циклогексиламмониевая соль 2-[3-метил-7-(1,1-диоксотиетанил-3)-1-этилксантинил-8-тио]уксусной кислоты, проявляющая антитромбоэмболическое действие

Классы МПК:C07D473/06 с радикалами, содержащими только атомы водорода и углерода в положениях 1 или 3
A61K31/522  содержащие оксогруппы, непосредственно присоединенные к гетероциклическому кольцу, например гипоксантин, гуанин, ацикловир
A61P7/02 антитромботические средства; антикоагулянты; ингибиторы аггрегации тромбоцитов
Автор(ы):, , , , ,
Патентообладатель(и):Халиуллин Феркат Адельзянович (RU)
Приоритеты:
подача заявки:
2012-10-22
публикация патента:

Изобретение относится к циклогексиламмониевой соли 2-[3-метил-7-(1,1-диоксотиетанил-3)-1-этилксантинил-8-тио]уксусной кислоты формулы

циклогексиламмониевая соль 2-[3-метил-7-(1,1-диоксотиетанил-3)-1-этилксантинил-8-тио]уксусной   кислоты, проявляющая антитромбоэмболическое действие, патент № 2504546 .

Технический результат: получено новое соединение, которое проявляет антитромбоэмболическое действие и может быть использовано в медицине. 1 з.п. ф-лы, 2 табл., 3 пр.

Изобретение относится к медицине, а именно к фармацевтической химии и фармакологии, и может быть использовано для создания новых лекарственных средств профилактики тромбоэмболических состояний.

Прототипом и препаратом сравнения является пентоксифиллин (3,7-диметил-1-(5-оксогексил)ксантин), который длительно и успешно применяется в практической медицине и имеет доказанную эффективность в качестве средства профилактики и лечения тромбоэмболических заболеваний и осложнений (Hsu, C.Y. Pentoxifylline in acute nonhemorrhagic stroke. A randomized, placebo-controlled double-blind trial / C.Y.Hsu, J.W.Norris, E.L.Hogan, P.Bladin, H.B.Dinsdale, F.M.Yatsu, M.P.Earnest, P.Scheinberg, L.R.Caplan, H.R.Karp // Stroke. - 1988. - Vol.19. - № 6. - P.716-722. De Sanctis, M.T.Treatment of retinal vein thrombosis with pentoxifylline: a controlled, randomized trial / M.T. De Sanctis, M.R.Cesarone, G.Belcaro, L.Incandela e.a. // Angiology. - 2002. - № 53. - P.72-73).

Задачей изобретения является расширение арсенала биологически активных веществ, проявляющих антитромбоэмболическое действие.

Технический результат - получение вещества, проявляющего антитромбоэмболическое действие.

Сущность изобретения: циклогексиламмониевая соль 2-[3-метил-7-(1,1-диоксотиетанил-3)-1-этилксантинил-8-тио]уксусной кислоты (Ia) формулы циклогексиламмониевая соль 2-[3-метил-7-(1,1-диоксотиетанил-3)-1-этилксантинил-8-тио]уксусной   кислоты, проявляющая антитромбоэмболическое действие, патент № 2504546

проявляющая антитромбоэмболическое действие.

Заявляемое соединение синтезировали следующим образом.

Соединение Ia синтезируют из 8-бром-3-метил-7-(1,1-диоксотиетанил-3)-1-этилксантина (Тиетанильная защита в синтезе 1-алкил-8-бром-3-метил-3,7-дигидро-1H-пурин-2,6-дионов / Ф.А.Халиуллин, Ю.В.Шабалина, P.M.Шарафутдинов // ЖОрХ. - 2010. - Т. 46, № 5. - С.698-701) в 2 стадии. При кипячении 8-бром-3-метил-7-(1,1-диоксотиетанил-3)-1-этилксантина с 2-кратным мольным избытком тиогликолевой кислоты в водной среде в присутствии гидроксида калия образуется 2-[3-метил-7-(1,1-диоксотиетанил-3)-1-этилксантинил-8-тио]уксусная кислота, взаимодействие которой с циклогексиламином в среде ацетона приводит к циклогексиламмониевой соли [3-метил-7-(1,1-диоксотиетанил-3)-1-этилксантинил-8-тио]уксусной кислоты.

Пример 1. Синтез соединения Ia.

К раствору 0,84 г (15 ммоль) гидроксида калия в 50 мл воды добавляют 0,92 г (10 ммоль) тиогликолевой кислоты и 1,89 г (5 ммоль) 8-бром-3-метил-7-(1,1-диоксотиетанил-3)-1-этилксантина, кипятят в течение 1 часа. Охлаждают, нейтрализуют 3,7% раствором хлористоводородной кислоты до рН 2. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают водой, сушат. Получают 1,52 г (78%) 2-[3-метил-7-(1,1-диоксотиетанил-3)-1-этилксантинил-8-тио]уксусной кислоты. Тпл 201-203°С (из воды).

Элементный анализ.

Найдено, %: С 40,2 Н 4,2 N 14,4 - C13H16N4O6 S2

Вычислено, %: С 40,4 Н 4,1 N 14,6

ИК спектр (таблетки с KBr), циклогексиламмониевая соль 2-[3-метил-7-(1,1-диоксотиетанил-3)-1-этилксантинил-8-тио]уксусной   кислоты, проявляющая антитромбоэмболическое действие, патент № 2504546 , см-1: 1133,6; 1312,0 (SO2 вал.), 1650,6; 1658,5; 1666,3; 1671,6; 1693,6; 1699,1 (С=С вал., C=N вал., С=O вал.), 2380-3030 (acc. O-Н вал.).

Спектр ЯМР 1Н (CDCl3), циклогексиламмониевая соль 2-[3-метил-7-(1,1-диоксотиетанил-3)-1-этилксантинил-8-тио]уксусной   кислоты, проявляющая антитромбоэмболическое действие, патент № 2504546 , м.д.: 1,26 (3Н, т, J 7,0 Гц, СН3), 3,55 (3Н, с, 3-СН3), 4,06-4,18 (4Н, м, SCH2 и 1-СН 2), 4,35-4,44 (2Н, м, S(CH)2), 5,17-5,28 (2Н, м, S(CH)2), 5,53-5,66 (1Н, м, 7-СН).

К раствору 1,94 г (5 ммоль) 2-[3-метил-7-(1,1-диоксотиетанил-3)-1-этилксантинил-8-тио]уксусной кислоты в 80 мл ацетона добавляют 0,64 г (6,5 ммоль) циклогексиламина. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают ацетоном, сушат. Получают 2,18 г (89%) соединения Ia. Тпл 223-225°С (из диоксана).

Элементный анализ.

Найдено, %: С 46,8 Н 6,0 N 14,4 - C19H29N5 O6S2

Вычислено, %: С 46,7 Н 6,2 N 14,6

ИК спектр (таблетки с KBr), циклогексиламмониевая соль 2-[3-метил-7-(1,1-диоксотиетанил-3)-1-этилксантинил-8-тио]уксусной   кислоты, проявляющая антитромбоэмболическое действие, патент № 2504546 , см-1: 1135,5; 1320,1 (SO2 вал.), 1661,5; 1698,6 (С-С вал., C=N вал., СО вал.), 2400-3150 (N +H3 вал.).

Спектр ЯМР 1 H (DMSO-d6), циклогексиламмониевая соль 2-[3-метил-7-(1,1-диоксотиетанил-3)-1-этилксантинил-8-тио]уксусной   кислоты, проявляющая антитромбоэмболическое действие, патент № 2504546 , м.д.: 1,09-1,31 (9Н, м, СН3 и (СН2 )3), 1,51-1,91 (4Н, м, 2СН2), 2,82-2,93 (1Н, м, NCH), 3,42 (3Н, с, 3-СН3), 3,79 (2Н, с, SCH 2), 3,94 (2Н, к, J 6,9 Гц, 1-СН2), 4,50-4,61 (2Н, м, S(CH)2), 5,00-5,11 (2Н, м, S(CH)2 ), 5,52-5,65 (1Н, м, 7-СН). Заявляемое соединение представляет собой белое кристаллическое вещество, растворимое в воде, при нагревании в этаноле и диметилсульфоксиде.

Острая токсичность.

Определение острой токсичности проводили по методу Deichman и Le Blanc (Саноцкий И.В. Методы определения токсичности и опасности химических веществ. - М.: Медицина, 1989. - 150 с.). Для этого крысам внутрибрюшинно вводили исследуемые соединения в нарастающих дозировках с шагом в 100 мг/кг. Наблюдение за лабораторными животными проводились в течение 2 недель после инъекции. За ЛД50 принималась наименьшая доза, вызвавшая летальный исход.

Пример 2. Острая токсичность

При изучении ЛД50 заявляемого соединения установлено, что его токсичность существенно меньше (в 2,4 раза) токсичности препарата сравнения: по классификации К.К.Сидорова при внутрибрюшинном введении он относится к IV классу опасности (малотоксичные) (таблица 1).

Антитромбоэмболическое действие соединения Ia.

Антитромбоэмболическое действие соединения Ia определяли на модели тромбоэмболии легочной артерии по методу DiMinno G. и Silver M.J. (DiMinno, G.S. Mouse antithrombotic assay: a simple method for the evaluation of antithrombotic agents in vivo. Potentiation of antithrombotic activity by ethyl alcohol / G.S.DiMinno // J. Pharmacol. Exp. Ther. - 1983. - V. 225. - P.57-60). В хвостовую вену мышей вводили смесь растворов коллагена и адреналина (0,5 мг/кг и 0,06 мг/кг соответственно). В качестве критерия эффективности исследуемых соединений отмечали количество выживших животных по сравнению с контрольной группой. За 1 час до моделирования тромбоэмболии внутрибрюшинно вводили исследуемые соединения в эквимолярных дозах: 70 мг/кг соединения Ia и 40 мг/кг пентоксифиллина. Контрольной группе мышей вводился физиологический раствор в аналогичных объемах. Статистическая обработка данных проводилась с помощью теста циклогексиламмониевая соль 2-[3-метил-7-(1,1-диоксотиетанил-3)-1-этилксантинил-8-тио]уксусной   кислоты, проявляющая антитромбоэмболическое действие, патент № 2504546 2.

Пример 3. Антитромбоэмболическое действие соединения Ia.

При изучении коллаген-адреналинового тромбоза соединение Ia и пентоксифиллин в разной степени уменьшали гибель животных.

При введении раствора, содержащего 0,5 мг коллагена и 0,06 мг адреналина из расчета на килограмм массы тела, в хвостовую вену животным контрольной группы, в течение уже первого часа после введения индукторов тромбоза наблюдали гибель животных. В первый час после инъекции гибель составляла 60% мышей, в первые 3 суток падеж составил 100%.

Пентоксифиллин уменьшал гибель мышей при моделировании тромбоэмболии легочной артерии по сравнению с контролем. Выживаемость составила 58,3%. Основной падеж пришелся на первые сутки после введения индукторов тромбоза. В экспериментальной группе у животных, получивших соединение Ia, гибель значимо меньше в сравнении с контролем и препаратом сравнения. Выживаемость составила 75,1%, основной падеж пришелся в первые сутки эксперимента (таблица 2).

Выживаемость животных в группе, получавших соединение Ia, значимо превышала таковую в контрольной группе и в 1,3 раза в группе у животных, получавших пентоксифиллин.

Таким образом, заявляемое соединение Ia оказывает выраженное антитромбоэмболическое действие, превышающее действие пентоксифиллина, и выгодно отличается более низкой токсичностью.

Таблица 1
Параметры токсичности препарата сравнения и заявляемого соединения
Соединение ЛД50, мг/кг
Пентоксифиллин 250
Соединение Ia>600

Таблица 2
Показатели выживаемости при моделировании тромбоэмболии легочных артерий, n=12
Соединение КонтрольПентоксифиллин Соединение IaР 2
Выживаемость, % 0,058,3*75,1* <0,05
Примечание: * - уровень статистической значимости различий признаков контрольной и опытной групп (P1<0,01); P2 - уровень статистической значимости различий признаков групп получавших пентоксифиллин и заявляемое соединение Ia

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Циклогексиламмониевая соль 2-[3-метил-7-(1,1-диоксотиетанил-3)-1-этилксантинил-8-тио]уксусной кислоты формулы

циклогексиламмониевая соль 2-[3-метил-7-(1,1-диоксотиетанил-3)-1-этилксантинил-8-тио]уксусной   кислоты, проявляющая антитромбоэмболическое действие, патент № 2504546

2. Соединение по п.1, проявляющее антитромбоэмболическое действие.


Скачать патент РФ Официальная публикация
патента РФ № 2504546

patent-2504546.pdf
Патентный поиск по классам МПК-8:

Класс C07D473/06 с радикалами, содержащими только атомы водорода и углерода в положениях 1 или 3

Патенты РФ в классе C07D473/06:
замещенные 1,3-диэтил-8-винил-7-метил-3,7-дигидро-пурин-2,6-дионы-антагонисты аденозинового a2a рецептора и их применение -  патент 2480469 (27.04.2013)
замещенные феноксиуксусные кислоты, их эфиры и амиды, включающие 2,6-диоксо-2,3,6,7-тетрагидро-1н-пурин-8-иловый фрагмент, - антагонисты аденозинового a2a рецептора и их применение -  патент 2477726 (20.03.2013)
пролекарства антагонистов a2b рецептора аденозина -  патент 2415858 (10.04.2011)
3-метил-8-пиперазино-7-(тиетанил-3)-1-этилксантина гидрохлорид, проявляющий антиагрегационную и дезагрегационную активность -  патент 2404181 (20.11.2010)
способ получения антагонистов аденозиновых рецепторов a2b и промежуточные продукты -  патент 2374247 (27.11.2009)
способ получения 3-метил-7-[4-(бензгидрил-4-пиперазинил-1) бутил]ксантина и его солей с органическими или неорганическими кислотами -  патент 2373207 (20.11.2009)
новые замещенные 8-гетероарилксантины и фармацевтическая композиция на их основе -  патент 2357969 (10.06.2009)
замещенные сульфамидами производные ксантина для применения в качестве ингибиторов фосфоенолпируваткарбоксикиназы (рерск) -  патент 2340613 (10.12.2008)
производные 1-и 7-[ -(бензгидрил-4-пиперазинил-1)алкил]-3-алкилксантинов, обладающие противогистаминной и антиаллергической активностью -  патент 2333212 (10.09.2008)
производные ксантина в качестве антагонистов a 2b аденозинового рецептора -  патент 2318825 (10.03.2008)

Класс A61K31/522  содержащие оксогруппы, непосредственно присоединенные к гетероциклическому кольцу, например гипоксантин, гуанин, ацикловир

Патенты РФ в классе A61K31/522:
способ оптимизации интеллектуальной деятельности обучающихся -  патент 2526126 (20.08.2014)
способ коррекции тромбофилических нарушений гемостаза во время беременности -  патент 2524653 (27.07.2014)
способы и композиции для стимулирования нейрогенеза и ингибирования дегенерации нейронов с использованием изотиазолопиримидинонов -  патент 2521333 (27.06.2014)
лекарственная комбинация с теобромином и ее использование в лечении -  патент 2519086 (10.06.2014)
способ приготовления ацикловира 2/3 гидрата -  патент 2508291 (27.02.2014)
таблетка пролонгированного высвобождения, содержащая теобромин -  патент 2506947 (20.02.2014)
способ лечения больных с черепно-мозговой травмой -  патент 2498826 (20.11.2013)
способ увеличения выживаемости кожного лоскута в условиях редуцированного кровообращения силденафилом -  патент 2498414 (10.11.2013)
способ фармакологической коррекции ишемии скелетной мышцы силденафилом, в том числе при l-name-индуцированном дефиците оксида азота -  патент 2497203 (27.10.2013)
фармацевтическая композиция для лечения онкологических заболеваний -  патент 2484814 (20.06.2013)

Класс A61P7/02 антитромботические средства; антикоагулянты; ингибиторы аггрегации тромбоцитов

Патенты РФ в классе A61P7/02:
способ получения лекарственных соединений, содержащих дабигатран -  патент 2529798 (27.09.2014)
способ профилактики тромбозов у лиц с сердечно-сосудистыми заболеваниями и хронической болью -  патент 2528904 (20.09.2014)
производное сложного эфира тиенопиридина, содержащее цианогруппу, способ его получения, его применение и композиция на его основе -  патент 2526624 (27.08.2014)
гетероциклические соединения и способы применения -  патент 2525116 (10.08.2014)
терапевтические полипептиды, их гомологи, их фрагменты и их применение для модуляции агрегации, опосредованной тромбоцитами -  патент 2524129 (27.07.2014)
2-(1s,2r,5s)-6,6-диметилбицикло[3.1.1]гепт-2ил]метил}сульфинил)этановая кислота, обладающая антиагрегационным действием -  патент 2522198 (10.07.2014)
фармацевтическая композиция, обладающая противотромботическим, тромболитическим, иммуномодулирующим, противовоспалительным действиями, нормализующая липидный и углеводный обмен -  патент 2519741 (20.06.2014)
предотвращение образования и/или стабилизации тромбов -  патент 2514878 (10.05.2014)
способ управляемого снижения агрегационной активности тромбоцитов мексидолом в эксперименте -  патент 2512788 (10.04.2014)
средство, обладающее противоопухолевой, антикоагулянтной, ранозаживляющей, противовоспалительной, антиоксидантной активностью, способностью ингибировать коллагеназу и ангиотензинпревращающий фермент (апф), и способ его получения -  патент 2509775 (20.03.2014)


Наверх