH(NH2)-CH2-S-. Соединение синтезировано взаимодействием производное <img src= -лактамного антибиотика цефтриаксона, патент № 2504548" SRC="/images/patents/502/2504536/946.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> -лактамного антибиотика цефтриаксона с аминокислотой цистеином. Технический результат - производное производное <img src= -лактамного антибиотика цефтриаксона, патент № 2504548" SRC="/images/patents/502/2504536/946.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> -лактамного антибиотика цефтриаксона, проявляющее антибактериальные свойства в отношении бактерий Staphylococcus aureus 25923 и Escherichia coli 25922. 1 з.п. ф-лы, 1 табл.

производное <img src= -лактамного антибиотика цефтриаксона, патент № 2504548" SRC="/images/patents/502/2504548/2504548.gif" BORDER="0" TI="CF" HE="57" WI="78"> производное <img src= -лактамного антибиотика цефтриаксона, патент № 2504548" SRC="/images/patents/502/2504548/2504548-2.gif" BORDER="0" TI="CF" HE="37" WI="36">

Изобретение относится к новому производному цефалоспорина, обладающего антибактериальными свойствами.

Известны синтезы и антибактериальная активность металлических комплексов цефтриаксона [Anacona, J.R. Synthesis and antibacterial activity of ceftriaxone metal complexes / J.R. Anacona, A.A. Rodriguez // Transition Metal Chemistry - 2005. - P 897-901.], включающий способы получения этих комплексов из соединений металлов с цефтриаксоном в среде метанола в атмосфере азота, проявляющих антибактериальную активность к ряду бактерий.

Недостатками синтеза соединений являются сложные условия проведения реакций, соединения не растворимы в воде и других растворителях.

Наиболее близким техническим решением, выбранным в качестве прототипа, является способ получения аминотиазольных производных цефалоспорина [патент РФ № 2021274, МПК C07D 501/06, C07D 501/34, C07D 501/36, C07D 501/46, опубликованный 15.10.1994] путем активации 2-2-(2-амино-тиазолил-4)-2-алкоксииминоуксусной кислоты и конденсации полученной активной формы кислоты с натриевой, калиевой, аммониевой солями или силильным, алкильным или алкиларильным эфирами с 1-20 атомами углерода пртоизводного 7-аминоцефалоспориновой кислоты, отличающийся тем, что, с целью упрощения процесса, активацию 2-2-(2-аминотиазолил-4)-2-алкоксииминоуксусной кислоты проводят в алифатическом нитриле путем обработки реагентом, полученным из диметилформамида и тионилхлорида, при 273-233 К, после чего приготовленную таким образом активную форму подвергают конденсации.

Одними из значимых недостатков данного класса соединений являются сложность синтеза, низкая растворимость веществ в таких растворителях как спирт, ацетон, ДМСО и ДМФА. Соединения неустойчивы в водных растворах и разрушаются при нагревании.

Техническим результатом изобретения является получение нового соединения, обладающего антибактериальными свойствами.

Технический результат достигается тем, что в производном производное <img src= -лактамного антибиотика цефтриаксона, патент № 2504548" SRC="/images/patents/502/2504536/946.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> -лактамного антибиотика цефтриаксона общей формулы

производное <img src= -лактамного антибиотика цефтриаксона, патент № 2504548" SRC="/images/patents/502/2504548/2504548.gif" BORDER="0" TI="CF" HE="57" WI="78">

новым является то, что индивидуальное соединение содержит группу R1=3-[[(2-метил-6-оксидо-5-оксо-2,5-дигидро-1,2,4-триазин-3-ил)сульфанил]метил]

производное <img src= -лактамного антибиотика цефтриаксона, патент № 2504548" SRC="/images/patents/502/2504548/2504548-2.gif" BORDER="0" TI="CF" HE="37" WI="36">

R2=натрий,

R 3=2-амино-3-меркаптопропионат ион - HOOC-CH(NH2 )-CH2-S-;

обладает антибактериальной активностью против ряда бактерий и синтезировано взаимодействием производное <img src= -лактамного антибиотика цефтриаксона, патент № 2504548" SRC="/images/patents/502/2504536/946.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> -лактамного антибиотика цефтриаксона с L-2-амино-3-меркаптопропионовой кислотой. Также новым является и то, что получение ведут при следующих условиях: 298-303К, C2H5OH (96%).

Эти отличия позволяют сделать вывод о соответствии заявляемого технического решения критерию «новизна». Признаки, отличающие заявляемое соединение от прототипа, не выявлены в других технических решениях при изучении данной и смежных областей химии и, следовательно, обеспечивают заявляемому решению соответствие критерию «изобретательный уровень».

В настоящем изобретении описано новое соединение формулы I:

производное <img src= -лактамного антибиотика цефтриаксона, патент № 2504548" SRC="/images/patents/502/2504548/2504548.gif" BORDER="0" TI="CF" HE="57" WI="78">

где R1=3-[[(2-метил-6-оксидо-5-оксо-2,5-дигидро-1,2,4-триазин-3-ил)сульфанил]метил]

производное <img src= -лактамного антибиотика цефтриаксона, патент № 2504548" SRC="/images/patents/502/2504548/2504548-2.gif" BORDER="0" TI="CF" HE="37" WI="36"> ;

R2=натрий;

R 3=2-амино-3-меркаптопропионат ион -HOOC-CH(NH2 )-CH2-S-;

Соединение получено взаимодействием между производное <img src= -лактамного антибиотика цефтриаксона, патент № 2504548" SRC="/images/patents/502/2504536/946.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> -лактамным антибиотиком цефтриаксоном и аминокислотой цистеином, с образованием соли устойчивой в физиологических условиях. Оно обладает антибактериальными свойствами в отношении грамположительных - Staphylococcus aureus 25923 и грамотрицательных - Escherichia coli 25922 видов бактерий, на Klebsiella pneumoniae 13883 влияние препарата не выявлено.

Способ получения производного производное <img src= -лактамного антибиотика цефтриаксона, патент № 2504548" SRC="/images/patents/502/2504536/946.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> -лактамного антибиотика цефтриаксона осуществляют следующим образом: навеску 0,55 г динатрий (6R,7R)-7-[[(2Z)-(2-аминотиазол-4-ил)(метоксиимино)ацетил]амино]-3-[[(2-метил-6-оксидо-5-оксо-2,5-дигидро-1,2,4-триазин-3-ил)сульфанил]метил]-8-оксо-5-тио-1-азабицикло[4.2.0]окт-2-ен-2-карбоксилат 3,5 гидрат растворяют в минимуме воды. Растворенную в воде навеску 0,2 г L-2-амино-3-меркаптопропионовой кислоты добавляют к раствору гемигептагидрата динатриевой соли цефтриаксона, затем при перемешивании приливают этиловый спирт до выпадения белого осадка. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают спиртом, сушат в эксикаторе. Условия реакции: 298-303K, C2H5OH (96%). Выход: 0,25 г, 40%.

Соединение синтезировано в кристаллическом состоянии, исследовано методом РФА. Параметры кристаллической решетки: а(Å)=18,79; b(Å)=14,13; c(Å)=8,28; производное <img src= -лактамного антибиотика цефтриаксона, патент № 2504548" SRC="/images/patents/502/2504522/945.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> °=104,09; производное <img src= -лактамного антибиотика цефтриаксона, патент № 2504548" SRC="/images/patents/502/2504536/946.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> °=92,71; производное <img src= -лактамного антибиотика цефтриаксона, патент № 2504548" SRC="/images/patents/502/2504522/947.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> °=103,43; V(Å3)=2063. ИК-спектры: производное <img src= -лактамного антибиотика цефтриаксона, патент № 2504548" SRC="/images/patents/502/2504533/957.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> as(COO-)=1604 см-1, производное <img src= -лактамного антибиотика цефтриаксона, патент № 2504548" SRC="/images/patents/502/2504533/957.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> s(COO-)=1402 см-1, производное <img src= -лактамного антибиотика цефтриаксона, патент № 2504548" SRC="/images/patents/502/2504533/957.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> (С=O)-лактам=1761 см-1, производное <img src= -лактамного антибиотика цефтриаксона, патент № 2504548" SRC="/images/patents/502/2504533/957.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> (С-O)-триазин=1532 см-1. Отсутствует полоса, соответствующая связи валентных колебаний S-H.

Вещество хорошо растворимо в воде, ДМСО, не растворимо в ДМФА, ацетоне, спирте. Химический состав (%): цистеин 16,3±0,3; цефтриаксон 72,2±1; Na 6,9±0,2; H2O 4,6±0,1.

Биологическая активность

In vitro объектами исследования являются референтные штаммы микроорганизмов Staphylococcus aureus 25923, Escherichia coli 25922, Klebsiella pneumoniae 13883. Качественное и количественное влияние нового соединения на выбранные виды бактерий изучают с помощью диско-диффузионного метода определения чувствительности микроорганизмов к антибактериальным препаратам по известной методике (Руководство по медицинской микробиологии. Общая и санитарная микробиология. Книга 1/ под ред. Лабинской А.С., Волиной Е.Г. - М.: БИНОМ, 2008. - С.350-352).

Постановка диско-диффузионного метода оценки антибиотикочувствительности включают следующие этапы: приготовление питательной среды Мюллера-Хинтона, суспензии микроорганизмов определенной плотности 0,5 по стандарту Мак-Фарланда (конечная концентрация 1-2·108 КОЕ/мл), инокуляцию, наложение дисков с антибиотиками и инкубацию, замер диаметров зон задержки роста микроорганизмов с учетом диаметра самого диска. Инкубация посевов проводят при 37°C в течение 18-24 часов. Стандартные диски пропитывают растворами экспериментальных соединений, различных концентраций, в фосфатном буфере (pH=6).

В таблице 1 представлена активность производного производное <img src= -лактамного антибиотика цефтриаксона, патент № 2504548" SRC="/images/patents/502/2504536/946.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> -лактамного антибиотика цефтриаксона против грамположительных и грамотрицательных бактерий:

Таблица 1
Результаты антибактериальной активности
ВеществоКонцентрация, мг/мл Диаметры зон, мм
Klebsiella pneumoniae Escherichia coliStaphylococcus aureus
0,80 3223

Таким образом, получено новое индивидуальное соединение производного (3-лактамного антибиотика цефтриаксона, обладающего антибактериальной активностью.

Данное соединение может найти применение для получения лекарственных средств, предназначенных для лечения бактериальных инфекций, вызванных бактериями Staphylococcus aureus и Escherichia coli, которое включает введение субъекту, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества соединения формулы I.

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Производное производное <img src= -лактамного антибиотика цефтриаксона, патент № 2504548" SRC="/images/patents/502/2504536/946.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> -лактамного антибиотика цефтриаксона общей формулы

производное <img src= -лактамного антибиотика цефтриаксона, патент № 2504548" SRC="/images/patents/502/2504548/2504548-3.gif" BORDER="0" TI="CF" HE="56" WI="78">

отличающееся тем, что индивидуальное соединение содержит группу R1=3-[[(2-метил-6-оксидо-5-оксо-2,5-дигидро-1,2,4-триазин-3-ил)сульфанил] метил]

производное <img src= -лактамного антибиотика цефтриаксона, патент № 2504548" SRC="/images/patents/502/2504548/2504548-2.gif" BORDER="0" TI="CF" HE="37" WI="36">

R2=натрий,

R3=2-амино-3-меркаптопропионат ион -HOOC-CH(NH2)-CH2-S-;

обладает антибактериальной активностью против ряда бактерий и синтезировано взаимодействием производное <img src= -лактамного антибиотика цефтриаксона, патент № 2504548" SRC="/images/patents/502/2504536/946.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> -лактамного антибиотика цефтриаксона с L-2-амино-3-меркаптопропионовой кислотой.

2. Соединение по п.1, отличающееся тем, что получение ведут при следующих условиях: 298-303К, C2H5 OH (96%).


Скачать патент РФ Официальная публикация
патента РФ № 2504548

patent-2504548.pdf
Патентный поиск по классам МПК-8:

Класс C07D501/36 метиленовые группы, замещенные атомами серы

Класс A61K31/546  содержащие дополнительно гетероциклические кольца, например цефалотин

Патенты РФ в классе A61K31/546:
композиции и способы лечения, включающие цефтаролин -  патент 2524665 (27.07.2014)
способ лечения острого гепатоза у кошек -  патент 2522224 (10.07.2014)
способ лечения псевдомоноза осетровых рыб -  патент 2508111 (27.02.2014)
тонкие гранулы, имеющие улучшенные характеристики в водной суспензии -  патент 2488396 (27.07.2013)
способ получения композиции для инъекций, содержащей цевтриаксон натрия и тазобактам натрия -  патент 2471484 (10.01.2013)
способ лечения гнойного холангита -  патент 2470600 (27.12.2012)
состав антибиотиков, содержащий бета-лактамы и буферные компоненты -  патент 2459625 (27.08.2012)
способ получения комплексного иммунотропного препарата для животных -  патент 2404770 (27.11.2010)
композиции для преодоления опосредованной бета-лактамазой резистентности к антибиотикам с использованием ингибитора бета-лактамазы, предназначенные для инъекции -  патент 2397768 (27.08.2010)
способ детоксикации организма при критических эндотоксикозах -  патент 2395304 (27.07.2010)

Класс A61P31/04 антибактериальные средства

Патенты РФ в классе A61P31/04:
способ получения алкилбензилдиметиламмонийфторидов, обладающих противовирусным и антибактериальным действием -  патент 2529790 (27.09.2014)
вакцины на основе солюбилизированных и комбинированных капсулярных полисахаридов -  патент 2528066 (10.09.2014)
производные 5-гидроксиметилоксазолидин-2-она для лечения бактериальных кишечных заболеваний -  патент 2527769 (10.09.2014)
способ комплексного лечения некротического энтероколита у новорожденных и детей младшего грудного возраста -  патент 2527348 (27.08.2014)
композиции карбонатных соединений, препятствующих образованию биопленки, для использования при уходе за полостью рта -  патент 2526912 (27.08.2014)
способ получения комплексного антибактериального иммуномодулирующего препарата -  патент 2526184 (20.08.2014)
антибактериальные соединения -  патент 2525915 (20.08.2014)
производные 5-амино-2-(1-гидроксиэтил)тетрагидропирана -  патент 2525541 (20.08.2014)
композиции и способы лечения, включающие цефтаролин -  патент 2524665 (27.07.2014)
антимикробные/антибактериальные медицинские устройства, покрытые традиционными средствами китайской медицины -  патент 2524635 (27.07.2014)

Наверх