ПАТЕНТНЫЙ ПОИСК В РФ
НОВЫЕ ПАТЕНТЫ, ЗАЯВКИ НА ПАТЕНТ
БИБЛИОТЕКА ПАТЕНТОВ НА ИЗОБРЕТЕНИЯ

фармацевтический состав для лечения заболеваний, связанных с эндотелиальной дисфункцией

Классы МПК:A61K31/44  не конденсированные пиридины; их гидрированные производные их
A61K31/7076  содержащие пурины, например аденозин, адениловая кислота
A61K9/08 растворы
A61K9/19 лиофилизированные
A61K9/20 пилюли, таблетки или лепешки
A61K9/48 препараты в капсулах, например из желатина, шоколада
A61P39/06 поглотители свободных радикалов или антиоксиданты
A61P3/00 Лекарственные средства для лечения нарушения обмена веществ
A61P25/00 Лекарственные средства для лечения нервной системы
Автор(ы):, ,
Патентообладатель(и):Сукоян Галина Викторовна (RU),
Лукьянова Людмила Дмитриевна (RU),
Арсеенков Виктор Викторович (RU)
Приоритеты:
подача заявки:
2012-05-23
публикация патента:

Настоящее изобретение относится к медицине. Фармацевтический состав для лечения заболеваний, связанных с эндотелиальной дисфункцией, содержит в качестве активного ингредиента производное метилпиридина или его фармацевтически приемлемую соль - 1,0-6,0 мас.%; пурин - 10,0-80,0 мас.% и вспомогательные вещества - остальное. В качестве активного вещества используют соединения из группы: 3-(N,N-диметилкарбамоилокси)-2-этил-6-метилпиридина сукцинат, 3-метилпиридина сукцинат, 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина гидрохлорид, 6-трихлорметил-2-хлорпиридин (нитрапирин), 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинат. В качестве пурина состав содержит инозин, аденозин, гипоксантин. Фармацевтический состав может быть выполнен в виде инъекций, лиофилизата, твердых капсул, таблеток, суппозиторий. Состав по изобретению обеспечивает создание стабильной лекарственной формы, которая по фармакодинамической активности на эндотелиальную дисфункцию и токсикологическим свойствам значительно превосходит существующие аналоги. 3 з.п. ф-лы, 4 табл., 9 пр.

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к медицине, конкретно к созданию средств нового поколения на основе открытых или синтезированных химических молекул с биологической и фармакологической активностью, используемых в качестве средств этиотропной, патогенетической и симптоматической терапии.

Сердечно-сосудистые и цереброваскулярные заболевания часто основаны на многочисленных "порочных кругах", являются аутокаталитическими и обусловливают развитие клинических проявлений развития системного воспаления и эндотоксикоза у больных. И хотя точный механизм и последовательность событий в формировании нарушений функции органов до сих пор не определен, развитие гипоксически/ишемических процессов, повышение иммуновоспалительной активности и вторичного воспаления играет важную роль в развитие универсального механизма патогенеза атеросклероза, артериальной гипертонии, сахарного диабета и др. эндотелиальной дисфункции. Барьерная роль эндотелия сосудов как активного органа определяет его главную роль в организме человека: поддержание гомеостаза путем регуляции равновесного состояния противоположных процессов - а) тонуса сосудов (вазодилатация/вазоконстрикция); б) анатомического строения сосудов (синтез/ингибирование факторов пролиферации); в) гемостаза (синтез и ингибирование факторов фибринолиза и агрегации тромбоцитов); г) местного воспаления (выработка про- и противовоспалительных факторов).

Необходимо заметить, что каждая из четырех функций эндотелия, определяющая тромбогенность сосудистой стенки, воспалительные изменения, вазореактивность и стабильность атеросклеротической бляшки, напрямую или косвенно связана с развитием, прогрессированием атеросклероза, артериальной гипертензии и ее осложнений [8-10]. Таким образом, деремоделирование эндотелия, включающее в себя восстанолвения его структурных и функциональных изменений и гомеостаза синтезируемых в нем биологически активных веществ, под воздействием фармакологических средств играет важнейшую роль в целенаправленной (таргетной) терапии сердечно-сосудистых заболеваний, цереброваскулярных и многих других заболеваниях гипоксически/ишемически-реперфузионного генеза. Развивается концепция об эндотелии как о мишени для профилактики и лечения патологических процессов, приводящих или реализующих сердечно-сосудистые и цереброваскулярные заболевания.. Более того представление об атеросклерозе, как о своеобразном макрофаг-зависимом гранулематозном воспалении с нарушениями липидного обмена и повышенным в далеко-зашедших стадиях, тромбообразованием позволяет выделить "атерогенные" мишени/эффекты эндотоксина, включают повреждение эндотелия, индукцию формирования пенистых и пенисто-подобных клеток из макрофагов, тромбогенные эффекты и пр. Тканевая дизоксия служит базой для формирования аномального механизма экстракции кислорода периферическими тканями. Происходит это за счет недостаточной десатурации поступающего в капилляры гемоглобина. При этом системный выброс цитокинов, катехоламинов, ангиотензина II, простагландинов - способствует формированию тканевого шунта со снижением перфузии. Адаптативное высвобождение эндотелина-1 эндотелием на начальной стадии развития эндотелиальной дисфункции является триггером высвобождения пуриновых нуклеотидов, которые через взаимодействие с пуриновыми A1, A2 и A3 рецепторами, оказывают экзогенный защитный эффект. Однако увеличение длительности ишемии ведет к истощению пула пуриновых нуклеотидов и преобладанию вазоконстрикторного эффекта эндотелина-1. особое значение при этом отводится инозину (лиганд аденозиновых рецепторов A3 и А2А), способному оказывать инотропный, вазодилатирующий и противоспалительный эффект [Hasko G, Kuhel DG, Nemeth ZH, et al. Inosine inhibits inflammatory cytokine production by a posttranscriptional mechanism and protects against endotoxin-induved shock. J Immunol 2000, 164:1013-1019.]. Оказалось, что пурины, в частности, инозин, но не аденозин, ингибируют гиперактивацию поли-АДФ-рибозы полимеразы в ядре, и таким образом, регулируют процессы клеточной гибели, выраженность процессов ишемически-реперфузионных поражений, поражения эндотелия [Veres G., Radovits Т., SeresL. Effects of inosine on reperfusion injury after cardiopulmonary bypass. J. Cardiothoracic Surgery. 2010, 5:106-112.]. Другим регулятором метаболических процессов является система, связанная с G-белок сопряженным рецептором, в частности с подтипом GPR91, который является структурным гомологом P2Y1 пуринергических рецепторов, модулируемых сукцинатом [Не W, Miao FJ, Lin DC, Schwandner RT, Wang Z, Gao J, Chen JL, Tian H, Ling L. Citric acid cycle intermediates as ligands for orphan G-protein-coupled receptors. Nature. 2004;429:188-93]. Это позволило предположить, возможный синергизм в действие сукцинат-содержащих препаратов и инозина в деремоделировании эндотелия при различных поражениях сосудов. Кроме того, основываясь на данных об активном иммуномодулирующем действии инозина (стимулирует активность иммунокомпенентных клеток (моноцитов, макрофагов и NK-клеток) появилась возможность усиления противоспалительного эффекта сукцинатсодержащих производных метилпиридинов.

Из анализа приведенных выше информационных материалов закономерно формулируется цель настоящего изобретения, а именно: создание безопасных (повышение широты терапевтического действия), лекарственных средств на основе сукцинат содержащих производных метилпиридинов, в том числе фармацевтически приемлемых солей, для лечения заболеваний связанных с эндотелиальной дисфункцией, напряженности иммунной системы и снижением собственных детоксицирующих свойств.

Согласно изобретению предлагается способ воздействия на инфекционные агенты (в том числе внутриклеточно локализованные) и/или стимуляции Т-клеточного и гуморального противоинфекционного иммунитета наряду с обеспечением цитопротекторных и антигипоксических эффектов, заключающийся во введении в организм млекопитающих эффективного количества сукцинат-содержащих производных метилпиридина с нуклеотидами пуриновой природы.

В медицине известна субстанция, обладающая антигипоксической активностью, используется 3-(N,N-диметилкарбамоилокси)-2-этил-6-метилпиридина сукцинат (патент РФ 2995350 - прототип). Данные экспериментов показывают, что в условиях острой гипобарической гипоксии (ОГБГ) заявляемое соединение проявляет свойства сильного антигипоксанта, увеличивающего продолжительность жизни животных на высоте 11000 м в 2-9раза для низкоустойчивых (НУ) животных и в 2-4 раза для высокоустойчивых (ВУ) крыс. Максимальное антигипоксическое действие заявляемое соединение оказывает в дозе 40 мг/кг, с увеличением дозы эффективность антигипоксического действия снижается. Заявляемое соединение в 2-4 раза превосходит по антигипоксической активности препарат гамма оксимасляная кислота (ГОМК), используемый в дозе в 7 раз более высокой, чем эффективная доза для заявляемого соединения. Кроме того, антигипоксическое действие заявляемого соединения проявляется как на НУ, так и на ВУ животных в отличие от эталонного антигипоксанта ГОМК, который в условиях ОГБГ увеличивает продолжительность жизни только НУ крыс.Структурный аналог заявляемого соединения мексидол в аналогичных экспериментальных условиях не проявляет антигипоксических свойств как на НУ, так и на ВУ животных.

Однако, 3-(N,N-диметилкарбамоилокси)-2-этил-6-метилпиридин сукцинат более токсичен, чем мексидол и ГОМК. При внутривенном введение мышам его ЛД50 составляет 97,94 (91,13-105,3) мг/кг для самок и 109,0 (97,0-121,0) для самцов. При внутрибрюшинном введении ЛД50 составляет 146,4 (135,0-157,0) мг/кг - для самок и 159,7 (149,2-169,5) мг/кг для самцов. При пероралыюм введении для самок ЛД50 составляет 189,7 (161,0-224,0) мг/кг и для самцов - 197,7 (190,2-204,5) мг/кг, а при введении крысам: внутрибрюшинно - ЛД50 составляет 146,8 (124,2-173,5) мг/кг, перорально - для самок ЛД5о составляет 181,7 (154,6-213,5) мг/кг и для самцов 189,5 (168,1-213,7) мг/кг.

Уровень техники.

Описаны производные изоксазола следующей общей формулы I, где R1 представляет атом водорода; атом галоида; алкильную группу; алкоксигруппу; гидроксильную группу; алкилтиогруппу; аминогруппу; алкиламиногруппу; алканоилоксигруппу; алкоксикарбонильную группу; карбоксигруппу; карбамоильную группу; нитрогруппу; или цианогруппу, как соединения обладающие ингибирующей моноаминоксидазу активностью и противоспалительной активностью (патент РФ 2140414).

Известно изобретение, представляющее собой соли 1,3-диалкил-4,5-бис(необязательно N-замещенный карбамоил)имидазолия, которое используется для стимуляции процессов заживления и ослабления воспаления (патент РФ № ЕАПО / Евразийский сервер публикаций / Патент № 008173).

На моделях циклофосфамидной иммунодепрессии и липополисахаридного иммунного стресса были изучены психоиммуномодулирующие свойства нового производного фенотропила - сукцината фенотропила - при внутрибрюшинном введении различным курсом (от однократного до 7-ми дневного) в разных дозах (25 мг/кг, 50 мг/кг и 100 мг/кг). Установлено, что изучаемое вещество проявляет способность устранять нарушения со стороны различных звеньев иммунной системы [Тюренков И.Н., Магомедов М.М., Теплый Д.Л., и соавт. Медицинская иммунология, 2011. - N 1. - C.55-60].

Согласно изобретению предлагается способ воздействия на инфекционные агенты (в том числе внутриклеточно локализованные) и/или стимуляции Т-клеточного и гуморального противоинфекционного иммунитета наряду с обеспечением цитопротекторных и антигипоксических эффектов, заключающийся во введении в организм млекопитающих эффективного количества сукцинат содержащих производных 6-метилпиридина с нуклеотидами пуриновой природы.

В медицине известна субстанция, обладающая антигипоксической активностью, используется 3-(N,N-диметилкарбамоилокси)-2-этил-6-метилпиридина сукцинат (патент РФ 2995350 - прототип). Данные экспериментов показывают, что в условиях острой гипобарической гипоксии (ОГБГ) заявляемое соединение проявляет свойства сильного антигипоксанта, увеличивающего продолжительность жизни животных на высоте 11000 м в 2-9раза для низкоустойчивых (НУ) животных и в 2-4 раза для высокоустойчивых (ВУ) крыс.Максимальное антигипоксическое действие заявляемое соединение оказывает в дозе 40 мг/кг, с увеличением дозы эффективность антигипоксического действия снижается. Заявляемое соединение в 2-4 раза превосходит по антигипоксической активности препарат гамма оксимасляная кислота (ГОМК), используемый в дозе в 7 раз более высокой, чем эффективная доза для заявляемого соединения. Кроме того, антигипоксическое действие заявляемого соединения проявляется как на НУ, так и на ВУ животных в отличие от эталонного антигипоксанта ГОМК, который в условиях ОГБГ увеличивает продолжительность жизни только НУ крыс. Структурный аналог заявляемого соединения мексидол в аналогичных экспериментальных условиях не проявляет антигипоксических свойств как на НУ, так и на ВУ животных.

Однако, 3-(N,N-диметилкарбамоилокси)-2-этил-6-метилпиридин сукцинат более токсичен, чем мексидол и ГОМК. При внутривенном введение мышам его ЛД50 составляет 97,94 (91,13-105,3) мг/кг для самок и 109,0 (97,0-121,0) для самцов. При внутрибрюшинном введении ЛД50 составляет 146,4 (135,0-157,0) мг/кг - для самок и 159,7 (149,2-169,5) мг/кг для самцов. При пероральном введении для самок ЛД50 составляет 189,7 (161,0-224,0) мг/кг и для самцов - 197,7 (190,2-204,5) мг/кг, а при введении крысам: внутрибрюшинно - ЛД50 составляет 146,8 (124,2-173,5) мг/кг, перорально - для самок ЛД50 составляет 181,7 (154,6-213,5) мг/кг и для самцов 189,5 (168,1-213,7) мг/кг.

Показан механизм иммуномодулирующего действия инозина до конца не выяснен, но исходя из последних данных литературы, можно предположить, что этот препарат является специфически активным иммуномодулятором, стимулируют активность иммунокомпенентных клеток (моноцитов, макрофагов и NK-клеток) путем усиления их хемотаксиса и фагоцитоза, процессинга и презентации антигена, продукции интерферонов и интерлейкинов. Инозин относится к нетоксичным и безопасным продуктам пуринового ряда. Инозин является метаболическим активатором, поддерживающим способность мышечных клеток к сокращению и эритроцитов - к связыванию с кислородом, а также активность кровотока в коронарных сосудах. Известны свойства инозина стимулировать синтез нуклеотидов, усиливать активность некоторых энзимов цикла Кребса и уменьшать агрегационную способность тромбоцитов. Инозин ингибирует продукцию радикалов супероксида стимулированными нейтрофилами. В отличие от аденозина инозин химически более стоек, поэтому широко применяется в кардиологической практике в форме препаратов рибоксин и инозин-F. Благодаря указанным свойствам инозин можно использовать для лечения и профилактики острых и хронических вирусных инфекций, для ослабления повреждающего действия на организм радио- и химиотерапии. Согласно изобретению предлагается способ воздействия на инфекционные агенты (в том числе внутриклеточно локализованные) и/или стимуляции Т-клеточного и гуморального противоинфекционного иммунитета наряду с обеспечением цитопротекторных и антигипоксических эффектов, заключающийся во введении в организм млекопитающих эффективного количества сукцинат содержащих производных метилпиридина с нуклеотидами пуриновой природы.

Раскрытие изобретения.

Использование изобретения впервые позволит получить следующий технический результат: создать безопасную стабильную лекарственную форму сукцинат-содержащего производного метилпиридина, которая по фармакодинамической активности на эндотелиальную дисфункцию и токсикологическим свойствам значительно превосходит существующие аналоги (сравнение с прототипом 3-(N,N-диметилкарбамоилокси)-2-этил-6-метилпиридин сукцинат). Впервые предлагается использовать инозин в качестве модулятора фармакологической активности биологически активных соединений, в частности производных метилпиридинов и их фармацевтически приемлемых солей, для повышения терапевтической эффективности и стабилизации состава химических молекул с известным биологическим действием и фармакологической активностью. В настоящее время создание новых высокоэффективных и безопасных лекарственных средств антигипоксического и цитопротекторного действия, которые могут применяться при лечении различных заболеваний в остром и подостром периодах для лечения эндотелиальной дисфункции имеет большое значение.

Заявленный фармацевтический состав имеет токсичность ниже, чем у производных метилпиридинов в отдельности. При этом заявленный фармацевтический состав позволяет достигать быстрой положительной динамики и обратное развитие эндотелиальной дисфункции и тем самым существенно снизить риск развития осложнений при острых ишемических поражениях мозга, миокарда, после хирургических операций, и цереброваскулярной недостаточности при различных заболеваниях, уменьшить дозировку и повысить эффективность применения сукцинат-содержащих производных метилпиридинов и их фармацевтически приемлемых солей, повысить защитные системы организма, купировать или способствовать удалению из организма медиаторов, которые вызывают осложнения или даже приводят к развитию полиорганной недостаточности.

Полученный терапевтический эффект является стойким, поскольку достигается путем одновременного сбалансированного воздействия на различные звенья и собственных защитных сил и детоксицирующих систем организма. Терапевтический эффект разработанного средства достигается в результате купирования сложного каскада субклеточно-молекулярных сдвигов, восстановления равновесия между интимными механизмами регуляции гомеостаза организма при различных заболеваниях.

Осуществление изобретения

Сущность изобретения состоит в создании фармацевтического состава, содержащего производное метилпиридина или его фармацевтически приемлемую соль - 1,0-6,0; пурин - 10,0-80,0 и вспомогательные вещества до получения стабильной формы -остальное. В качестве вспомогательных веществ в зависимости от лекарственной формы используются соединения, рекомендуемые к применению в качестве вспомогательных веществ Государственной Фармакопеи XI изд РФ, Европейской и Британскими Фармакопеями, содержание которых и способ введения в лекарственную форму описаны в пособиях «Вспомогательные вещества в технологии лекарственных форм». Большаков В.Н. 1991; Тихонов А.И. «Технология лекарств». 2002.

Фармацевтический состав характеризуется тем, что он дополнительно содержит фармацевтически приемлемый носитель.

Фармацевтический состав характеризуется тем, что он выполнено в виде инъекционной лекарственной формы.

Фармацевтический состав характеризуется тем, что он находится в форме лиофилизата.

Фармацевтический состав характеризуется тем, что он выполнено в виде твердой лекарственной формы.

Фармацевтический состав характеризуется тем, что он выполнено в виде твердой капсулы.

Фармацевтический состав характеризуется тем, что он выполнено в виде суппозитория.

Использованные в формуле количественные соотношения компонентов, включенных в фармацевтический состав, отражают результат экспериментальных наблюдений, которые продемонстрировали, что выход за пределы представленных концентраций снижают синергическое действие ингредиентов и, как следствие, терапевтическую эффективность препарата.

Новый состав предлагается к выпуску в стеклянных или пластиковых флаконах или ампулах, содержащих прозрачную жидкость или лиофилизированный порошок белого цвета (в последнем случае возможна комплектация растворителем), или в виде кишечнорастворимых и подъязычных таблеток белого цвета, а также суппозиториев, при следующем составе компонентов на 1 флакон-ампулу или таблетку или суппозиторий.

Пример 1. В соответствие с технологическим процессом смеситель засыпают ингредиенты состава в следующих соотношениях из расчета на 100 мг, мг:

Сукцинат, содержащее производное метилпиридина - 5 мг,

инозин - 60 мг,

вспомогательные вещества, разрешенные к применению в фармпромышленности ссылка - 35 мг

затем тщательно перемешивают.

Пример 2. В смеситель засыпают ингредиенты лекарственного средства в следующих соотношениях, мг:

3-окси-6-метил-2-этилпиридина сукцинат - 5 мг,

инозин - 80 мг,

вспомогательные вещества - 15 мг

затем тщательно перемешивают.

Пример 3. В смеситель засыпают ингредиенты согласно технологической процедуре состава в следующих соотношениях, мг:

3-окси-6-метил-гидроксипиридина гидрохлорид - 2 мг,

инозин - 80,

вспомогательные вещества - остальное,

затем тщательно перемешивают.

Пример 4. В смеситель засыпают ингредиенты лекарственного средства в следующих соотношениях, мг:

3-(N,N-диметилкарбамоилокси)-2-этил-6-метилпиридина сукцинат - 4 мг,

инозин - 80 мг,

вспомогательные вещества - 16 мг

Для приготовления инъекционной формы ингредиенты смешивают в необходимых соотношениях ингредиенты, смесь разводят в предварительно очищенной воде, используемой в фармацевтической промышленности, добавляют вспомогательные вещества, пропускают через миллипоровые фильтры диаметром 22 мкм и далее разливают в ампулы или флаконы и проверяют на герметичность и стерильность. Возможен вариант лиофилизированной инъекционной формы (более стабильной), в этом случае препарат, разлитый в ампулы или флаконы, высушивают в специальных лиофильных сушках при низких температурах [Азаренко Ю.Н. «Жидкие лекарственные формы». 2000; Милованова Л.Н. и др. «Технология изготовления лекарственных форм». 2002].

Для приготовления лекарственного средства в виде твердой дозированной лекарственной формы, в частности кишечнорастворимых таблеток, приготовленную смесь прессуют в таблетки и покрывают желудочно-резистентной оболочкой (кишечнорастворимые таблетки), или прессованием гранул и частиц, предварительно покрытых желудочно-резистентной оболочкой или прессованием лекарственных веществ в смеси с желудочно-резистентным наполнителем (дурулы). При изготовлении таблеток для использования в полости рта делают непокрытые таблетки, полученные по специальной технологии с целью высвобождения лекарственного вещества или веществ в полости рта и обеспечения местного или общерезорбтивного действия (таблетки защечные, сублингвальные и др.). Возможно изготовление таблетированных форм с модифицированным высвобождением покрытые или непокрытые таблетки, содержащие специальные вспомогательные вещества или полученные по особой технологии, что позволяет программировать скорость или место высвобождения лекарственного вещества.

В технологии изготовления используют вспомогательные вещества, разрешенные Фармакопеей СССР XI издания, предпочтительнее использовать технологии предварительного гранулирования ингридиентов (влажного гранулирования) при изготовлении лекарственной формы. При приготовлении лекарственного средства в форме суппозиториев (твердая дозированная лекарственная форма, состоящая из основы и лекарственных веществ, расплавляющаяся (растворяющаяся, распадающаяся) при температуре тела) используются основы, предусмотренные Фармакопеей СССР XI издания. Технологический процесс осуществляют в асептических условиях с выполнением контрольных исследований качества готовой лекарственной формы. Предлагаемое средство независимо от формы выпуска обладает высокой стабильностью [Тихонов А.И. «Технология лекарств». 2002].

Пример 5. Поражение эндотелия исследовали при артериальной гипертензии у нормотензивных крыс. Артериальную гипертензию воспроизводили путем операции под наркозом. Вскрывали брюшную полость, обнажали участок аорты с отходящими от нее артериями почек и накладывали титановое спиралевидное кольцо, суживающее просвет аорты на 2/3 диаметра. Артериальное давление измеряли путем использования датчика с резиновой манжеткой на хвосте животного. Сигнал от датчика регистрировали на мингографе ЕМТ-118. животных подвергали эвтаназии на 15, 20 и 35 сутки после операции.

Таблица 1
Динамика изменения содержания эндотелина-1 и эндотелиального сосудистого фактора роста при артериальной гипертензии под воздействием различных средств
СоединениеКонтроль (интактное животное)Артериальная гипертензия
контроль+ Инозин+ 3-(N,N-диметилкарбамоилокси)-2-этил-6-метилпиридина сукцинат, 6 мгФармацевтический состав (3-(N,N-диметилкарбамоилокси)-2-этил-6-метилпиридина сукцинат - 6 мг, инозин - 80 мг)
Эндотелий-1, пкг/мг0,4±0,1 3,9±0,1*2,8±0,1* 3,0±0,2*1,7±0,1#
СЭФР, пкг/мл54±4 30±5*50±4# 45±4#68±4#
Фактор некроза опухоли - фармацевтический состав для лечения заболеваний, связанных с   эндотелиальной дисфункцией, патент № 2504375 (ФНО-фармацевтический состав для лечения заболеваний, связанных с   эндотелиальной дисфункцией, патент № 2504375 ), пкг/мл6,1±0,2 12,1±0,2*9,2±0,3*# 10,4±0,5*#6,5±0,2*#
Примечание: сравнение с контролем (интактные животные) - *, с контролем (артериальная гипертензия) -#, - достоверность различий средних, Р<0,01

Таблица 1а
Динамика изменения содержания эндотелина-1 и эндотелиального сосудистого фактора роста при артериальной гипертензии под воздействием различных средств в различных дозах (продолжение).
Соединение Контроль (интактное животное) Артериальная гипертензия
+ 2-метил 6-этилпиридин, 1,0 мг+2-метил 6-этилпиридин, 1,0 мг + инозин 40 мг+3-(N,N-диметилкарбамоилокси)-2-этил-6-метилпиридина сукцинат, 2,0 мгФармацевтический состав (3-(N,N-диметилкарбамоилокси)-2-этил-6-метилпиридина сукцинат - 2 мг, инозин - 40 мг)
Эндотелин-1, пкг/мг0,4±0,1 2,9±0,2*1,3±0,2* 2,0±0,3*1,5±0,1#
СЭФР, пкг/мл54±4 33±3*44±3# 49±4#66±2#
Фактор некроза опухоли - фармацевтический состав для лечения заболеваний, связанных с   эндотелиальной дисфункцией, патент № 2504375 (ФНО-фармацевтический состав для лечения заболеваний, связанных с   эндотелиальной дисфункцией, патент № 2504375 ), пкг/мл6,1±0,2 8,9±0,1*6,9±0,3*# 7,1±0,4*#5,8±0,3#

Как показали исследования фармацевтическая композиция 3-(N,N-диметилкарбамоилокси)-2-этил-6-метилпиридина сукцината и пурина - инозина, позволяет достигать стойкого снижения уровня эндотелина-1 в крови и повышать активность эндотелиального фактора роста. Описанные положительные изменения факторов состояния эндотелия тесно связаны со снижением маркера воспалительного ответа, провоспалительного цитокина - фактор некроза опухоли - фармацевтический состав для лечения заболеваний, связанных с   эндотелиальной дисфункцией, патент № 2504375 (ФНО-фармацевтический состав для лечения заболеваний, связанных с   эндотелиальной дисфункцией, патент № 2504375 ). Положительный терапевтический эффект комбинации значительно превосходит эффект как оптимальной дозы инозина (пурина), так и только 3-(N,N-диметилкарбамоилокси)-2-этил-6-метилпиридина сукцината. Полученные данные подтверждают прямое действие разработанного средства на функциональную активность эндотелия.

Пример 6. Поражение эндотелия исследовали на экспериментальной модели сахарного диабета II типа у крыс-самцов (масса 200-250 г), воспроизведенном введением стрептозотоцина (50 мг/кг веса внутрибрюшинно однократно в 1 мл 0,9% раствора NaCl). После введения стрептозотоцина на 10-ые сутки животным 1-й опытной группы вводили состав, приготовленный в соответствие с примером 2, 2-й опытной группы вводили состав, приготовленный в соответствие с примером 3, 3-ей опытной группы вводили состав, приготовленный в соответствие с примером 4, внутримышечно (растворенные в 1 мл 0,9% раствора NaCl на 1 животное) ежедневно в течение 10 сут. Крысы 1-ой контрольной группы после введения стрептозотоцина по аналогичной схеме получали инъекции 0,9% раствора NaCl, 2-ой контрольной группы - вводили 3-окси-6-метил-2-этилпиридина сукцинат - 5 мг (растворенный в 1 мл 0,9% раствора NaCl на 1 животное), 3-ей контрольной группы - 3-окси-6-метил-гидроксипиридина гидрохлорид - 2 мг (растворенный в 1 мл 0,9% раствора NaCl на 1 животное). Группой сравнения служили пркатически здоровые интактные животные. Каждая группа состояла из 20 животных. Определение глюкозы крови проводили натощак (корм убирали за 14 час) на 10 и 30-е сут после введения стрептозотоцина. Исследование влияния фармацевтического состава на уровень глюкозы натощак, инсулина, содержание эндотелина 1 и СЭФР проводили на 10-ые и 30-е сутки после введения стрептозотоцина.

Таблица 2
Динамика изменения содержания эндотелина-1 и сосудистого эндотелиального фактора роста при стрептозотоциновом сахарном диабете под воздействием различных средств
СоединениеПоказатели
Глюкоза, моль/л Инсулин, мкМЕ/млЭндотелии-1, пкг/мг СЭФР, пкг/мл
Интактные4,2±0,4 24,0±2,51,2±0,2 54±4
Контрольная группа 18,5±0,5* 5,0±0,8*3,5±0,4 62±4
10,2±0,5* 2,3±0,3*6,8±0,8* 25±8*
Контрольная группа 28,9±0,4* 5,3±0,5*3,2±0,3 64±5
9,6±0,5*5,3±0,3* 5,6±0,5*35±7*
Контрольная группа 3 8,6±0,4*5,0±0,3* 3,4±0,469±3
9,1±0,2*6,2±0,3*# 5,4±0,2*#39±2*#
Опытная группа 1 9,1±0,4*4,2±0,3*# 4,3±0,5*#65±4*#
7,1±0,4*#7,8±0,4*# 3,3±0,3*#66±5*#
Опытная группа 2 9,1±0,4*4,2±0,3*# 4,3±0,5*#68±4*#
6,6±0,4* 12,0±0,9*3,0±0,2 72±4*#
Опытная группа 39,0±0,4* 4,1±0,3*#3,9±0,5*# 65±5*#
9,1±0,4* 4,2±0,3*#2,3±0,5*# 78±4*#
Примечание: в первой строке каждой группы приводятся показатели на 10 сутки после введение стрептозотоцина (до лечения), во второй на 30-ые сутки после введения стрептозотоцина и 20-ти дневного курса лечения. Сравнение с контролем (интактные животные) - *, с контролем (сахарный диабет без лечения, контрольная группа 1) -#, - достоверность различий средних, Р<0,01

Как показали исследования фармацевтические композиции на основе производных метилпиридина или его фармацевтически приемлемых солей и пурина, позволяет достигать стойкого снижения уровня эндотелина-1 в крови и повышать активность эндотелиального фактора роста и по всем показателям превосходят действие производных метилпиридина в отдельности. Полученные данные подтверждают прямое действие разработанного лекарственного средства на функциональную активность эндотелия.

Пример 7. Изучение действия разработанного фармацевтического состава проводили на модели экспериментального атеросклероза у кроликов в соответствии с требованиями Фармакологического комитета МЗ РФ [Методические рекомендации по экспериментальному доклиническому изучению новых фармакологических веществ. М., 2000: 224-227]. Моделирование алиментарного атеросклероза у кроликов сопровождалось созданием мощной дислипидемии в крови и значительным накоплением липидов в органах: печени, надпочечниках и аорте. Так, уровень общего холестрина (ХС) вырос в 40 раз, триглицеридов - в 15 раз, при этом в 3,6 раза снижалась концентрация ХС антиатерогенных липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) в сыворотке крови по сравнению с интактными животными. В аортах контрольных кроликов произошло многократное увеличение ХС и степени поражения аорты, что при визуальной оценке и анализе с помощью морфометрического исследования выражалось в значительном количестве атеросклеротических поражений как многослойного, так и диффузного характера.

В условиях развившейся дислипидемии и атеросклерза введение фармацевтического состава, полученного в соответствие с примером 3 способствовало улучшению липидного профиля крови (ХС сыворотки крови снизился в 1,5 раза, а показатель величины ХС ЛПВП повысился в 2 раза). Содержание эндотелина 1 в гомогенатах аорты снизилось с 7,8±1,1 пкг/мл до 3,1±0,5 (р<0,001) на фоне 10-ти дневного внутрибрюшинного введения фармацевтического состава. Тогда как, под влиянием только 3-окси-6-метил-гидроксипиридина гидрохлорид (2 мг, растворенного в 0,9% NaCl), также вводимого внутрибрюшинно в течение 10-ти дней не привело к существенному снижению уровня эндотелина 1 в гомогенатах аорты (7,1±0,6 пкг/мл).

Пример 8. Экспериментальные исследования выполнены на 60 белых беспородных крысах-самках массой 150-180 г. Животные содержались в стандартных условиях вивария по 10 особей в клетке. Рацион крыс состоял из стандартного гранулированного корма, который они получали 1 раз в сутки. За 24 часа до эксперимента кормление животных, находившихся на свободном водном режиме, прекращали. Расчет ЛД50 производился с использованием экспресс метода по В.Б. Прозоровскому [Прозоровский В.Б., Прозоровская М.П., Демченко В.М. Экспресс-метод определения средней эффективности дозы и ее ошибки // Фармакология и токсикология, 1978, - с.497-502]. Объекты исследования вводили в фиксированное, время; суток. В контрольных;

опытах животным вводили физиологический раствор, объем, которого был эквивалентным количеству, вводимому в опытных группах. Исследования проведены при внутрибрюшинном введении препаратов, контрольной группе вводилось плацебо в виде 0,9% раствора NaCl.

Таблица 3
Сравнительная оценка полулетальных доз (мг/кг) водных растворов производных метилпиридинов и их фармацевтически приемлемых солей для различных соединений и фармацевтического состава, определенных на крысах самцах при внутрибрюшинном введении
Соединение или фармацевтический составЛД 50, мг
3-(N,N-диметилкарбамоилокси)-2-этил-6-метилпиридин сукцинат109,5
2-этил-6-метил-3-гидроксипиридинасукцинат 808,7
2-метил-6-этилпиридин 1296
3-(N,N-диметилкарбамоилокси)-2-этил-6-метилпиридин сукцинат+инозин656,9
2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинат+инозин (6 мг+80 мг+вспомогательные вещества до 100 мг)1000,1
3-(N,N-диметилкарбамоилокси)-2-этил-6-метилпиридин сукцинат+аденозин (6 мг+80 мг+вспомогательные вещества до 100 мг)433,4
3-(N,N-диметилкарбамоилокси)-2-этил-6-метилпиридин сукцинат+гипоксантин (6 мг+80 мг+вспомогательные вещества до 100 мг) 500,1
Примечание: Токсичность и класс опасности - соответственно, способность препарата вызывать отравление и степень этой способности. По степени токсичности вещества делятся на 4 класса опасности. Первый: сильнодействующие ядовитые вещества, ЛД50 менее 1 мг препарата на 1 кг массы тела. Второй: высокотоксичные вещества с ЛД50 до 200 мг/кг. Третий: среднетоксичные вещества с ЛД50 от 200 до 1000 мг/кг. Четвертый: малотоксичные вещества с ЛД 50 более 1000 мг/кг.

Таким образом, как следует из таблицы, настоящее изобретение позволяет значительно снизить токсичность 3-(N,N-диметилкарбамоилокси)-2-этил-6-метилпиридин сукцината и тем самым расширить показания к его терапевтическому применению, происходит переход из второго класса опасности в третий класс опасности по токсичности. Это имеет большое значение, поскольку, например, по антигипоксическому эффекту 3-(N,N-диметилкарбамоилокси)-2-этил-6-метилпиридин сукцинат значительно превосходит 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинат, однако уступал ему по терапевтическому диаозону безопасного применения.

Пример 9. Проведено изучение стабильности препаратов методом «ускоренного старения». Образцы препаратов закладывали на хранение при температуре 55°С.

Таблица 4
Результаты анализа старения водных растворов различных производных метилпиридинов и их фармацевтически приемлемых солей для внутривенного и внутримышечного введения методом «ускоренного старения» при 55°С
Лекарственная форма Срок хранения при 55°СЭквивал. срок хранения в усл.ед.Описание ЦветностьПримечание
13-(N,N-диметилкарбамоилокси)-2-этил-6-метилпиридин сукцинат 20 г + натрия хлорида 5 г растворенные в 1 л воды для инъекций461 год ПрозрачнаяБесцветная Кол-во субстанции ниже нижней границы в ампуле
суток 3 годаБесцветная фармацевтический состав для лечения заболеваний, связанных с   эндотелиальной дисфункцией, патент № 2504375
138 фармацевтический состав для лечения заболеваний, связанных с   эндотелиальной дисфункцией, патент № 2504375 фармацевтический состав для лечения заболеваний, связанных с   эндотелиальной дисфункцией, патент № 2504375 фармацевтический состав для лечения заболеваний, связанных с   эндотелиальной дисфункцией, патент № 2504375
276 5 летПрозрачная Бесцветная
фармацевтический состав для лечения заболеваний, связанных с   эндотелиальной дисфункцией, патент № 2504375 фармацевтический состав для лечения заболеваний, связанных с   эндотелиальной дисфункцией, патент № 2504375 Бесцветная фармацевтический состав для лечения заболеваний, связанных с   эндотелиальной дисфункцией, патент № 2504375
2 Лиофилизат 3-(N,N-диметилкарбамоилокси)-2-этил-6-метилпиридин сукцинат + инозин + натрия хлорида (в соотношениях 2:80:18 мас.%) 46 суток1 год Прозрачный после растворения в воде для инъекций. БесцветныйБесцветная Бесцветная Кол-во 3-(HN-диметилкар бамоилокси)-2-этил-6-метилпири-дин сукцината на средней границе нормы, количество инозина - средняя граница нормы в продолжение всего срока
1383 годаПрозрачный после растворения в воде для инъекций. Бесцветный фармацевтический состав для лечения заболеваний, связанных с   эндотелиальной дисфункцией, патент № 2504375
276 5 летПрозрачный после растворения в воде для инъекций. Бесцветныйфармацевтический состав для лечения заболеваний, связанных с   эндотелиальной дисфункцией, патент № 2504375

фармацевтический состав для лечения заболеваний, связанных с   эндотелиальной дисфункцией, патент № 2504375 3-окси-6-метил-2-этилпиридина сукцинат - 60 мг: 100 мл воды для инъекций46 суток 1 годПрозрачная Бесцветная Бесцветная или выдерживает сравнение с эталоном 6бфармацевтический состав для лечения заболеваний, связанных с   эндотелиальной дисфункцией, патент № 2504375
фармацевтический состав для лечения заболеваний, связанных с   эндотелиальной дисфункцией, патент № 2504375 фармацевтический состав для лечения заболеваний, связанных с   эндотелиальной дисфункцией, патент № 2504375 1383 года ПрозрачнаяЖелтовато-зеленая жидкость превышает цветность эталона 6б и 6в фармацевтический состав для лечения заболеваний, связанных с   эндотелиальной дисфункцией, патент № 2504375
фармацевтический состав для лечения заболеваний, связанных с   эндотелиальной дисфункцией, патент № 2504375 Лиофилизат 3-окси-6-метил-2-этилпиридина сукцинат + инозин + вспомогательные вещества (в соотношениях 5:80:15) мас.%)46 суток 1 годПрозрачный после растворения в воде для инъекций Бесцветныйфармацевтический состав для лечения заболеваний, связанных с   эндотелиальной дисфункцией, патент № 2504375 фармацевтический состав для лечения заболеваний, связанных с   эндотелиальной дисфункцией, патент № 2504375
фармацевтический состав для лечения заболеваний, связанных с   эндотелиальной дисфункцией, патент № 2504375 фармацевтический состав для лечения заболеваний, связанных с   эндотелиальной дисфункцией, патент № 2504375 2765 лет Прозрачный после растворения в воде для инъекций Бесцветныйфармацевтический состав для лечения заболеваний, связанных с   эндотелиальной дисфункцией, патент № 2504375 фармацевтический состав для лечения заболеваний, связанных с   эндотелиальной дисфункцией, патент № 2504375

Заявленное изобретение позволяет получить стабильный фармацевтический состав для лечения заболеваний, связанных с эндотелиальной дисфункцией, характеризующийся тем, что в качестве активного ингредиента содержит производное метилпиридина или его фармацевтически приемлемую соль, пурин и вспомогательные вещества, находится в виде стабильной лекарственной формы и по показателям фармакологической эффективности, безвредности и стабильности при хранении значительно превосходит существующие лекарственные средства.

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Фармацевтический состав для лечения заболеваний, связанных с эндотелиальной дисфункцией, характеризующийся тем, что в качестве активного ингредиента содержит производное метилпиридина или его фармацевтически приемлемую соль, пурин и вспомогательные вещества, находится в виде стабильной лекарственной формы при следующем соотношении компонентов, мас.%:

Производное метилпиридина 1,0-6,0
или его фармацевтически приемлемая сольфармацевтический состав для лечения заболеваний, связанных с   эндотелиальной дисфункцией, патент № 2504375
пурин 10,0-80,0
Вспомогательные вещества Остальное

2. Фармацевтический состав по п.1, характеризующийся тем, что в качестве активного вещества содержит соединения из группы: 3-(N,N-диметилкарбомоилокси)-2-этил-6-метилпиридина сукцинат, 3-метилпиридин сукцинат, 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина гидрохлорид, 6-трихлорметил-2-хлорпиридин (нитрапирин), 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинат.

3. Фармацевтический состав по п.1, характеризующийся тем, что в качестве пурина содержит инозин, аденозин, гипоксантин, преимущественно инозин.

4. Фармацевтический состав по п.1, характеризующийся тем, что находится в виде инъекций, лиофилизата, твердых капсул, таблеток, суппозиторий.


Скачать патент РФ Официальная публикация
патента РФ № 2504375

patent-2504375.pdf
Патентный поиск по классам МПК-8:

Класс A61K31/44  не конденсированные пиридины; их гидрированные производные их

Патенты РФ в классе A61K31/44:
глазные капли на основе композиции фармацевтически приемлемой аддитивной соли кислоты и метилэтилпиридинола, содержащие композицию витаминов группы в -  патент 2528912 (20.09.2014)
новый агонист бета рецептора тиреоидного гормона -  патент 2527948 (10.09.2014)
производное бензола или тиофена и его применение в качестве ингибитора vap-1 -  патент 2526256 (20.08.2014)
системное лечение кровососущих паразитов и паразитов-консументов крови посредством перорального введения антипаразитного средства -  патент 2526169 (20.08.2014)
соединения, ингибирующие (блокирующие) горький вкус, способы их применения и получения -  патент 2522456 (10.07.2014)
офтальмологическое фармацевтические композиции для неоангиогенных патологий глаза -  патент 2519739 (20.06.2014)
средство наружной терапии для больных атопическим дерматитом -  патент 2517520 (27.05.2014)
содержащее конденсированную кольцевую структуру производное и его применение в медицине -  патент 2512547 (10.04.2014)
пролекарства нестероидных противовоспалительных средств (nsaia) c очень высокой скоростью проникновения через кожу и мембраны и новые медицинские применения указанных пролекарств -  патент 2509076 (10.03.2014)
конъюгаты гидрокодона с бензойной кислотой, производными бензойной кислоты и гетероарилкарбоновой кислотой, пролекарства, способы их получения и их применение -  патент 2505541 (27.01.2014)

Класс A61K31/7076  содержащие пурины, например аденозин, адениловая кислота

Патенты РФ в классе A61K31/7076:
растворимые во рту и/или шипучие композиции, содержащие по меньшей мере один s-аденозилметионин (sam) -  патент 2524645 (27.07.2014)
2,6-динитросодержащие замещенные производные пурина, способ их получения и использование -  патент 2498987 (20.11.2013)
способ лечения злокачественных опухолей в эксперименте -  патент 2484539 (10.06.2013)
нуклеозидфосфорамидаты в качестве противовирусных агентов -  патент 2478104 (27.03.2013)
применение s-аденозилметионина (sam) и супероксиддисмутазы (sod) для изготовления лекарственных средств для лечения болезни альцгеймера -  патент 2472513 (20.01.2013)
соединения и фармацевтические композиции для лечения вирусных инфекций -  патент 2466729 (20.11.2012)
способ лечения острых тромбофлебитов нижних конечностей -  патент 2464982 (27.10.2012)
арилфосфорамидаты нуклеозида и их применение в качестве противовирусных средств для лечения вирусного гепатита с -  патент 2464272 (20.10.2012)
способы и композиции, повышающие переносимость пациентом методов визуализации миокарда -  патент 2459626 (27.08.2012)
производные пурина, предназначенные для применения в качестве агонистов аденозинового рецептора а2а -  патент 2457209 (27.07.2012)

Класс A61K9/08 растворы

Патенты РФ в классе A61K9/08:
стабильные составы бортезомиба -  патент 2529800 (27.09.2014)
офтальмологический ирригационный раствор -  патент 2529787 (27.09.2014)
вискоэластичный раствор для контрастирования задней гиалоидной мембраны -  патент 2527767 (10.09.2014)
способ получения комплексного иммунометаболического препарата с антиинфекционной активностью -  патент 2527329 (27.08.2014)
лекарственные средства, содержащие фторхинолоны -  патент 2527327 (27.08.2014)
способ получения комплексного антибактериального иммуномодулирующего препарата -  патент 2526184 (20.08.2014)
биоматериал и средство с биоматериалом, стимулирующие противоопухолевую активность -  патент 2526160 (20.08.2014)
оздоровительная композиция для введения в форме капель и способ ее получения -  патент 2524656 (27.07.2014)
фармацевтическая композиция в форме раствора для инъекций и способ ее получения -  патент 2524651 (27.07.2014)
фармацевтическая композиция лигандов рецепторов секретагогов гормона роста -  патент 2523566 (20.07.2014)

Класс A61K9/19 лиофилизированные

Патенты РФ в классе A61K9/19:
стабильные составы бортезомиба -  патент 2529800 (27.09.2014)
способ получения микросфер для приготовления инъецируемой лекарственной формы диклофенака, композиция и лекарственная форма -  патент 2524649 (27.07.2014)
лиофилизированный препарат на основе тетродотоксина и способ его производства -  патент 2519654 (20.06.2014)
новые защитные композиции для рекомбинантного фактора viii -  патент 2510279 (27.03.2014)
технология лиофилизации обогащенной тромбоцитами плазмы с сохранением жизнеспособности факторов tgf pdgf vegf -  патент 2506946 (20.02.2014)
высокостабильный фармацевтический состав на основе лиофилизата производных 3-оксипиридинов, или метилпиридинов, или их фармацевтически приемлемых солей -  патент 2504376 (20.01.2014)
способ получения высокодисперсных фармацевтических композиций сальбутамола -  патент 2504370 (20.01.2014)
набор для получения иммуногенной композиции против neisseria meningitidis серологической группы в -  патент 2498815 (20.11.2013)
стабильная изотоническая лиофилизированная протеиновая композиция -  патент 2497500 (10.11.2013)
вододиспергируемые пероральные, парентеральные и местные композиции для плохо растворимых в воде лекарственных препаратов, включающие улучшающие их свойства полимерные наночастицы -  патент 2492872 (20.09.2013)

Класс A61K9/20 пилюли, таблетки или лепешки

Патенты РФ в классе A61K9/20:
способ изготовления таблетки и установка, подходящая для применения этого способа -  патент 2529785 (27.09.2014)
сублингвальная форма 6-метил-2-этил-3-гидроксипиридина и ее применение в качестве средства, обладающего стимулирующей, анорексигенной, антидепрессивной, анксиолитической, противогипоксической, антиамнестической (ноотропной) и антиалкогольной активностью -  патент 2527342 (27.08.2014)
полутвердые композиции и фармацевтические продукты -  патент 2526803 (27.08.2014)
коронародилатирующее лекарственное средство -  патент 2526118 (20.08.2014)
композиция для орального применения, содержащая охлаждающее вещество -  патент 2524640 (27.07.2014)
орально распадающиеся таблеточные композиции темазепама -  патент 2524638 (27.07.2014)
способ получения таблеток рутина -  патент 2523562 (20.07.2014)
твердая кишечнорастворимая лекарственная форма с-пептида проинсулина для перорального применения (варианты) и способ ее получения (варианты) -  патент 2522897 (20.07.2014)
лекарственная форма замедленного высвобождения глюкозамина -  патент 2521231 (27.06.2014)
применение 5-аминолевулиновой кислоты и ее производных в твердой форме для фотодинамического лечения и диагностики -  патент 2521228 (27.06.2014)

Класс A61K9/48 препараты в капсулах, например из желатина, шоколада

Патенты РФ в классе A61K9/48:
применение 5-аминолевулиновой кислоты и ее производных в твердой форме для фотодинамического лечения и диагностики -  патент 2521228 (27.06.2014)
комбинация ликопина, полифенола и витаминов для ухода за кератиновыми материалами -  патент 2517132 (27.05.2014)
капсулированный белоксодержащий продукт и способ его получения -  патент 2514406 (27.04.2014)
способ получения твердой лекарственной формы, в частности таблетки для фармацевтического применения, и способ получения прекурсора твердой лекарственной формы, в частности таблетки -  патент 2508092 (27.02.2014)
альфа-замещенные омега-3 липиды, которые являются активаторами или модуляторами рецептора, активируемого пролифераторами пероксисом (ppar) -  патент 2507193 (20.02.2014)
фармацевтическая композиция, содержащая 11-дезокси-простагландиновое соединение, и способ стабилизации этого соединения -  патент 2506072 (10.02.2014)
фармацевтическая композиция для лечения гастроэзофагеальной рефлюксной болезни -  патент 2501549 (20.12.2013)
композиция, включающая фенофибриновую кислоту или ее физиологически приемлемую соль, и капсула, включающая композицию -  патент 2500398 (10.12.2013)
фармацевтическая композиция для лечения нарушений мочеиспускания -  патент 2497504 (10.11.2013)
фармацевтические композиции, содержащие ипидакрин и их применение для лечения нарушений потенции и других форм половой активности -  патент 2494739 (10.10.2013)

Класс A61P39/06 поглотители свободных радикалов или антиоксиданты

Патенты РФ в классе A61P39/06:
сублингвальная форма 6-метил-2-этил-3-гидроксипиридина и ее применение в качестве средства, обладающего стимулирующей, анорексигенной, антидепрессивной, анксиолитической, противогипоксической, антиамнестической (ноотропной) и антиалкогольной активностью -  патент 2527342 (27.08.2014)
способ лечения злокачественных опухолей головного мозга в послеоперационном периоде -  патент 2524648 (27.07.2014)
фитокомплекс из плодов бергамота, способ производства и применение в качестве пищевой добавки и в области фармакологии -  патент 2523384 (20.07.2014)
способ коррекции окислительного стресса и нарушения no продуцирующей функции эндотелия при сосудистых осложнениях сахарного диабета в эксперименте -  патент 2521279 (27.06.2014)
антиоксидант и способ его получения -  патент 2519760 (20.06.2014)
способ улучшения функциональных результатов низкой резекции прямой кишки -  патент 2519122 (10.06.2014)
новое производное индазола или его соль и промежуточное соединение для их получения, а также антиоксидант с их использованием, и применение производных индазола или его соли -  патент 2518076 (10.06.2014)
способ повышения радиационной устойчивости организма мышей -  патент 2508118 (27.02.2014)
2,6-диизоборнилфенолы -  патент 2502719 (27.12.2013)
противовозрастная или антиоксидантная композиция, содержащая в качестве активного ингредиента линию растительных стволовых клеток, полученных из камбия panax ginseng, включая женьшень дикого типа и женьшень корейский -  патент 2500386 (10.12.2013)

Класс A61P3/00 Лекарственные средства для лечения нарушения обмена веществ

Патенты РФ в классе A61P3/00:
антагонисты pcsk9 -  патент 2528735 (20.09.2014)
новый вариант эксендина и его конъюгат -  патент 2528734 (20.09.2014)
способ снижения веса, комплексный состав продуктов для снижения веса, комплект для упаковки, хранения, транспортировки продуктов для снижения веса -  патент 2528480 (20.09.2014)
хиназолиноны как ингибиторы пролилгидроксилазы -  патент 2528412 (20.09.2014)
новое производное пиразол-3-карбоксамида, обладающее антагонистической активностью в отношении рецептора 5-нт2в -  патент 2528406 (20.09.2014)
соли метил(r)-7-[3-амино-4-(2,4,5-трифторфенил)-бутирил]-3-трифторметил-5,6,7,8-тетрагидро-имидазо[1,5-a]пиразин-1-карбоксилата -  патент 2528233 (10.09.2014)
жировая эмульсия для искусственного питания тяжелобольных, нуждающихся в интенсивной терапии -  патент 2528108 (10.09.2014)
инсулин-олигомерные конъюгаты, их препараты и применения -  патент 2527893 (10.09.2014)
ингибиторы поли(адф-рибозо)полимеразы-1 человека на основе производных урацила -  патент 2527457 (27.08.2014)
способ персонифицированной профилактики эстрогензависимых заболеваний у здоровых женщин и женщин с факторами сердечно-сосудистого риска в возрасте 45-60 лет -  патент 2527357 (27.08.2014)

Класс A61P25/00 Лекарственные средства для лечения нервной системы

Патенты РФ в классе A61P25/00:
внутрижелудочковая доставка ферментов при лизосомных болезнях накопления -  патент 2529830 (27.09.2014)
9-[2-(4-изопропилфенокси)этил]аденин, обладающий антидепрессантным и противострессорным действием -  патент 2529817 (27.09.2014)
улучшение памяти у пациентов с оценкой 24-26 баллов по краткой шкале оценки психического статуса -  патент 2529815 (27.09.2014)
нейропротекторное фармакологическое средство -  патент 2528914 (20.09.2014)
новые бензолсульфонамидные соединения, способ их получения и применение в терапии и косметике -  патент 2528826 (20.09.2014)
новое производное пиразол-3-карбоксамида, обладающее антагонистической активностью в отношении рецептора 5-нт2в -  патент 2528406 (20.09.2014)
соединения и способы лечения боли и других заболеваний -  патент 2528333 (10.09.2014)
6-замещенные изохинолины и изохинолиноны полезные в качестве ингибиторов rho-киназы -  патент 2528229 (10.09.2014)
способ увеличения скорости психомоторных реакций анксиолитиком афобазол -  патент 2528110 (10.09.2014)
жировая эмульсия для искусственного питания тяжелобольных, нуждающихся в интенсивной терапии -  патент 2528108 (10.09.2014)


Наверх