активирующий агент для рецептора, активируемого стимулирующими рост пероксисом агентами

Формула изобретения

1. Соединение, имеющее нижеследующую формулу (I), или его фармакологически приемлемая соль



где R¹ представляет собой водород, галоген, нитро, амино, циано, C_1-8 алкил, C_1-8 алкокси, C_1-8 алкил, замещенный галогеном, C _1-8 алкокси, замещенный галогеном, С_2-8 ацил или С_6-10 арил;

R² представляет собой водород, C_1-8 алкил, C_1-8 алкил, замещенный галогеном, C_1-8 алкил, замещенный C _1-8 алкокси, С_6-10-арил или аралкил, состоящий из С_6-10 арила и С_1-8алкилена;

каждый из R³, R⁴, R³ и R ⁶ независимо представляет собой водород или С_1-8 алкил;

Х представляет собой серу;

Y представляет собой кислород, NR⁸ или связь, где R⁸ представляет собой водород или С_1-8 алкил;

р равно 0 или 1;

А представляет собой кислород, СН₂ или N-OR⁹, где R⁹ представляет собой водород, С_1-8 алкил или аралкил, состоящий из С_6-10 арила и С_1-8алкилена;

когда р равно 1, В представляет собой фенил, который может иметь заместитель, выбранный из группы, состоящей из галогена, C_1-8 алкила, С _1-8 алкокси и С_2-8 ацила, С_6-10 арила или аралкила, состоящего из С_6-10 арила и C_1-8 алкилена;

когда р равно 0, В представляет собой бензизоксазол, который может иметь заместитель, выбранный из группы, состоящей из галогена, гидроксила, нитро, амино, C _1-8 алкила, C_1-8 алкокси и С_2-8 ацила;

m представляет собой целое число, равное 1-4;

n представляет собой целое число, равное 0-5; и

когда n равно 0, Y представляет собой связь.

2. Соединение, имеющее нижеследующую формулу (II), или его фармакологически приемлемая соль



где R¹¹ представляет собой водород, галоген, нитро, амино, циано, С_1-8, алкил, C_1-8 алкокси, C_1-8 алкил, замещенный галогеном, C _1-8 алкокси, замещенный галогеном, С_2-8ацил или С_6-10 арил;

R¹² представляет собой водород, C_1-8 алкил, C_1-8 алкил, замещенный галогеном, C_1-8 алкил, замещенный C _1-8 алкокси, С_6-10 арил, или аралкил, состоящий из С_6-10 арила и C_1-8 алкилена;

каждый из R¹³, R¹⁴, R¹³ и R ¹⁶ независимо представляет собой водород или С_1-8 алкил;

Y¹ представляет собой кислород, NR ¹⁸ или связь, где R¹⁸ представляет собой водород или С_1-8 алкил;

А¹ представляет собой кислород, СН₂ или N-OR¹⁹, где R ¹⁹ представляет собой водород, C_1-8 алкил или аралкил, состоящий из C_6-10 арила и C_1-8 алкилена;

Q¹ представляет собой галоген, C_1-8 алкил, С_1-8 алкокси или С_2-8 ацил, C_6-10 арил, или аралкил, состоящий из С _6-10 арила и C_1-8 алкилена;

r представляет собой целое число, равное 1-4; и

s представляет собой целое число, равное 1-5.

3. Соединение или его фармакологически приемлемая соль по п.2, где R¹¹ представляет собой водород, C_1-8 алкил или C_1-8 алкил, замещенный галогеном.

4. Соединение или его фармакологически приемлемая соль по п.2, где R¹² представляет собой C_1-8 алкил или C_1-8 алкил, замещенный галогеном.

5. Соединение или его фармакологически приемлемая соль по п.2, где r равно 2.

6. Соединение или его фармакологически приемлемая соль по п.2, где s равно 1 или 2.

7. Соединение, имеющее нижеследующую формулу (III), или его фармакологически приемлемая соль



где R²¹ представляет собой водород, галоген, С_1-8 алкил, C_1-8 алкокси или С _1-8 алкил, замещенный галогеном;

R²² представляет собой водород, C_1-8 алкил или C _1-8 алкил, замещенный галогеном;

каждый из R ²³, R²⁴, R²⁵ и R²⁶ независимо представляет собой водород или С_1-8 алкил;

Y² представляет собой кислород, NR¹⁸ или связь, где R²⁸ представляет собой водород или С _1-8 алкил;

Q² представляет собой галоген, C_1-8 алкил, С_1-8алкокси или C_2-8 ацил, С_6-10 арил или аралкил, состоящий из С _6-10 арила и С_1-8алкилена,

t представляет собой целое число, равное 1-4; и

u представляет собой целое число, равное 1-5.

8. Соединение или его фармакологически приемлемая соль по п.7, где R²¹ представляет собой водород, C_1-8 алкил или C_1-8 алкил, замещенный галогеном.

9. Соединение или его фармакологически приемлемая соль по п.7, где R²² представляет собой C_1-8 алкил или C_1-8 алкил, замещенный галогеном.

10. Соединение или его фармакологически приемлемая соль по п.7, где t равно 2.

11. Соединение или его фармакологически приемлемая соль по п.7, где u равно 1 или 2.

12. Соединение или его фармакологически приемлемая соль по п.1 или 2, и это соединение выбрано из группы, состоящей из

2-метил-4-[3-(3-метилбензотиофен-2-ил)пропионил]феноксиуксусной кислоты,

2-метил-2-[2-метил-4-[3-(3-метилбензотиофен-2-ил)пропионил]фенокси]пропионовой кислоты,

2-метил-4-[3-[3-метил-5-(трифторметил)бензотиофен-2-ил]пропионил]феноксиуксусной кислоты,

2-метил-2-[2-метил-4-[3-[3-метил-5-(трифторметил)бензотиофен-2-ил]пропионил]фенокси]пропионовой кислоты,

2-метил-4-[3-[3-метил-6-(трифторметил)бензотиофен-2-ил]пропионил]феноксиуксусной кислоты,

2-метил-2-[2-метил-4-[3-[3-метил-6-(трифторметил)бензотиофен-2-ил]пропионил]фенокси]пропионовой кислоты,

3-[4-[3-[3-метил-6-(трифторметил)бензотиофен-2-ил]пропионил]-2-метилфенил]пропионовой кислоты,

3-[4-[3-[3-этил-6-(трифторметил)бензотиофен-2-ил]пропионил]-2-метилфенил]пропионовой кислоты,

3-[2-метил-4-[3-[3-пропил-6-(трифторметил)бензотиофен-2-ил]пропионил]фенил]пропионовой кислоты,

3-[2-метил-4-[3-[3-бутил-6-(трифторметил)бензотиофен-2-ил]пропионил]фенил]пропионовой кислоты,

3-[2-метил-4-[3-[3-изобутил-6-(трифторметил)бензотиофен-2-ил]пропионил]фенил]пропионовой кислоты,

3-[2-метил-4-[3-[3-изопропил-6-(трифторметил)бензотиофен-2-ил]пропионил]фенил]пропионовой кислоты,

3-[4-[1-гидроксиимино-3-[3-изопропил-6-(трифторметил)-бензотиофен-2-ил]пропил]-2-метилфенил]пропионовой кислоты,

3-[4-[1-[2-[3-изопропил-6-(трифторметил)бензотиофен-2-ил]-этил]винил]-2-метилфенил]пропионовой кислоты,

4-[3-[3-изопропил-6-(трифторметил)бензотиофен-2-ил]пропионил]-2-метилфеноксиуксусной кислоты,

4-[1-гидроксиимино-3-[3-изопропил-6-(трифторметил)бензотиофен-2-ил]пропил]-2-метилфеноксиуксусной кислоты,

4-[3-[3-изопропил-6-(трифторметил)бензотиофен-2-ил]-1-метоксииминопропил]-2-метилфеноксиуксусной кислоты,

4-[1-бензилоксиимино-3-[3-изопропил-6-(трифторметил)бензотиофен-2-ил]пропил]-2-метилфеноксиуксусной кислоты,

5-гидрокси-2-метил-4-[3-[3-пропил-6-(трифторметил)бензотиофен-2-ил]пропионил]феноксиуксусной кислоты,

5-гидрокси-4-[1-гидроксиимино-3-[3-пропил-6-(трифторметил)бензотиофен-2-ил]пропил]-2-метилфеноксиуксусной кислоты,

13. Соединение или его фармакологически приемлемая соль по п.7, и это соединение выбрано из группы, состоящей из

N-[5-метил-3-[2-[3-пропил-6-(трифторметил)бензотиофен-2-ил]этил]бензизоксазол-6-ил]-N-метилглицина,

[5-метил-3-[2-[3-пропил-6-(трифторметил)бензотиофен-2-ил]этил]бензизоксазол-6-илокси]уксусной кислоты,

3-[5-метил-3-[2-[3-пропил-6-(трифторметил)бензотиофен-2-ил]этил]бензизоксазол-6-ил]пропионовой кислоты,

2-[3-[2-[3-изопропил-6-(трифторметил)бензотиофен-2-ил]этил]-5-метилбензизоксазол-6-илокси]пропионовой кислоты и

N-[3-[2-[3-изопропил-6-(трифторметил)бензотиофен-2-ил]этил]бензизоксазол-6-ил]-N-метилглицина,

[3-[2-[3-изопропил-6-(трифторметил)бензотиофен-2-ил]этил]-5-метилбензизоксазол-6-илокси]уксусной кислоты,

N-[3-[2-[3-изопропил-6-(трифторметил)бензотиофен-2-ил]этил]-5-метилбензизоксазол-6-ил]-N-метилглицина и

3-[3-[2-[3-изопропил-6-(трифторметил)бензотиофен-2-ил]этил]-5-метилбензизоксазол-6-ил]пропионовой кислоты.

14. Активатор рецептора , активируемого стимулирующими рост пероксисом агентами (PPAR ), который содержит в качестве эффективного компонента соединение или его фармакологически приемлемую соль по любому из пп.1-13.

15. Лекарственное средство для лечения и/или профилактики заболевания, опосредованного рецептором, активируемым стимулирующими рост пероксисом агентами, которое содержит в качестве эффективного компонента соединение или его фармакологически приемлемую соль по любому из пп.1-13.

16. Лекарственное средство для лечения и/или профилактики по п.15, где болезнь, опосредованная рецептором, активируемым стимулирующими рост пероксисом агентами, представляет собой гиперлипидемию, дислипидемию, гиперхолестеринемию, гипертриглицеридемию, гипо-ЛВП-емию, гипер-ЛНП-емию и/или не-ЛВП-емию, гипер-ЛОНП-емию, дислипопротеинемию, гипопротеинемию аполипопротеина A-I, атеросклероз, артериосклероз, заболевание сердечно-сосудистой системы, цереброваскулярное расстройство, расстройство периферической системы кровообращения, метаболический синдром, синдром X; ожирение, включая тип ожирения внутренних органов, диабет, гипергликемию, инсулинорезистентность, нарушение толерантности к глюкозе, гиперинсулинизм, диабетическое осложнение, сердечную недостаточность, инфаркт миокарда, кардиомиопатию, гинертензию, жировую инфильтрацию печени, неалкогольный жировой гепатит, тромб, болезнь Альцгеймера, нейродегенеративное заболевание, демиелинизирующее заболевание, рассеянный склероз, лейкодистрофия надпочечников, дерматит, псориаз, угри, старение кожи, трихоз, воспаление, артрит, астму, синдром гиперчувствительного (раздраженного) кишечника, неспецифический язвенный колит, болезнь Крона, панкреатит или рак, включая рак ободочной кишки, рак толстой кишки, рак кожи, рак молочной железы, карциному простаты, рак яичника и рак легкого.

17. Лекарственное средство для лечения и/или профилактики по п.15, где болезнь, опосредованная рецептором, активируемым стимулирующими рост пероксисом агентами, представляет собой дислипидемию, метаболический синдром, ожирение, включая тип ожирения внутренних органов; атеросклероз или заболевание, связанное с ним, или диабет.

Описание изобретения к патенту

Область техники

Данное изобретение относится к активатору рецептора, активируемого стимулирующими рост пероксисом агентами (PPAR).

Предшествующий уровень техники

В качестве рецептора, активируемого стимулирующими рост пероксисом агентами (PPAR), были идентифицированы три подтипа, а именно, PPAR , PPAR и PPAR (непатентный документ 1: Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 91, pp.7335-7359, 1994).

Имеются данные о различных соединениях, обладающих функциями активирования транскрипции подтипов PPAR, снижения уровня сахара в крови или улучшения метаболизма липидов.

Например, в WO 01/000603 (патентный документ 1) сообщается о разработке GW-501516 (GSK), представленном нижеследующей формулой, в качестве средства для улучшения метаболизма липидов.

WO 2005/077926 (патентный документ 2) раскрывает нижеследующее соединение, в котором кольцо тиазола GW-501516 заменено циклической структурой бензотиофена или циклической структурой бензофурана.

Авторами было обнаружено, что нижеследующее соединение, раскрытое в WO 2005/090920 (патентный документ 3), и соединения, раскрытые в патентных документах 4-10, обладают функцией активирования транскрипции PPAR.

Патентный документ 4: WO 02/014291

Патентный документ 5: WO 02/076957

Патентный документ 6: WO 03/016291

Патентный документ 7: WO 03/033493

Патентный документ 8: WO 2007/004733

Патентный документ 9: WO 2007/119887

Патентный документ 10: WO 2008/016175

В соединении, раскрытом в патентном документе 2, линкер между циклической структурой бензотиофена и феноксиуксусной кислотой представляет собой алкиленовую цепь, прерываемую атомом серы или кислорода (X²), в то время как в соединении по данному изобретению, представленном нижеописанной формулой (I), алкиленовая цепь не прерывается. В этом отношении соединение по данному изобретению отличается от соединения, раскрытого в патентном документе 2.

Линкер в соединении по данному изобретению отличается от линкера GW-501516 таким же образом, как он отличается от линкера в соединении, раскрытом в патентном документе 2. Кроме того, конденсированная циклическая структура, такая как структура бензотиофена, содержащаяся в соединении по данному изобретению, в GW-501516 заменена тиазольным циклом.

Что касается соединений, раскрытых в патентных документах 3-10, то А в соединении, раскрытом в патентном документе 3, представляет собой моноциклическую структуру, такую как пиразол, тиофен, фуран, пиррол, в то время как соединение по данному изобретению имеет конденсированную циклическую структуру, такую как структура бензотиофена. Соединения, раскрытые в патентных документах 4-10, также имеют моноциклическую структуру, соответствующую А соединения, раскрытого в патентном документе 3.

Как следует из описанного выше, существуют очевидные структурные различия между соединением по данному изобретению и вышеупомянутыми соединениями, раскрытыми в документах предшествующего уровня.

Раскрытие изобретения

Задачей изобретения является разработка соединения, представленного формулой (I), (II) или (III), или его фармакологически приемлемой соли, которое обладает функцией активирования рецептора, активируемого стимулирующими рост пероксисом агентами.

Настоящее изобретение относится к соединению, имеющему нижеследующую формулу (I), или его фармакологически приемлемой соли:

где R¹ представляет собой водород, галоген, гидроксил, нитро, амино, циано, карбоксил, С_1-8 алкил, 3-7-членный циклоалкил, С_2-8 алкенил, С_2-8 алкинил, С_1-8 алкокси, С _1-8 алкил, замещенный 3-7-членным циклоалкилом, С_1-8 алкил, замещенный галогеном, С_1-8 алкил, замещенный С_1-8 алкокси, С_1-8 алкокси, замещенный галогеном, С_2-8 ацил, С_6-10 арил, 5- или 6-членную гетероциклическую группу, аралкил, состоящий из С _6-10 арила и С_1-8 алкилена, или С_1-8 алкил, замещенный 5- или 6-членной гетероциклической группой;

R² представляет собой водород, С_1-8 алкил, С_2-8 алкенил, С_1-8 алкил, замещенный 3-7-членным циклоалкилом, С_1-8 алкил, замещенный галогеном, С_1-8 алкил, замещенный С_1-8 алкокси, С _2-8 ацил, С_6-10-арил или аралкил, состоящий из С_6-10 арила и С_1-8 алкилена;

каждый из R³, R⁴, R⁵ и R ⁶ независимо представляет собой водород, С_1-8 алкил или С_1-8 алкил, замещенный галогеном;

X представляет собой кислород, серу или NR⁷, где R ⁷ представляет собой водород, С_1-8 алкил, С _1-8 алкил, замещенный галогеном, аралкил, состоящий из С_6-10 арила и С_1-8 алкилена, С_2-8 ацил или С_2-8 алкенил;

Y представляет собой кислород, серу, NR⁸ или связь, где R⁸ представляет собой водород, С_1-8 алкил, С_1-8 алкил, замещенный галогеном, С_2-8 ацил или С _2-8 алкенил;

p равно 0 или 1;

A представляет собой кислород, CH₂, N-NH₂ или N-OR⁹, где R⁹ представляет собой водород, С_1-8 алкил, С_1-8 алкил, замещенный галогеном, С_2-8 ацил, С_2-8 алкенил или аралкил, состоящий из С_6-10 арила и С_1-8 алкилена;

когда p равно 1, В представляет собой фенил, который может иметь заместитель, выбранный из группы, состоящей из галогена, гидроксила, нитро, амино, С_1-8 алкила, 3-7-членного циклоалкила, С_2-8 алкенила, С_2-8 алкинила, С_1-8 алкокси, С_1-8 алкила, замещенного 3-7-членным циклоалкилом, С_1-8 алкила, замещенного галогеном, С_1-8 алкила, замещенного С_1-8 алкокси, С_1-8 алкокси, замещенного галогеном, С_2-8 ацила, C _6-10 арила или аралкила, состоящего из С_6-10 арила и С_1-8 алкилена;

когда p равно 0, В представляет собой конденсированную циклическую структуру, выбранную из группы, состоящей из индола, бензофурана, бензизоксазола или 1,2-бензизотиазола, каждый из которых может иметь заместитель, выбранный из группы, состоящей из галогена, гидроксила, нитро, амино, С_1-8 алкила, 3-7-членного циклоалкила, С _2-8 алкенила, С_2-8 алкинила, С_1-8 алкокси, С_1-8 алкила, замещенного 3-7-членным циклоалкилом, С_1-8 алкила_, замещенного галогеном, С _1-8 алкила_, замещенного С_1-8 алкокси, С_1-8 алкокси, замещенного галогеном, С_2-8 ацила, C_6-10 арила или аралкила, состоящего из С _6-10 арила и С_1-8 алкилена, где Y связан с бензольным кольцом конденсированной циклической структуры B и -(C(R ³)(R⁴))m- связан с конденсированной циклической структурой в 3-положении B;

m представляет собой целое число, равное 1-4;

n представляет собой целое число, равное 0-5; и

когда n равно 0, Y представляет собой связь.

Данное изобретение также относится к соединению, имеющему нижеследующую формулу (II), или его фармакологически приемлемой соли:

где R¹¹ представляет собой водород, галоген, гидроксил, нитро, амино, циано, карбоксил, С_1-8 алкил, 3-7-членный циклоалкил, С_2-8 алкенил, С_2-8 алкинил, С_1-8 алкокси, С_1-8 алкил, замещенный 3-7-членным циклоалкилом, С _1-8 алкил, замещенный галогеном, С_1-8 алкил, замещенный С_1-8 алкокси, С_1-8 алкокси, замещенный галогеном, С_2-8 ацил, C_6-10 арил, 5- или 6-членную гетероциклическую группу, аралкил, состоящий из С_6-10 арила и С_1-8 алкилена, или С _1-8 алкил, замещенный 5- или 6-членной гетероциклической группой;

R¹² представляет собой водород, С_1-8 алкил, С_2-8 алкенил, С_1-8 алкил, замещенный 3-7-членным циклоалкилом, С_1-8 алкил, замещенный галогеном, C_1-8 алкил, замещенный С_1-8 алкокси, С_2-8 ацил, C_6-10 арил или аралкил, состоящий из С_6-10 арила и С _1-8 алкилена;

каждый из R¹³, R¹⁴, R¹⁵ и R¹⁶ независимо представляет собой водород, С_1-8 алкил или С_1-8 алкил, замещенный галогеном;

Y¹ представляет собой кислород, серу, NR¹⁸ или связь, где R¹⁸ представляет собой водород, С_1-8 алкил, С_1-8 алкил, замещенный галогеном, С_2-8 ацил или С _2-8 алкенил;

A¹ представляет собой кислород, CH₂, N-NH₂ или N-OR ¹⁹, где R¹⁹ представляет собой водород, С _1-8 алкил, С_1-8 алкил, замещенный галогеном, С_2-8 ацил, С_2-8 алкенил или аралкил, состоящий из С_6-10 арила и С_1-8 алкилена;

Q¹ представляет собой водород, галоген, гидроксил, нитро, амино, С_1-8 алкил, 3-7-членный циклоалкил, С_2-8 алкенил, С_2-8 алкинил, С_1-8 алкокси, С_1-8 алкил, замещенный 3-7-членным циклоалкилом, С_1-8 алкил, замещенный галогеном, С_1-8 алкил, замещенный С_1-8 алкокси, С_1-8 алкокси, замещенный галогеном, С_2-8 ацил, C_6-10 арил или аралкил, состоящий из С_6-10 арила и С _1-8 алкилена;

r представляет собой целое число, равное 1-4; и

s представляет собой целое число, равное 1-5.

Кроме того, данное изобретение относится к соединению, имеющему нижеследующую формулу (III), или его фармакологически приемлемой соли:

где R²¹ представляет собой водород, галоген, гидроксил, нитро, амино, циано, карбоксил, С_1-8 алкил, 3-7-членный циклоалкил, С_2-8 алкенил, С_2-8 алкинил, С_1-8 алкокси, С _1-8 алкил, замещенный 3-7-членным циклоалкилом, С_1-8 алкил, замещенный галогеном, С_1-8 алкил, замещенный С_1-8 алкокси, С_1-8 алкокси, замещенный галогеном, С_2-8 ацил, C_6-10 арил, 5- или 6-членную гетероциклическую группу, аралкил, состоящий из С _6-10 арила и С_1-8 алкилена, или С_1-8 алкил, замещенный 5- или 6-членной гетероциклической группой;

R²² представляет собой водород, С _1-8 алкил, С_2-8 алкенил, С_1-8 алкил, замещенный 3-7-членным циклоалкилом, С_1-8 алкил, замещенный галогеном, С_1-8 алкил, замещенный С_1-8 алкокси, С_2-8 ацил, C_6-10 арил, или аралкил, состоящий из С_6-10 арила и С_1-8 алкилена;

каждый из R²³, R²⁴, R²⁵ и R²⁶ независимо представляет собой водород, С _1-8 алкил или С_1-8 алкил, замещенный галогеном;

Y² представляет собой кислород, серу, NR¹⁸ или связь, где R²⁸ представляет собой водород, С_1-8 алкил, С_1-8 алкил, замещенный галогеном, С_2-8 ацил или С_2-8 алкенил;

Q² представляет собой водород, галоген, гидроксил, нитро, амино, С_1-8 алкил, 3-7-членный циклоалкил, С_2-8 алкенил, С_2-8 алкинил, С_1-8 алкокси, С_1-8 алкил, замещенный 3-7-членным циклоалкилом, С_1-8 алкил, замещенный галогеном, С_1-8 алкил, замещенный С_1-8 алкокси, С_1-8 алкокси, замещенный галогеном, С_2-8 ацил, C_6-10 арил или аралкил, состоящий из С_6-10 арила и С _1-8 алкилена,

t представляет собой целое число, равное 1-4; и

u представляет собой целое число, равное 1-5.

Кроме того, данное изобретение относится к активатору рецептора , активируемого стимулирующими рост пероксисом агентами (PPAR ), который содержит в качестве эффективного компонента соединение, представленное формулой (I), (II) или (III), или его фармакологически приемлемую соль.

Кроме того, данное изобретение относится к лекарственному средству для лечения и/или профилактики заболевания, опосредованного рецептором, активируемым стимулирующими рост пероксисом агентами, которое содержит в качестве эффективного компонента соединение, представленное формулой (I), (II) или (III), или его фармакологически приемлемую соль.

Лучшие варианты осуществления изобретения

Ниже данное изобретение описывается более подробно.

В формуле (I) R¹, R², R³, R ⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸ , R⁹ и заместитель фенила или конденсированной циклической структуры, представленной В, могут представлять собой С_1-8 алкил. Примеры С_1-8 алкила включают метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, трет-бутил, пентил и гексил.

R¹, R², R⁷, R ⁸, R⁹ и заместитель фенила или конденсированной циклической структуры, представленной В, могут представлять собой С_2-8 алкенил. Примеры С_2-8 алкенила включают винил и аллил.

R¹ и заместитель фенила или конденсированной циклической структуры, представленной В, могут представлять собой С_2-8 алкинил. Примеры С _2-8 алкинила включают пропаргил.

R¹ и заместитель фенила или конденсированной циклической структуры, представленной В, могут представлять собой 3-7-членный циклоалкил. Примеры 3-7-членного циклоалкила включают циклопропил, циклопентил и циклогексил.

R¹ и заместитель фенила или конденсированной циклической структуры, представленной В, могут представлять собой С_1-8 алкокси. Примеры С _1-8 алкокси включают метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, изобутокси, трет-бутокси, пентилокси и гексилокси.

R¹ и заместитель фенила или конденсированной циклической структуры, представленной В, могут представлять собой галоген. Примеры галогена включают фтор, хлор и бром.

R¹, R², R³, R⁴, R ⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹ и заместитель фенила или конденсированной циклической структуры, представленной В, могут представлять собой С_1-8 алкил, замещенный галогеном. Примеры С_1-8 алкила, замещенного галогеном, включают метил, этил, пропил, изопропил, бутил и трет-бутил, которые замещены 1-3 галогенами, такими как фтор, хлор и бром. Предпочтительными являются трифторметил, хлорметил, 2-хлорэтил, 2-бромэтил и 2-фторэтил.

R¹, R ² и заместитель фенила или конденсированной циклической структуры, представленной В, могут представлять собой С_1-8 алкил, замещенный С_1-8 алкокси. Примеры С _1-8 алкила, замещенного С_1-8 алкокси, включают метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, трет-бутил, пентил и гексил, которые замещены метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, изобутокси, трет-бутокси, пентилокси или гексилокси. Предпочтительным является этоксиэтил.

R¹ и заместитель фенила или конденсированной циклической структуры, представленной В, могут представлять собой С_1-8 алкокси, замещенный галогеном. Примеры С_1-8 алкокси, замещенного галогеном, включают метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси и трет-бутокси, которые замещены 1-3 атомами галогена, такими как атом фтора, атом хлора или атом брома. Предпочтительными являются трифторметокси, хлорметокси, 2-хлорэтокси, 2-бромэтокси и 2-фторэтокси.

R¹, R² и заместитель фенила или конденсированной циклической структуры, представленной В, могут представлять собой C_6-10 арил. Примеры C_6-10 арила включают фенил.

R¹, R², R⁷, R⁸, R ⁹ и заместитель фенила или конденсированной циклической структуры, представленной В, могут представлять собой С_2-8 ацил. Примеры С_2-8 ацила включают ацетил.

R¹ и заместитель фенила или конденсированной циклической структуры, представленной В, могут представлять собой 5- или 6-членную гетероциклическую группу. Примеры 5- или 6-членной гетероциклической группы включают пиридил.

R ¹, R² и заместитель фенила или конденсированной циклической структуры, представленной В, могут представлять собой С_1-8 алкил, замещенный 3-7-членным циклоалкилом. Примеры С_1-8 алкила, замещенного 3-7-членным циклоалкилом, включают метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, трет-бутил, пентил и гексил, которые замещены циклопропилом, циклопентилом или циклогексилом.

R¹, R² , R⁷, R⁹ и заместитель фенила или конденсированной циклической структуры, представленной В, могут представлять собой аралкил, состоящий из С_6-10 арила и С_1-8 алкилена. Примеры вышеуказанного аралкила включают бензил и фенетил.

R¹ может представлять собой С_1-8 алкил, замещенный 5- или 6-членной гетероциклической группой. Примеры С_1-8 алкила, замещенного 5- или 6-членной гетероциклической группой, включают метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, трет-бутил, пентил и гексил, которые замещены пиридилом.

R¹ (кроме водорода) и заместитель фенила или конденсированной циклической структуры, представленной В, могут присутствовать в виде 1-3 групп, две из которых могут отличаться друг от друга.

R¹ может также представлять собой диалкиламино. Примеры диалкиламино включают диметиламино и диэтиламино. R² может также представлять собой 3-7-членный циклоалкил. Примеры 3-7-членного циклоалкила включают циклопропил, циклопентил и циклогексил.

R¹ предпочтительно представляет собой группу или атом, исключая водород, и R² предпочтительно представляет собой C_2-6 алкил.

В формуле (II) R ¹¹, R¹², R¹³, R¹⁴, R ¹⁵, R¹⁶, R¹⁸, R¹⁹ и Q ¹ могут представлять собой C_1-8 алкил. Примеры C_1-8 алкила включают метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, трет-бутил, пентил и гексил.

R¹¹, R¹², R¹⁸, R¹⁹ и Q¹ могут представлять собой C_2-8 алкенил. Примеры C_2-8 алкенила включают винил и аллил.

R¹¹ и Q¹ могут представлять собой С _2-8 алкинил. Примеры С_2-8 алкинила включают пропаргил.

R¹¹ и Q¹ могут представлять собой 3-7-членный циклоалкил. Примеры 3-7-членного циклоалкила включают циклопропил, циклопентил и циклогексил.

R¹¹ и Q¹ могут представлять собой С_1-8 алкокси. Примеры С_1-8 алкокси включают метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, изобутокси, трет-бутокси, пентилокси и гексилокси.

R¹¹ и Q¹ могут представлять собой галоген. Примеры галогена включают фтор, хлор и бром.

R¹¹, R ¹², R¹³, R¹⁴, R¹⁵, R ¹⁶, R¹⁸, R¹⁹ и Q¹ могут представлять собой С_1-8 алкил, замещенный галогеном. Примеры С_1-8 алкила, замещенного галогеном, включают метил, этил, пропил, изопропил, бутил и трет-бутил, которые замещены 1-3 галогенами, такими как фтор, хлор и бром. Предпочтительными являются трифторметил, хлорметил, 2-хлорэтил, 2-бромэтил и 2-фторэтил.

R¹¹, R¹² и Q¹ могут представлять собой С_1-8 алкил, замещенный С_1-8 алкокси. Примеры С_1-8 алкила, замещенного С_1-8 алкокси, включают метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, трет-бутил, пентил и гексил, которые замещены метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, изобутокси, трет-бутокси, пентилокси или гексилокси. Предпочтительным является этоксиэтил.

R¹¹ и Q¹ могут представлять собой С _1-8 алкокси, замещенный галогеном. Примеры С_1-8 алкокси, замещенного галогеном, включают метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси и трет-бутокси, которые замещены 1-3 атомами галогена, такими как атом фтора, атом хлора или атом брома. Предпочтительными являются трифторметокси, хлорметокси, 2-хлорэтокси, 2-бромэтокси и 2-фторэтокси.

R¹¹, R¹² и Q¹ могут представлять собой C_6-10 арил. Примеры C_6-10 арила включают фенил.

R¹¹, R¹², R¹⁸, R¹⁹ и Q¹ могут представлять собой C_2-8 ацил. Примеры C_2-8 ацила включают ацетил.

R¹¹ может представлять собой 5- или 6-членную гетероциклическую группу. Примеры 5- или 6-членной гетероциклической группы включают пиридил.

R¹¹, R¹² и Q ¹ могут представлять собой С_1-8 алкил, замещенный 3-7-членным циклоалкилом. Примеры С_1-8 алкила, замещенного 3-7-членным циклоалкилом, включают метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, трет-бутил, пентил и гексил, которые замещены циклопропилом, циклопентилом или циклогексилом.

R¹¹, R¹², R¹⁹ и Q¹ могут представлять собой аралкил, состоящий из С_6-10 арила и С_1-8 алкилена. Примеры указанного аралкила включают бензил и фенетил.

R¹¹ может представлять собой С_1-8 алкил, замещенный 5- или 6-членной гетероциклической группы. Примеры С_1-8 алкила, замещенного 5- или 6-членной гетероциклической группой включают метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, трет-бутил, пентил и гексил, которые замещены пиридилом.

R¹¹ (за исключением водорода) и Q¹ могут присутствовать в виде 1-3 групп, две из которых могут отличаться друг от друга.

В формуле (III) R²¹, R²², R ²³, R²⁴, R²⁵, R²⁶, R ²⁸ и Q² могут представлять собой С_1-8 алкил. Примеры С_1-8 алкила включают метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, трет-бутил, пентил и гексил.

R²¹, R²², R²⁸ и Q² могут представлять собой C_2-8 алкенил. Примеры C_2-8 алкенила включают винил и аллил.

R²¹ и Q² могут представлять собой C _2-8 алкинил. Примеры C_2-8 алкинила включают пропаргил.

R²¹ и Q² могут представлять собой 3-7-членный циклоалкил. Примеры 3-7-членного циклоалкила включают циклопропил, циклопентил и циклогексил.

R²¹ и Q² могут представлять собой С_1-8 алкокси. Примеры алкокси включают метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, изобутокси, трет-бутокси, пентилокси и гексилокси.

R²¹ и Q ² могут представлять собой галоген. Примеры галогена включают фтор, хлор и бром.

R²¹, R²² , R²³, R²⁴, R²⁵, R^2S , R²⁸ и Q² могут представлять собой С _1-8 алкил, замещенный галогеном. Примеры С_1-8 алкила, замещенного галогеном, включают метил, этил, пропил, изопропил, бутил и трет-бутил, которые замещены 1-3 галогенами, таким как фтор, хлор и бром. Предпочтительными являются трифторметил, хлорметил, 2-хлорэтил, 2-бромэтил и 2-фторэтил.

R²¹, R²² и Q² могут представлять собой С_1-8 алкил, замещенный С_1-8 алкокси. Примеры С_1-8 алкила, замещенного С_1-8 алкокси, включают метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, трет-бутил, пентил и гексил, которые замещены метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, изобутокси, трет-бутокси, пентилокси или гексилокси. Предпочтительным является этоксиэтил.

R²¹ и Q² могут представлять собой С _1-8 алкокси, замещенный галогеном. Примеры С_1-8 алкокси, замещенного галогеном, включают метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси и трет-бутокси, которые замещены 1-3 атомами галогена, такими как атом фтора, атом хлора или атом брома. Предпочтительными являются трифторметокси, хлорметокси, 2-хлорэтокси, 2-бромэтокси и 2-фторэтокси.

R²¹, R²² и Q² могут представлять собой C_6-10 арил. Примеры C_6-10 арила включают фенил.

R²¹, R²², R²⁸ и Q² могут представлять собой C_2-8 ацил. Примеры C _2-8 ацила включают ацетил.

R²¹ может представлять собой 5- или 6-членную гетероциклическую группу. Примеры 5- или 6-членной гетероциклической группы включают пиридил.

R²¹, R²² и Q ² могут представлять собой C_1-8 алкил, замещенный 3-7-членным циклоалкилом. Примеры C_1-8 алкила, замещенного 3-7-членным циклоалкилом, включают метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, трет-бутил, пентил и гексил, которые замещены циклопропилом, циклопентилом или циклогексилом.

R²¹, R²² и Q² могут представлять собой аралкил, состоящий из С_6-10 арила и С_1-8 алкилена. Примеры вышеуказанного аралкила включают бензил и фенетил.

R²¹ может представлять собой C_1-8 алкил, замещенный 5- или 6-членной гетероциклической группой. Примеры C_1-8 алкила, замещенного 5- или 6-членной гетероциклической группой, включают метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, трет-бутил, пентил и гексил, которые замещены пиридилом.

R²¹ (за исключением водорода) и Q² могут присутствовать в виде 1-3 групп, две из которых могут отличаться друг от друга.

Ниже представлены предпочтительные соединения по данному изобретению.

(1) Соединение, имеющее формулу (II), или его фармакологически приемлемая соль, где R¹¹ представляет собой водород, С_1-8 алкил или С_1-8 алкил, замещенный галогеном.

(2) Соединение, имеющее формулу (II), или его фармакологически приемлемая соль, где R¹² представляет собой С _1-8 алкил или С_1-8 алкил, замещенный галогеном.

(3) Соединение, имеющее формулу (II), или его фармакологически приемлемая соль, где каждый из R¹³ и R¹⁴ представляет собой водород.

(4) Соединение, имеющее формулу (II), или его фармакологически приемлемая соль, где каждый из R¹⁵ и R¹⁶ независимо представляет собой водород или С_1-8 алкил.

(5) Соединение, имеющее формулу (II), или его фармакологически приемлемая соль, где Y¹ представляет собой кислород, N(С _1-8 алкил) или связь.

(6) Соединение, имеющее формулу (II), или его фармакологически приемлемая соль, где A ¹ представляет собой кислород, CH₂, N-OH или N-O-бензил.

(7) Соединение, имеющее формулу (II), или его фармакологически приемлемая соль, где Q¹ представляет собой С_1-8 алкил или С_1-8 алкил, замещенный галогеном.

(8) Соединение, имеющее формулу (II), или его фармакологически приемлемая соль, где r равно 2.

(9) Соединение, имеющее формулу (II), или его фармакологически приемлемая соль, где s равно 1 или 2.

(10) Соединение, имеющее формулу (III), или его фармакологически приемлемая соль, где R²¹ представляет собой водород, С_1-8 алкил или С_1-8 алкил, замещенный галогеном.

(11) Соединение, имеющее формулу (III), или его фармакологически приемлемая соль, где R²² представляет собой С _1-8 алкил или С_1-8 алкил, замещенный галогеном.

(12) Соединение, имеющее формулу (III), или его фармакологически приемлемая соль, где каждый из R²³ и R²⁴ представляет собой водород.

(13) Соединение или его фармакологически приемлемая соль, где каждый из R²⁵ и R²⁶ независимо представляет собой водород или С_1-8 алкил.

(14) Соединение или его фармакологически приемлемая соль, где Y ² представляет собой кислород, N(С_1-8 алкил) или связь.

(15) Соединение или его фармакологически приемлемая соль, где Q² представляет собой С_1-8 алкил или С_1-8 алкил, замещенный галогеном.

(16) Соединение, определенное в п.12, или его соль, где t равно 2.

(17) Соединение, определенное в п.12, или его фармакологически приемлемая соль, где u равно 1 или 2.

(18) Соединение или его фармакологически приемлемая соль, и это соединение выбрано из группы, состоящей из 2-метил-4-[3-(3-метилбензотиофен-2-ил)пропионил]феноксиуксусной кислоты, 2-метил-2-[2-метил-4-[3-(3-метилбензотиофен-2-ил)пропионил]фенокси]пропионовой кислоты, 2-метил-4-[3-[3-метил-5-(трифторметил)бензотиофен-2-ил]пропионил]феноксиуксусной кислоты, 2-метил-2-[2-метил-4-[3-[3-метил-5-(трифторметил)бензотиофен-2-ил]пропионил]фенокси]пропионовой кислоты, 2-метил-4-[3-[3-метил-6-(трифторметил)бензотиофен-2-ил]пропионил]феноксиуксусной кислоты, 2-метил-2-[2-метил-4-[3-[3-метил-6-(трифторметил)бензотиофен-2-ил]пропионил]фенокси]пропионовой кислоты, 3-[4-[3-[3-метил-6-(трифторметил)бензотиофен-2-ил]пропионил]-2-метилфенил]пропионовой кислоты, 3-[4-[3-[3-этил-6-(трифторметил)бензотиофен-2-ил]пропионил]-2-метилфенил]пропионовой кислоты, 3-[2-метил-4-[3-[3-пропил-6-(трифторметил)бензотиофен-2-ил]пропионил]фенил]пропионовой кислоты, 3-[2-метил-4-[3-[3-бутил-6-(трифторметил)бензотиофен-2-ил]пропионил]фенил]пропионовой кислоты, 3-[2-метил-4-[3-[3-изобутил-6-(трифторметил)бензотиофен-2-ил]пропионил]фенил]пропионовой кислоты, 3-[2-метил-4-[3-[3-изопропил-6-(трифторметил)бензотиофен-2-ил]пропионил]фенил]пропионовой кислоты, 3-[4-[1-гидроксиимино-3-[3-изопропил-6-(трифторметил)бензотиофен-2-ил]пропил]-2-метилфенил]пропионовой кислоты, 3-[4-[1-[2-[3-изопропил-6-(трифторметил)бензотиофен-2-ил]этил]винил]-2-метилфенил]пропионовой кислоты, 4-[3-[3-изопропил-6-(трифторметил)бензотиофен-2-ил]пропионил]-2-метилфеноксиуксусной кислоты, 4-[1-гидроксиимино-3-[3-изопропил-6-(трифторметил)бензотиофен-2-ил]пропил]-2-метилфеноксиуксусной кислоты, 4-[3-[3-изопропил-6-(трифторметил)бензотиофен-2-ил]-1-метоксииминопропил]-2-метилфеноксиуксусной кислоты, 4-[1-бензилоксиимино-3-[3-изопропил-6-(трифторметил)бензотиофен-2-ил]пропил]-2-метилфеноксиуксусной кислоты, [3-[2-[3-изопропил-6-(трифторметил)бензотиофен-2-ил]этил]-5-метилбензизоксазол-6-илокси]уксусной кислоты, N-[3-[2-[3-изопропил-6-(трифторметил)бензотиофен-2-ил]этил]-5-метилбензизоксазол-6-ил]-N-метилглицина и 3-[3-[2-[3-изопропил-6-(трифторметил)бензотиофен-2-ил]этил]-5-метилбензизоксазол-6-ил]пропионовой кислоты.

(19) Соединение или его фармакологически приемлемая соль, и это соединение выбрано из группы, состоящей из 5-гидрокси-2-метил-4-[3-[3-пропил-6-(трифторметил)бензотиофен-2-ил]пропионил]феноксиуксусной кислоты, 5-гидрокси-4-[1-гидроксиимино-3-[3-пропил-6-(трифторметил)бензотиофен-2-ил]пропил]-2-метилфеноксиуксусной кислоты, N-[5-метил-3-[2-[3-пропил-6-(трифторметил)бензотиофен-2-ил]этил]бензизоксазол-6-ил]-N-метилглицина, [5-метил-3-[2-[3-пропил-6-(трифторметил)бензотиофен-2-ил]этил]бензизоксазол-6-илокси]уксусной кислоты, 3-[5-метил-3-[2-[3-пропил-6-(трифторметил)бензотиофен-2-ил]этил]бензизоксазол-6-ил]пропионовой кислоты, 2-[3-[2-[3-изопропил-6-(трифторметил)бензотиофен-2-ил]этил]-5-метилбензизоксазол-6-илокси]пропионовой кислоты и N-[3-[2-[3-изопропил-6-(трифторметил)бензотиофен-2-ил]этил]бензизоксазол-6-ил]-N-метилглицина.

Соединение, имеющее формулу (I), (II) или (III), может присутствовать в форме фармакологически приемлемой соли. Примеры вышеуказанной соли включают соль щелочных металлов, такую как натриевая соль, калиевая соль и соль лития.

Кроме того, соединение по данному изобретению может присутствовать в форме оптического изомера, такого как энантиомер или рацемическая смесь-вещество, или геометрического изомера, такого как цис- или транс-. Эти изомеры входят в объем данного изобретения.

Ниже описывается схема синтеза, иллюстрирующая получение соединения формулы (I) или (II) по данному изобретению.

Способ синтеза 1 (где в формуле (I) Y представляет собой кислород)

В формулах Z¹ представляет собой галоген, такой как бром, R⁰¹ представляет собой низший алкил, такой как этил, и каждый из R¹, R ², R³, R⁴, R⁵, R⁶ , X, p, A, B, m и n такие, как описаны выше.

(а) Сложный эфир формулы (iii) можно получить путем взаимодействия соединения формулы (i) с соединением формулы (ii) в присутствии основания, такого как карбонат калия, в инертном растворителе, таком как ацетон.

(b) Соединение по данному изобретению, представленное формулой (iv), может быть получено реакцией гидролиза соединения формулы (iii) в присутствии гидроксида лития в инертном растворителе, таком как этанол или метанол.

Способ синтеза 2 (где в формуле (I) комбинация Y и (C)_n(R ⁵)(R⁶) представляет собой этилен)

В формулах R⁰² представляет собой низший алкил, такой как этил, и каждый из R¹ , R², R³, R⁴, X, p, A, B и m такие, как описаны выше.

(а) Соединение формулы (vi) может быть получено, подвергая соединение формулы (v) диазотированию, например, используя бромистоводородную кислоту и нитрит натрия, и взаимодействию с алкилакрилатом.

(b) Соединение формулы (vii) может быть получено кипячением с обратным холодильником соединения формулы (vi) при нагревании в присутствии основания, такого как триэтиламин, в спирте, таком как метанол.

(c) Соединение формулы (viii) может быть получено, исходя из соединения формулы (vii), способом, аналогично вышеупомянутому способу синтеза 1(b).

(d) Соединение по данному изобретению, представленное формулой (ix), может быть получено восстановлением

соединения формулы (viii), используя гидрат гидразина.

Способ синтеза 3 (где в формуле (I) Y представляет собой NR⁸)

В формулах Z² представляет собой галоген, такой как бром, R⁰³ представляет собой низший алкил, такой как этил, и каждый из R¹, R ², R³, R⁴, R⁵, R⁶ , R⁸, X, p, A, B, m и n такие, как описаны выше.

(a) Соединение формулы (xii) может быть получено путем взаимодействия соединения формулы (x) с соединением формулы (xi) в присутствии гидрида натрия в растворителе, таком как ДМФА.

(b) Соединение по данному изобретению, представленное формулой (xiii), может быть получено, исходя из соединения формулы (xii), способом, аналогично вышеупомянутому способу синтеза 1(b).

Способ синтеза 4 (где в формуле (II) A¹ представляет собой кислород и (C)_r(R¹³ )(R¹⁴) представляет собой этилен)

В формулах R⁰⁴ представляет собой низший алкил, такой как этил, и каждый из R¹¹ , R¹², R¹⁵, R¹⁶, Y¹ , Q¹ и s такие, как описаны выше.

(a) Соединение формулы (xvi) может быть получено взаимодействием соединения формулы (xiv) с соединением формулы (xv) в присутствии метоксида натрия в инертном растворителе, таком как ТГФ.

(b) Соединение формулы (xvii) может быть получено, подвергая соединение формулы (xvi) гидрогенизации в присутствии катализатора палладия-на-углероде.

(c) Соединение по данному изобретению, представленное формулой (xviii), может быть получено, исходя из соединения формулы (xvii), способом, аналогично вышеупомянутому способу синтеза 1(b).

Способ синтеза 5 (где в формуле (II) A¹ представляет собой N-OH)

В формулах R⁰⁵ представляет собой низший алкил, такой как этил, и каждый из R¹¹ , R¹², R¹³, R¹⁴, R¹⁵ , R¹⁶, Y¹, Q¹, r и s такие, как описаны выше.

(a) Соединение формулы (xx) может быть получено путем взаимодействия соединения формулы (xix) с хлорводородной солью гидроксиламина.

(b) Соединение по данному изобретению, представленное формулой (xxi), может быть получено, исходя из соединения формулы (xx), способом, аналогично вышеупомянутому способу синтеза 1(b).

Способ синтеза 6 (где в формуле (II) A¹ представляет собой CH₂)

В формулах R⁰⁶ представляет собой низший алкил, такой как этил, и каждый из R¹¹ , R¹², R¹³, R¹⁴, R¹⁵ , R¹⁶, Y¹, Q¹, r и s такие, как описаны выше.

(а) Соединение формулы (xxiii) может быть получено взаимодействием соединения формулы (xxii) с триметилфосфонийбромидом в присутствии амида натрия в растворителе, таком как ТГФ.

(b) Соединение по данному изобретению, представленное формулой (xxiv), может быть получено, исходя из соединения формулы (xxiii), способом, аналогично вышеупомянутому способу синтеза 1(b).

Соединения по данному изобретению формул (I), (II) и (III) могут быть получены, ссылаясь на вышеупомянутые способы синтеза, а также нижеизложенные примеры синтеза и примеры синтеза, описанные в вышеупомянутых патентных документах 1-10.

Ниже представлены примеры соединений по данному изобретению.

Репрезентативное соединение 1

В формуле R¹¹, R¹² , A¹, Q¹, Y¹, R¹⁵ и R¹⁶ такие, как представлены в таблицах 1-3.

Таблица 1
R11	R12	A1	Q1	Y1	R15/R16
H	Метил	O	2-CH3	O	H/H
H	Метил	O	2-CH3	O	CH3/CH3
5-CF3	Метил	O	2-CH 3	O	H/H
5-CF3	Метил	O	2-CH 3	O	CH 3/CH3
6-CF 3	Метил	O	2-CH3	O	H/H
6-CF 3	Метил	O	2-CH3	O	CH3/CH3
6-CF3	Изопропил	O	2-CH3	O	H/H
6-CF3	Изопропил	N-OH	2-CH3	O	H/H

Таблица 2
R11	R12	A1	Q1	Y1	R15/R16
6-CF3	Изопропил	N-O-метил	2-CH3	O	H/H
6-CF3	Изопропил	N-O-бензил	2-CH3	O	H/H
6-CF3	Пропил	CH2	3-CH3	O	H/H
6-CF3	Гексил	O	2,5-CH 3	S	H/H
6-CH3	Гексил	NOH	2-OCH 3	NCH3	H/H
6-CF3	Гексил	N-NH2	2-Cl	N-этил	H/H
6-CF3	Циклопропил	O	2,5-CH 3	O	H/H
6-Этил	Бензил	O	2,5-CH3	S	H/H

Таблица 3
R11	R12	A1	Q1	Y1	R15/R16
6-OCF3	Фенил	O	2,5-CH 3	NH	H/H
5,6-OCH3	CH2CH2-OCH3	O	2,5-CH3	S	H/H
7-CF 3	Циклогексил	O	2,5-CH3	O	H/H
6-CN	Гексил	O	2,5-CH3	O	CH3/CH3
6-NO 2	Гексил	O	2,5-CH3	O	H/H

Репрезентативное соединение 2

В формуле R¹¹, R¹² , A¹, Q¹, Y¹ и s такие, как представлены в таблицах 4-6.

Таблица 4
R11	R12	A1	Q1	Y1	s
6-CF3	Метил	O	2-CH3	Связь	2
6-CF3	Этил	O	2-CH3	Связь	2
6-CF3	Пропил	O	2-CH3	Связь	2
6-CF3	Изопропил	O	2-CH3	Связь	2
6-CF3	Изопропил	N-OH	2-CH3	Связь	2
6-CF3	Изопропил	CH2	2-CH3	Связь	2
6-CF3	Бутил	O	2-CH3	Связь	2

Таблица 5
R11	R12	A1	Q1	Y1	s
6-CF3	Изобутил	O	2-CH3	Связь	2
6-CF3	Пропил	CH2	2-CH3	Связь	1
6-CF3	Гексил	O	2,5-CH3	Связь	2
6-CH3	Гексил	N-OH	2-OCH3	Связь	2
6-CF3	Гексил	N-NH2	2-Cl	Связь	3
6-CF3	Циклопропил	O	2,5-CH3	Связь	1
6-Этил	Бензил	O	2,5-CH3	Связь	1

Таблица 6
R11	R12	A1	Q1	Y1	s
6-OCF3	Фенил	O	2,5-CH3	Связь	1
5,6-OCH3	CH2CH 2-OCH3	O	2,5-CH3	Связь	2
7-CF3	Циклогексил	O	2,5-CH 3	Связь	2
6-CN	Гексил	O	2,5-CH 3	Связь	3
6-NO2	Гексил	O	2,5-CH 3	Связь	1

Репрезентативное соединение 3

В формуле R¹¹, R¹² , r, A¹, Q¹, Y¹, R¹⁵ и R¹⁶ такие, как представлены в таблицах 7 и 8.

Таблица 7
R11	R12	r	A1	Q1	Y1	R15/R16
5-CH3	Метил	2	O	6-CH3	O	H/H
6-CH3	Метил	2	O	6-CH3	O	CH3/CH3
5-CF3	Пропил	2	O	6-CH3	S	H/H
6-CF3	Пропил	3	O	H	Связь	H/H
6-CF3	Изопропил	3	O	H	Связь	H/H
6-OCF3	Гексил	3	O	H	Связь	H/H
6-CF3	Бензил	3	CH 2	H	Связь	H/H
6-CF 3	Метил	3	O	6-CH3	O	H/H

Таблица 8
R11	R12	r	A1	Q1	Y1	R15/R16
6-NO 2	CH2CH2-OCH 3	3	O	6-Этил	NH	H/H
6-NCH3	Бензил	3	O	6-CH3	Связь	H/H
6-CF 3	Этил	3	O	3-Cl	Связь	H/H
6-Этил	Пропил	3	O	6-CH3	N-CH3	H/H
6-CF3	Циклопропил	4	O	6-CH3	Связь	H/H
6-Фенил	Изобутил	4	O	4-CH3	Связь	H/H
6-CF3	Этил	4	N-OH	4-CH 3	Связь	H/H
6-Cl	Пропил	4	N-OH	4-CH3	Связь	H/H

Репрезентативное соединение 4

В формуле X, R¹, R ², A, Q, Y, n, R⁵ и R⁶ такие, как представлены в таблицах 9 и 10.

Таблица 9
X	R1	R2	A	Q	Y	n	R5/R6
O	6-CF3	Гексил	O	2-CH3	О	1	CH3/CH3
O	6-CF3	Этил	O	2-CH 3	Связь	2	H/H
O	6-CF3	Пропил	O	2-CF3	Связь	2	H/H
O	6-CH3	Пропил	O	H	N-CH3	1	H/H
O	6-Этил	Изопропил	O	H	NH	1	H/H
O	6-CF3	Изопропил	CH2	2-CH3	Связь	2	H/H
O	6-OCF 3	Фенил	O	2-CH3	S	1	CH3/CH 3
O	6-CF3	Изопропил	N-OH	2-Ацетил	Связь	2	H/H

Таблица 10
X	R1	R2	A	Q	Y	n	R5/Re
O	6-CF3	Изопропил	N-OCH3	2-CH 3	Связь	2	H/H
NH	6-CF3	Пропил	O	2,5-CH 3	O	1	CH3/H
NH	6-OCF3	Циклопропил	O	2-CH 3	Связь	2	H/Этил
NH	5-CN	Изопропил	N-OH	2-CH3	Связь	2	H/H
NCH3	6-CF3	Бензил	O	2-Этил	Связь	2	H/H
NCH3	6-CF 3	Изопропил	O	2-CH3	Связь	2	H/H
NCH3	5-CF3	Изопропил	N-OH	2-OCH3	Связь	2	H/H
NCH3	6-Cl	Изопропил	O	2-CH3	Связь	2	H/H

Репрезентативное соединение 5

В формуле X, R¹, R ², A, Q, Y, n, R⁵ и R⁶ такие, как показаны в таблицах 11-13.

Таблица 11
X	R1	R2	A	Q	Y	n	R5/R6
O	6-CF3	Метил	O	2-CH3	O	1	H/H
O	6-CF3	Этил	O	2-CH3	Связь	2	H/H
S	6-CF 3	Пропил	O	2-CH3	Связь	2	H/H
S	6-CF3	Изопропил	O	2-CH3	Связь	2	H/H
S	5-CF3	Изопропил	O	2-CH 3	Связь	2	H/H
O	6-CF3	Пропил	O	2-Аллил	Связь	2	H/H

Таблица 12
X	R1	R2	A	Q	Y	n	R5/R6
S	5,6-CH3	Гексил	O	H	N-CH3	1	H/H
O	6-CF3	Гексил	O	2-CH 3	Связь	2	H/H
O	6-OCF3	Изопропил	O	2-CH 3	S	1	CH3/CH3
O	6-CN	Изопропил	N-OH	2-OCH3	Связь	2	H/H
O	6-CF3	Изопропил	N-OCH3	2-CH3	Связь	2	H/H
NH	6-CF3	Пропил	O	2,5-CH 3	NH	1	H/H

Таблица 13
X	R1	R2	A	Q	Y	N	R5/Rs
NH	6-Этил	Изопропил	O	2-CH3	Связь	2	H/H
NH	5-O-Этил	Изопропил	N-OH	2-CH3	Связь	2	H/H
NCH3	6-CF3	Пропил	O	2-Cl	Связь	2	H/H
NCH3	6-CF 3	Изопропил	O	2-Этил	Связь	2	H/H
NCH3	5-CF 3	Изопропил	N-OH	2-CH3	Связь	2	H/H
NCH3	6-Cl	Изопропил	O	2-CH3	Связь	2	H/H

Репрезентативное соединение 6

В формуле X, R¹, R² , A, Q, Y, n, R⁵ и R⁶ такие, как представлены в таблицах 14 и 15.

Таблица 14
X	R1	R2	A	Q	Y	N	R5/R6
O	6-CF3	Метил	O	6-CH3	O	1	H/H
O	6-CF3	Этил	O	6-CH3	Связь	2	H/H
O	5,6-CH 3	Пропил	O	H	N-CH3	1	H/H
O	6-CF3	Пропил	O	6-CH3	Связь	2	H/H
O	6-CH3	Изопропил	O	6-Аллил	O	1	H/H
O	6-Этил	Изопропил	O	6-CH3	Связь	2	H/H
O	6-CF3	Изопропил	O	6-CH3	O	1	CH3 /CH3
O	6-OCF3	Изопропил	N-OH	6-CH3	Связь	2	H/H

Таблица 15
X	R1	R2	A	Q	Y	N	R5/R6
O	6-CF3	Изопропил	N-OCH3	6-CH3	Связь	2	H/H
NH	6-OCF3	Пропил	O	2,6-CH 3	O	1	H/H
NH	6-CF3	Изопропил	O	6-CH3	Связь	2	H/Этил
NH	5-CF3	Изопропил	N-OH	6-CH3	Связь	2	H/H
NCH3	6-CF3	Пропил	O	6-CH3	Связь	2	H/H
NCH3	6-CF3	Изопропил	O	6-CH3	Связь	2	H/H
NCH3	5-CF3	Изопропил	N-OH	6-CH3	Связь	2	H/H
NCH3	6-Cl	Изопропил	O	6-CH3	Связь	2	H/H

Репрезентативное соединение 7

В формуле X, R¹, R ², A, Q, Y, s, R⁵ и R⁶ такие, как показаны в таблицах 16 и 17.

Таблица 16
X	R1	R2	A	Q	Y	s	R5/R6
O	6-CF3	Метил	O	6-CH 3	O	1	H/H
O	6-CF3	Этил	O	6-CH 3	Связь	2	H/H
O	6-CF2CF3	Пропил	O	6-CH 3	Связь	2	H/H
O	6-OCF3	Изопропил	O	6-CH 3	Связь	2	H/H
O	5-CH3	Гексил	O	6-CH 3	NCH3	1	CH3/CH3
O	5,6-CH3	Изопропил	N-OH	6-CH3	Связь	2	H/H
O	6-CF3	Изопропил	N-OCH 3	6-CH3	Связь	2	H/H

Таблица 17
X	R1	R2	A	Q	Y	s	R5/R6
NH	6-CF3	Пропил	O	2,6-CH 3	O	1	H/H
NH	6-CF3	Изопропил	O	6-CH3	S	1	H/Этил
NH	5-CH3	Изопропил	N-OH	6-CH3	NCH3	1	H/H
NCH3	6-CF3	Пропил	O	6-CH3	Связь	2	H/H
NCH3	5,6-CH3	Изопропил	O	6-CH3	Связь	2	H/H
NCH3	5-CF3	Изопропил	N-OH	6-CH3	Связь	2	H/H
NCH3	6-Cl	Изопропил	O	6-CH3	Связь	2	H/H

Репрезентативное соединение 8

В формуле R²¹, R²² , t, Q², Y², u, R²⁵ и R ²⁶ такие, как представлены в таблицах 18 и 19.

Таблица 18
R21	R22	t	Q2	Y2	u	R25/R26
6-CF3	Изопропил	2	5-CH3	O	1	H/H
6-CF3	Изопропил	2	5-CH 3	NCH3	1	H/H
6-CF3	Изопропил	2	5-CH3	Связь	2	H/H
6-CF3	Изопропил	2	H	O	1	H/H
6-CF3	Изопропил	2	H	NCH3	1	H/H
6-Этил	Изопропил	2	H	Связь	2	H/H
6-CF3	Изопропил	3	5-CH 3	Связь	1	H/H

Таблица 19
R21	R22	t	Q2	Y2	u	R25/R26
6-CF3	Пропил	2	5-CH3	O	1	CH3 /CH3
6-CF3	Пропил	2	5-CH3	Связь	2	H/H
6-CH3	Изопропил	2	5-CH 3	S	1	H/H
6-CH 3	Метил	2	5-CH3	O	1	H/H
6-CH3	Метил	2	H	Связь	1	H/H
6-Cl	Изопропил	2	5-CH3	NCH3	1	H/H

Репрезентативное соединение 9

В формуле X, R¹, R ², Q, Y, u, R² и R⁶ такие, как представлены в таблицах 20 и 21.

Таблица 20
X	R1	R2	Q	Y	u	R5 /R6
O	6-CF3	Пропил	5-CH3	Связь	2	H/H
O	6-CF3	Изопропил	5-CH3	Связь	2	H/H
O	6-CF 3	Изопропил	H	O	1	CH3/CH3
O	6-CF3	Изопропил	4-CH3	Связь	2	H/H
O	6-CF 3	Гексил	H	S	1	H/H
O	6-CF3	Изопропил	H	NCH3	1	H/H
O	6-CF3	Изопропил	5-CH3	Связь	2	H/H

Таблица 21
X	R1	R2	Q	Y	u	R5 /R6
O	5-CF3	Изопропил	5-CH3	Связь	2	H/H
O	5-CF3	Гексил	5-CH3	Связь	2	H/H
NH	6-CF 3	Пропил	5-CH3	Связь	2	H/H
NH	6-CF3	Изопропил	5-CH3	Связь	2	H/H
NCH3	6-CF3	Изопропил	5-CH3	O	1	CH3/CH3
NCH3	6-CF3	Изопропил	H	Связь	2	H/H

Репрезентативное соединение 10

В формуле X, R¹, R ², m, Q, Y, n, R⁵ и R⁶ такие, как представлены в таблицах 22 и 23.

Таблица 22
X	R1	R2	m	Q	Y	n	R5/Rs
S	6-CF3	Изопропил	2	5-CH 3	O	1	H/H
O	6-CF3	Изопропил	2	5-CH 3	NCH3	1	H/H
S	6-трет-бутил	Изопропил	2	5-CH 3	Связь	2	H/H
O	5-CF2CF3	Гексил	2	H	O	1	CH3/CH3
S	6-CH3	Изопропил	2	H	NCH3	1	H/H
O	6-CF3	Изопропил	2	H	Связь	2	H/H
S	5,6-CH3	Изопропил	3	5-CH3	Связь	1	H/H

Таблица 23
X	R1	R2	m	Q	Y	n	R5/Rs
O	5,6-OCH3	Пропил	2	5-CH 3	O	1	H/H
NH	6-CF3	Пропил	2	5-CH3	Связь	2	H/H
NCH3	6-CH3	Изопропил	2	5-CH3	O	1	H/H
NCH3	6-CH3	Метил	2	5-CH3	S	1	H/H
NCH3	6-CH3	Метил	2	H	Связь	2	H/H
NCH3	6-C1	Изопропил	2	5-CH 3	NCH3	1	H/H

Соединения по данному изобретению формул (I), (II) и (III) можно получить, ссылаясь на вышеупомянутые способы синтеза, а также способы нижеизложенных примеров 1-21 и способы, описанные в вышеупомянутых патентных документах 1-4.

Ниже описываются фармакологические действия соединений по данному изобретению.

Активирующее действие в отношении PPAR соединения по данному изобретению оценивают согласно нижеследующему способу:

Экспрессирующую рецептор плазмиду (pSG5-GAL4-hPPAR или или (LBD)), экспрессирующую люциферазу плазмиду (pUC8-MH100×4-TK-Luc) и экспрессирующую -галактозидазу плазмиду (pCMX- -GAL) трансфицируют в клетки CV-1. После осуществления переноса гена, используя трансфицирующий реагент (Липофектамин 2000, Invitrogen), трансфицированные таким образом клетки инкубируют в течение приблизительно 40 часов в присутствии соединения, подлежащего испытанию. Люциферазную активность и активность -GAL измеряют на растворимых клетках.

Люциферазную активность калибруют в зависимости от активности -GAL. Чтобы определить EC₅₀ (пример 29), относительную активность лиганда рассчитывают при условии, что люциферазную активность клеток, обработанных GW-590735 (селективный агонист для PPAR ), Rosiglitazone (селективный агонист для PPAR ) или GW-501516 (селективный агонист для PPAR ), принимают за 100%.

Как следует из таблицы 24, соединения по данному изобретению демонстрируют превосходное активирующее действие в отношении PPAR . Кроме того, из таблицы 26 очевидно, что соединения по данному изобретению, описанные в примерах 22-28, обладают превосходным активирующим действием в отношении PPAR (пример 31).

Кроме того, как следует из таблицы 25, соединения по данному изобретению, описанные в примерах 19 и 21, проявляют высокую селективность в отношении PPAR по сравнению с GW-501516 (пример 30).

Как следует из описанного выше, соединения по данному изобретению, представленные формулой (I), (II) и (III), обладают превосходным активирующим действием в отношении PPAR . Поэтому предполагают, что эти соединения будут полезными для лечения или профилактики заболеваний, которые включают болезни обмена веществ (расстройства метаболизма), такие как диабет, болезни, подлежащие лечению гипогликемическим (сахаропонижающим) средством, синдром Х, ожирение, гиперхолестеринемия и гиперлипопротеинемия, гиперлипидемия, артериосклероз, сердечная недостаточность, кардиомиопатия, неалкогольный жировой гепатит, заболевания сердечно-сосудистой системы, булимия, ишемические заболевания, злокачественные опухоли, такие как рак легкого, рак молочной железы, рак ободочной кишки, рак толстой кишки и рак яичника, болезнь Альцгеймера, и воспалительные заболевания.

Соединение по данному изобретению могут вводиться людям обычными способами, такими как пероральное введение или парентеральное введение.

Для получения фармацевтических препаратов соединение может быть подвергнуто грануляции обычными способами. Например, соединение может быть подвергнуто соответствующей обработке с получением пеллет, гранул, порошка, капсул, суспензии, инъекции, суппозитория, и т.п.

Для получения этих фармацевтических препаратов могут быть использованы обычные вспомогательные вещества, такие как наполнители, дезинтеграторы, связующие, смазки, красители и разбавители. В качестве наполнителей могут быть упомянуты лактоза, D-маннит, кристаллическая целлюлоза и глюкоза. Кроме того, в качестве дезинтегрирующих средств могут быть упомянуты крахмал и кальциевая соль карбоксиметилцеллюлозы (CMC-Ca), в качестве смазок стеарат магния и тальк и в качестве связующих гидроксипропилцеллюлоза (HPC), желатин и поливинилпирролидон (PVP) в качестве связующих.

Соединение по данному изобретению может вводиться взрослому человеку ежедневно обычно в количестве от 0,1 мг до 100 мг при парентеральном введении и от 1 мг до 2000 мг в день при пероральном введении. Доза может регулироваться с учетом возраста и состояний пациента.

Далее данное изобретение поясняется нижеследующими неограничивающими его примерами.

Примеры

Ссылочный пример 1

(1) Метил 3-метилбензотиофен-2-карбоксилат

К суспензии 55% гидрида натрия (390 мг, 9,69 ммоль) в ТГФ (7 мл) ДМСО (20 мл) добавляют метилтиогликолят (0,64 мл) в атмосфере N₂. После прекращения барботирования смесь перемешивают в течение 15 минут при комнатной температуре и к ней медленно добавляют раствор 2-фторацетофенона (0,89 мл, 6,46 ммоль) в ДМСО (5 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа, разбавляют водой и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляют при пониженном давлении и остаток перекристаллизовывают из смеси этилацетат/гексан, получая указанное в заголовке соединение в виде белых кристаллов (533 мг, 36%).

¹H ЯМР (CDCl₃ , 400 МГц): 2,78 (3H, c), 3,93 (3H, c), 7,4-7,5 (2H, м), 7,8-7,9 (2H, м).

(2) 3-Метилбензотиофен-2-метанол

К ледяной суспензии литийалюминийгидрида (103 мг, 2,72 ммоль) в ТГФ добавляют по каплям в течение 15 минут в атмосфере N ₂ раствор вышеупомянутого метил 3-метилбензотиофен-2-карбоксилата (560 мг, 2,72 ммоль) в ТГФ (1 мл). Смесь перемешивают при охлаждении льдом в течение 45 минут, затем при комнатной температуре в течение 5 минут, и к ней добавляют по каплям при охлаждении льдом насыщенный водный раствор хлорида аммония. Смесь фильтруют через слой целита, промывают этилацетатом. Объединенные органические слои промывают насыщенным раствором соли. После сушки над безводным сульфатом натрия растворитель удаляют при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение в виде белых кристаллов (483 мг, выход 99%).

¹H ЯМР (CDCl₃ , 400 МГц): 1,79 (1H, т, J=6 Гц), 2,39 (3H, c), 4,91 (2H, д, J=6 Гц), 7,3-7,4 (2H, м), 7,67 (1H, дд, J=1 Гц, 8 Гц), 7,81 (1H, дд, J=1 Гц, 8 Гц).

Пример 1

2-Метил-4-[3-(3-метилбензотиофен-2-ил)пропионил]феноксиуксусная кислота

(1) 1-(4-Гидрокси-3-метилфенил)-3-(3-метилбензотиофен-2-ил)пропан-1-он

К ледяному раствору 3-метилбензотиофен-2-метанола [ссылочный пример 1] (480 мг, 2,69 ммоль) в бензоле (10 мл) добавляют по каплям раствор тионилхлорида (0,24 мл, 3,2 ммоль) в бензоле (3,5 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 часов и концентрируют при пониженном давлении, получая 2-хлорметил-3-метилбензотиофен в виде желтого масла (548 мг, выход >99%).

Затем к суспензии 55% гидрида натрия (123 мг, 3,07 ммоль) в ТГФ (18 мл) добавляют по каплям в течение 10 минут в атмосфере N ₂ раствор этил 3-(4-бензилокси-3-метилфенил)-3-оксопропионата (870 мг, 2,79 ммоль) в ТГФ (5 мл). Через 20 минут, к полученной смеси добавляют по каплям в течение 10 минут раствор 2-хлорметил-3-метилбензотиофена (548 мг, 2,79 ммоль) в ТГФ (5 мл). Смесь нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 25 часов, охлаждают до комнатной температуры и концентрируют при пониженном давлении. Остаток нагревают в уксусной кислоте (18 мл) и концентрированной хлористоводородной кислоте (4 мл) при 110°С в течение 20 часов. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой, насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным раствором соли, последовательно. После сушки над безводным сульфатом натрия растворитель удаляют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (гексан/этилацетат = 4/1, получая указанное в заголовке соединение в виде желтых кристаллов (790 мг, выход 95%).

¹H ЯМР (CDCl ₃, 400 МГц): 2,27 (3H, c), 2,35 (3Н, c), 3,31 (4Н, c), 5,36 (1Н, ушир.с), 6,79 (1H, д, J=8 Гц), 7,28 (1H, дд, J=1 Гц, 8 Гц), 7,34 (1H, дт, J=1 Гц, 8 Гц), 7,61 (1H, д, J=8 Гц), 7,7-7,8 (3H, м).

(2) Этил 2-метил-4-[3-(3-метилбензотиофен-2-ил)пропионил]феноксиацетат

К ледяной суспензии вышеупомянутого 1-(4-гидрокси-3-метилфенил)-3-(3-метилбензотиофен-2-ил)пропан-1-она (200 мг, 0,644 ммоль) и карбоната калия (178 мг, 1,29 ммоль) в ацетоне (6,4 мл) медленно добавляют этилбромацетат (0,14 мл, 1,3 ммоль). Смесь нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 3 часов и к этой смеси добавляют насыщенный водный раствор хлорида аммония и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляют при пониженном давлении и остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (гексан/этилацетат = 5/1), получая указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла (223 мг, выход 87%).

¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): 1,29 (3Н, т, J=7 Гц), 2,31 (3Н, c), 2,35 (3Н, c), 3,31 (4H, c), 4,26 (2H, кв, J=7 Гц), 4,70 (2H, c), 6,70 (1H, д, J=8 Гц), 7,28 (1H, дд, J=1 Гц, 8 Гц), 7,34 (1Н, дд, J=1 Гц, 8 Гц), 7,61 (1H, д, J=8 Гц), 7,77 (3H, м).

(3) 2-Метил-4-[3-(3-метилбензотиофен-2-ил)пропионил]феноксиуксусная кислота

К раствору этил 2-метил-4-[3-(3-метилбензотиофен-2-ил)пропионил]феноксиацетата в смеси этанол (2 мл)/вода (1 мл) добавляют моногидрат гидроксида лития (70 мг, 1,7 ммоль). Смесь нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 1 часа, охлаждают при комнатной температуре. После добавления льда, полученную смесь подкисляют 1М хлористоводородной кислотой и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляют при пониженном давлении и остаток перекристаллизовывают из смеси этилацетат/гексан, получая указанное в заголовке соединение в виде бледно-желтых кристаллов (120 мг, 59%).

FAB-MS (Масс-спектрометрия с бомбардировкой быстрыми атомами)(m/e): 369 (М+1)

¹ H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): 2,31 (3Н, c), 2,35 (3Н, c), 3,31 (4Н, c), 4,76 (2Н, c), 6,73 (1Н, д, J=8 Гц), 7,2-7,4 (2H, м), 7,61 (1H, д, J=8 Гц), 7,75 (1H, д, J=8 Гц), 7,7-7,9 (2H, м).

Пример 2

2-Метил-2-[2-метил-4-[3-(3-метилбензотиофен-2-ил)пропионил]фенокси]пропионовая кислота

(1) Этил 2-метил-2-[2-метил-4-[3-(3-метилбензотиофен-2-ил)пропионил]фенокси]пропионат

К ледяной суспензии 1-(4-гидрокси-3-метилфенил)-3-(3-метилбензотиофен-2-ил)пропан-1-она [пример 1(1)] (200 мг, 0,645 ммоль) и карбоната калия (445 мг, 3,22 ммоль) в 2-бутаноне (6,4 мл) медленно добавляют этил 2-бром-2-метилпропионат (0,48 мл, 3,2 ммоль). Смесь нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 20 часов, и к ней добавляют насыщенный водный раствор хлорида аммония и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляют при пониженном давлении и остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (смесь гексан/этилацетат = 7/1), получая указанное в заголовке соединение в виде бледно-желтого масла (198 мг, выход 72%).

¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): 1,21 (3H, т,J=7 Гц), 1,64 (6H, c), 2,25 (3H, c), 2,35 (3H, c), 3,30 (4H, c), 4,22 (2H, кв, J=7 Гц), 6,60 (1H, д, J=8 Гц), 7,2-7,3 (1H, м), 7,34 (1H, дт, J=1 Гц, 8 Гц), 7,61 (1H, д, J=8 Гц), 7,70 (1H, дд, J=2 Гц, 8 Гц), 7,75 (1H, д, J=8 Гц), 7,79 (1H, д, J=2 Гц).

(2) 2-Метил-2-[2-метил-4-[3-(3-метилбензотиофен-2-ил)пропионил]фенокси]пропионовая кислота

Указанное в заголовке соединение получают из вышеупомянутого этил 2-метил-2-[2-метил-4-[3-(3-метилбензотиофен-2-ил)пропионил]фенокси]пропионата (198 мг, 0,0466 ммоль) способом, аналогичным способу примера 1(3), в виде бледно-желтого аморфного вещества (87 мг, выход 47%).

FAB-MS (m/e): 397 (М+1).

¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): 1,69 (6H, c), 2,24 (3Н, c), 2,32 (3Н, c), 3,28 (4Н, м), 6,72 (1Н, д, J=8 Гц), 7,25 (1H, т, J=7 Гц), 7,32 (1H, т, J=7 Гц), 7,58 (1H, д, J=8 Гц), 7,6-7,8 (2H, м), 7,78 (1H, м).

Пример 3

2-Метил-4-[3-[3-метил-5-(трифторметил)бензотиофен-2-ил]пропионил]феноксиуксусная кислота

(1) 1-(4-Гидрокси-3-метилфенил)-3-[3-метил-5-(трифторметил)бензотиофен-2-ил]пропан-1-он

Указанное в заголовке соединение получают из вышеуказанного 3-метил-5-(трифторметил)бензотиофен-2-илметанола [WO 2005077926] (930 мг, 3,78 ммоль) способом, аналогичным способу примера 1(1), в виде коричневых кристаллов (400 мг, выход 31%).

¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): 2,28 (3H, c), 2,40 (3Н, c), 3,33 (4Н, c), 5,18 (1Н, ушир.с), 6,80 (1Н, д, J=8 Гц), 7,49 (1H, д, J=8 Гц), 7,75 (1H, д, J=8 Гц), 7,79 (1H, c), 7,84 (1H, д, J=8 Гц), 7,86 (1H, с).

(2) Этил 2-метил-4-[3-[3-метил-5-(трифторметил)бензотиофен-2-ил]пропионил]феноксиацетат

Указанное в заголовке соединение получают из вышеупомянутого 1-(4-гидрокси-3-метилфенил)-3-[3-метил-5-(трифторметил)бензотиофен-2-ил)пропан-1-она (200 мг, 0,529 ммоль) способом, аналогичным способу примера 1(2), в виде белых кристаллов (217 мг, выход 88%).

¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): 1,29 (3Н, т, J=7 Гц), 2,31 (3Н, с), 2,39 (3H, c), 3,33 (4Н, c), 4,26 (2Н, кв, J=7 Гц), 4,70 (2Н, c), 6,70 (1Н, д, J=8 Гц), 7,49 (1Н, д, J=8 Гц), 7,7-7,9 (4H, м).

(3) 2-Метил-4-[3-[3-метил-5-(трифторметил)бензотиофен-2-ил]пропионил]феноксиуксусная кислота

Указанное в заголовке соединение получают из вышеупомянутого этил 2-метил-4-[3-3-метил-5-(трифторметил)бензотиофен-2-ил]пропионил]феноксиацетата (217 мг, 0,467 ммоль) способом, аналогичным способу примера 1(3), в виде белых кристаллов (156 мг, выход 77%).

FAB-MS (m/e): 437(М+1).

¹H ЯМР (CDCl ₃, 400 МГц): 2,31 (3Н, c), 2,39 (3Н, c), 3,33 (4Н, c), 4,77 (2Н, с), 6,74 (1Н, д, J=8 Гц), 7,49 (1H, д, J=8 Гц), 7,7-7,9 (4H, м).

ИК (KBr, см^-1): 2954, 2923, 2800, 2592, 1772, 1745, 1670, 1649, 1601, 1576, 1508, 1456, 1436, 1434, 1421, 1383, 1350, 1325, 1300, 1257, 1227, 1201, 1173, 1136, 1132, 1070, 1063, 1016, 947, 895, 891, 889, 872, 825, 808, 775, 677, 660.

Пример 4

2-Метил-2-[2-метил-4-[3-[3-метил-5-(трифторметил)бензотиофен-2-ил]пропионил]фенокси]пропионовая кислота

(1) Этил 2-метил-2-[2-метил-4-[3-[3-метил-5-(трифторметил)бензотиофен-2-ил]пропионил]фенокси]пропионат

Указанное в заголовке соединение получают из вышеупомянутого 1-(4-гидрокси-3-метилфенил)-3-[3-метил-5-(трифторметил)бензотиофен-2-ил)пропан-1-она [пример 3(1)] (200 мг, 0,529 ммоль) способом, аналогичным способу примера 2(1), в виде бледно-желтого масла (211 мг, выход 81%).

¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): 1,21 (3H, т, J=7 Гц), 1,64 (6H, c), 2,25 (3H, c), 2,39 (3H, c), 3,2-3,4 (4H, м), 4,21 (2H, кв, J=7 Гц), 6,60 (1H, д, J=8 Гц), 7,49 (1H, д, J=8 Гц), 7,69 (1H, дд, J=2 Гц, 8 Гц), 7,7-7,9 (3Н, м).

(2) 2-Метил-2-[2-метил-4-[3-[3-метил-5-(трифторметил)бензотиофен-2-ил]пропионил]фенокси]пропионовая кислота

Указанное в заголовке соединение получают из вышеупомянутого этил 2-метил-2-[2-метил-4-[3-[3-метил-5-(трифторметил)бензотиофен-2-ил]пропионил]фенокси]пропионата (211 мг, 0,428 ммоль) способом, аналогичным способу примера 1(3), в виде бледно-желтого масла (162 мг, выход 81%).

FAB-MS (m/e): 465 (М+1).

¹H ЯМР (CDCl ₃, 400 МГц): 1,68 (6H, c), 2,25 (3Н, c), 2,38 (3Н, c), 3,32 (4Н, c), 6,73 (1Н, д, J=8 Гц), 7,48 (1H, дд, J=1 Гц, 8 Гц), 7,73 (1H, дд, J=2 Гц, 8 Гц), 7,79 (1H, д, J=2 Гц), 7,82 (1H, д, J=8 Гц), 7,85 (1H, д, J=1 Гц).

Пример 5

2-Метил-4-[3-[3-метил-6-(трифторметил)бензотиофен-2-ил]пропионил]феноксиуксусная кислота

(1) 1-(4-Гидрокси-3-метилфенил)-3-[3-метил-6-(трифторметил)бензотиофен-2-ил)пропан-1-он

Указанное в заголовке соединение получают из вышеупомянутого 3-метил-6-(трифторметил)бензотиофен-2-илметанола [WO 2005077926] (906 мг, 3,68 ммоль) и этил 3-(4-бензилокси-3-метилфенил)-3-оксопропионата (1,14 г, 3,65 ммоль) способом, аналогичным способу примера 1(1), в виде коричневого порошка (680 мг, выход 49%).

¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): 2,27 (3H, c), 2,38 (3Н, c), 3,33 (4Н, c), 5,27 (1Н, ушир.с), 6,80 (1Н, д, J=8 Гц), 7,57 (1H, д, J=8 Гц), 7,69 (1H, д, J=8 Гц), 7,7-7,9 (2H, м), 8,02 (1H, с).

(2) Этил 2-метил-4-[3-[3-метил-6-(трифторметил)бензотиофен-2-ил]пропионил]феноксиацетат

Указанное в заголовке соединение получают из вышеупомянутого 1-(4-гидрокси-3-метилфенил)-3-[3-метил-6-(трифторметил)бензотиофен-2-ил)пропан-1-она (200 мг, 0,529 ммоль) способом, аналогичным способу примера 1(2) в виде желтовато-коричневых кристаллов (214 мг, выход 87%).

¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): 1,30 (3H, т, J=7 Гц), 2,32 (3H, c), 2,40 (3Н, c), 3,34 (4Н, c), 4,27 (2Н, кв, J=7 Гц), 4,71 (2H, c), 6,71 (1H, д, J=8 Гц), 7,58 (1H, д, J=8 Гц), 7,70 (1H, д, J=8 Гц), 7,7-7,8 (2H, м), 8,03 (1H, с).

(3) 2-Метил-4-[3-[3-метил-6-(трифторметил)бензотиофен-2-ил]пропионил]феноксиуксусная кислота

Указанное в заголовке соединение получают из вышеупомянутого этил 2-метил-4-[3-[3-метил-6-(трифторметил)бензотиофен-2-ил]пропионил]феноксиацетата (214 мг, 0,461 ммоль) способом, аналогичным способу примера 1(3), в виде белых кристаллов (146 мг, выход 73%).

FAB-MS (m/e): 437 (М+1).

¹H ЯМР (CDCl ₃, 400 МГц): 2,31 (3Н, c), 2,39 (3Н, c), 3,34 (4Н, с), 4,77 (2Н, с), 6,74 (1Н, д, J=8 Гц), 7,56 (1H, дд, J=1 Гц, 8 Гц), 7,69 (1H, д, J=8 Гц), 7,7-7,9 (2Н, м), 8,02 (1Н, с).

ИК (KBr, см^-1): 2913, 2592, 1772, 1745, 1676, 1643, 1601, 1578, 1506, 1425, 1421, 1408, 1385, 1352, 1331, 1277, 1257, 1203, 1161, 1130, 1114, 1099, 1080, 887, 871, 823, 815, 721.

Пример 6

2-Метил-2-[2-метил-4-[3-[3-метил-6-(трифторметил)бензотиофен-2-ил]пропионил]феноксипропионовая кислота

(1) Этил 2-метил-2-[2-метил-4-[3-[3-метил-6-(трифторметил)бензотиофен-2-ил]пропионил]феноксипропионат

Указанное в заголовке соединение получают из вышеупомянутого 1-(4-гидрокси-3-метилфенил)-3-[3-метил-6-(трифторметил)бензотиофен-2-ил]пропан-1-она [пример 5(1)] (200 мг, 0,529 ммоль) способом, аналогичным способу примера 2(1), в виде бледно-желтого масла (252 мг, выход 97%).

¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): 1,21 (3Н, т, J=7 Гц), 1,65 (6H, c), 2,25 (3H, c), 2,38 (3Н, с), 3,3-3,4 (4H, м), 4,22 (2H, кв, J=7 Гц), 6,60 (1H, д, J=8 Гц), 7,56 (1H, д, J=8 Гц), 7,6-7,8 (2H, м), 7,78 (1H, с), 8,01 (1H, с).

(2) 2-Метил-2-[2-метил-4-[3-[3-метил-6-(трифторметил)бензотиофен-2-ил]пропионил]феноксипропионовая кислота

Указанное в заголовке соединение получают из вышеупомянутого этил 2-метил-2-[2-метил-4-[3-[3-метил-6-(трифторметил)бензотиофен-2-ил]пропионил]феноксипропионата (252 мг, 0,512 ммоль) способом, аналогичным способу примера 1(3), в виде белых кристаллов (170 мг, выход 72%).

FAB-MS (m/e): 465 (М+1).

¹H ЯМР (CDCl ₃, 400 МГц): 1,68 (6H, с), 2,27 (3Н, c), 2,38 (3Н, c), 3,33 (4Н, c), 6,75 (1Н, д, J=8 Гц), 7,56 (1H, дд, J=1 Гц, 8 Гц), 7,68 (1H, д, J=8 Гц), 7,73 (1H, дд, J=2 Гц, 8 Гц), 7,81 (1H, д, J=2 Гц), 8,01 (1Н, с).

ИК (KBr, см^-1): 3072, 2997, 2927, 2563, 1712, 1672, 1603, 1581, 1502, 1413, 1406, 1385, 1352, 1323, 1279, 1257, 1159, 1120, 813.

Пример 7

3-[4-[3-[3-Метил-6-(трифторметил)бензотиофен-2-ил]пропионил]-2-метилфенил]пропионовая кислота

(1) Метил 3-[4-[3-[3-метил-6-(трифторметил)бензотиофен-2-ил]пропеноил]-2-метилфенил]акрилат

К ледяной суспензии метил (4-ацетил-2-метилфенил)акрилата [WO 2007119887] (89 мг, 0,41 ммоль) и порошкообразных молекулярных сит 3А (250 мг) в ТГФ (2 мл) добавляют 0,5М MeONa в MeOH (1,0 мл, 0,49 ммоль) в атмосфере N₂. Смесь перемешивают в течение 10 минут при охлаждении льдом, и к ней медленно добавляют раствор 3-метил-6-(трифторметил)бензотиофен-2-карбоксальдегида (100 мг, 0,410 ммоль) в ТГФ (1,7 мл). Смесь перемешивают в течение 4 часов при охлаждении льдом, нейтрализуют 1н хлористоводородной кислотой и фильтруют. Фильтрат промывают водой и органический слой сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляют при пониженном давлении и остаток перекристаллизовывают из смеси этилацетат/гексан, получая указанное в заголовке соединение в виде желтых кристаллов (87 мг, 48%).

¹ H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): 2,55 (3H, c), 2,61 (3Н, c), 3,84 (3Н, c), 6,47 (1H, д, J=16 Гц), 7,42 (1H, д, J=15 Гц), 7,62 (1H, д, J=8 Гц), 7,68 (1H, д, J=8 Гц), 7,83 (1H, д, J=8 Гц), 7,8-7,9 (2H, м), 7,99 (1H, д, J=16 Гц), 8,08 (1H, c), 8,21 (1H, д, J=15 Гц).

(2) Метил 3-[4-[3-[3-метил-6-(трифторметил)бензотиофен-2-ил]пропионил]-2-метилфенил]пропионат

Метил 3-[4-[3-[3-метил-6-(трифторметил)бензотиофен-2-ил]пропеноил]-2-метилфенил]акрилат (85 мг, 0,19 ммоль) гидрируют в смеси MeOH (1 мл)/ТГФ (1 мл) в течение 1 часа при комнатной температуре, используя в качестве катализатора 10% палладий-углерод (17 мг). После удаления катализатора фильтрацией фильтрат концентрируют досуха. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (смесь гексан/этилацетат = 5/1), получая указанное в заголовке соединение в виде бледно-желтых кристаллов (38 мг, выход 44%).

¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): 2,37 (3H, c), 2,39 (3Н, c), 2,60 (2Н, т, J=8 Гц), 2,98 (2H, т, J=8 Гц), 3,35 (4H, c), 3,68 (3H, с), 7,22 (1H, д, J=8 Гц), 7,57 (1H, д, J=8 Гц), 7,68 (1H, с), 7,71 (1H, д, J=8 Гц), 7,7-7,8 (1H, м), 8,02 (1H, с).

(3) 3-[4-[3-[3-Метил-6-(трифторметил)бензотиофен-2-ил]пропионил]-2-метилфенил]пропионовая кислота

Указанное в заголовке соединение получают из вышеупомянутого метил 3-[4-[3-[3-метил-6-(трифторметил)бензотиофен-2-ил]пропионил]-2-метилфенил]пропионата (38 мг, 0,085 ммоль) способом, аналогичным способу примера 1(3) в виде белых кристаллов (24 мг, выход 65%).

FAB-MS (m/e): 435 (М+1).

¹H ЯМР (CDCl ₃, 400 МГц): 2,37 (3H, c), 2,39 (3Н, c), 2,66 (2Н, т, J=8 Гц), 2,99 (2H, т, J=8 Гц), 3,35 (4H, c), 7,24 (1H, д, J=8 Гц), 7,57 (1H, д, J=8 Гц), 7,69 (1H, д, J=8 Гц), 7,74 (1H, д, J=8 Гц), 7,75 (1H, c), 8,02 (1H, с).

ИК (KBr, см^-1 ): 3419, 3180, 2916, 2661, 1722, 1662, 1604, 1570, 1456, 1413, 1408, 1354, 1327, 1259, 1230, 1157, 1112, 1082, 1068, 1066, 962, 879, 827, 771, 721, 644, 605.

Пример 8

3-[4-[3-[3-Этил-6-(трифторметил)бензотиофен-2-ил]пропионил]-2-метилфенил]пропионовая кислота

(1) Метил 3-[4-[3-[3-этил-6-(трифторметил)бензотиофен-2-ил]пропеноил]-2-метилфенил]акрилат

Указанное в заголовке соединение получают из 3-этил-6-(трифторметил)бензотиофен-2-карбоксальдегида [WO 2005077926] (185 мг, 0,716 ммоль) и метил 3-(4-ацетил-2-метилфенил)акрилата (156 мг, 0,715 ммоль) способом, аналогичным способу примера 7(1), в виде желтых кристаллов (186 мг, выход 57%).

¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): 1,31 (3Н, т, J=7 Гц), 2,55 (3H, c), 3,09 (2H, кв, J=7 Гц), 3,84 (3H, c), 6,47 (1H, д, J=16 Гц), 7,43 (1H, д, J=15 Гц), 7,62 (1H, д, J=8 Гц), 7,69 (1H, д, J=8 Гц), 7,8-7,9 (3H, м), 8,00 (1H, д, J=16 Гц), 8,08 (1H, c), 8,20 (1H, д, J=15 Гц).

(2) Метил 3-[4-[3-[3-метил-6-(трифторметил)бензотиофен-2-ил]пропионил]-2-метилфенил]пропионат

Указанное в заголовке соединение получают из вышеупомянутого метил 3-[4-[3-[3-этил-6-(трифторметил)бензотиофен-2-ил]пропеноил]-2-метилфенил]акрилата (186 мг, 0,406 ммоль) способом, аналогичным способу примера 7(2), в виде бледно-желтых кристаллов (100 мг, выход 53%).

¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): 1,24 (3Н, т, J=7 Гц), 2,37 (3Н, c), 2,60 (2H, т, J=8 Гц), 2,88 (2H, кв, J=7 Гц), 2,99 (2H, т, J=8 Гц), 3,36 (4H, с), 3,68 (3H, с), 7,23 (1H, д, J=8 Гц), 7,56 (1H, д, J=8 Гц), 7,7-7,8 (3H, м), 8,03 (1H, с).

(3) 3-[4-[3-[3-Этил-6-(трифторметил)бензотиофен-2-ил]пропионил]-2-метилфенил]пропионовая кислота

Указанное в заголовке соединение получают из вышеупомянутого метил 3-[4-[3-[3-этил-6-(трифторметил)бензотиофен-2-ил]пропионил]-2-метилфенил]пропионата (100 мг, 0,216 ммоль) способом, аналогичным способу примера 1(5), в виде бледно-желтых кристаллов (55 мг, выход 57%).

FAB-MS (m/e): 449 (М+1).

¹H ЯМР (CDCl ₃, 400 МГц): 1,24 (3H, т, J=7 Гц), 2,38 (3H, c), 2,67 (2H, т, J=7 Гц), 2,88 (2H, кв, J=7 Гц), 3,00 (2H, т, J=7 Гц), 3,36 (4H, c), 7,25 (1H, д, J=7 Гц), 7,56 (1H, д, J=7 Гц), 7,7-7,8 (3H, м), 8,03 (1H, с).

ИК (KBr, см^-1): 3035, 2968, 2929, 2634, 1709, 1682, 1608, 1436, 1429, 1409, 1363, 1328, 1280, 1259, 1223, 1219, 1159, 1115, 1081, 1053, 883, 815.

Пример 9

3-[2-Метил-4-[3-[3-пропил-6-(трифторметил)бензотиофен-2-ил]пропионил]фенил]пропионовая кислота

(1) 1-[2-Фтор-4-(трифторметил)фенил]бутан-1-он

К раствору 1-бром-2-фтор-4-(трифторметил)бензола (0,30 мл, 2,1 ммоль) в ТГФ (6 мл) добавляют по каплям 1,5М бутиллитий в ТГФ (1,65 мл) при -78°С. Смесь перемешивают при -78°С в течение 15 минут и к ней добавляют раствор бутиральдегида (0,18 мл, 2,5 ммоль) в ТГФ (2 мл) при -78°С. После перемешивания при -78°С в течение 30 минут, смесь обрабатывают смесью уксусная кислота (1 мл)/ТГФ (2 мл) и затем водой при комнатной температуре. Органический слой отделяют и водный слой экстрагируют простым эфиром. Объединенные органические слои промывают насыщенным раствором соли. После сушки над безводным сульфатом натрия растворитель удаляют при пониженном давлении, получая 1-[2-фтор-4-(трифторметил)фенил]бутанол. К суспензии продукта и порошкоообразных молекулярных сит 3А (750 мг) в дихлорметане добавляют хлорхромат пиридиния (887 мг, 4,12 ммоль). Смесь перемешивают в течение 16 часов при комнатной температуре и к ней добавляют простой эфир (20 мл) и силикагель (Wakogel C-300HG, 2 г). Смесь перемешивают в течение 10 минут при комнатной температуре и фильтруют. Фильтрат концентрируют досуха и остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (смесь гексан/этилацетат = 6/1), получая указанное в заголовке соединение в виде белых кристаллов (323 мг, выход 67%).

¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): 1,00 (3H, т, J=7 Гц), 1,7-1,8 (2H, м), 2,97 (2H, т, J=7 Гц), 7,42 (1H, д, J=10 Гц), 7,49 (1H, д, J=8 Гц), 7,95 (1H, т, J=8 Гц).

(2) Метил 3-пропил-6-(трифторметил)бензотиофен-2-карбоксилат

Указанное в заголовке соединение получают из вышеупомянутого 1-[2-фтор-4-(трифторметил)фенил]бутан-1-она (320 мг, 1,37 ммоль) способом, аналогичным способу ссылочного примера 1(1) в виде бесцветного масла (230 мг, выход 56%).

¹ H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): 1,03 (3H, т, J=7 Гц), 1,71 (2H, м), 3,2-3,4 (2H, м), 3,95 (3H, c), 7,63 (1H, д, J=8 Гц), 7,95 (1H, д, J=8 Гц), 8,12 (1H, с).

(3) [3-Пропил-6-(трифторметил)бензотиофен-2-ил]метанол

Указанное в заголовке соединение получают из вышеупомянутого метил 3-пропил-6-(трифторметил)бензотиофен-2-карбоксилата (230 мг, 0,761 ммоль) способом, аналогичным способу ссылочного примера 1(2) (126 мг, выход 60%).

¹H ЯМР (CDCl ₃, 400 МГц): 0,98 (3Н, т, J=7 Гц), 1,6-1,7 (2Н, м), 1,89 (1Н, т, J=6 Гц), 2,84 (2H, т, J=7 Гц), 4,96 (2H, д, J=6 Гц), 7,58 (1H, дд, J=1 Гц, 8 Гц), 7,77 (1H, д, J=8 Гц), 8,10 (1H, с).

(4) 3-Пропил-6-(трифторметил)бензотиофен-2-карбоксальдегид

К суспензии [3-пропил-6-(трифторметил)бензотиофен-2-ил]метанола (126 мг, 0,459 ммоль) и порошкообразных молекулярных сит 3А (250 мг) в дихлорметане (2,3 мл) добавляют хлорхромат пиридиния (198 мг, 0,919 ммоль). Смесь перемешивают в течение 40 минут при комнатной температуре и к ней добавляют простой эфир (20 мл) и силикагель (Wakogel C-300HG, 2 г). Смесь перемешивают в течение 10 минут при комнатной температуре и фильтруют. Осадок на фильтре промывают простым эфиром. Фильтрат и промывки объединяют и концентрируют, получая указанное в заголовке соединение в виде коричневых кристаллов (112 мг, выход 90%).

¹H ЯМР (CDCl ₃, 400 МГц): 1,04 (3Н, т, J=7 Гц), 1,7-1,9 (2H, м), 3,26 (2H, т, J=7 Гц), 7,65 (1H, д, J=8 Гц), 8,01 (1H, д, J=8 Гц), 8,17 (1H, с), 10,34 (1H, с).

(5) Метил 3-[2-метил-4-[3-[3-пропил-6-(трифторметил)бензотиофен-2-ил]пропеноил]фенил]акрилат

Указанное в заголовке соединение получают из вышеупомянутого 3-пропил-6-(трифторметил)бензотиофен-2-карбоксальдегида (112 мг, 0,411 ммоль) и метил 3-(4-ацетил-2-метилфенил)акрилата (90 мг, 0,41 ммоль) способом, аналогичным способу примера 7(1), в виде желтых кристаллов (107 мг, выход 55%).

¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): 1,01 (3Н, т, J=7 Гц), 1,6-1,8 (2H, м), 2,55 (3Н, c), 3,04 (2Н, т, J=7 Гц), 3,84 (3Н, c), 6,47 (1H, д, J=16 Гц), 7,42 (1H, д, J=15 Гц), 7,61 (1H, д, J=8 Гц), 7,69 (1H, д, J=8 Гц), 7,85 (1H, д, J=8 Гц), 7,8-7,9 (2H, м), 8,00 (1H, д, J=16 Гц), 8,08 (1H, с), 8,18 (1H, д, J=15 Гц).

(6) Метил 3-[2-метил-4-[3-[3-пропил-6-(трифторметил)бензотиофен-2-ил]пропионил]фенил]пропионат

Указанное в заголовке соединение получают из вышеупомянутого метил 3-[2-метил-4-[3-[3-пропил-6-(трифторметил)бензотиофен-2-ил]пропеноил]фенил]акрилата (85 мг, 0,18 ммоль) способом, аналогичным способу примера 7(2), в виде бесцветного масла (22 мг, выход 20%).

¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): 1,00 (3Н, т, J=7 Гц), 1,6-1,7 (2H, м), 2,37 (3Н, с), 2,61 (2H, т, J=7 Гц), 2,83 (2H, т, J=7 Гц), 2,99 (2H, т, J=7 Гц), 3,36 (4H, с), 3,68 (3H, c), 7,23 (1Н, д, J=8 Гц), 7,55 (1H, д, J=8 Гц), 7,7-7,8 (3H, м), 8,02 (1H, с).

(7) 3-[2-Метил-4-[3-[3-пропил-6-(трифторметил)бензотиофен-2-ил]пропионил]фенил]пропионовая кислота

Указанное в заголовке соединение получают из вышеупомянутого метил 3-[2-метил-4-[3-[3-пропил-6-(трифторметил)бензотиофен-2-ил]пропионил]фенил]пропионата (38 мг, 0,08 ммоль) способом, аналогичным способу примера 7(3), в виде белых кристаллов (14 мг, выход 66%).

FAB-MS (m/e): 463 (М+1).

¹H ЯМР (CDCl ₃, 400 МГц): 1,00 (3H, т, J=7 Гц), 1,6-1,7 (2H, м), 2,38 (3H, с), 2,67 (2H, т, J=8 Гц), 2,84 (2H, т, J=8 Гц), 3,00 (2H, т, J=8 Гц), 3,36 (4H, м), 7,25 (1H, д, J=7 Гц), 7,55 (1H, дд, J=2 Гц, 8 Гц), 7,7-7,8 (3H, м), 8,02 (1H, с).

ИК (KBr, см ^-1): 2964, 2927, 1712, 1693, 1683, 1608, 1428, 1409, 1365, 1330, 1305, 1276, 1259, 1220, 1159, 1114, 1081, 883, 817, 721, 433, 422.

Пример 10

3-[2-Метил-4-[3-[3-бутил-6-(трифторметил)бензотиофен-2-ил]пропионил]фенил]пропионовая кислота

(1) 1-[2-Фтор-4-(трифторметил)фенил]пентан-1-он

Указанное в заголовке соединение получают из 1-бром-2-фтор-4-(трифторметил)бензола (200 мг, 0,823 ммоль) и валеральдегида (0,05 мл, 0,8 ммоль) способом, аналогичным способу примера 9(1), в виде бледно-желтого масла (114 мг, выход 97%).

¹H ЯМР (CDCl ₃, 400 МГц): 0,95 (3H, т, J=7 Гц), 1,3-1,5 (2H, м), 1,6-1,8 (2H, м), 2,99 (2H, тд, J=3 Гц, 7 Гц), 7,42 (1H, д, J=10 Гц), 7,49 (1H, д, J=8 Гц), 7,94 (1H, т, J=8 Гц).

(2) Метил 3-бутил-6-(трифторметил)бензотиофен-2-карбоксилат

Указанное в заголовке соединение получают из вышеупомянутого 1-[2-фтор-4-(трифторметил)фенил]пентан-1-она (246 мг, 1,05 ммоль) способом, аналогичным способу примера 1(1), в виде бледно-желтого масла (241 мг, выход 38%).

¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): 0,97 (3Н, т, J=7 Гц), 1,4-1,5 (2H, м), 1,6-1,7 (2H, м), 3,31 (2H, т, J=7 Гц), 3,95 (3Н, c), 7,63 (1H, д, J=8 Гц), 7,95 (1H, д, J=8 Гц), 8,12 (1H, с).

(3) [3-Бутил-6-(трифторметил)бензотиофен-2-ил]метанол

Указанное в заголовке соединение получают из вышеупомянутого метил 3-бутил-6-(трифторметил)бензотиофен-2-карбоксилата (240 мг, 0,759 ммоль) способом, аналогичным способу примера 1(2) (100 мг, выход 46%).

¹H ЯМР (CDCl₃ , 400 МГц): 0,95 (3Н, т, J=8 Гц), 1,3-1,5 (2H, м), 1,5-1,7 (2H, м), 1,88 (1H, т, J=5 Гц), 2,86 (2H, т, J=8 Гц), 4,96 (2H, д, J=5 Гц), 7,58 (1H, дд, J=1 Гц, 8 Гц), 7,77 (1H, д, J=8 Гц), 8,10 (1H, с).

(4) 3-Бутил-6-(трифторметил)бензотиофен-2-карбоксальдегид

Указанное в заголовке соединение получают из вышеупомянутого [3-бутил-6-(трифторметил)бензотиофен-2-ил]метанола (100 мг, 0,347 ммоль) способом, аналогичным способу примера 9(4), в виде бледно-коричневого масла (88 мг, выход 89%).

¹H ЯМР (CDCl ₃, 400 МГц): 0,97 (3Н, т, J=7 Гц), 1,4-1,5 (2H, м), 1,7-1,8 (2H, м), 3,28 (2H, т, J=7 Гц), 7,65 (1H, д, J=8 Гц), 8,01 (1H, д, J=8 Гц), 8,17 (1H, с), 10,34 (1H, с).

(5) Метил 3-[4-[3-[3-бутил-6-(трифторметил)бензотиофен-2-ил]пропеноил]-2-метилфенил]акрилат

Указанное в заголовке соединение получают из вышеупомянутого 3-бутил-6-(трифторметил)бензотиофен-2-карбоксальдегида (88 мг, 0,31 ммоль) и метил 3-(4-ацетил-2-метилфенил)акрилата (67 мг, 0,31 ммоль) способом, аналогичным способу примера 7(1), в виде желтых кристаллов (77 мг, выход 51%).

¹ H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): 0,96 (3H, т, J=7 Гц), 1,4-1,5 (2H, м), 1,6-1,7 (2Н, м), 2,55 (3Н, c), 3,06 (2Н, т, J=7 Гц), 3,85 (3H, c), 6,47 (1H, д, J=16 Гц), 7,42 (1H, д, J=15 Гц), 7,61 (1H, д, J=8 Гц), 7,69 (1H, д, J=8 Гц), 7,84 (1H, д, J=8 Гц), 7,8-7,9 (2H, м), 7,99 (1H, д, J=16 Гц), 8,08 (1H, c), 8,18 (1H, д, J=15 Гц).

(6) Метил 3-[4-[3-[3-бутил-6-(трифторметил)бензотиофен-2-ил]пропионил]-2-метилфенил]пропионат

Указанное в заголовке соединение получают из вышеупомянутого метил 3-[4-[3-[3-бутил-6-(трифторметил)бензотиофен-2-ил]пропеноил]-2-метилфенил]акрилата (77 мг, 0,16 ммоль) способом, аналогичным способу примера 7(2), в виде белых кристаллов (43 мг, выход 55%).

¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): 0,95 (3Н, т, J=7 Гц), 1,3-1,5 (2H, м), 1,5-1,7 (2H, м), 2,37 (3Н, c), 2,61 (2H, т, J=7 Гц), 2,85 (2H, т, J=8 Гц), 2,99 (2H, т, J=8 Гц), 3,36 (4Н, c), 3,68 (3Н, c), 7,23 (1Н, д, J=8 Гц), 7,55 (1H, д, J=8 Гц), 7,71 (1H, д, J=8 Гц), 7,7-7,8 (2H, м), 8,02 (1H, с).

(7) 3-[4-[3-[3-бутил-6-(трифторметил)бензотиофен-2-ил]пропионил]-2-метилфенил]пропионовая кислота

Указанное в заголовке соединение получают из вышеупомянутого метил 3-[4-[3-[3-бутил-6-(трифторметил)бензотиофен-2-ил]пропионил]-2-метилфенил]пропионата (43 мг, 0,088 ммоль) способом, аналогичным способу примера 1(3), в виде белых кристаллов (32 мг, выход 77%).

FAB-MS (m/e): 477 (М+1).

¹H ЯМР (CDCl ₃, 400 МГц): 0,95 (3Н, т, J=7 Гц), 1,3-1,5 (2H, м), 1,5-1,7 (2H, м), 2,38 (3Н, c), 2,66 (2H, т, J=7 Гц), 2,85 (2H, т, J=8 Гц), 3,00 (2H, т, J=8 Гц), 3,36 (4H, c), 7,25 (1H, д, J=7 Гц), 7,55 (1H, дд, J=1 Гц, 8 Гц), 7,6-7,8 (3H, м), 8,02 (1Н, с).

ИК (KBr, см^-1): 2956, 2927, 2861, 2360, 2341, 1712, 1681, 1608, 1569, 1428, 1411, 1365, 1328, 1278, 1257, 1214, 1157, 1114, 1083.

Пример 11

3-[2-Метил-4-[3-[3-изобутил-6-(трифторметил)бензотиофен-2-ил]пропионил]фенил]пропионовая кислота

(1) 1-[2-Фтор-4-(трифторметил)фенил]-3-метилбутанол

К раствору 2М изобутилмагнийбромида в смеси ТГФ (6,25 мл) и простого эфира (50 мл) добавляют по каплям раствор 2-фтор-4-(трифторметил)бензальдегида (2,0 г, 10 ммоль) в простом эфире (18 мл) в атмосфере N₂. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 45 минут, и к ней добавляют насыщенный водный раствор хлорида аммония и 1М хлористоводородную кислоту при охлаждении льдом. Водный слой экстрагируют простым эфиром. Органический слой промывают, последовательно, насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, насыщенным раствором соли. После сушки над безводным сульфатом натрия растворитель удаляют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (смесь гексан/этилацетат = 10/1), получая указанное в заголовке соединение в виде желтого масла (601 мг, выход 23%).

¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): 0,97 (3Н, д, J=7 Гц), 0,99 (3Н, д, J=7 Гц), 1,4-1,6 (1H, м), 1,6-1,9 (2H, м), 1,89 (1H, д, J=4 Гц), 5,1-5,2 (1H, м), 7,28 (1Н, д, J=10 Гц), 7,43 (1H, д, J=8 Гц), 7,63 (1H, д, J=8 Гц).

(2) 1-[2-Фтор-4-(трифторметил)фенил]-3-метилбутан-1-он

Указанное в заголовке соединение получают из вышеупомянутого 1-[2-фтор-4-(трифторметил)фенил]-3-метилбутанола (600 мг, 2,40 ммоль) способом, аналогичным способу примера 9(1), в виде бесцветного масла (596 мг, выход >99%).

¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): 0,99 (6Н, д, J=7 Гц), 2,2-2,4 (1H, м), 2,87 (2H, дд, J=3 Гц, 7 Гц), 7,41 (1H, д, J=10 Гц), 7,49 (1H, д, J=8 Гц), 7,92 (1H, т, J=8 Гц).

(3) Метил 3-изобутил-6-(трифторметил)бензотиофен-2-карбоксилат

Указанное в заголовке соединение получают из вышеупомянутого 1-[2-фтор-4-(трифторметил)фенил]-3-метилбутан-1-она (596 мг, 2,40 ммоль) способом, аналогичным способу ссылочного примера 1(1), в виде бесцветного масла (501 мг, выход 66%).

¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): 0,97 (6Н, д, J=7 Гц), 2,0-2,2 (1Н, м), 3,22 (2Н, д, J=7 Гц), 3,94 (3Н, с), 7,62 (1Н, д, J=8 Гц), 7,95 (1H, д, J=8 Гц), 8,12 (1H, с).

(4) [3-Изобутил-6-(трифторметил)бензотиофен-2-ил]метанол

Указанное в заголовке соединение получают из вышеупомянутого метил 3-изобутил-6-(трифторметил)бензотиофен-2-карбоксилата (500 мг, 1,58 ммоль) способом, аналогичным способу ссылочного примера 1(2) (280 мг, выход 83%).

¹H ЯМР (CDCl ₃, 400 МГц): 0,95 (6Н, д, J=7 Гц), 1,90 (1H, т, J=6 Гц), 1,9-2,1 (1H, м), 2,72 (2H, д, J=7 Гц), 4,96 (2H, д, J=6 Гц), 7,57 (1H, д, J=8 Гц), 7,76 (1H, д, J=8 Гц), 8,10 (1H, с).

(5) 3-Изобутил-6-(трифторметил)бензотиофен-2-карбоксальдегид

Указанное в заголовке соединение получают из вышеупомянутого [3-изобутил-6-(трифторметил)бензотиофен-2-ил]метанола (280 мг, 0,971 ммоль) способом, аналогичным способу примера 9(4), в виде бледно-желтых кристаллов (250 мг, выход 90%).

¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): 1,02 (6H, д, J=7 Гц), 2,0-2,2 (1H, м), 3,14 (2H, д, J=7 Гц), 7,65 (1H, д, J=8 Гц), 7,99 (1H, д, J=8 Гц), 8,17 (1H, c), 10,31 (1H, с).

(6) Метил 3-[4-[3-[3-изобутил-6-(трифторметил)бензотиофен-2-ил]пропеноил]-2-метилфенил]акрилат

Указанное в заголовке соединение получают из вышеупомянутого 3-изобутил-6-(трифторметил)бензотиофен-2-карбоксальдегида (250 мг, 0,873 ммоль) и метил 3-(4-ацетил-2-метилфенил)акрилата (191 мг, 0,875 ммоль) способом, аналогичным способу примера 7(1), в виде желтых кристаллов (250 мг, выход 71%).

¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): 0,98 (6H, д, J=7 Гц), 1,9-2,1 (1H, м), 2,55 (3H, c), 2,93 (2H, д, J=7 Гц), 3,84 (3H, c), 6,47 (1H, д, J=16 Гц), 7,41 (1H, д, J=1 5 Гц), 7,60 (1H, д, J=8 Гц), 7,68 (1H, д, J=8 Гц), 7,83 (1H, д, J=8 Гц), 7,8-7,9 (2H, м), 7,99 (1H, д, J=1 6 Гц), 8,08 (1H, c), 8,16 (1H, д, J=15 Гц).

(7) Метил 3-[4-[3-[3-изобутил-6-(трифторметил)бензотиофен-2-ил]пропионил]-2-метилфенилпропионат

Указанное в заголовке соединение получают из вышеупомянутого метил 3-[4-[3-[3-изобутил-6-(трифторметил)бензотиофен-2-ил]пропеноил]-2-метилфенил]акрилата (235 мг, 0,483 ммоль) способом, аналогичным способу примера 7(2), в виде белых кристаллов (42 мг, выход 14%).

¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): 0,97 (6H, д, J=7 Гц), 1,9-2,1 (1H, м), 2,38 (3H, c), 2,61 (2H, т, J=8 Гц), 2,73 (2H, д, J=7 Гц), 2,99 (2H, д, J=8 Гц), 3,36 (4H, c), 3,68 (3H, c), 7,23 (1H, д, J=8 Гц), 7,54 (1H, д, J=8 Гц), 7,6-7,8 (3H, м), 8,02 (1H, с).

(8) 3-[4-[3-[3-Изобутил-6-(трифторметил)бензотиофен-2-ил]пропионил]-2-метилфенил]пропионовая кислота

Указанное в заголовке соединение получают из вышеупомянутого метил 3-[4-[3-[3-изобутил-6-(трифторметил)бензотиофен-2-ил]пропионил]-2-метилфенилпропионата (40 мг, 81 мкмоль) способом, аналогичным способу примера 4(5), в виде белых кристаллов (25 мг, выход 64%).

FAB-MS (m/e): 477 (М+1).

¹H ЯМР (CDCl ₃, 400 МГц): 0,97 (6H, д, J=7 Гц), 1,9-2,1 (1H, м), 2,38 (3H, c), 2,67 (2H, т, J=7 Гц), 2,73 (2H, д, J=7 Гц), 3,00 (2H, т, J=7 Гц), 3,36 (4H, c), 7,25 (1H, д, J=7 Гц), 7,54 (1H, д, J=8 Гц), 7,70 (1Н, д, J=8 Гц), 7,75 (1Н, д, J=8 Гц), 7,77 (1H, с), 8,02 (1Н, с).

Пример 12

3-[2-метил-4-[3-изопропил-6-(трифторметил)бензотиофен-2-ил]пропионил]фенил]пропионовая кислота

(1) 1-[2-Фтор-4-(трифторметил)фенил]-2-метилпропанол

Указанное в заголовке соединение получают, используя 0,78М изопропилмагнийбромид в ТГФ (30 мл), способом, аналогичным способу примера 11(1), в виде бледно-желтого масла (1,46 г, выход 40%).

¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): 0,89 (3H, д, J=7 Гц), 0,98 (3H, д, J=7 Гц), 1,92 (1H, д, J=5 Гц), 1,9-2,1 (1H, м), 4,81 (1H, т, J=5 Гц), 7,28 (1H, д, J=10 Гц), 7,43 (1H, д, J=8 Гц), 7,60 (1H, т, J=8 Гц).

(2) 1-[2-Фтор-4-(трифторметил)фенил]-2-метилпропан-1-он

Указанное в заголовке соединение получают из вышеупомянутого 1-[2-фтор-4-(трифторметил)фенил]-2-метилпропанола (1,46 г, 6,18 ммоль) способом, аналогичным способу примера 9(1), в виде бледно-желтого масла (1,1 г, выход 76%).

¹H ЯМР (CDCl ₃, 400 МГц): 1,20 (6H, д, J=7 Гц), 3,3-3,5 (1H, м), 7,41 (1H, д, J=10 Гц), 7,50 (1H, д, J=8 Гц), 7,86 (1H, д, J=8 Гц).

(3) Метил 3-изопропил-6-(трифторметил)бензотиофен-2-карбоксилат

Указанное в заголовке соединение получают из вышеупомянутого 1-[2-фтор-4-(трифторметил)фенил]-2-метилпропан-1-она (1,1 г, 4,7 ммоль) способом, аналогичным способу ссылочного примера 1(1), в виде бледно-желтого масла (820 мг, выход 58%).

¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): 1,50 (6Н, д, J=7 Гц), 3,94 (3H, c), 4,4-4,6 (1H, м), 7,59 (1H, дд, J=1 Гц, 8 Гц), 8,12 (1H, с), 8,21 (1H, д, J=8 Гц).

(4) [3-Изопропил-6-(трифторметил)бензотиофен-2-ил]метанол

Указанное в заголовке соединение получают из вышеупомянутого метил 3-изопропил-6-(трифторметил)бензотиофен-2-карбоксилата (720 мг, 2,38 ммоль) способом, аналогичным способу ссылочного примера 1(2), в виде бледно-желтого масла (611 мг, выход 94%).

¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): 1,45 (6H, д, J=7 Гц), 1,95 (1H, т, J=5 Гц), 3,4-3,5 (1H, м), 4,98 (2H, д, J=5 Гц), 7,55 (1H, дд, J=1 Гц, 8 Гц), 7,95 (1H, д, J=8 Гц), 8,09 (1H, с).

(5) 3-Изопропил-6-(трифторметил)бензотиофен-2-карбоксальдегид

Указанное в заголовке соединение получают из вышеупомянутого [3-изопропил-6-(трифторметил)бензотиофен-2-ил]метанола (300 мг, 1,09 ммоль) способом, аналогичным способу примера 9(4), в виде белых кристаллов (215 мг, выход 72%).

¹ H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): 1,61 (6Н, д, J=7 Гц), 3,9-4,1 (1H, м), 7,62 (1H, дд, J=1 Гц, 8 Гц), 8,15 (1H, д, J=8 Гц), 8,16 (1H, c), 10,47 (1H, с).

(6) Метил 3-[4-[3-[3-изопропил-6-(трифторметил)бензотиофен-2-ил]пропеноил]-2-метилфенил]акрилат

Указанное в заголовке соединение получают из вышеупомянутого 3-изопропил-6-(трифторметил)бензотиофен-2-карбоксальдегида (215 мг, 0,790 ммоль) и метил 3-(4-ацетил-2-метилфенил)акрилата (172 мг, 0,788 ммоль) способом, аналогичным способу примера 7(1), в виде желтых кристаллов (259 мг, выход 69%).

¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): 1,53 (6Н, д, J=7 Гц), 2,55 (3H, c), 3,7-3,8 (1Н, м), 3,84 (3H, c), 6,47 (1H, д, J=16 Гц), 7,42 (1H, д, J=15 Гц), 7,58 (1H, дд, J=1 Гц, 8 Гц), 7,69 (1H, д, J=8 Гц), 7,8-7,9 (2H, м), 8,00 (1H, д, J=16 Гц), 8,05 (1H, д, J=8 Гц), 8,07 (1H, c), 8,30 (1H, д, J=15 Гц).

(7) Метил 3-[4-[3-[3-изопропил-6-(трифторметил)бензотиофен-2-ил]пропионил]-2-метилфенил]пропионат

Указанное в заголовке соединение получают из вышеупомянутого метил 3-[4-[3-[3-изопропил-6-(трифторметил)бензотиофен-2-ил]пропеноил]-2-метилфенил]акрилата (213 мг, 0,451 ммоль) способом, аналогичным способу примера 7(2), в виде желтых кристаллов (151 мг, выход 70%).

¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): 1,46 (6Н, д, J=7 Гц), 2,37 (3H, c), 2,61 (2H, т, J=8 Гц), 2,99 (2H, т, J=8 Гц), 3,35 (4H, c), 3,4-3,6 (1H, м), 3,68 (3H, c), 7,23 (1H, д, J=8 Гц), 7,52 (1H, д, J=8 Гц), 7,73 (1H, д, J=8 Гц), 7,76 (1H, c), 7,94 (1H, д, J=8 Гц), 8,02 (1H, с).

(8) 3-[4-[3-[3-Изопропил-6-(трифторметил)бензотиофен-2-ил]пропионил]-2-метилфенил]пропионовая кислота

Указанное в заголовке соединение получают из вышеупомянутого метил 3-[4-[3-[3-изопропил-6-(трифторметил)бензотиофен-2-ил]пропионил]-2-метилфенил]пропионата (80 мг, 0,17 ммоль) способом, аналогичным способу примера 1(3), в виде бледно-желтых кристаллов (60 мг, выход 77%).

FAB-MS (m/e): 463 (М+1).

¹H ЯМР (CDCl ₃, 400 МГц): 1,46 (6H, д, J=7 Гц), 2,38 (3H, c), 2,67 (2H, т, J=8 Гц), 3,00 (2H, т, J=8 Гц), 3,35 (4H, c), 3,4-3,6 (1H, м), 7,25 (1H, д, J=8 Гц), 7,52 (1H, дд, J=2 Гц, 8 Гц), 7,74 (1H, дд, J=2 Гц, 8 Гц), 7,76 (1H, с), 7,94 (1H, д, J=8 Гц), 8,02 (1H, с).

ИК (KBr, см^-1): 3033, 2973, 2929, 2630, 1708, 1679, 1608, 1569, 1428, 1409, 1365, 1328, 1280, 1259, 1220, 1159, 1116, 1083, 1056, 1010, 941, 885, 838, 815, 784, 723, 673.

Пример 13

3-[4-[1-Гидроксиимино-3-[3-изопропил-6-(трифторметил)бензотиофен-2-ил]пропил]-2-метилфенил]пропионовая кислота

(1) Метил 3-[4-[1-гидроксиимино-3-[3-изопропил-6-(трифторметил)бензотиофен-2-ил]пропил]-2-метилфенил]пропионат

К раствору метил 3-[4-[3-[3-изопропил-6-(трифторметил)бензотиофен-2-ил]пропионил]-2-метилфенил]пропионата [пример 12(7)] (70 мг, 0,15 ммоль) в EtOH (1,5 мл) добавляют раствор гидрохлорида гидроксиламина (11 мг, 0,15 ммоль) и ацетата натрия (14,5 мг, 0,176 ммоль) в воде (1 мл). Смесь нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 1 часа, охлаждают при комнатной температуре, разбавляют водой и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным раствором соли и сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляют при пониженном давлении и остаток перекристаллизовывают из смеси этилацетат/гексан, получая указанное в заголовке соединение в виде бледно-желтых кристаллов (55 мг, 57%).

¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): 1,44 (6Н, д, J=7 Гц), 2,32 (3Н, с), 2,59 (2Н, т, J=8 Гц), 2,96 (2H, т, J=8 Гц), 3,1-3,3 (4H, м), 3,4-3,5 (1H, м), 3,69 (3H, c), 7,16 (1H, д, J=8 Гц), 7,3-7,4 (2H, м), 7,52 (1H, д, J=8 Гц), 7,94 (1H, д, J=8 Гц), 8,04 (1H, с).

(2) 3-[4-[1-Гидроксиимино-3-[3-изопропил-6-(трифторметил)бензотиофен-2-ил]пропил]-2-метилфенил]пропионовая кислота

Указанное в заголовке соединение получают из вышеупомянутого метил 3-[4-[1-гидроксиимино-3-[3-изопропил-6-(трифторметил)бензотиофен-2-ил]пропил]-2-метилфенил]пропионата (60 мг, 0,12 ммоль) способом, аналогичным способу примера 1(3), в виде бледно-желтых кристаллов (41 мг, выход 70%).

FAB-MS (m/e): 478 (М+1).

¹H ЯМР (CDCl ₃, 400 МГц): 1,43 (6H, д, J=7 Гц), 2,32 (3H, c), 2,68 (2H, т, J=7 Гц), 2,98 (2H, т, J=7 Гц), 3,1-3,2 (4H, м), 3,4-3,5 (1H, м), 7,20 (1H, д, J=8 Гц), 7,31 (1H, c), 1,33 (1H, д, J=8 Гц), 7,52 (1H, д, J=8 Гц), 7,94 (1H, д, J=8 Гц), 8,03 (1H, с).

ИК (KBr, см^-1): 3072, 2964, 2927, 2869, 1702, 1616, 1535, 1506, 1454, 1409, 1380, 1326, 1278, 1230, 1162, 1110, 1089, 1068, 1014, 981, 892, 846, 806, 755, 730, 671, 611.

Пример 14

3-[4-[1-[2-[3-Изопропил-6-(трифторметил)бензотиофен-2-ил]этил]винил]-2-метилфенил]пропионовая кислота

(1) Метил 3-[4-[1-[2-[3-изопропил-6-(трифторметил)бензотиофен-2-ил]этил]винил]-2-метилфенил]пропионат

К суспензии триметилфосфонийбромида (84 мг, 0,24 ммоль) в ТГФ (4 мл) добавляют амид натрия (12 мг, 0,31 ммоль) в атмосфере N₂. Смесь перемешивают в течение 30 минут при комнатной температуре и к ней добавляют раствор метил 3-[4-[3-[3-изопропил-6-(трифторметил)бензотиофен-2-ил]пропионил]-2-метилфенил]пропионата [пример 12(7)] (75 мг, 0,16 ммоль) в ТГФ (1 мл). Смесь перемешивают в течение 22 часов при комнатной температуре, обрабатывают насыщенным водным раствором хлорида аммония и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным раствором соли и сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляют при пониженном давлении и остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (смесь гексан/этилацетат=7/1), получая указанное в заголовке соединение в виде бледно-желтого масла (27 мг, выход 36%).

¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): 1,41 (6Н, д, J=7 Гц), 2,34 (3H, c), 2,61 (2H, т, J=8 Гц), 2,86 (2H, т, J=8 Гц), 2,96 (2H, т, J=8 Гц), 3,04 (2H, т, J=8 Гц), 3,2-3,4 (1H, м), 3,70 (3H, c), 5,08 (1H, c), 5,32 (1H, c), 7,13 (1H, д, J=8 Гц), 7,22 (1H, д, J=8 Гц), 7,23 (1H, c), 7,51 (1H, д, J=8 Гц), 7,93 (1H, д, J=8 Гц), 8,03 (1H, с).

(2) 3-[4-[1-[2-[3-Изопропил-6-(трифторметил)бензотиофен-2-ил]этил]винил]-2-метилфенил]пропионовая кислота

Указанное в заголовке соединение получают из вышеупомянутого метил 3-[4-[1-[2-[3-изопропил-6-(трифторметил)бензотиофен-2-ил]этил]винил]-2-метилфенил]пропионата (27 мг, 57 мкмоль) способом, аналогичным способу примера 1(3) в виде желтого масла (27 мг, выход >99%).

FAB-MS (m/e): 461 (М+1).

¹H ЯМР (CDCl ₃, 400 МГц): 1,41 (6H, д, J=7 Гц), 2,35 (3H, c), 2,67 (2H, т, J=7 Гц), 2,86 (2H, дд, J=7 Гц, 8 Гц), 2,98 (2H, т, J=7 Гц), 3,03 (2H, дд, J=7 Гц, 8 Гц), 3,2-3,4 (1H, м), 5,08 (1H, c), 5,32 (1H, c), 7,15 (1H, д, J=8 Гц), 7,2-7,3 (2H, м), 7,52 (1H, дд, J=1 Гц, 8 Гц), 7,93 (1H, д, J=8 Гц), 8,03 (1H, с).

Пример 15

4-[3-[3-Изопропил-6-(трифторметил)бензотиофен-2-ил]пропионил]-2-метилфеноксиуксусная кислота

(1) 1-[4-Гидрокси-3-метилфенил)-3-[3-изопропил-6-(трифторметил)бензотиофен-2-ил]пропан-1-он

Указанное в заголовке соединение получают из 3-изопропил-6-(трифторметил)бензотиофен-2-метанола (1,0 г, 3,6 ммоль) способом, аналогичным способу примера 1(1), в виде желтых кристаллов (820 мг, выход 57%).

¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): 1,46 (6H, д, J=7 Гц), 2,28 (3H, c), 3,2-3,4 (4H, м), 3,4-3,6 (1H, м), 5,31 (1H, ушир.с), 6,81 (1H, д, J=8 Гц), 7,52 (1H, д, J=8 Гц), 7,74 (1H, дд, J=2 Гц, 8 Гц), 7,79 (1H, с), 7,94 (1H, д, J=8 Гц), 8,02 (1H, с).

(2) Этил 4-[3-[3-изопропил-6-(трифторметил)бензотиофен-2-ил]пропионил]-2-метилфеноксиацетат

Указанное в заголовке соединение получают из вышеупомянутого 1-(4-гидрокси-3-метилфенил)-3-[3-изопропил-6-(трифторметил)бензотиофен-2-ил]пропан-1-она (600 мг, 1,48 ммоль) способом, аналогичным способу примера 1(2), в виде бледно-желтого масла (727 мг, выход >99%).

¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): 1,28 (3H, т, J=7 Гц), 1,45 (6H, д, J=7 Гц), 2,31 (3H, c), 3,2-3,4 (4H, м), 3,4-3,5 (1H, м), 4,24 (2H, кв, J=7 Гц), 4,69 (2H, c), 6,70 (1Н, д, J=8 Гц), 7,51 (1H, д, J=8 Гц), 7,78 (1H, д, J=8 Гц), 7,80 (1H, c), 7,93 (1H, д, J=8 Гц), 8,01 (1H, с).

(3) 4-[3-[3-Изопропил-6-(трифторметил)бензотиофен-2-ил]пропионил]-2-метилфеноксиуксусная кислота

Указанное в заголовке соединение получают из вышеупомянутого этил 4-[3-[3-изопропил-6-(трифторметил)бензотиофен-2-ил]пропионил]-2-метилфеноксиацетата (70 мг, 0,14 ммоль) способом, аналогичным способу примера 1(3), в виде белых кристаллов (43 мг, выход 65%).

FAB-MS (m/e): 465 (М+1).

¹H ЯМР (CDCl ₃, 400 МГц): 1,46 (6Н, д, J=7 Гц), 2,32 (3H, c), 3,2-3,4 (4H, м), 3,4-3,5 (1H, м), 4,77 (2H, c), 6,75 (1H, д, J=8 Гц), 7,52 (1H, д, J=8 Гц), 7,7-7,9 (2H, м), 7,94 (1H, д, J=8 Гц), 8,02 (1H, с).

ИК (KBr, см^-1): 2964, 2927, 2792, 2584, 1749, 1670, 1600, 1581, 1506, 1427, 1402, 1365, 1328, 1278, 1245, 1184, 1159, 1132, 1116, 1083, 1056, 1012, 887, 813, 723, 682.

Пример 16

4-[1-Гидроксиимино-3-[3-изопропил-6-(трифторметил)бензотиофен-2-ил]пропил]-2-метилфеноксиуксусная кислота

(1) Этил 4-[1-гидроксиимино-3-[3-изопропил-6-(трифторметил)бензотиофен-2-ил]пропил]-2-метилфеноксиацетат

Указанное в заголовке соединение получают из этил 4-[3-[3-изопропил-6-(трифторметил)бензотиофен-2-ил]пропионил]-2-метилфеноксиацетата [пример 15 (2)] (400 мг, 0,812 ммоль) способом, аналогичным способу примера 13(1), в виде бледно-желтого масла (316 мг, выход 77%).

¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): 1,30 (3H, т, J=7 Гц), 1,44 (6H, д, J=7 Гц), 2,29 (3H, c), 3,0-3,2 (4H, м), 3,4-3,5 (1H, м), 4,27 (2H, кв, J=7 Гц), 4,66 (2H, c), 6,70 (1H, д, J=8 Гц), 7,38 (1H, дд, J=2 Гц, 8 Гц), 7,42 (1H, c), 7,52 (1Н, дд, J=2 Гц, 8 Гц), 7,94 (1H, д, J=8 Гц), 8,04 (1H, с).

(2) 4-[1-Гидроксиимино-3-[3-изопропил-6-(трифторметил)бензотиофен-2-ил]пропил]-2-метилфеноксиуксусная кислота

Указанное в заголовке соединение получают из вышеупомянутого этил 4-[1-гидроксиимино-3-[3-изопропил-6-(трифторметил)бензотиофен-2-ил]пропил]-2-метилфеноксиацетата (60 мг, 0,12 ммоль) способом, аналогичным способу примера 1(3), в виде серовато-белых кристаллов (36 мг, выход 64%).

FAB-MS (m/e): 480 (М+1).

¹H ЯМР (CDCl ₃, 400 МГц): 1,42 (6H, д, J=7 Гц), 2,27 (3H, c), 3,1-3,2 (4H, м), 3,3-3,5 (1H, м), 4,76 (2H, c), 6,76 (1H, д, J=8 Гц), 7,2-7,4 (2H, м), 7,52 (1H, д, J=8 Гц), 7,94 (1H, д, J=8 Гц), 8,03 (1H, с).

ИК (KBr, см^-1): 3471, 2969, 2931, 2875, 1751, 1720, 1606, 1581, 1508, 1452, 1432, 1405, 1324, 1278, 1253, 1228, 1199, 1164, 1145, 1118, 1081, 1056, 970, 883, 821, 723.

Пример 17

4-[3-[3-Изопропил-6-(трифторметил)бензотиофен-2-ил]-1-метоксииминопропил]-2-метилфеноксиуксусная кислота

(1) Этил 4-[3-[3-изопропил-6-(трифторметил)бензотиофен-2-ил]-1-метоксииминопропил]-2-метилфеноксиацетат

Указанное в заголовке соединение получают из этил 4-[3-[3-изопропил-6-(трифторметил)бензотиофен-2-ил]пропионил]-2-метилфеноксиацетата [пример 15(2)] (70 мг, 0,14 ммоль) и гидрохлорида метоксиамина (13 мг, 0,16 ммоль) способом, аналогичным способу примера 13(1), в виде желтого масла (74 мг, выход >99%).

¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): 1,29 (3Н, т, J=7 Гц), 1,44 (6H, д, J=7 Гц), 2,29 (3H, с), 3,0-3,2 (4H, м), 3,3-3,5 (1H, м), 3,99 (3H, с), 4,26 (2H, кв, J=7 Гц), 4,65 (2H, c), 6,68 (1H, д, J=8 Гц), 7,38 (1H, дд, J=1 Гц, 8 Гц), 7,46 (1H, c), 7,52 (1Н, дд, J=1 Гц, 8 Гц), 7,94 (1H, д, J=8 Гц), 8,04 (1H, с).

(2) 4-[3-[3-Изопропил-6-(трифторметил)бензотиофен-2-ил]-1-метоксииминопропил]-2-метилфеноксиуксусная кислота

Указанное в заголовке соединение получают из этил 4-[3-[3-изопропил-6-(трифторметил)бензотиофен-2-ил]-1-метоксииминопропил]-2-метилфеноксиацетата (74 мг, 0,14 ммоль) способом, аналогичным способу примера 1(3), в виде бледно-желтых кристаллов (20 мг, выход 29%).

FAB-MS (m/e): 494 (М+1).

¹H ЯМР (CDCl ₃, 400 МГц): 1,44 (6Н, д, J=7 Гц), 2,28 (3H, с), 3,0-3,2 (4H, м), 3,3-3,5 (1Н, м), 3,99 (3Н, с), 4,71 (2Н, с), 6,73 (1Н, д, J=8 Гц), 7,41 (1H, дд, J=2 Гц, 8 Гц), 7,47 (1H, с), 7,52 (1H, д, J=8 Гц), 7,94 (1H, д, J=8 Гц), 8,03 (1H, с).

Пример 18

4-[1-Бензилоксиимино-3-[3-изопропил-6-(трифторметил)бензотиофен-2-ил]пропил]-2-метилфеноксиуксусная кислота

(1) Этил 4-[1-бензилоксиимино-3-[3-изопропил-6-(трифторметил)бензотиофен-2-ил]пропил]-2-метилфеноксиацетат

К ледяному раствору этил 4-[1-гидроксиимино-3-[3-изопропил-6-(трифторметил)бензотиофен-2-ил]пропил]-2-метилфеноксиацетата [пример 16(1)] (90 мг, 0,18 ммоль) в ТГФ (1,8 мл) добавляют 55% гидрид натрия (12 мг, 0,27 ммоль). Смесь перемешивают в течение 10 минут, и к ней добавляют бензилбромид (0, 03 мл, 0,3 ммоль). Смесь перемешивают в течение 72 часов при комнатной температуре, обрабатывают насыщенным водным раствором хлорида аммония и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным раствором соли и сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляют при пониженном давлении и остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (смесь гексан/этилацетат = 7/1), получая указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла (25 мг, выход 24%).

¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): 1,30 (3H, т, J=7 Гц), 1,31 (6H, д, J=7 Гц), 2,29 (3H, с), 3,0-3,2 (4H, м), 3,2-3,4 (1H, м), 4,27 (2H, кв, J=7 Гц), 4,65 (2H, c), 5,22 (2H, c), 6,69 (1H, д, J=8 Гц), 7,3-7,4 (5H, м), 7,40 (1Н, дд, J=2 Гц, 8 Гц), 7,47 (1H, д, J=2 Гц), 7,50 (1H, д, J=8 Гц), 7,90 (1H, д, J=8 Гц), 8,01 (1H, с).

(2) 4-[1-Бензилоксиимино-3-[3-изопропил-6-(трифторметил)бензотиофен-2-ил]пропил]-2-метилфеноксиуксусная кислота

Указанное в заголовке соединение получают из вышеупомянутого этил 4-[1-бензилоксиимино-3-[3-изопропил-6-(трифторметил)бензотиофен-2-ил]пропил]-2-метилфеноксиацетата (25 мг, 42 мкмоль) способом, аналогичным способу примера 1(3), в виде бледно-белых кристаллов (13 мг, выход 55%).

FAB-MS (m/e): 570 (М+1).

¹H ЯМР (CDCl ₃, 400 МГц): 1,30 (6Н, д, J=7 Гц), 2,29 (3H, c), 3,0-3,2 (4H, м), 3,2-3,4 (1Н, м), 4,71 (2Н, c), 5,22 (2Н, c), 6,73 (1Н, д, J=8 Гц), 7,3-7,4 (5H, м), 7,42 (1H, дд, J=2 Гц, 8 Гц), 7,4-7,6 (2H, м), 7,90 (1Н, д, J=8 Гц), 8,01 (1H, с).

Пример 19

[3-[2-[3-Изопропил-6-(трифторметил)бензотиофен-2-ил]этил]-5-метилбензизоксазол-6-илокси]уксусная кислота

(1) 2-Хлорметил-3-изопропил-6-(трифторметил)бензотиофен

К раствору 3-изопропил-6-(трифторметил)бензотиофен-2-метанола (полученного в примере 12(4), 878 мг, 3,20 ммоль) в бензоле (27 мл) добавляют по каплям раствор тионилхлорида (0,28 мл, 3,8 ммоль) в бензоле (5 мл) при охлаждении льдом. Смесь перемешивают в течение 3 часов при комнатной температуре. После удаления растворителя при пониженном давлении остаток очищают хроматографией на силикагеле (смесь гексан/этилацетат, 10:1), получая указанное в заголовке соединение в виде бледно-желтого масла (655 мг, выход 70%).

¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): 1,50 (6Н, д, J=7 Гц), 3,4-3,6 (1H, м), 4,87 (2H, c), 7,56 (1H, д, J=8 Гц), 8,01 (1H, д, J=8 Гц), 8,78 (1H, с).

(2) N-[3-[2-[3-Изопропил-6-(трифторметил)бензотиофен-2-ил]этил]-5-метилбензизоксазол-6-ил]ацетамид

К суспензии N-(3,5-диметилбензизоксазол-6-ил)ацетамида (381 мг, 1,87 ммоль) в безводном ТГФ (15 мл) добавляют по каплям 2М LDA (2,3 мл, 4,6 ммоль) в течение 30 мин при -78°С в атмосфере N₂. Смесь перемешивают в течение 30 мин при -78°С и к ней по каплям добавляют раствор 2-хлорметил-3-изопропил-6-(трифторметил)бензотиофена (655 мг, 2,24 ммоль) в ТГФ (5,0 мл) в течение 30 мин. Смесь перемешивают в течение 2 часов при той же температуре и затем нагревают до комнатной температуры. К реакционной смеси добавляют насыщенный водный раствор хлорида аммония и этилацетат. Органический слой промывают водой, насыщенным раствором соли и сушат над безводным сульфатом натрия. После удаления растворителя при пониженном давлении остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (смесь гексан/этилацетат, 1:1), получая указанное в заголовке соединение в виде бледно-желтых кристаллов (426 мг, выход 50%).

¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): 1,34 (6Н, д, J=7 Гц), 2,24 (3H, с), 2,26 (3Н, ушир.с), 3,31 (2Н, т, J=8 Гц), 3,3-3,4 (1Н, м), 3,46 (2Н, т, J=8 Гц), 7,09 (1H, ушир.с), 7,19 (1Н, c), 7,54 (1Н, д, J=8 Гц), 7,93 (1H, д, J=8 Гц), 8,05 (1H, c), 8,40 (1H, ушир.с).

(3) 6-Амино-3-[2-[3-изопропил-6-(трифторметил)бензотиофен-2-ил]этил]-5-метилбензизоксазол

Вышеупомянутый N-[3-[2-[3-изопропил-6-(трифторметил)бензотиофен-2-ил]этил]-5-метилбензизоксазол-6-ил]ацетамид (326 мг, 0,708 ммоль) растворяют в 1М HCl (3,0 мл) и AcOH (7,0 мл). Раствор нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 23 часов. Затем реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, разбавляют 4М NaOH и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом натрия. После удаления растворителя при пониженном давлении остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (смесь гексан/этилацетат, 2:1), получая указанное в заголовке соединение в виде коричневых кристаллов (201 мг, выход: 68%).

¹H ЯМР (CDCl₃ , 400 МГц): 1,36 (6H, д, J=7 Гц), 2,15 (3H, c), 3,26 (2H, т, J=8 Гц), 3,3-3,5 (1H, м), 3,4-3,5 (2H, м), 3,99 (2H, ушир.с), 6,74 (1H, c), 7,09 (1H, c), 7,52 (1H, д, J=8 Гц), 7,93 (1H, д, J=8 Гц), 8,05 (1H, с).

(4) 3-[2-[3-Изопропил-6-(трифторметил)бензотиофен-2-ил]этил]-6-гидрокси-5-метилбензизоксазол

Вышеупомянутый 6-амино-3-[2-[3-изопропил-6-(трифторметил)бензотиофен-2-ил]этил]-5-метилбензизоксазол (100 мг, 0,239 ммоль) суспендируют в 25% H₂SO ₄ (2,0 мл). К суспензии добавляют раствор нитрита натрия (25 мг, 0,36 ммоль) в воде (1,0 мл) при охлаждении льдом. После перемешивания смеси в течение 30 мин при этих же условиях и добавления по каплям к 75% H₂SO₄ (1,5 мл), смесь нагревают до 120°С. Смесь нагревают в течение 1 ч при 120°С, охлаждают до комнатной температуры, разбавляют ледяной водой и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным раствором соли и сушат над безводным сульфатом натрия. После удаления растворителя остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (смесь гексан/этилацетат, 5:1), получая указанное в заголовке соединение (20 мг) в виде желтых кристаллов (20 мг, выход 20%).

¹H ЯМР (CDCl₃ , 400 МГц) : 1,36 (6Н, д, J=7 Гц), 2,23 (3H, c), 3,2-3,5 (5H, м), 6,94 (1H, c), 7,37 (1H, с), 7,53 (1H, д, J=8 Гц), 7,93 (1H, д, J=8 Гц), 8,04 (1H, с).

(5) Этил 3-[2-[3-изопропил-6-(трифторметил)бензотиофен-2-ил]этил]-5-метилбензизоксазол-6-илоксиацетат

Указанное в заголовке соединение получают из вышеупомянутого 3-[2-[3-изопропил-6-(трифторметил)бензотиофен-2-ил]этил]-6-гидрокси-5-метилбензизоксазола (20 мг, 0,048 ммоль) способом, аналогичным способу примера 1(2), в виде желтого масла (14 мг, выход 60%).

¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц) : 1,26 (3Н, т, J=7 Гц), 1,35 (6H, д, J=7 Гц), 2,27 (3H, c), 3,2-3,5 (5Н, м), 4,27 (2Н, кв, J=7 Гц), 4,71 (2H, c), 6,72 (1H, c), 7,18 (1H, c), 7,52 (1H, д, J=8 Гц), 7,93 (1H, д, J=8 Гц), 8,18 (1H, с).

(6) 3-[2-[3-Изопропил-6-(трифторметил)бензотиофен-2-ил]этил]-5-метилбензизоксазол-6-илоксиуксусная кислота

Указанное в заголовке соединение получают из вышеупомянутого этил 3-[2-[3-изопропил-6-(трифторметил)бензотиофен-2-ил]этил]-5-метилбензизоксазол-6-илоксиацетата (14 мг, 28 мкмоль) способом, аналогичным способу примера 1(3) в виде бледно-желтых кристаллов (3 мг, выход 23%).

FAB-MS (m/e): 478 (М+1).

¹H ЯМР (CDCl ₃, 400 МГц) : 1,36 (6H, д, J=7 Гц), 2,27 (3H, с), 3,30 (2H, дд, J=7 Гц, 8 Гц), 3,3-3,5 (1H, м), 3,46 (2H, дд, J=7 Гц, J=8 Гц), 4,78 (2H, c), 6,87 (1H, с), 7,23 (1H, д, J=8 Гц), 7,52 (1H, д, J=8 Гц), 7,93 (1H, д, J=8 Гц), 8,05 (1H, с).

Пример 20

N-[3-[2-[3-Изопропил-6-(трифторметил)бензотиофен-2-ил]этил]-5-метилбензизоксазол-6-ил]-N-метилглицин

(1) 3-[2-[3-Изопропил-6-(трифторметил)бензотиофен-2-ил]этил]-5-метил-6-метиламинобензизоксазол

N-[3-[2-[3-Изопропил-6-(трифторметил)бензотиофен-2-ил]этил]-5-метилбензизоксазол-6-ил]ацетамид (100 мг, 0,217 ммоль), полученный выше, растворяют в безводном ДМФА (1,0 мл). К полученному раствору добавляют 60% гидрид натрия (10 мг, 0,26 ммоль) при охлаждении льдом. Затем смесь перемешивают в течение 10 минут при той же температуре и добавляют метилиодид (0,027 мл, 0,43 ммоль). Смесь перемешивают в течение 3 часов при такой же температуре, разбавляют водой и экстрагируют этилацетатом. Органический слой собирают, промывают насыщенным раствором соли и сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляют при пониженном давлении, получая N-[3-[2-[3-изопропил-6-(трифторметил)бензотиофен-2-ил]этил]-5-метилбензизоксазол-6-ил]-N-метилацетамид в виде коричневого масла. Указанное в заголовке соединение получают из вышеупомянутого N-[3-[2-[3-изопропил-6-(трифторметил)бензотиофен-2-ил]этил]-5-метилбензизоксазол-6-ил]-N-метилацетамида способом, аналогичным способу примера 19(3), в виде коричневого масла (39 мг, выход 42%).

¹H ЯМР (CDCl ₃, 400 МГц) : 1,37 (6Н, д, J=7 Гц), 2,11 (3H, c), 2,95 (3H, c), 3,25 (2H, т, J=8 Гц), 3,3-3,5 (1H, м), 3,4-3,5 (2H, м), 4,03 (1H, ушир.с), 6,59 (1H, c), 7,06 (1H, с), 7,52 (1H, д, J=8 Гц), 7,93 (1H, д, J=8 Гц), 8,04 (1H, с).

(2) Этиловый эфир N-[3-[2-[3-изопропил-6-(трифторметил)бензотиофен-2-ил]этил]-5-метилбензизоксазол-6-ил]-N-метилглицина

К раствору 3-[2-[3-изопропил-6-(трифторметил)бензотиофен-2-ил]этил]-5-метил-6-метиламинобензизоксазола (39 мг, 90 мкмоль), полученного выше, и диизопропилэтиламина (80 мкл, 0,45 ммоль) в безводном ДМФА (0,45 мл) добавляют этилбромацетат (50 мкл, 0,45 ммоль). Смесь нагревают в течение 21 часа при 110°С и охлаждают до комнатной температуры. К реакционной смеси добавляют воду и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом натрия и затем растворитель удаляют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (смесь гексан/хлороформ, 5:1), получая указанное в заголовке соединение в виде желтого масла (35 мг, выход 75%).

¹H ЯМР (CDCl ₃, 400 МГц) : 1,30 (3H, т, J=7 Гц), 1,35 (6H, д, J=7 Гц), 2,28 (3H, с), 2,94 (3H, c), 3,29 (2H, дд, J=5 Гц, J=8 Гц), 3,3-3,5 (1H, м), 3,45 (2H, дд, J=5 Гц, 8 Гц), 3,77 (2H, с), 4,25 (2H, кв, J=7 Гц), 7,19 (1H, с), 7,20 (1H, c), 7,52 (1H, д, J=8 Гц), 7,93 (1H, д, J=8 Гц), 8,05 (1H, с).

(3) N-[3-[2-[3-изопропил-6-(трифторметил)бензотиофен-2-ил]этил]-5-метилбензизоксазол-6-ил]-N-метилглицин

Указанное в заголовке соединение получают из вышеупомянутого этилового эфира N-[3-[2-[3-изопропил-6-(трифторметил)бензотиофен-2-ил]этил]-5-метилбензизоксазол-6-ил]-N-метилглицина (35 мг, 68 мкмоль) способом, аналогичным способу примера 1(3), в виде бледно-желтых кристаллов (15 мг, выход 45%).

FAB-MS (m/e): 491 (М+1).

¹H ЯМР (CDCl ₃, 400 МГц) : 1,35 (6H, д, J=7 Гц), 2,30 (3Н, c), 2,91 (3Н, c), 3,31 (2Н, дд, J=7 Гц, 8 Гц), 3,3-3,4 (1H, м), 3,46 (2H, дд, J=7 Гц, 8 Гц), 3,80 (2H, c), 7,2-7,3 (2H, м), 7,52 (1H, д, J=8 Гц), 7,93 (1H, д, J=8 Гц), 8,05 (1H, с).

Пример 21

3-[3-[2-[3-Изопропил-6-(трифторметил)бензотиофен-2-ил]этил]-5-метилбензизоксазол-6-ил]пропионовая кислота

(1) Метил 2-бром-3-[3-[2-[3-изопропил-6-(трифторметил)бензотиофен-2-ил]этил]-5-метилбензизоксазол-6-ил]пропионат

К раствору 6-амино-3-[3-[2-[3-изопропил-6-(трифторметил)бензотиофен-2-ил]этил]-5-метил]бензизоксазола (150 мг, 0,358 ммоль) в смеси метанол (1 мл) - ацетон (2 мл) добавляют при охлаждении льдом 48% HBr (0,17 мл, 1,4 ммоль) и затем к полученному раствору добавляют раствор нитрита натрия (30 мг, 0,43 ммоль) в воде (1,0 мл). Смесь перемешивают в течение 2 часов при охлаждении льдом и нагревают до комнатной температуры. К смеси добавляют метилакрилат (0,23 мл, 2,5 ммоль) и оксид меди(I) (5,0 мг). Полученную смесь перемешивают при 40°С в течение 30 минут. После удаления растворителя к полученной смеси добавляют насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным раствором соли и сушат над безводным сульфатом натрия. После удаления растворителя, остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (смесь гексан/этилацетат, 5:1), получая указанное в заголовке соединение в виде бледно-желтых кристаллов (135 мг, выход 66%).

¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц) : 1,33 (6H, дд, J=1 Гц, 7 Гц), 2,33 (3H, c), 3,3-3,4 (4H, м), 3,47 (2H, дд, J=5 Гц, 8 Гц), 3,57 (1H, дд, J=5 Гц, 8 Гц), 3,75 (3H, с), 4,42 (1H, дд, J=7 Гц, 8 Гц), 7,23 (1H, c), 7,37 (1H, с), 7,52 (1H, дд, J=1 Гц, 8 Гц), 7,92 (1H, д, J=8 Гц), 8,05 (1H, с).

(2) Метил 3-[3-[2-[3-изопропил-6-(трифторметил)бензотиофен-2-ил]этил]-5-метилбензизоксазол-6-ил]акрилат

К раствору вышеупомянутого метил 2-бром-3-[3-[2-[3-изопропил-6-(трифторметил)бензотиофен-2-ил]этил]-5-метилбензизоксазол-6-ил]пропионата (135 мг, 0,238 ммоль) в MeOH (1,2 мл) добавляют триэтиламин (70 мкл, 0,48 ммоль). Смесь нагревают в течение 19 часов при температуре кипения с обратным холодильником и охлаждают до комнатной температуры, разбавляют насыщенным водным раствором хлорида аммония и 1М HCl и экстрагируют этилацетатом. Органический слой собирают, промывают насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляют при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение в виде коричневого масла (104 мг, выход 90%).

¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц) : 1,35 (6H, д, J=7 Гц), 2,41 (3H, c), 3,3-3,4 (3H, м), 3,48 (2H, дд, J=5 Гц, 8 Гц), 3,83 (3H, c), 6,44 (1H, д, J=16 Гц), 7,27 (1H, c), 7,53 (1H, д, J=8 Гц), 7,69 (1H, c), 7,93 (1H, д, J=8 Гц), 7,99 (1H, д, J=16 Гц), 8,05 (1H, с).

(3) 3-[3-[2-[3-Изопропил-6-(трифторметил)бензотиофен-2-ил]этил]-5-метилбензизоксазол-6-ил]акриловая кислота

Указанное в заголовке соединение (75 мг, выход 72%) получают из вышеупомянутого метил 3-[3-[2-[3-изопропил-6-(трифторметил)бензотиофен-2-ил]этил]-5-метилбензизоксазол-6-ил]акрилата (104 мг, 0,213 ммоль) способом, аналогичным способу примера 1(3).

¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц) : 1,35 (6Н, д, J=7 Гц), 2,42 (3H, c), 3,3-3,4 (3H, м), 3,49 (2H, дд, J=5 Гц, 8 Гц), 6,47 (1H, д, J=16 Гц), 7,28 (1H, c), 7,53 (1H, д, J=8 Гц), 7,74 (1H, c), 7,93 (1H, д, J=8 Гц), 8,05 (1H, c), 8,09 (1H, д, J=16 Гц).

(4) 3-[3-[2-[3-Изопропил-6-(трифторметил)бензотиофен-2-ил]этил]-5-метилбензизоксазол-6-ил]пропионовая кислота

К раствору вышеупомянутой 3-[3-[2-[3-изопропил-6-(трифторметил)бензотиофен-2-ил]этил]-5-метилбензизоксазол-6-ил]акриловой кислоты (75 мг, 0,15 ммоль) в MeOH (0,8 мл) добавляют моногидрат гидразина (0,15 мл, 3,1 ммоль). Смесь нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 4 часов, охлаждают до комнатной температуры, разбавляют ледяной водой и 1М HCl и экстрагируют этилацетатом. Органический слой собирают, промывают насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляют при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение в виде коричневого масла (57 мг, выход 78%).

FAB-MS (m/e): 476 (М+1).

¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц) : 1,35 (6Н, д, J=7 Гц), 2,32 (3H, c), 2,71 (2H, т, J=7 Гц), 3,07 (2H, т, J=7 Гц), 3,32 (2H, дд, J=7 Гц, 8 Гц), 3,3-3,5 (1H, м), 3,47 (2H, дд, J=7 Гц, 8 Гц), 7,25 (1H, д, J=8 Гц), 7,36 (1H, c), 7,52 (1H, д, J=8 Гц), 7,93 (1H, д, J=8 Гц), 8,04 (1H, с).

ИК (KBr, см^-1): 2975, 2929, 1702, 1436, 1328, 1303, 1259, 1234, 1213, 1162, 1153, 1116, 1083, 883, 869, 815, 721, 418.

Пример 22

5-Гидрокси-2-метил-4-[3-пропил-6-(трифторметил)бензотиофен-2-ил]пропионил]феноксиуксусная кислота

(1) 1-(2,4-Дибензилокси-5-метилфенил)-3-[3-пропил-6-(трифторметил)бензотиофен-2-ил]пропенон

К раствору 1-(2,4-дибензилокси-5-метилфенил)этанона (128 мг, 0,368 ммоль) в безводном ТГФ (2 мл) добавляют по каплям 0,5М MeONa (0,9 мл, 0,44 ммоль) при охладении льдом. Раствор перемешивают в течение 10 минут при той же температуре и затем к полученному раствору добавляют раствор 3-пропил-6-(трифторметил)бензотиофен-2-карбоксальдегида (100 мг, 0,368 ммоль) в безводном ТГФ (1,7 мл). Смесь перемешивают в течение 2,5 часов и добавляют 0,5М MeONa/MeOH (2,2 мл, 1,1 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 17,5 часов и нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 3 часов. Смесь охлаждают до комнатной температуры, нейтрализуют 1М HCl при охлаждении льдом и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным раствором соли и сушат над безводным сульфатом натрия. После удаления растворителя остаток промывают гексаном, получая указанное в заголовке соединение в виде желтых кристаллов (154 мг, выход 70%).

¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц) : 0,98 (3Н, т, J=7 Гц), 1,67 (2H, кв, J=7 Гц), 2,25 (3H, c), 2,98 (2H, т, J=7 Гц), 5,13 (4H, с), 6,56 (1H, c), 7,3-7,4 (4H, м), 7,4-7,5 (6H, м), 7,55 (1H, д, J=9 Гц), 7,61 (1H, д, J=15 Гц), 7,72 (1H, с), 7,78 (1H, д, J=9 Гц), 7,96 (1H, c), 8,01 (1H, д, J=15 Гц).

(2) 1-(2,4-Дигидрокси-5-метилфенил)-3-[3-пропил-6-(трифторметил)бензотиофен-2-ил]пропенон

К раствору вышеупомянутого 1-(2,4-дибензилокси-5-метилфенил)-3-[3-пропил-6-(трифторметил)бензотиофен-2-ил]пропенона (100 мг, 0,166 ммоль) в AcOH (4,0 мл) добавляют концентрированную HCl (2,0 мл). Смесь нагревают в течение 23 часов при температуре кипения с обратным холодильником и затем ей предоставляют возможность охладиться до комнатной температуры и добавляют ледяную воду. Смесь нейтрализуют насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом натрия. После удаления растворителя остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (смесь гексан/этилацетат, 5:1), получая указанное в заголовке соединение в виде бледно-желтых кристаллов (66 мг, выход 94%).

¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц) : 1,01 (3Н, т, J=7 Гц), 1,7-1,8 (2H, м), 2,27 (3Н, c), 3,05 (2H, т, J=7 Гц), 6,41 (1H, c), 7,36 (1H, c), 7,45 (1H, д, J=15 Гц), 7,60 (1H, д, J=9 Гц), 7,84 (1H, д, J=9 Гц), 8,08 (1H, с), 8,21 (1H, д, J=15 Гц), 8,20 (1H, с).

(3) 1-(2,4-Дигидрокси-5-метилфенил)-3-[3-пропил-6-(трифторметил)бензотиофен-2-ил]пропан-1-он

1-(2,4-Дигидрокси-5-метилфенил)-3-[3-пропил-6-(трифторметил)бензотиофен-2-ил]пропенон растворяют в MeOH (1,6 мл). К раствору добавляют 5% Pd-C (13 мг) и смесь перемешивают в течение 3 часов в атмосфере Н ₂. Полученную смесь фильтруют через целит, фильтрат концентрируют досуха. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (смесь хлороформ/метанол, 100:1), получая коричневые кристаллы. Кристаллы перекристаллизовывают из смеси гексан-этилацетат, получая указанное в заголовке соединение в виде бледно-желтых кристаллов (33 мг, выход 51%).

¹H ЯМР (CDCl ₃, 400 МГц) : 1,01 (3Н, т, J=7 Гц), 1,6-1,7 (2H, м), 2,16 (3Н, с), 2,82 (2H, т, J=7 Гц), 3,34 (4H, c), 6,35 (1H, c), 7,46 (1H, c), 7,56 (1H, д, J=9 Гц), 7,71 (1H, д, J=9 Гц), 8,04 (1H, c), 12,45 (1H, с).

(4) Этил 5-гидрокси-2-метил-4-[3-[3-пропил-6-(трифторметил)бензотиофен-2-ил]пропионил]феноксиацетат

В ацетоне (0,8 мл) суспендируют 1-(2,4-дигидрокси-5-метилфенил)-3-[3-пропил-6-(трифторметил)бензотиофен-2-ил]пропан-1-он и карбонат цезия (33 мг, 0,788 ммоль). После добавления 1М этилбромацетата в ацетоне в ацетоне (79 мкл), смесь перемешивают в течение 7 часов при комнатной температуре, разбавляют ледяной водой и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным раствором соли и сушат над безводным сульфатом натрия. После удаления растворителя при пониженном давлении остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (смесь гексан/этилацетат, 6:1), получая указанное в заголовке соединение в виде бледно-желтых кристаллов (34 мг, выход 86%).

¹H ЯМР (CDCl₃ , 400 МГц) : 1,01 (3Н, т, J=7 Гц), 1,31 (3Н, т, J=7 Гц), 1,6-1,7 (2H, м), 2,19 (3H, c), 2,83 (2H, т, J=7 Гц), 3,34 (4H, c), 4,27 (2H, кв, J=7 Гц), 4,66 (2H, c), 6,25 (1H, c), 7,47 (1H, с), 7,56 (1H, д, J=8 Гц), 7,71 (1H, д, J=8 Гц), 8,04 (1H, c), 12,54 (1H, с).

(5) 5-гидрокси-2-метил-4-[3-[3-пропил-6-(трифторметил)бензотиофен-2-ил]пропионил]феноксиуксусная кислота

В смеси этанола (0,2 мл) и воды (0,1 мл) суспендируют этил 5-гидрокси-2-метил-4-[1-гидроксиимино-3-[3-пропил-6-(трифторметил)бензотиофен-2-ил]пропил]феноксиацетат (15 мг, 0,0295 ммоль), полученный выше. После добавления моногидрата гидроксида лития (3,7 мг, 0,0885 ммоль), суспензию нагревают в течение 1 часа при температуре кипения с обратным холодильником и затем смеси предоставляют возможность охладиться до комнатной температуры и разбавляют ледяной водой. Смесь подкисляют добавлением 1М HCl и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным раствором соли и сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляют при пониженном давлении и остаток перекристаллизовывают из смеси этилацетат-гексан, получая указанное в заголовке соединение в виде бледно-желтых кристаллов (9,7 мг, выход 69%).

FAB-MS (m/e): 481 (М+1).

¹H ЯМР (CDCl ₃, 400 МГц) : 1,00 (3Н, т, J=7 Гц), 1,6-1,7 (2H, м), 2,19 (3H, c), 2,83 (2H, т, J=7 Гц), 3,35 (4H, c), 4,73 (2H, c), 6,29 (1H, с), 7,48 (1Н, c), 7,56 (1Н, д, J=8 Гц), 7,72 (1H, д, J=8 Гц), 8,03 (1H, c), 12,53 (1H, с).

ИК (KBr, см^-1 ): 2964, 2929, 2870, 2584, 2359, 1751, 1637, 1574, 1498, 1460, 1427, 1375, 1327, 1279, 1238, 1215, 1159, 1115, 1082, 1049, 980, 910, 883, 814, 762, 719, 685, 652.

Пример 23

5-Гидрокси-4-[1-гидроксиимино-3-[3-пропил-6-(трифторметил)бензотиофен-2-ил]пропил]-2-метилфеноксиуксусная кислота

(1) Этил 5-гидрокси-4-[1-гидроксиимино-3-[3-пропил-6-(трифторметил)бензотиофен-2-ил]пропил]-2-метилфеноксиацетат

К раствору этил 5-гидрокси-2-метил-4-[3-[3-пропил-6-(трифторметил)бензотиофен-2-ил]пропионил]феноксиацетата (полученного в примере 22(4), 19 мг, 0,0381 ммоль) в EtOH (0,4 мл) добавляют гидрохлорид гидроксиламина (2,9 мг, 0,0419 ммоль) и ацетат натрия (3,8 мг, 0,0457 ммоль) в воде (0,3 мл). Смесь нагревают в течение 10 часов при температуре кипения с обратным холодильником и охлаждают до комнатной температуры, разбавляют водой и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляют при пониженном давлении и остаток перекристаллизовывают из смеси хлороформ-гексан, получая указанное в заголовке соединение в виде белых кристаллов (7,5 мг, выход 38%).

¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц) : 0,99 (3H, т, J=7 Гц), 1,31 (3H, т, J=7 Гц), 1,6-1,7 (2H, м), 2,19 (3H, c), 2,80 (2H, т, J=7 Гц), 3,19 (4H, c), 4,27 (2H, кв, J=7 Гц), 4,64 (2H, c), 6,34 (1H, c), 6,97 (1H, c), 7,15 (1H, c), 7,56 (1H, д, J=9 Гц), 7,72 (1H, д, J=9 Гц), 8,06 (1H, c), 11,04 (1H, ушир.с).

(2) 5-Гидрокси-4-[1-гидроксиимино-3-[3-пропил-6-(трифторметил)бензотиофен-2-ил]пропил]-2-метилфеноксиуксусная кислота

В смеси EtOH (0,2 мл) и воды (0,1 мл) суспендируют этил 5-гидрокси-4-[1-гидроксиимино-3-[3-пропил-6-(трифторметил)бензотиофен-2-ил]пропил]-2-метилфеноксиацетат (7,5 мг, 0,0143 ммоль), полученный выше. После добавления моногидрата гидроксида лития (1,8 мг, 0,0429 ммоль) смесь нагревают в течение 1 часа при температуре кипения с обратным холодильником и затем смеси дают возможность охладиться до комнатной температуры и добавляют ледяную воду. Смесь подкисляют добавлением 1М HCl и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным раствором соли и сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляют при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение (8,0 мг, выход >99%) в виде коричневых кристаллов.

FAB-MS (m/e): 496 (М+1).

¹ H ЯМР (CD₃OD, 400 МГц) : 1,00 (3Н, т, J=7 Гц), 1,6-1,7 (2H, м), 2,07 (3Н, c), 2,82 (2H, т, J=7 Гц), 3,19 (4H, c), 4,63 (2H, c), 6,31 (1H, c), 7,35 (2Н, д, J=8 Гц), 7,10 (1H, c), 7,57 (1H, д, J=8 Гц), 7,80 (1H, д, J=8 Гц), 8,12 (1H, с).

ИК (KBr, см ^-1): 2958, 2931, 2871, 2353, 2322, 1732, 1628, 1581, 1504, 1404, 1350, 1325, 1267, 1194, 1171, 1153, 1117, 1080, 1057, 976, 941, 879, 818, 769, 719, 667.

Пример 24

N-[5-Метил-3-[2-[3-пропил-6-(трифторметил)бензотиофен-2-ил]этил]бензизоксазол-6-ил]-N-метилглицин

Нижеследующие соединения получают способом, аналогичным описанному в примере 19 и 20.

(1) N-[5-Метил-3-[2-[3-пропил-6-(трифторметил)бензотиофен-2-ил]этил]бензизоксазол-6-ил]ацетамид

Бледно-желтые кристаллы.

Выход: 38%.

¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц) : 0,94 (3H, т, J=7 Гц), 1,5-1,6 (2H, м), 2,22 (3H, c), 2,26 (3H, c), 2,67 (2H, т, J=7 Гц), 3,2-3,5 (4H, м), 7,09 (1H, ушир.с), 7,16 (1H, c), 7,55 (1H, д, J=8 Гц), 7,67 (1H, д, J=8 Гц), 8,06 (1H, c), 8,40 (1H, ушир.с).

(2) N-Метил-N-[5-метил-3-[2-[3-пропил-6-(трифторметил)бензотиофен-2-ил]этил]бензизоксазол-6-ил]ацетамид

Бледно-желтые кристаллы.

Выход: 99%.

¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц) : 0,95 (3Н, т, J=7 Гц), 1,5-1,6 (2H, м), 1,75 (3Н, c), 2,19 (3Н, c), 2,68 (2H, т, J=7 Гц), 3,20 (3H, c), 3,3-3,4 (2H, м), 3,4-3,5 (2H, м), 7,35 (2H, д, J=8 Гц), 7,55 (1H, д, J=8 Гц), 7,67 (1H, д, J=8 Гц), 8,06 (1H, с).

(3) 5-Метил-6-метиламино-3-[2-[3-пропил-6-(трифторметил)бензотиофен-2-ил]этил]бензизоксазол

Пурпурные кристаллы.

Выход: 82%.

¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц) : 0,95 (3Н, т, J=7 Гц), 1,5-1,6 (2H, м), 2,10 (3H, c), 2,72 (2H, т, J=7 Гц), 2,95 (3Н, д, J=3 Гц), 3,2-3,5 (4H, м), 4,02 (1H, ушир.с), 6,60 (1H, c), 7,05 (1H, с), 7,54 (1H, д, J=9 Гц), 7,68 (1H, д, J=9 Гц), 8,05 (1H, с).

(4) Этиловый эфир N-[5-Метил-3-[2-[3-пропил-6-(трифторметил)бензотиофен-2-ил]этил]бензизоксазол-6-ил]-N-метилглицина

Бледно-оранжевые кристаллы.

Выход: 78%.

¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц) : 0,95 (3H, т, J=7 Гц), 1,26 (3Н, т, J=7 Гц), 1,5-1,6 (2H, м), 2,28 (3Н, c), 2,70 (2Н, т, J=7 Гц), 2,94 (3Н, c), 3,1-3,5 (4H, м), 3,78 (2H, c), 4,1-4,2 (2H, м), 7,20 (2H, c), 7,55 (1Н, д, J=9 Гц), 7,68 (1H, д, J=9 Гц), 8,05 (1H, с).

(5) N-[5-Метил-3-[2-[3-пропил-6-(трифторметил)бензотиофен-2-ил]этил]бензизоксазол-6-ил]-N-метилглицин

Бледно-желтые кристаллы.

Т.пл.: 147-149°С.

Выход: 88%.

FAB-MS (m/e): 491 (М+1).

¹H ЯМР (CDCl ₃, 400 МГц) : 0,95 (3Н, т, J=7 Гц), 1,5-1,6 (2H, м), 2,30 (3H, c), 2,70 (2H, т, J=7 Гц), 2,92 (3H, c), 3,3-3,5 (4H, м), 3,80 (2H, c), 7,24 (2H, д, J=8 Гц), 7,56 (1H, д, J=8 Гц), 7,69 (1H, д, J=8 Гц), 8,06 (1H, с).

ИК (KBr, см^-1 ): 2958, 2931, 2873, 1738, 1622, 1516, 1489, 1466, 1441, 1406, 1369, 1322, 1257, 1171, 1105, 1078, 1061, 991, 943, 876, 845, 822, 793, 719, 702, 669, 656.

Пример 25

[5-Метил-3-[2-[3-пропил-6-(трифторметил)бензотиофен-2-ил]этил]бензизоксазол-6-илокси]уксусная кислота

Нижеследующие соединения получают способом, аналогичным описанному в примере 19.

(1) 6-Амино-5-метил-3-[2-[3-пропил-6-(трифторметил)бензотиофен-2-ил]этил]бензизоксазол

Оранжевые кристаллы.

Выход: 87%.

¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц) : 0,95 (3H, т, J=8 Гц), 1,5-1,6 (2H, м), 2,14 (3H, c), 2,71 (2H, т, J=7 Гц), 3,2-3,5 (4H, м), 3,99 (2H, c), 6,75 (1H, c), 7,08 (1H, c), 7,55 (1H, д, J=8 Гц), 7,68 (1H, д, J=8 Гц), 8,05 (1H, с).

(2) 6-Гидрокси-5-метил-3-[2-[3-пропил-6-(трифторметил)бензотиофен-2-ил]этил]бензизоксазол

Оранжевые кристаллы.

Выход: 16%.

¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц) : 0,95 (3H, т, J=7 Гц), 1,5-1,6 (2H, м), 2,23 (3H, c), 2,70 (2H, т, J=7 Гц), 3,2-3,5 (4H, м), 5,35 (1Н, c), 6,93 (1H, с), 7,16 (1H, с), 7,55 (1H, д, J=9 Гц), 7,68 (1H, д, J=9 Гц), 8,05 (1H, с).

(3) Этил [5-метил-3-[2-[3-пропил-6-(трифторметил)бензотиофен-2-ил]этил]бензизоксазол-6-илокси]ацетат

Бледно-желтые кристаллы.

Выход: 68%.

¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц) : 0,95 (3Н, т, J=7 Гц), 1,31 (3Н, т, J=7 Гц), 1,5-1,6 (2H, м), 2,27 (3H, c), 2,72 (2H, т, J=7 Гц), 3,2-3,5 (4H, м), 4,28 (2H, кв, J=7 Гц), 4,71 (2H, с), 6,82 (1H, с), 7,20 (1H, с), 7,55 (1H, д, J=8 Гц), 7,69 (1H, д, J=8 Гц), 8,05 (1H, с).

(4) [5-метил-3-[2-[3-пропил-6-(трифторметил)бензотиофен-2-ил]этил]бензизоксазол-6-илокси]уксусная кислота

Бледно-желтые кристаллы.

Выход: 99%.

FAB-MS (m/e): 478 (М+1).

¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц) : 0,95 (3H, т, J=7 Гц), 1,5-1,6 (2H, м), 2,26 (3Н, c), 2,70 (2H, т, J=7 Гц), 3,2-3,5 (4H, м), 4,78 (2H, c), 6,87 (1H, c), 7,20 (1H, c), 7,55 (1H, д, J=8 Гц), 7,69 (1H, д, J=8 Гц), 8,05 (1H, с).

Пример 26

3-[5-Метил-3-[2-[3-пропил-6-(трифторметил)бензотиофен-2-ил]этил]бензизоксазол-6-ил]пропионовая кислота

Нижеследующие соединения получают способом, аналогичным описанному в примере 21.

(1) Метил 2-бром-3-[5-метил-3-[2-[3-пропил-6-(трифторметил)бензотиофен-2-ил]этил]бензизоксазол-6-ил]пропионат

Желтое масло.

Выход: 70%.

¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц) : 0,94 (3Н, т, J=7 Гц), 1,5-1,6 (2H, м), 2,32 (3H, c), 2,68 (2H, т, J=7 Гц), 3,3-3,6 (6H, м), 3,75 (3H, c), 4,42 (1H, т, J=7 Гц), 7,23 (1H, с), 7,37 (1H, с), 7,55 (1H, д, J=8 Гц), 7,67 (1H, д, J=8 Гц), 8,05 (1H, с).

(2) Метил 3-[5-метил-3-[2-[3-пропил-6-(трифторметил)бензотиофен-2-ил]этил]бензизоксазол-6-ил]акрилат

Бледно-оранжевые кристаллы.

Выход: 94%.

¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц) : 0,95 (3Н, т, J=7 Гц), 1,5-1,6 (2H, м), 2,40 (3Н, с), 2,70 (2H, т, J=7 Гц), 3,3-3,5 (4H, м), 3,84 (3H, c), 6,44 (1Н, д, J=16 Гц), 7,25 (1H, c), 7,55 (1H, д, J=9 Гц), 7,68 (1H, д, J=9 Гц), 7,70 (1H, с), 8,00 (1H, д, J=16 Гц), 8,06 (1H, с).

(3) 3-[5-Метил-3-[2-[3-пропил-6-(трифторметил)бензотиофен-2-ил]этил]бензизоксазол-6-ил]акриловая кислота

Бледно-желтые кристаллы.

Выход: 97%.

¹H ЯМР (CDCl₃ , 400 МГц) : 0,95 (3Н, т, J=7 Гц), 1,5-1,6 (2H, м), 2,41 (3H, c), 2,70 (2H, т, J=8 Гц), 3,3-3,5 (4H, м), 6,47 (1H, д, J=16 Гц), 7,26 (1H, c), 7,55 (1H, д, J=9 Гц), 7,68 (1H, д, J=9 Гц), 7,73 (1H, c), 8,06 (1H, c), 8,07 (1H, д, J=16 Гц).

(4) 3-[5-Метил-3-[2-[3-пропил-6-(трифторметил)бензотиофен-2-ил]этил]бензизоксазол-6-ил]пропионовая кислота

Бледно-желтые кристаллы.

Выход: 72%.

FAB-MS (m/e): 476 (М+1).

¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц) : 0,94 (3Н, т, J=7 Гц), 1,5-1,6 (2H, м), 2,32 (3Н, c), 2,70 (2H, т, J=7 Гц), 2,71 (2H, т, J=7 Гц), 3,07 (2H, т, J=7 Гц), 3,3-3,5 (4H, м), 7,24 (1H, c), 7,37 (1H, c), 7,55 (1H, д, J=8 Гц), 7,69 (1H, д, J=8 Гц), 8,05 (1H, с).

ИК (KBr, см^-1): 2964, 2929, 2376, 2349, 1705, 1624, 1516, 1518, 1458, 1437, 1406, 1360, 1327, 1257, 1217, 1155, 1113, 1082, 1057, 957, 883, 843, 818, 719, 673, 648.

Пример 27

2-[3-[2-[3-Изопропил-6-(трифторметил)бензотиофен-2-ил]этил]бензизоксазол-6-илокси]пропионовая кислота

Нижеследующие соединения получают способом, аналогичным описанному в примере 19.

(1) Этил 2-[3-[2-[3-Изопропил-6-(трифторметил)бензотиофен-2-ил]этил]бензизоксазол-6-илокси]пропионат

Бледно-желтое масло.

Выход: 26%.

¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц) : 1,26 (3H, т, J=7 Гц), 1,36 (6H, д, J=7 Гц), 1,68 (3Н, д, J=7 Гц), 2,26 (3H, с), 3,1-3,2 (2H, м), 3,3-3,4 (1H, м), 3,4-3,5 (2H, м), 4,22 (2H, кв, J=7 Гц), 4,81 (1H, кв, J=7 Гц), 6,79 (1H, с), 7,20 (1H, с), 7,52 (1H, д, J=9 Гц), 7,93 (1H, д, J=9 Гц), 8,05 (1H, с).

(2) 2-[3-[2-[3-Изопропил-6-(трифторметил)бензотиофен-2-ил]этил]бензизоксазол-6-илокси]пропионовая кислота

Бледно-желтые кристаллы.

Выход: 98%.

Т.пл.: 159-161°С.

FAB-MS (m/e): 492 (М+1).

¹H ЯМР (CDCl ₃, 400 МГц) : 1,35 (6H, д, J=7 Гц), 1,74 (3H, д, J=7 Гц), 2,25 (3H, c), 3,29 (2H, дд, J=6 Гц, 8 Гц), 3,3-3,4 (1H, м), 3,45 (2H, дд, J=6 Гц, 8 Гц), 4,88 (1H, кв, J=7 Гц), 6,85 (1H, c), 7,21 (1H, c), 7,52 (1H, д, J=8 Гц), 7,92 (1H, д, J=8 Гц), 8,04 (1H, с).

ИК (KBr, см^-1): 2964, 2927, 2854, 2359, 1726, 1622, 1604, 1518, 1448, 1375, 1329, 1300, 1275, 1244, 1151, 1119, 1082, 1045, 1003, 931, 881, 814, 721, 673.

Пример 28

N-[3-[2-[3-Изопропил-6-(трифторметил)бензотиофен-2-ил]этил]бензизоксазол-6-ил]-N-метилглицин

Нижеследующие соединения получают способом, аналогичным описанному в примере 19.

(1) N-[3-[2-[3-Изопропил-6-(трифторметил)бензотиофен-2-ил]этил]бензизоксазол-6-ил]ацетамид

Бледно-желтые кристаллы.

Выход: 37%.

¹H ЯМР (CD₃OD, 400 МГц) : 1,28 (6H, д, J=7 Гц), 2,15 (3H, c), 3,3-3,4 (1H, м), 3,37 (2H, т, J=7 Гц), 3,49 (2H, т, J=7 Гц), 7,24 (1H, дд, J=1 Гц, 8 Гц), 7,52 (1H, дд, J=1 Гц, 8 Гц), 7,55 (1H, дд, J=8 Гц), 8,00 (1H, д, J=8 Гц), 8,10 (2H, с).

(2) N-[3-[2-[3-Изопропил-6-(трифторметил)бензотиофен-2-ил]этил]бензизоксазол-6-ил]-N-метилацетамид

Желтое масло.

Выход: 66%.

¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц) : 1,37 (6H, д, J=7 Гц), 1,91 (3H, ушир.с), 3,32 (3H, c), 3,3-3,4 (1H, м), 3,39 (2H, дд, J=6, 7 Гц), 3,51 (2H, дд, J=6, 7 Гц), 7,12 (1H, д, J=8 Гц), 7,42 (1H, д, J=1 Гц), 7,52 (1H, дд, J=1, 8 Гц), 7,57 (1H, д, J=8 Гц), 7,93 (1H, д, J=8 Гц), 8,04 (1H, с).

(3) [3-[2-[3-Изопропил-6-(трифторметил)бензотиофен-2-ил]этил]-6-метиламинобензизоксазол

Бледно-коричневые кристаллы.

Выход: 85%.

¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц) : 1,37 (6Н, д, J=7 Гц), 2,90 (3H, c), 3,26 (2H, дд, J=7 Гц, 8 Гц), 3,3-3,4 (1H, м), 3,44 (2H, дд, J=7 Гц, 8 Гц), 4,17 (1H, ушир.c), 6,52 (1H, дд, J=2, 9 Гц), 6,57 (1H, д, J=2 Гц), 7,23 (1H, д, J=9 Гц), 7,51 (1H, д, J=9 Гц), 7,92 (1H, д, J=9 Гц), 8,04 (1H, с).

(4) Этиловый эфир N-[3-[2-[3-изопропил-6-(трифторметил)бензотиофен-2-ил]этил]-N-метилглицина

Бледно-желтые кристаллы.

Выход: 74%.

¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц) : 1,25 (3H, т, J=7 Гц), 1,38 (6H, д, J=7 Гц), 3,15 (3Н, c), 3,27 (2H, дд, J=7 Гц, 8 Гц), 3,3-3,4 (1H, м), 3,45 (2H, дд, J=7 Гц, 8 Гц), 4,13 (2H, c), 4,19 (2H, кв, J=7 Гц), 6,66 (1H, дд, J=1 Гц, 9 Гц), 6,69 (1H, д, J=1 Гц), 7,34 (1H, д, J=9 Гц), 7,52 (1H, дд, J=9 Гц), 7,93 (1H, д, J=9 Гц), 8,04 (1H, с).

(5) N-[3-[2-[3-Изопропил-6-(трифторметил)бензотиофен-2-ил]этил]-N-метилглицин

Бледно-желтые кристаллы.

Т.пл.: 153-156°С.

Выход: 96%.

FAB-MS (m/e): 477 (М+1).

¹H ЯМР (CDCl ₃, 400 МГц) : 1,38 (6H, д, J=7 Гц), 3,15 (3H, c), 3,25 (2H, дд, J=7, 8 Гц), 3,3-3,4 (1H, м), 3,45 (2H, дд, J=7, 8 Гц), 4,19 (2H, c), 6,67 (1H, дд, J=1, 9 Гц), 6,71 (1H, д, J=1 Гц), 7,36 (1H, д, J=9 Гц), 7,51 (1H, д, J=9 Гц), 7,92 (1H, д, J=9 Гц), 8,03 (1H, с).

ИК (KBr, см^-1): 2972, 2871, 2395, 2350, 1747, 1626, 1520, 1477, 1404, 1371, 1327, 1259, 1246, 1211, 1178, 1161, 1113, 1080, 1059, 976, 955, 881, 817, 723, 642, 615.

Пример 29

Фармакологические эксперименты

I. Методики эксперимента

Трансфекция

Активирующие действия испытуемых соединений в отношении PPAR оценивают нижеследующим способом.

Экспрессирующую рецептор плазмиду (pSG5-GAL4-hPPAR или или LBD), экспрессирующую люциферазу плазмиду (pUC8-MH100×4-TK-Luc) и экспрессирующую -галактозидазу (pCMX- -GAL) плазмиду (Kliewer, S.A., et al., (1992) Nature, 358: 771-774) трансфицируют в клетки СМ-1 (ATCC), American type culture collection)). Затем трансфицированные таким образом клетки инкубируют в течение приблизительно 40 часов в присутствии испытуемого соединения. Затем активность люциферазы и активность -GAL измеряют на растворимых клетках. Активность люциферазы калибруют в соответствии с активностью -GAL. Относительную активность лиганда вычисляют, учитывая люциферазную активность (которой приписывают 100%) клеток, обработанных GW-590735 (селективный агонист PPAR ), Rosiglitazone (селективный агонист PPAR ) или GW-501516 (селективный агонист PPAR ).

Результаты эксперимента

Таблица 24
Испытуемое соединение	Активность в отношении PPAR
Пример 3	Неактивное	Неактивное	4,4%
Пример 4	2,6%	9,0%	19,2%
Пример 5	Неактивное	Неактивное	23,0%
Пример 6	Неактивное	Неактивное	40,8%
Пример 7	Неактивное	Неактивное	51,4%
Пример 8	Неактивное	Неактивное	81,0%
Пример 9	Неактивное	1,3%	83,5%
Пример 10	Неактивное	2,2%	66,1%
Пример 11	Неактивное	Неактивное	60,9%
Пример 12	Неактивное	Неактивное	87,3%
Пример 13	Неактивное	Неактивное	90,4%
Пример 14	Неактивное	Неактивное	73,0%
Пример 15	Неактивное	Неактивное	77,4%
Пример 16	Неактивное	Неактивное	51,7%
Пример 17	Неактивное	Неактивное	45,9%
Пример 19	Неактивное	Неактивное	91,7%
Пример 20	1,1%	Неактивное	88,0%
Пример 21	Неактивное	Неактивное	94,2%

Активность в отношении PPAR: рассчитывают относительную величину (%) испытуемого соединения к 100% контрольного соединения и активность представляют в виде EC₅₀ (мкМ), т.е. концентрации испытуемого соединения, приводящей к 50% относительной величины.

: GW-590735=10^-6 M

: Rosiglitazone=10^-5 M

: GW-501516=10^-7 M

Как следует из таблицы 24, соединения по данному изобретению демонстрируют превосходное активирующее действие в отношении PPAR .

Пример 30

Фармакологические эксперименты (методики эксперимента)

Активирующее действие в отношении PPAR (EC₅₀ (мкМ)) оценивают на соединениях примера 19, 21 и GW-501516 согласно способу, описанному в примере 29.

Таблица 25
Испытуемое соединение	Активность в отношении PPAR (ЕС50 (мкм))
Пример 19	>10	>10	0,0048
Пример 21	>10	>10	0,0013
GW-501516	0,88	3,9	0,0013

Как следует из таблицы 25, соединения примера 19 и 21 по данному изобретению демонстрируют селективность активирующего действия в отношении PPAR , превосходящую селективность активирующего действия в отношении PPAR GW-501516.

Пример 31

Активирующее действие в отношении PPAR оценивают на соединении примеров способом, описанным в примере 29.

Результаты эксперимента

Таблица 26
Испытуемое соединение	Активность в отношении PPAR
Пример 22	Неактивное	Неактивное	70,9%
Пример 23	Неактивное	Неактивное	5,1%
Пример 24	16,4%	5,8%	77,2%
Пример 25	Неактивное	Неактивное	87,4%
Пример 26	Неактивное	Неактивное	88,8%
Пример 27	Неактивное	Неактивное	63,7%
Пример 28	Неактивное	Неактивное	81,3%

Активность в отношении PPAR: относительная величина (%) испытуемого соединения (10^-7М) к 100% контрольного соединения.

: GW-590735=10^-6 M

: Rosiglitazone=10^-5 M

: GW-501516=10^-7 M

Как следует из таблицы 26, соединение примера 22-28 по данному изобретению демонстрирует превосходное активирующее действие в отношении PPAR .