ПАТЕНТНЫЙ ПОИСК В РФ
НОВЫЕ ПАТЕНТЫ, ЗАЯВКИ НА ПАТЕНТ
БИБЛИОТЕКА ПАТЕНТОВ НА ИЗОБРЕТЕНИЯ

2'-броманилид n-бутилпирролидин-2-карбоновой кислоты гидрохлорид, проявляющий антиаритмическую активность

Классы МПК:C07D207/16  атомы углерода, связанные тремя связями с гетероатомами (из которых одна может быть с галогеном), например с эфирными или нитрильными группами
A61P9/06 средства против аритмии
Автор(ы):, , , ,
Патентообладатель(и):Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Пермская государственная фармацевтическая академия" Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации (ГБОУ ВПО ПГФА Минздравсоцразвития России) (RU)
Приоритеты:
подача заявки:
2012-05-30
публикация патента:

Изобретение относится к новому 2'-броманилиду N-бутилпирролидин-2-карбоновой кислоты гидрохлориду (I) формулы:

2'-броманилид n-бутилпирролидин-2-карбоновой кислоты гидрохлорид,   проявляющий антиаритмическую активность, патент № 2504539

проявляющего антиаритмическую активность. Соединение получают бромированием 2'-броманилид n-бутилпирролидин-2-карбоновой кислоты гидрохлорид,   проявляющий антиаритмическую активность, патент № 2504539 -хлорвалериановой кислоты с последующим переводом ее в хлорангидрид с помощью хлористого тионила, затем аминированием 2-броманилином и проведением циклизации с помощью бутиламина в 2'-броманилид N-бутилпирролидин-2-карбоновой кислоты и взаимодействием последнего с хлороводородом. Соединение имеет температуру плавления 196-198°C. 1 табл.

Заявляемое соединение относится к области органической химии классу ариламидов азациклоалканкарбоновых кислот, а именно новому биологически активному 22'-броманилид n-бутилпирролидин-2-карбоновой кислоты гидрохлорид,   проявляющий антиаритмическую активность, патент № 2504539 -броманилиду N-бутилпирролидин-2-карбоновой кислоты гидрохлориду (I) формулы:

2'-броманилид n-бутилпирролидин-2-карбоновой кислоты гидрохлорид,   проявляющий антиаритмическую активность, патент № 2504539 ,

который может найти применение в качестве лекарственного антиаритмического средства.

В качестве эталонов антиаритмического действия использовались известные и широко применяемые препараты: лидокаин, бупивакаин и ропивакаин [Машковский М.Д. Лекарственные средства. - 15-е изд., перераб., испр. и доп. - М.: РИА «Новая волна»: Издатель Умеренков, 2008. - 1206 с.: ил.].

Целью предлагаемого изобретения является получение нового неописанного ранее 22'-броманилид n-бутилпирролидин-2-карбоновой кислоты гидрохлорид,   проявляющий антиаритмическую активность, патент № 2504539 -броманилида N-бутилпирролидин-2-карбоновой кислоты гидрохлорида, обладающего антиаритмическим действием. Поставленная цель достигается путем бромирования 8-хлорвалериановой кислоты с последующим переводом ее в хлорангидрид с помощью хлористого тионила. Затем хлорангидрид аминируется 2-броманилином и циклизуется с помощью бутиламина в 22'-броманилид n-бутилпирролидин-2-карбоновой кислоты гидрохлорид,   проявляющий антиаритмическую активность, патент № 2504539 -броманилид N-бутилпирролидин-2-карбоновой кислоты, который с помощью газообразного хлороводорода переводится в гидрохлорид.

Схема синтеза:

2'-броманилид n-бутилпирролидин-2-карбоновой кислоты гидрохлорид,   проявляющий антиаритмическую активность, патент № 2504539

Синтез 22'-броманилид n-бутилпирролидин-2-карбоновой кислоты гидрохлорид,   проявляющий антиаритмическую активность, патент № 2504539 -броманилида N-бутилпирролидин-2-карбоновой кислоты гидрохлорида осуществлен известным способом с некоторыми изменениями по методике изложенной ниже [Лихошерстов А.М, Прянишникова Н.Т., Лебедева А.С. и др. Азациклоалканы XIX. Синтез и анестезирующая активность некоторых мезидидов пирролидинкарбоновой-2 кислоты. // Хим-фарм. ж., 1976, т.7, с.36-40.]:

2'-броманилид n-бутилпирролидин-2-карбоновой кислоты гидрохлорид,   проявляющий антиаритмическую активность, патент № 2504539 -бром-2'-броманилид n-бутилпирролидин-2-карбоновой кислоты гидрохлорид,   проявляющий антиаритмическую активность, патент № 2504539 -хлорвалериановая к-та (II). Смесь 52,2 г 2'-броманилид n-бутилпирролидин-2-карбоновой кислоты гидрохлорид,   проявляющий антиаритмическую активность, патент № 2504539 -хлорвалериановой кислоты (I), 76,8 г сухого брома и 4 мл треххлористого фосфора помещали в круглодонную колбу на 250 мл с обратным холодильником и нагревали на водяной бане в течение 20 ч при 80°C, а затем 2 ч при 100°C. Реакционную массу промывали водой в конической колбе (Эрленмейера) на 500 мл, маслянистый слой отделяли с помощью делительной воронки на 500 мл, а водный экстрагировали несколько раз бензолом. Бензольные экстракты соединяли с маслом и раствор сушили сульфатом магния. После отгонки бензола в остатке получали 75,1 г II, выход 90,7%.

Хлорангидрид 2'-броманилид n-бутилпирролидин-2-карбоновой кислоты гидрохлорид,   проявляющий антиаритмическую активность, патент № 2504539 -бром-2'-броманилид n-бутилпирролидин-2-карбоновой кислоты гидрохлорид,   проявляющий антиаритмическую активность, патент № 2504539 -хлорвалериановой кислоты (III). К 103,6 г хлористого тионила в кругло донной колбе на 250 мл с обратным холодильником прибавляли 75,1 г II, смесь кипятили в течение 1,5 ч на водяной бане. Избыток хлористого тионила отгоняли, выход соединения III составил 73,9 г, 90,7%.

2-броманилид 2'-броманилид n-бутилпирролидин-2-карбоновой кислоты гидрохлорид,   проявляющий антиаритмическую активность, патент № 2504539 -бром-2'-броманилид n-бутилпирролидин-2-карбоновой кислоты гидрохлорид,   проявляющий антиаритмическую активность, патент № 2504539 -хлорвалериановой кислоты (IV). В трехгорлую круглодонную колбу на 250 мл, снабженную капельной воронкой и электромешалкой, помещали раствор 11,02 г 2-броманилина и 6,50 г триэтиламина в 50 мл хлороформа. Далее прибавляли в течение 45 мин по каплям раствор 15,0 г хлорангидрида 2'-броманилид n-бутилпирролидин-2-карбоновой кислоты гидрохлорид,   проявляющий антиаритмическую активность, патент № 2504539 -бром-2'-броманилид n-бутилпирролидин-2-карбоновой кислоты гидрохлорид,   проявляющий антиаритмическую активность, патент № 2504539 -хлорвалериановой кислоты в 40 мл хлороформа при температуре 0-10°C (температурного режима добивались путем помещения колбы в холодную воду со льдом), с постоянным перемешиванием электромешалкой. Полученный раствор кипятили в круглодонной колбе на 250 мл с обратным холодильником на водяной бане 1 ч. Выпавший осадок отфильтровывали. Фильтрат промывали 3% раствором соляной кислоты, а затем водой до нейтральной реакции среды. После отгонки растворителя получали аморфный порошок 2-броманилида 2'-броманилид n-бутилпирролидин-2-карбоновой кислоты гидрохлорид,   проявляющий антиаритмическую активность, патент № 2504539 -бром-2'-броманилид n-бутилпирролидин-2-карбоновой кислоты гидрохлорид,   проявляющий антиаритмическую активность, патент № 2504539 -хлорвалериановой кислоты, который перекристаллизовывали из гексана, выход составил 14,21 г, 60%.

22'-броманилид n-бутилпирролидин-2-карбоновой кислоты гидрохлорид,   проявляющий антиаритмическую активность, патент № 2504539 -броманилид N-бутилпирролидин-2-карбоновой кислоты (V). К раствору 8,53 г IV в 100 мл толуола в трехгорлой круглодонной колбе, снабженной капельной воронкой и электромешалкой, прибавляли по каплям раствор 2,53 г н-бутиламина и 4,67 г триэтиламина (с целью экономии бутиламина) в 100 мл толуола. Затем в реакционную массу вносили 0,2 г йодистого калия и смесь кипятили на песчаной бане в круглодонной колбе с обратным холодильником 28 часов. Далее выпавший осадок отфильтровывали. Фильтрат встряхивали с насыщенным раствором поташа. Толуольный слой отделяли и упаривали досуха. Выход V составил 4,13 г, 55%.

Гидрохлорид 22'-броманилид n-бутилпирролидин-2-карбоновой кислоты гидрохлорид,   проявляющий антиаритмическую активность, патент № 2504539 -броманилида N-бутилпирролидин-2-карбоновой кислоты (VI). Остаток V растворяли в 200 мл эфира и пропускали сухой хлористый водород. Выпавший осадок гидрохлорида VI отфильтровывали, несколько раз промывали ацетоном, сушили и перекристаллизовывали из смеси 1,4 диоксана и ацетонитрила 1:1, выход 4,12 г, 90%.

Заявляемое соединение представляет собой белое кристаллическое вещество с температурой плавления 196-198°C, растворимое в этаноле, воде, ДМСО, не растворимое в ацетоне, гексане, диэтиловом эфире. В спектре ЯМР 1H (Mercury - 300 МГц) в ДМСО, внутренний стандарт - TMS) соединения (I) имеются: триплет трех протонов метальной группы бутильного радикала при гетероатоме азота пирролидинового цикла в области 0,87-0,92 м.д., мультиплет двух протонов метиленовой группы бутильного радикала при гетероатоме азота пирролидинового цикла в области 1,28-1,39 м.д., мультиплет двух протонов метиленовой группы бутильного радикала при гетероатоме азота пирролидинового цикла в области 1,55-1,68 м.д., мультиплет двух протонов метиленовой группы пирролидинового цикла при 1,90-2,18 м.д., мультиплет двух протонов метиленовой группы пирролидинового цикла при 2,55-2,70 м.д., мультиплет двух протонов метиленовой группы пирролидинового цикла при 3,15-3,30 м.д., мультиплет двух протонов метиленовой группы бутильного радикала при гетероатоме азота пирролидинового цикла в области 3,63-3,75 м.д., триплет одного протона СН-группы пирролидинового цикла при 4,44-4,51 м.д., мультиплет четырех протонов ароматического кольца в области 7,23-7,73 м.д., синглет протона -NH-группы при 9,64 м.д., синглет протона хлороводородной кислоты при 10,83 м.д.

Исследование биологической активности

Соединение I исследовали на наличие антиаритмической активности. Опыты проводили на белых нелинейных мышах обоего пола массой 18-24 г.Антиаритмическую активность изучали на модели аритмии, вызванной внутривенным введением 3% раствора хлорида кальция в дозе 280 мг/кг. Заявляемое вещество и препараты сравнения вводили за 2 мин до воспроизведения аритмии. Эффект оценивали по способности предупреждать смертельные нарушения сердечного ритма [Горбунова В.В., Горбунов Н.П. Фармакол. токсикол., № 3, С.48-50 (1983)].

Острую токсичность при внутривенном введении определяли на белых нелинейных мышах массой 18-24 г. Исследуемое вещество и препараты сравнения вводили в хвостовую вену в виде водного раствора из расчета 0,1 мл на 10 г массы животного в возрастающих дозах. Результаты обрабатывали по Прозоровскому с вычислением средней смертельной дозы (ЛД 50) при P2'-броманилид n-бутилпирролидин-2-карбоновой кислоты гидрохлорид,   проявляющий антиаритмическую активность, патент № 2504539 0,05 [Прозоровский В.В., Прозоровская М.П., Демченко В.М. Фармакол. токсикол., Т41, № 4, С.497-502, 1978.].

Результаты исследования острой токсичности, антиаритмической активности, антиаритмический индекс заявляемого соединения и препаратов сравнения представлены в таблице.

Как видно из таблицы, заявляемое соединение формулы (I) в 1,1; 4,9 и 3,1 раза является менее токсичным в сравнении с лидокаином, бупивакаином и ропивакаином, соответственно. При этом вещество формулы (I) проявляет высокую антиаритмическую активность в дозе (ЭД50) в 2,4; 1,1 и 1,1 раза меньшей, чем лидокаин, бупивакаин и ропивакаин, соответственно. Заявляемое соединение (I) имеет большую широту терапевтического действия (антиаритмический индекс) по сравнению с лидокаином, бупивакаином и ропивакаином в 2,7; 5,4 и 3,6 раза, соответственно и, поэтому, более безопасно при практическом применении.

Антиаритмическая активность и острая токсичность соединения I, лидокаина, бупивакаина и ропивакаина.
Соединение ЛД50 в/в, мг/кгЭД50 , мг/кгАнтиаритмический индекс, ЛД 50/ЭД50
Лидокаин 39,3 (34,2-44,7) 7,7 (5,9-9,4)5,1
Ропивакаин14,1 (12,0-17,0) 3,7 (2,6-5,0)3,8
Бупивакаин8,9 (7,5-10,6) 3,5 (3,1-4,0)2,5
I43,5 (32,0-60,0) 3,2 (2,8-3,8)13,6

Таким образом, 22'-броманилид n-бутилпирролидин-2-карбоновой кислоты гидрохлорид,   проявляющий антиаритмическую активность, патент № 2504539 -броманилид N-бутилпирролидин-2-карбоновой кислоты гидрохлорид проявляет более выраженное антиаритмическое действие при меньшей токсичности, чем лидокаин, бупивакаин и ропивакаин. Вещество формулы (I) имеет большую широту терапевтического действия по сравнению с лидокаином, бупивакаином и ропивакаином и, поэтому более безопасно при практическом применении.

Следовательно, заявляемое соединение (I) может найти применение в медицине в качестве антиаритмического лекарственного средства.

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

2'-Броманилид N-бутилпирролидин-2-карбоновой кислоты гидрохлорид,

2'-броманилид n-бутилпирролидин-2-карбоновой кислоты гидрохлорид,   проявляющий антиаритмическую активность, патент № 2504539

проявляющий антиаритмическую активность.


Скачать патент РФ Официальная публикация
патента РФ № 2504539

patent-2504539.pdf
Патентный поиск по классам МПК-8:

Класс C07D207/16 атомы углерода, связанные тремя связями с гетероатомами (из которых одна может быть с галогеном), например с эфирными или нитрильными группами

Патенты РФ в классе C07D207/16:
замещенные аминоинданы и их аналоги, и их применение в фармацевтике -  патент 2522586 (20.07.2014)
замещенные пирролидин-2-карбоксамиды -  патент 2506257 (10.02.2014)
модифицированные миметики лизина -  патент 2494095 (27.09.2013)
полифункциональные аминокислотные производные фуллерена c60 -  патент 2462473 (27.09.2012)
новые ингибиторы дипептидилпептидазы iv, способы их получения и содержащие их фармацевтические композиции -  патент 2443687 (27.02.2012)
соединения и способы ингибирования взаимодействия белков bcl с компонентами связывания -  патент 2424230 (20.07.2011)
синтез ингибиторов ренина с использованием реакции циклоприсоединения -  патент 2423348 (10.07.2011)
способ получения ингибиторов ренина -  патент 2418785 (20.05.2011)
способ получения производных этилендиамина, имеющих галогенированную карбаматную группу и ацильную группу, и промежуточных веществ для получения производных -  патент 2404963 (27.11.2010)
производные тетралина и индана и их применения -  патент 2396255 (10.08.2010)

Класс A61P9/06 средства против аритмии

Патенты РФ в классе A61P9/06:
адгезивный пластырь, содержащий бисопролол -  патент 2526194 (20.08.2014)
средство для лечения аритмии сердца -  патент 2513580 (20.04.2014)
способ повышения биоцидного и лечебного действия крема-суспензии с линкоспектином -  патент 2505285 (27.01.2014)
синтетический антиген, обладающий способностью связывать аутоантитела к мускариновому м2-рецептору -  патент 2502743 (27.12.2013)
замещенные n-[2-(1-адамантиламино)-2-оксоэтил]-n-(аминоалкил)амиды нитробензойных кислот -  патент 2500666 (10.12.2013)
фармацевтическая комбинация для профилактики и лечения хронических нарушений вегетативной регуляции ритма сердца и способ профилактики и лечения с помощью фармацевтической комбинации -  патент 2493836 (27.09.2013)
лекарственное средство с антиаритмическим и антифибрилляторным действием -  патент 2477144 (10.03.2013)
способ профилактики нарушений ритма сердца при кардиохирургических операциях -  патент 2467754 (27.11.2012)
фармацевтическая композиция для регуляции калиевых каналов в клетке сердечной мышцы, способ ее получения и ее применения -  патент 2463070 (10.10.2012)
способ прогнозирования развития жизнеопасных желудочковых аритмий у пациентов без структурных изменений сердца -  патент 2456019 (20.07.2012)


Наверх