ПАТЕНТНЫЙ ПОИСК В РФ
НОВЫЕ ПАТЕНТЫ, ЗАЯВКИ НА ПАТЕНТ
БИБЛИОТЕКА ПАТЕНТОВ НА ИЗОБРЕТЕНИЯ

n-r-амиды (z)-2[(3-этоксикарбонил)-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиен-2-ил)амино]-4-фенил-4-оксобут-2-еновых кислот, обладающие анальгетической активностью

Классы МПК:C07D333/68 атомы углерода, связанные тремя связями с гетероатомами (из которых одна может быть с галогеном)
C07D409/12 связанные цепью, содержащей гетероатомы
A61K31/381  содержащие пятичленные кольца
A61P29/00 Анальгетики нецентрального действия, жаропонижающие или противовоспалительные средства, например противоревматические средства; нестероидные противовоспалительные средства (НПВС)
Автор(ы):, ,
Патентообладатель(и):Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Пермский государственный национальный исследовательский университет" (RU),
Общество с ограниченной ответственностью "Лактон" (RU)
Приоритеты:
подача заявки:
2012-10-01
публикация патента:

Изобретение относится к области органической химии, а именно к N-R-амидам (Z)-2-[(3-(этоксикарбонил)-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиен-2-ил)амино]-4-фенил-4-оксобут-2-еновых кислот (1-4) общей формулы:

n-r-амиды (z)-2[(3-этоксикарбонил)-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиен-2-ил)амино]-4-фенил-4-оксобут-2-еновых   кислот, обладающие анальгетической активностью, патент № 2501795

Амиды кислот (1-4) получают взаимодействием этилового эфира 2-[(2-оксо-5-фенил-(2Н)-фуранилиден)амино]-4,5,6,7-тетрагидро-1-бензотиофен-3-карбоновой кислоты с R-аминами в среде абсолютного толуола при 25-110°С, с последующим выделением целевого продукта известными методами. Технический результат: получены новые соединения с высоким выходом, обладающие выраженной анальгетической активностью, а также низкой токсичностью. 2 табл., 5 пр.

Изобретение относится к области органической химии, к новым биологически активным веществам класса 2-амино-4-арил-4-диоксобутановых кислот, а именно к N-R-амидам (Z)-2-[(3-(этоксикарбонил)-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиен-2-ил)амино]-4-фенил-4-оксобут-2-еновых кислот (1-4) общей формулы:

n-r-амиды (z)-2[(3-этоксикарбонил)-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиен-2-ил)амино]-4-фенил-4-оксобут-2-еновых   кислот, обладающие анальгетической активностью, патент № 2501795

обладающим анальгетической активностью, что позволяет предположить их использование в медицине в качестве лекарственных средств с анальгетическими свойствами.

Аналогом по структуре заявляемым соединениям является 4-(4-метилфенил)-4-оксо-2-[3-этоксикарбонил-4,5-диметилтиофен-2 иламино]бут-2-еновая кислота (5), обладающая противовоспалительной и анальгетической активностью [пат. 2389724, Рос. Федерация. № 2008151813/04; заявл. 25.12.08; опубл. 20.05.10, Бюл. № 14] формулы:

n-r-амиды (z)-2[(3-этоксикарбонил)-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиен-2-ил)амино]-4-фенил-4-оксобут-2-еновых   кислот, обладающие анальгетической активностью, патент № 2501795

Приведены данные по анальгетической активности:

СоединениеЛД 50, мг/кгЛатентный период оборонительного рефлекса, через 2 часа в с
5 >100023,5

Эталоном сравнения выбран ортофен формулы:

n-r-амиды (z)-2[(3-этоксикарбонил)-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиен-2-ил)амино]-4-фенил-4-оксобут-2-еновых   кислот, обладающие анальгетической активностью, патент № 2501795

и метамизол натрия формулы:

n-r-амиды (z)-2[(3-этоксикарбонил)-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиен-2-ил)амино]-4-фенил-4-оксобут-2-еновых   кислот, обладающие анальгетической активностью, патент № 2501795

которые широко применяется в лечебной практике и являются аналогами по действию [Машковский М.Д. Лекарственные средства.- 16-е изд., перераб., испр. и доп.- М.: ООО «Новая волна», 2010. - с.175,164].

Задачей изобретения является поиск в ряду производных 2-амино-4-арил-4-диоксобутановых кислот веществ с выраженным анальгетическим действием и низкой токсичностью.

Поставленная задача достигается получением N-R-амидов (Z)-2-[(3-(этоксикарбонил)-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиен-2-ил)амино]-4-фенил-4-оксобут-2-еновых кислот, которые обладают анальгетической активностью.

Заявляемые соединения (1-4) синтезируют взаимодействием этилового эфира 2-[(2-оксо-5-фенил-3(2Н)-фуранилиден)амино]-4,5,6,7-тетрагидро-1-бензотиофен-3-карбоновой кислоты с R-аминами в среде абсолютного толуола при 25-110°С с последующим выделением целевого продукта известными методами по схеме:

n-r-амиды (z)-2[(3-этоксикарбонил)-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиен-2-ил)амино]-4-фенил-4-оксобут-2-еновых   кислот, обладающие анальгетической активностью, патент № 2501795

Пример 1. Получение N-бензиламида (Z)-2-[(3-(этоксикарбонил)-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиен-2-ил)амино]-4-фенил-4-оксобут-2-еновой кислоты (1). К раствору 3,81 г (0,01 моль) этилового эфира 2-[(2-оксо-5-фенил-3(2Н)-фуранилиден)амино]-4,5,6,7-тетрагидро-1-бензотиофен-3-карбоновой кислоты в 30 мл абсолютного толуола прибавляют 1,07 г (0,01 моль) бензиламина и выдерживают при комнатной температуре 24 часа. Смесь охлаждают до 0°С, выпавший осадок отфильтровывают и перекристаллизовывают из изопропилового спирта. Выход 3,10 г (63,54%). Т.пл. 176-177°С. Найдено, %: С 68,80; Н 5,79; N 5,73; О 13,08; S 6.55 C28H28N2 O4S. Вычислено, %: С 68,83; Н 5,78; N 5,73; О 13,10; S 6,56. ИК-спектр (ФСМ 1202, вазелиновое масло, v, см-1 ): 3400 (NH), 1713 (СОО), 1672. Спектр ЯМР 1Н (Varian Mercury 300 (300 MHz), ДМСО-d6, ГМДС, n-r-амиды (z)-2[(3-этоксикарбонил)-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиен-2-ил)амино]-4-фенил-4-оксобут-2-еновых   кислот, обладающие анальгетической активностью, патент № 2501795 , м.д.): 1,39 (т, J 6,9 Гц, 3Н, Me), 1,75 (м, 4H, (СН 2)4), 2,51 (м, 2Н, (СН2)4 ), 2,73 (м, 2Н, (СН2)4), 4,38 (кв, J 6,9 Гц, 2Н, СН2O), 4,46 (д, J 6,0 Гц, 2Н, СН2 ), 6,35 (с, 1 H, С=СН), 7,33-8,06 (м, 10Н, аром.), 9,62 (т, J 6,0 Гц, 1 Н, NH), 13,19 (с, 1Н, NH).

Полученное соединение 1 представляет собой желтое кристаллическое вещество, растворимое в хлороформе, толуоле, ацетоне, нерастворимое в воде и гексане.

Пример 2. Получение N-этил (Z)-2-[(3-(этоксикарбонил)-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиен-2-ил)амино]-4-фенил-4-оксобут-2-еновой кислоты (2). К раствору 3,81 г (0,01 моль) этилового эфира 2-[(2-оксо-5-фенил-3(2Н)-фуранилиден)амино]-4,5,6,7-тетрагидро-1-бензотиофен-3-карбоновой кислоты в 30 мл абсолютного толуола прибавляют 0,45 г (0,01 моль) этиламина и выдерживают при комнатной температуре 24 часа. Смесь охлаждают до 0°С, выпавший осадок отфильтровывают и перекристаллизовывают из изопропилового спирта. Выход 3,17 г (74,41%). Т.пл. 155-156°С. Найдено, %: С 64,77; Н 6,15; N 6,59; О 15,03; S 7,50 C23 H26N2O4S. Вычислено, %: С 64,77; Н 6,14; N 6,57; О 15,00; S 7,52. ИК-спектр (ФСМ 1202, вазелиновое масло, v, см-1): 3328 (NH), 1716 (COO), 1663. Спектр ЯМ 1H (Varian Mercury 300 (300 MHz), ДМСО-d6 , ГМДС, n-r-амиды (z)-2[(3-этоксикарбонил)-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиен-2-ил)амино]-4-фенил-4-оксобут-2-еновых   кислот, обладающие анальгетической активностью, патент № 2501795 , м.д.): 1,19 (т, J 7,5 Гц, 3H, Me), 1,40 (т, J 7,2 Гц, 3H, Me), 1,76 (м, 4Н, (СН2)4), 2,62 (м, 2Н, (СН2)4), 2,74 (м, 2Н, (СН2 )4), 3,28-3,34 (м, 2Н, CH2N), 4,39 (кв, J 7,2 Гц, 2Н, СН20), 6,30 (с, 1Н, С=СН), 7,54-8,09 (м, 5Н, аром.), 9,09 (т, J 5,7 Гц, 1H, NH), 13,24 (с, 1H, NH).

Полученное соединение 2 представляет собой оранжевое кристаллическое вещество, растворимое в хлороформе, толуоле, ацетоне, нерастворимое в воде и гексане.

Пример 3. Получение N-адамантиламида (Z)-2-[(3-(этоксикарбонил)-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиен-2-ил)амино|-4-фенил-4-оксобут-2-еновой кислоты (3). К раствору 3,81 г (0,01 моль) этилового эфира 2-[(2-оксо-5-фенил-3(2Н)-фуранилиден)амино]-4,5,6,7-тетрагидро-1-бензотиофен-3-карбоновой кислоты в 30 мл абсолютного толуола прибавляют 1,51 г (0,01 моль) аминоадамантана и выдерживают при комнатной температуре 24 часа. Смесь охлаждают до 0°С, выпавший осадок отфильтровывают и перекристаллизовывают из изопропилового спирта. Выход 5,17 г (97,00%). Т.пл. 200-201°С. Найдено, %: С 69,93; Н 6,81; N 5,25; О 11,99; S 6,05 C31H36N2 O4S. Вычислено, %: С 69,90; Н 6,81; N 5,26; О 12,01; S 6,02. ИК-спектр (ФСМ 1202, вазелиновое масло, v, см-1 ): 3281 (NH), 1713 (СОО), 1665. Спектр ЯМР 1Н (Varian Mercury 300 (300 MHz), ДМСО-d6, ГМДС, n-r-амиды (z)-2[(3-этоксикарбонил)-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиен-2-ил)амино]-4-фенил-4-оксобут-2-еновых   кислот, обладающие анальгетической активностью, патент № 2501795 , м.д.): 1,39 (т, J 7,2 Гц, 3Н, Me), 1,70 и 2,11 (2с, 15H, адамантам), 1,77 (м, 4Н, (СН2)4), 2,63 (м, 2Н, (СН2)4), 2.75 (м, 2Н, (СН2 )4), 4,39 (кв, J 7,2 Гц, 2Н, СН2O), 6,20 (с, 1Н, С=СН), 7,54-7,67 (м, 3Н, аром.), 8,03 (д, J 7,2 Гц, 2Н, аром.), 8,58 (с, 1 Н, NH), 13,27 (с, 1 Н, NH).

Полученное соединение 3 представляет собой оранжевое кристаллическое вещество, растворимое в хлороформе, толуоле, ацетоне, нерастворимое в воде и гексане.

Пример 4. Получение М-2-(5-бромпиридил)-амида (Z)-2-[(3-(этоксикарбонил)-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиен-2-ил)амино]-4-фенил-4-оксобут-2-еновой кислоты (4). К раствору 3,81 г (0,01 моль) этилового эфира 2-[(2-оксо-5-фенил-3(2Н)-фуранилиден)амино]-4,5,6,7-тетрагидро-1-бензотиофен-3-карбоновой кислоты в 30 мл абсолютного толуола прибавляют 1,73 г (0,01 моль) 5-бром-2-аминопиридина и кипятим в течении 180 мин. Смесь охлаждают до 0°С, выпавший осадок отфильтровывают и перекристаллизовывают из изопропилового спирта. Выход 4,03 г (72,77%). T.пл. 188-189°С. Найдено, %: С 56,33; Н 4,37; Вr 14,43; N 7,55; О 11,55; S 5,80. C26H24BrN3O4S. Вычислено, %: С 56,32; Н 4,36; Вr 14,41; N 7,58; О 11,54; S 5,78. ИК-спектр (ФСМ 1202, вазелиновое масло, v, см-1): 3352 (NH), 1740 (СОО), 1670. Спектр ЯМР 1Н (Varian Mercury 300 (300 MHz), CDCl3, ГМДС, n-r-амиды (z)-2[(3-этоксикарбонил)-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиен-2-ил)амино]-4-фенил-4-оксобут-2-еновых   кислот, обладающие анальгетической активностью, патент № 2501795 , м.д.): 1,40 (т, J 6,9 Гц, 3H, Me), 1.76 (м, 4Н, (СН 2)4), 2,58 (м, 2Н, (СН2)4 ), 2,77 (м, 2Н, (СН2)4), 4,36 (кв, J 6,9 Гц, 2Н, СH2О), 6,17 (с, 1H, С=СН), 6,67 (с, 1H, NH), 7,22-8,39 (м, 8Н, аром.), 10,49 (с, 1Н, NH).

Полученное соединение 4 представляет собой бежевое кристаллическое вещество, растворимое в хлороформе, толуоле, ацетоне, нерастворимое в воде и гексане.

Пример 5. Биологическая активность соединений (1-4). Острую токсичность (ЛД50), мг/мл) соединения (1-4) изучали на белых мышах (самках) массой 16-18 г при однократном внутрибрюшинном введении. За животными вели наблюдение в течение 10 суток, фиксируя поведение, интенсивность и характер двигательной активности, наличие и характер судорог, координацию движений, тонус скелетной мускулатуры, реакции на тактильные, звуковые и световые раздражители, частоту и глубину дыхательных движений, ритм сердечных сокращений, состояние волосяного и кожного покрова, окраску видимых слизистых оболочек, потребление воды и пищи, изменение массы тела.

Рассчитывали острую токсичность, соблюдая рекомендации государственного фармакологического комитета по изучению общетоксического действия биологически активных веществ [Методические рекомендации по изучению общетоксического действия фармакологических средств. Утв. 25,12,97 / Вестн, фармакоп. комитета. - 1998. - № 1. - С.27-32.]

Для исследуемого соединения (1-4) ЛД50 составляет > 1500 мг/кг.

Согласно классификации токсичности препаратов соединения (1-4) относятся к V классу практически нетоксичных препаратов [Измеров Н.Ф., Саноцкий И.В., Сидоров К.К. Параметры токсикометрии промышленных ядов при однократном воздействии: Справочник. М., 1977. -c. 196].

Анальгетическую активность соединений (1-4) изучали на беспородных мышах (самках) массой 18-22 г с помощью теста «горячая пластинка» [Radell Z.O., Selitto J.J. A method for measurement of analgesic activity on inflamed tissue. // Arch. Intermat. Pharmacodun. Et ther. 1957. - Vol.11. - № 4 - S. 409-419].

Исследуемые соединения вводили внутрибрюшинно в виде 2% крахмальной слизи в дозе 50 мг/кг за 0,5 ч до помещения животных на нагретую до 53,5°С металлическую пластинку. Показателем болевой чувствительности служила длительность пребывания животного на горячей пластинке до момента облизывания задних лапок, измеряемая в секундах. Эффект сравнивали с метамизолом натрия и ортофеном. Результаты испытаний представлены в таблице:

Анальгетическая активность и острая токсичность соединений (1-4).
СоединенияДоза, мг/кг ЛД50 мг/кгЛатентный период оборонительного рефлекса, с
n-r-амиды (z)-2[(3-этоксикарбонил)-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиен-2-ил)амино]-4-фенил-4-оксобут-2-еновых   кислот, обладающие анальгетической активностью, патент № 2501795 n-r-амиды (z)-2[(3-этоксикарбонил)-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиен-2-ил)амино]-4-фенил-4-оксобут-2-еновых   кислот, обладающие анальгетической активностью, патент № 2501795 n-r-амиды (z)-2[(3-этоксикарбонил)-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиен-2-ил)амино]-4-фенил-4-оксобут-2-еновых   кислот, обладающие анальгетической активностью, патент № 2501795 2 часа
Контроль-- 10,0
Ортофен 10[ЕД50]74 26,2
Метамизол натрия 93[ЕД50]3300 16,33
150 >150022,6
250 >150016,2
350>1500 14,8
450 >150022,4

Как видно из таблицы, заявляемые соединения (1-4) проявляют выраженную анальгетическую активность и менее токсичны, чем препарат сравнения - ортофен. Следовательно, заявляемые соединения (1-4) могут найти применение в медицинской практике в качестве анальгетических лекарственных средств.

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

N-R-амиды (Z)-2-[(3-(этоксикарбонил)-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиен-2-ил)амино]-4-фенил-4-оксобут-2-еновых кислот (1-4) общей формулы:

n-r-амиды (z)-2[(3-этоксикарбонил)-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиен-2-ил)амино]-4-фенил-4-оксобут-2-еновых   кислот, обладающие анальгетической активностью, патент № 2501795

обладающие анальгетической активностью.


Скачать патент РФ Официальная публикация
патента РФ № 2501795

patent-2501795.pdf
Патентный поиск по классам МПК-8:

Класс C07D333/68 атомы углерода, связанные тремя связями с гетероатомами (из которых одна может быть с галогеном)

Патенты РФ в классе C07D333/68:
(z)-2-[(3-карбамоил-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиен-2-ил)амино]-4-(4-r-фенил)-4-оксобут-2-еновые кислоты, обладающие анальгетической активностью -  патент 2503671 (10.01.2014)
замещенные бензоиламиноиндан-2-карбоновые кислоты и родственные соединения -  патент 2477279 (10.03.2013)
замещенные производные циклогексилметила -  патент 2451009 (20.05.2012)
способ получения бензо[b]тиофенов -  патент 2260004 (10.09.2005)
способ получения производных 5-гидрокси-бензо[b]тиофен-3- карбоновой кислоты (варианты) и производные бензо[b] тиофеновой кислоты -  патент 2186065 (27.07.2002)
способ получения производных бензотиофенкарбоксамида и аминоспиртов (варианты) -  патент 2185380 (20.07.2002)
амиды аминотиофенкарбоновой кислоты, способ их получения (варианты) и фармацевтическая композиция -  патент 2184731 (10.07.2002)
бензотиофенкарбоксамидные производные, содержащие их антагонисты pgd2, фармацевтическая композиция и лекарственное средство -  патент 2161617 (10.01.2001)

Класс C07D409/12 связанные цепью, содержащей гетероатомы

Патенты РФ в классе C07D409/12:
соединения и способы лечения боли и других заболеваний -  патент 2528333 (10.09.2014)
6-замещенные изохинолины и изохинолиноны полезные в качестве ингибиторов rho-киназы -  патент 2528229 (10.09.2014)
диаминогетероциклическое карбоксамидное соединение -  патент 2526253 (20.08.2014)
способ модуляции транспортеров атф-связывающей кассеты -  патент 2525115 (10.08.2014)
5-фторпиримидиновые производные в качестве фунгицидов -  патент 2522430 (10.07.2014)
5-членное гетероциклическое соединение и его применение для лекарственных целей -  патент 2515968 (20.05.2014)
замещенные пирролидин-2-карбоксамиды -  патент 2506257 (10.02.2014)
производные хиназолина, ингибирующие активность egfr -  патент 2505534 (27.01.2014)
производное ацилтиомочевины или его соль, и его применение -  патент 2503664 (10.01.2014)
мостиковые шестичленные циклические соединения -  патент 2503663 (10.01.2014)

Класс A61K31/381  содержащие пятичленные кольца

Патенты РФ в классе A61K31/381:
новые лиганды g-квадруплексов на основе гетероаренантрацендионов, ингибирующие рост опухолевых клеток -  патент 2527459 (27.08.2014)
мультитаргетные ингибиторы опухолевого роста на основе линейных гетероаренантрацендионов -  патент 2527273 (27.08.2014)
производное бензола или тиофена и его применение в качестве ингибитора vap-1 -  патент 2526256 (20.08.2014)
комбинации ингибиторов фосфоинозитид 3-киназы и химиотерапевтических агентов и способы применения -  патент 2523890 (27.07.2014)
гидроксиметилциклогексиламины -  патент 2514192 (27.04.2014)
производные хиназолина, ингибирующие активность egfr -  патент 2505534 (27.01.2014)
(z)-2-[(3-карбамоил-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиен-2-ил)амино]-4-(4-r-фенил)-4-оксобут-2-еновые кислоты, обладающие анальгетической активностью -  патент 2503671 (10.01.2014)
замещенные производные 4-аминоциклогексана -  патент 2503660 (10.01.2014)
сульфонамидные соединения и их применение -  патент 2502730 (27.12.2013)
4-триметиламмониобутираты в качестве ингибиторов срт2 -  патент 2502727 (27.12.2013)

Класс A61P29/00 Анальгетики нецентрального действия, жаропонижающие или противовоспалительные средства, например противоревматические средства; нестероидные противовоспалительные средства (НПВС)

Патенты РФ в классе A61P29/00:
ациламино-замещенные производные конденсированных циклопентанкарбоновых кислот и их применение в качестве фармацевтических средств -  патент 2529484 (27.09.2014)
модулирующие jak киназу хиназолиновые производные и способы их применения -  патент 2529019 (27.09.2014)
способ повышения адаптационных возможностей предстательной железы крыс при действии низких сезонных температур -  патент 2528906 (20.09.2014)
новые бензолсульфонамидные соединения, способ их получения и применение в терапии и косметике -  патент 2528826 (20.09.2014)
новое производное пиразол-3-карбоксамида, обладающее антагонистической активностью в отношении рецептора 5-нт2в -  патент 2528406 (20.09.2014)
соединения и способы лечения боли и других заболеваний -  патент 2528333 (10.09.2014)
средство пептидной структуры, обладающее анальгетическим, противовоспалительным действием, и лекарственные формы на его основе -  патент 2528094 (10.09.2014)
2, 5-дизамещенные арилсульфонамидные антагонисты ссr3 -  патент 2527165 (27.08.2014)
1-(4-этилфенил)-2-[3-(4-этилфенил)-2-(1н)-хиноксалинилиден]-1-этанон, обладающий анальгетической активностью -  патент 2525397 (10.08.2014)
средство для лечения ревматоидного артрита -  патент 2524152 (27.07.2014)


Наверх