ПАТЕНТНЫЙ ПОИСК В РФ
НОВЫЕ ПАТЕНТЫ, ЗАЯВКИ НА ПАТЕНТ
БИБЛИОТЕКА ПАТЕНТОВ НА ИЗОБРЕТЕНИЯ

противомикробная композиция

Классы МПК:A61K31/047  имеющие две или более гидроксильных групп, например сорбит
A61K31/155  амидины , например гуанидин (H2N-C(=NH)-NH2), изомочевина (HN=C(OH)-NH2), изотиомочевина (HN=С(SH)-NH2)
A61K8/18 характеризуемые составом
A61K8/43 гуанидины
A61L15/20 содержащие органические вещества
A61L15/46 дезодоранты или средства для устранения зловонного запаха, например для замедления образования аммиака или бактерий
A61P31/04 антибактериальные средства
A61Q17/00 Защитные составы; средства, непосредственно действующие на кожу для защиты от внешнего воздействия, например солнечных лучей, рентгеновских или других вредных лучей, едких веществ, бактерий или укусов насекомых
A61Q15/00 Антиперспиранты или дезодоранты для тела
Автор(ы):
Патентообладатель(и):Амбриа Дерматолоджи АБ (SE)
Приоритеты:
подача заявки:
2009-07-02
публикация патента:

Группа изобретений относится к области медицины. Противомикробная композиция содержит хлоргексидин и пентан-1,5-диол, где количество хлоргексидина составляет от 0,000001 до 5% масс. и количество пентан-1,5-диола составляет от 1 до 75% масс. Композиция предназначена для местного введения, содержит носитель и загуститель. Группа изобретений позволяет применять композицию в нетерапевтической дезинфекции, в лечении инфекций, поражающих кожу. 2 н. и 8 з.п. ф-лы.

ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Воплощения настоящего изобретения относятся к противомикробной композиции, содержащей хлоргексидин и пентан-1,5-диол и, дополнительно, к применению такой композиции для борьбы с микроорганизмами.

ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

С микроорганизмами можно бороться разными способами в зависимости от причин борьбы с ними. Подход отличается в зависимости от того, является ли целью предупреждение роста микроорганизмов, ингибирование дальнейшего роста или уменьшение количества и устранение микроорганизма. Кроме того, подход отличается в зависимости от того, где находится микроорганизм, как например, в жидкости, на поверхности, внутри организма млекопитающего и т.д.

В US 2004/0191274 А1 раскрыты композиции для местного применения, которые можно применять в качестве антисептика и/или дезинфицирующего средства. Раскрытая композиция для местного применения содержит по меньшей мере один С1-С4 спирт; по меньшей мере одно противомикробное средство, такое как хлоргексидин; и по меньшей мере одно смягчающее вещество, такое как полиэтиленгликоль.

CN 1130020, Tawil, G.G. et al Alexandria Journal of Pharmaceutical Sciences, 1988, 2 (1), 58-60 и Frank M. von et al Pharmaceutische Industrie, 1991, 53 (5) 512-516, все раскрывают комбинации хлоргексидина и пропиленгликоля. Frank M. von et al делают заключение о том, что не может быть обнаружено синергии между хлоргексидином и пропиленгликолем в комбинации. С другой стороны, предыдущие данные, полученные Tawil, G.G. et al свидетельствуют о том, что пропиленгликоль должен усиливать бактерицидный эффект хлоргексидина. Однако Tawil, G.G. et al не предоставляют данных о пропиленгликоле, протестированном отдельно. В JP 2003267862 раскрыта комбинация хлоргексидина и 1,3-бутандиола.

В WO 07/063065 раскрыто применение композиции, содержащей пентан-1,5-диол, для уменьшения и/или устранения запаха от млекопитающего, такого как запах мочи, менструации, кала, жидкостей из язв ног, пролежней, крови и пота. Кроме того, в WO 07/063065 раскрыт абсорбирующий продукт, содержащий пентан-1,5-диол, для уменьшения и/или устранения запаха от млекопитающего, такого как запах мочи, менструации, кала, жидкостей из язв ног, пролежней, крови и пота.

Существуют различные композиции и соединения, о которых известно, что они обладают антибактериальными свойствами.

Одним примером соединения, о котором известно, что оно обладает антибактериальными свойствами, является пропан-1,2-диол (пропиленгликоль), который представляет собой диол, широко используемый для борьбы с микроорганизмами в дерматологии. Пентан-1,5-диол также применялся в дерматологии для борьбы с микроорганизмами, хотя и не так широко как пропиленгликоль.

Согласно WO 04/112765 антибактериальное действие пентан-1,5-диола, как полагают, разделяют и другие низкомолекулярные алифатические диолы. Кроме того, раскрыто, что применение пентан-1,5-диола оказывает действие против полирезистентных штаммов бактерий.

Хлоргексидин представляет собой химический антисептик. Он является бактерицидным как в отношении грамположительных, так и в отношении грамотрицательных микроорганизмов. Кроме того, он является бактериостатическим. Предполагается, что механизмом действия является разрушение мембраны, а не инактивация АТФаз, как считали ранее. Хлоргексидин используется для общей санитарной обработки кожи, как например, в хирургических скрабах для предоперационной обработки кожи. Он имеет большую продолжительность действия и низкую токсичность. Сообщали о чувствительности кожи к хлоргексидину. Также Хлоргексидин может быть нейротоксичным в высоких концентрациях, в силу чего было бы полезным снизить уровень хлоргексидина, наряду с тем, чтобы по-прежнему сохранялся его эффект.

Полирезистентность бактерий к антибиотикам становится все более и более распространенной. Сегодня в секторе здравоохранения во всем мире имеет место возрастающее беспокойство относительно будущего применения традиционных противомикробных средств. Для изготовления эффективных противомикробных агентов должны использоваться альтернативные способы и подходы.

Соответственно, имеется возрастающая медицинская потребность в идентификации новых противомикробных композиций, которые можно эффективно использовать для инактивации микроорганизмов. Конкретно, имеется растущий список микроорганизмов, таких как бактерии, вирусы и грибы, которые становятся устойчивыми к антибиотикам. Кроме того, имеется растущая популяция индивидуумов, становящихся аллегичными в отношении ряда антибиотиков или консервирующих компонентов, используемых в препаратах антибиотиков, что приводит к потребности в новых композициях, которые можно использовать в качестве альтернатив традиционным технологиям.

Помимо поиска новых антибиотиков, также было бы весьма желательным идентифицировать новые синергические смеси известных противомикробных соединений. Некоторые известные антибиотики в применяемых дозах могут вызывать нежелательные побочные эффекты при введении по отдельности.

КРАТКОЕ ИЗЛОЖЕНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Соответственно, настоящее изобретение преследует цель смягчить, ослабить, обойти или устранить один или более чем один из определенных выше недостатков путем предоставления композиции, содержащей от 0,000001 до 5% масс. хлоргексидина и от 1 до 75% масс. пентан-1,5-диола. Кроме того, разные воплощения настоящего изобретения относятся к применению композиции, содержащей хлоргексидин и диол для инактивации микроорганизмов, выбранных из группы, состоящей из грамположительных и грамотрицательных бактерий, грибов, включая дрожжи, плесневые грибы и дерматофиты, и вирусов, особенно Staphylococcus aureus и Р. acnes.

Полезные отличительные признаки изобретения определены в зависимых пунктах формулы.

Подробное описание иллюстративных воплощений

В контексте настоящего описания и приложенной формулы подразумевается, что «С3-С8алкандиол» означает органическое соединение, содержащее линейный или разветвленный насыщенный углеводород с 3-8 атомами углерода, которое имеет две гидроксильные группы, присоединенные к разным атомам углерода. Примеры таких С3-С8алкандиолов охватывают, но не ограничиваются ими, пропан-1,2-диол, пропан-1,3-диол, бутан-1,2-диол, бутан- 1,3-диол, бутан-1,4-диол, бутан-2,3-диол, 2-метилпропан-1,2-диол, 2-метилпропан-1,3-диол, 2-гидроксиметил-1-пропанол, пентан-1,2-диол, пентан-2,3-диол, 2-гидроксиметил-1-бутанол, 2-метилбутан-1,2-диол, 3-метилбутан-1,2-диол, 2-метилбутан-1,3-диол, 3-метилбутан-1,3-диол, 2-метилбутан-1,4-диол, гексан-1,2-диол, гексан-1,6-диол, 2-метилпентан-1,5-диол, 3-метилпентан-1,5-диол, 2-метил-2,4-пентан, гептан-1,7-диол, гептан-1,2-диол, октан-1,2-диол и октан-1,8-диол.

В контексте настоящего описания и приложенной формулы подразумевается, что хлоргексидин включает разные формы хлоргексидина. Такие формы включают, но не ограничиваются ими, хлоргексидин в его свободной форме, соли хлоргексидина, такие как дигидрохлорид, диацетат или D-дигликонат, сольваты хлоргексидина и сольватированные соли хлоргексидина.

Одно воплощение настоящего изобретения относится к композиции, такой как фармацевтическая композиция, содержащей хлоргексидин и С3-С8алкандиол, такой как С3-С5диол. В одном конкретном воплощении данный С3-С8алкандиол выбран из пентан-1,5-диола, пропан-1,2-диола, бутан-1,3-диола, пентан-1,2-диола, гексан-1,2-диола, гексан-1,6-диола и 2-метилпентан-2,4-диола. В одном другом конкретном воплощении данный С3-С8алкандиол выбран из пропан-1,2-диола и пентан-1,5-диола.

В еще одном воплощении согласно примерам, приведенным ниже, С3-С8алкандиол представляет собой пентан-1,5-диол.

Согласно настоящему изобретению предусматривалось, что синергический противомикробный эффект достигается при объединении хлоргексидина с С3-С8алкандиолом, таким как пентан-1,5-диол. Таким образом, предусматривалось, что композиция, содержащая как хлоргексидин, так и С3-С8алкандиол, такой как пентан-1,5-диол, имеет более сильный противомикробный эффект, чем композиции, содержащие те же самые концентрации либо хлоргексидина, либо С3-С8алкандиола, такого как пентан-1,5-диол.

Конкретно синергический эффект между хлоргексидином и пентан-1,5-диолом показан в примерах, приведенных ниже. Хотя WO 07/063065 раскрывает то, что пентан-1,5-диол, при использовании для уменьшения запаха от млекопитающего, может быть объединен с антисептическим агентом, он ничего не говорит о каком-либо возможном синергическом эффекте. Кроме того, WO 07/063065 ничего не говорит о том, какие концентрации указанных компонентов являются подходящими для применения в фармацевтической композиции. Согласно WO 07/063065 следует использовать по меньшей мере 0,1% масс. пентан-1,5-диола. Однако, как здесь раскрыто, такая концентрация является слишком низкой для того, чтобы она имела какой-либо синергический эффект при объединении с хлоргексидином.

Однако вполне возможно, что синергический эффект также достигается при объединении хлоргексидина и С3-С8алкандиола, отличного от пентан-1,5-диола, но пентан-1,5-диол является предпочтительным, так как он хорошо известен по предпочтительному токсикологическому профилю, малому риску в отношении чувствительности и раздражения кожи. Благодаря синергическому противомикробному эффекту можно использовать меньше каждого компонента и все еще получать желаемый эффект. Кроме того, благодаря применению меньшего количества каждого компонента, каждый компонент может вызывать меньшее число побочных эффектов и менее тяжелые побочные эффекты, чем при использовании по отдельности. Композиция, содержащая и хлоргексидин и пентан-1,5-диол, является более эффективной для борьбы с микроорганизмами, чем композиция, содержащая только один активный компонент.

Не будучи связанными какой-либо теорией, можно предположить, что механизм действия хлоргексидина, т.е. разрушение липидной мембраны, поддерживается характерной гидрофобностью С3-С8алкандиолов. В особенности гидрофобность пентан-1,5-диола оказывается в значительной степени подходящей в этом отношении. Кроме того, солюбилизирующие свойства С3-С8алкандиолов могут быть важными в этом контексте. В качестве альтернативы, противомикробный эффект С3-С8алкандиолов улучшается одновременным разрушением липидной мембраны, вызванным хлоргексидином. Другая теория состоит в том, что механизм действия противомикробного эффекта С3-С8алкандиолов состоит в растворении липидных мембран, вследствие чего усиливается способность хлоргексидина разрушать указанную липидную мембрану, и наоборот. Возможно растворяющий эффект и гидрофобность пентан-1,5-диола содействуют хлоргексидину способом, максимально увеличивающим синергический эффект между ними.

Фармацевтическую композицию, содержащую хлоргексидин и пентан-1,5-диол, можно использовать в терапии. При использовании в терапии ее можно вводить местно. Такую вводимую местно композицию можно использовать для лечения разных инфекций, таких как инфекции, поражающие кожу или слизистые оболочки. Примеры таких кожных инфекций включают импетиго, вторично инфицированный атопический дерматит и другие дерматозы с вторичными инфекциями. Хлоргексидин и пентан-1,5-диол также можно использовать для лечения грибковых инфекций кожи и слизистых оболочек, таких как эпидермофития стопы, трихофития гладкой кожи, дерматофитный онихомикоз, кандидозные инфекции кожи и слизистых оболочек и т.д., и вирусных инфекций, таких как инфекции вирусом герпеса (например лабиальный герпес), папалломы и поксвирусом кожи или слизистых оболочек.

Фармацевтическую композицию, содержащую хлоргексидин и пентан-1,5-диол, также можно применять для инактивации микроорганизмов, выбранных из группы, состоящей из грамположительных и грамотрицательных бактерий, грибов, включая дрожжи, плесневые грибы и дерматофиты, и вируса. Примеры таких микроорганизмов включают, но не ограничиваются ими, Staphylococcus aureus, P. acnes, Streptococci, грамотрицательные палочки, Candida albicans, Candida glabrata, Malassezia, плесневой гриб Aspergillus fumigatus и дерматофиты Trichophyton rubrum, T. mentagrophytes, Epidermophyton floccusum, Microsporum canis, вирус папилломы, вирус герпеса и поксвирус. Было показано, что композиция, содержащая хлоргексидин и пентан-1,5-диол, является особенно эффективной при воздействии на Staphylococcus aureus и Р. acnes, то есть уничтожении, борьбе с ними или предупреждении Staphylococcus aureus и Р. acnes, как раскрыто в примерах, приведенных ниже.

Композиция для местного введения может принимать форму или быть включенной в жидкий, полужидкий или твердый дезинфицирующий препарат, бактериостатический или бактерицидный раствор, лосьон, крем, мыло, шампунь, мазь, пасту, влажное полотенце, гигиеническую посуду, пластырь, пеленку или подобное защитное устройство для личной гигиены.

Если она предназначена для нанесения на кожу или слизистые оболочки, композиция согласно воплощениям изобретения может содержать один или несколько агентов для регулирования тонуса или увлажняющих агентов, таких как хлорид натрия, мочевина и молочная кислота, водопоглощающих агентов, красителей, таких как карбонат кальция и оксид цинка, и ароматизирующих веществ, таких как эфирное масло. Композиция по изобретению также может содержать катионный, нейтральный или анионный детергент, в частности соль жирной кислоты.

Предпочтительно, композиция, содержащая хлоргексидин и С3-С8алкандиол, и предпочтительно пентан-1,5-диол, также содержит носитель. Носитель может быть водным носителем или липидным носителем, который может дополнительно содержать загуститель. Такие загустители могут быть выбраны из производных целлюлозы, в частности метилцеллюлозы, гидроксиметилцеллюлозы, гидроксиметилпропилцеллюлозы. Согласно дополнительному воплощению изобретения носитель содержит соль жирной кислоты.

Другое воплощение изобретения относится к фармацевтическим композициям, как раскрыто выше, которые дополнительно включают один или более чем один фармацевтически приемлемый адъювант или эксципиент. Такие фармацевтические композиции можно получить способом, известным в данной области, и они являются достаточно стабильными при хранении и подходящими для введения человеку и животным.

Фармацевтическая композиция, как здесь раскрыто, подлежащая местному введению, может принимать форму мазей, лосьонов, паст, кремов, гелей, талька, спреев, растворов и эмульсий, как легко поймет специалист в данной области техники. Такие мази, лосьоны, кремы и гели могут содержать эксципиенты, такие как животные и растительные жиры, воска, парафины, крахмал, трагакантовую камедь, производные целлюлозы, полиэтиленгликоли, силиконы, бентониты, кремниевую кислоту, тальк и оксид цинка или смеси этих веществ. Тальк и спреи могут содержать эксципиенты, такие как лактоза, тальк, кремниевая кислота, гидроксид алюминия, силикат кальция и полиамидные порошки или их смеси. Спреи также могут содержать пропелленты, такие как хлорфторуглеводороды. Растворы и эмульсии могут содержать эксципиенты, такие как растворители, солюбилизирующие агенты и эмульгаторы, такие как вода, этиловый спирт, изопропиловый спирт, этилкарбонат, этилацетат, бензиловый спирт, бензилбензоат, пропиленовый спирт, диметилформамид, масла, такие как хлопковое масло, арахисовое масло, масло зародышей кукурузы, оливковое масло, касторовое масло и кунжутное масло, глицерин, глицеролформаль, тетрагидрофурфуриловый спирт, полиэтиленгликоли и сложные эфиры жирных кислот, такие как сорбитан, или их смеси.

Фармацевтическую композицию, как здесь раскрыто, можно вводить пациенту в фармацевтически эффективной дозе. Под "фармацевтически эффективной дозой" подразумевается доза, которая является достаточной для получения желаемых эффектов в отношении состояния, для которого ее вводят. Точная доза зависит от активности соединения, способа введения, природы и тяжести расстройства, возраста и массы тела пациента, и могут быть нужны разные дозы. Введение дозы можно проводить как однократным введением в форме отдельной единицы дозы, так и несколькими меньшими единицами дозы или многократными введениями разделенных доз через определенные интервалы времени.

Термин «пациент» для целей настоящего изобретения включает как человека, так и другого млекопитающего. Таким образом, данные способы применимы как к терапии человека, так и для ветеринарных применений.

Одно дополнительное воплощение настоящего изобретения относится к композиции, такой как фармацевтическая композиция, содержащей по меньшей мере 0,000001% масс., как например, по меньшей мере 0,00005% масс. хлоргексидина и по меньшей мере 1% масс. С3-С8алкандиола, такого как пентан-1,5-диол.

Другое воплощение настоящего изобретения относится к композиции, такой как фармацевтическая композиция, содержащей от 0,000001% масс. до 5% масс., как например, от 0,00005% масс. до 5% масс. или от 0,00005% масс. до 1% масс. хлоргексидина и от 1 до 75% масс., как например, от 1 до 25% масс., от 2 до 15% масс. или от 3 до 15% масс. С3-С8алкандиола, такого как пентан-1,5-диол.

Другое воплощение настоящего изобретения относится к композиции, такой как фармацевтическая композиция, содержащей по меньшей мере 0,00001% масс. хлоргексидина и по меньшей мере 3% масс. пентан-1,5-диола. Несмотря на то, что можно использовать меньшие концентрации, противомикробный эффект является более отчетливым при этих или при более высоких концентрациях.

Другое воплощение настоящего изобретения относится к композиции, такой как фармацевтическая композиция, содержащей по меньшей мере 0,0001% масс.хлоргексидина и по меньшей мере 5% масс. пентан-1,5-диола.

Поскольку более высокие концентрации могут увеличить риски побочных эффектов, другое воплощение настоящего изобретения относится к композиции, такой как фармацевтическая композиция, содержащей от 0,0001 до 5% масс., как например, от 0,001 до 2,5% масс. хлоргексидина и от 3 до 25% масс., как например, от 5 до 15% масс. пентан-1,5-диола.

Другое воплощение настоящего изобретения относится к фармацевтической композиции, содержащей по меньшей мере 0,001% масс. хлоргексидина и С3-С8алкандиол, такой как пентан-1,5-диол.

Другое воплощение настоящего изобретения относится к фармацевтической композиции, содержащей хлоргексидин и по меньшей мере 2% масс. С3-С8алкандиола, такого как пентан-1,5-диол.

Другое воплощение настоящего изобретения относится к фармацевтической композиции, содержащей хлоргексидин и по меньшей мере 5% масс. С3-С8 алкандиола, такого как пентан-1,5-диол.

При объединении вместе хлоргексидин и пентан-1,5-диол проявляют синергические антибактериальные эффекты, как показано в примерах, приведенных ниже. Эти синергические эффекты делают возможным использование меньших количеств соответствующих соединений, в то же время получая желаемый эффект. Комбинация хлоргексидина и пентан-1,5-диола является эффективной в предупреждении роста различных микроорганизмов. Такие микроорганизмы включают бактерии, грибы и вирусы. Такие бактерии включают, но не ограничиваются ими, S. aureus и Р. acnes.

Аналогично хлоргексидину, композицию, содержащую хлоргексидин и С3-С8алкандиол, также можно использовать для общей санитарной обработки кожи, как например, в хирургических скрабах для предоперационной обработки кожи. Дезинфекция, достигаемая путем применения такой композиции, будет более эффективной, чем дезинфекция при использовании одного только хлоргексидина. Кроме того, хорошо известный водосвязывающий эффект диолов делает их прекрасными увлажнителями кожи и, следовательно, будет делать такую обработку менее грубой при нанесении на кожу.

Кроме того, композицию, содержащую хлоргексидин и С3-С8алкандиол, можно использовать при других типах дезинфекции и очистки. Без ограничений такие дезинфекции могут включать обработку различных поверхностей, таких как полы, стены, поверхности столов, поверхности скамеек, вкладные доски раздвижных столов и хирургические инструменты. Такие дезинфекции также можно объединять с автоклавированием, или они даже могут заменять его. В одном воплощении такие дезинфекции включают дезинфекцию кожи, но другое воплощение, относящееся к дезинфекции, исключает дезинфекции частей тела человека или животного. Такие дезинфекции, исключающие дезинфекции частей тела человека или животного, следует отличать от терапевтического способа.

В воплощении, где композиция, содержащая хлоргексидин и С3-С8алкандиол, используется для дезинфекции и/или очистки поверхности, а не части тела человека или животного, содержание С3-С8алкандиола может составлять 1-95% масс., а содержание хлоргексидина - от 0,000001% до 10% масс.

Хотя настоящее изобретение было описано выше со ссылкой на конкретные иллюстративные воплощения, не подразумевается, что оно ограничено конкретной изложенной здесь формой. Скорее данное изобретение ограничивается только сопровождающей формулой изобретения, и другие воплощения, отличные от конкретных воплощений, приведенных выше, равным образом возможны в пределах объема этой приложенной формулы изобретения.

В данной формуле изобретения термин «содержит/содержащий» не исключает присутствия других разновидностей или стадий. Кроме того, несмотря на то, что отдельные отличительные признаки могут быть включены в разные пункты формулы изобретения, они возможно преимущественно могут быть объединены, и включение в разные пункты формулы изобретения не подразумевает то, что комбинация отличительных признаков не является возможной и/или полезной. Кроме того, ссылки в единственном числе не исключают множества. Термины «первый», «второй» и т.д. не исключают множества.

Примеры

Приведенные ниже примеры предназначены только для того, чтобы дополнительно проиллюстрировать данное изобретение, и никоим образом не предназначены для того, чтобы ограничить объем данного изобретения, как определено приложенной формулой изобретения.

Пример 1. МИК пентан-1,5-диола и хлоргексидина против S. aureus

Минимальную ингибирующую концентрацию (МИК) пентан-1,5-диола и хлоргексидийа против S. aureus определяли с использованием концентраций бактерий 6×106 (20 мкл, нанесенные на чашки с DST-агаром). Результаты описаны ниже в таблице 1 и 2.

Таблица 1
МИК пентан-1,5-диола против S. aureus и Р. acnes
Пентан-1,5-диол (% масс.) МИК (S. aureus)
5 +++a
6 ++
7 ++
8 +
9 -
10 -
20 -
30 -
Контроль (без пентан-1,5-диола) +++
а: +++: Такой же рост, что и на контрольной чашке без какого-либо количества хлоргексидина и/или пентан-1,5-диола
++: Сниженный рост по сравнению с контролем
+: Очень слабый рост
-: Нет роста
Таблица 2
МИК диглюконата хлоргексидина против S. aureus
Хлоргексидин (% масс.)МИК
0,00001 +++

0,00005++
0,0001-
0,0005-
0,001-
0,005-
0,01-
0,02-
0,05-
0,1-
0,5-
1противомикробная композиция, патент № 2500394
Контроль (без хлоргексина) +++

Пример 2. МИК пентан-1,5-диола в комбинации с хлоргексидином против S. aureus

Минимальную ингибирующую концентрацию (МИК) пентан-1,5-диола, объединенного с хлоргексидином, против S. aureus определяли с использованием концентраций бактерий 6×10 6 (20 мкл, нанесенные на чашки с DST-агаром). Результаты описаны ниже в таблице 3.

Таблица 3
МИК пентан-1,5-диола, объединенного с диглюконатом хлоргексидина, против S. aureus
Хлоргексидин 0,0001% иМИКХлоргексидин 0,00005% иМИК Хлоргексидин 0,00001% иМИК
9% пентан-1,5-диол -9% пентан-1,5-диол -9% пентан-1,5-диол -
8% пентан-1,5-диол -8% пентан-1,5-диол -8% пентан-1,5-диол -
7% пентан-1,5-диол -7% пентан-1,5-диол -7% пентан-1,5-диол +
6% пентан-1,5-диол -6% пентан-1,5-диол -6% пентан-1,5-диол ++
5% пентан-1,5-диол -5% пентан-1,5-диол -5% пентан-1,5-диол +++

Как видно из таблиц 1-3, очевидно имеется синергический противобактериальный эффект при объединении пентан-1,5-диола с диглюконатом хлоргексидина. В то время как ни хлоргексидин в концентрации 0,00005% или ниже, ни пентан-1,5-диол в концентрации 8% или ниже не являются эффективными против S. aureus, комбинация 0,00005% хлоргексидина с 5% или более пентан-1,5-диола является эффективной. Кроме того, даже такие низкие концентрации хлоргексидина и пентан-1,5-диола, как 0,00001% и 7%, соответственно, являются эффективными при объединении. Пример 3. МИК пентан-1,5-диола и хлоргексидина против Р. acnes Минимальную ингибирующую концентрацию (МИК) пентан-1,5-диола и хлоргексидина против Р. acnes определяли с использованием концентраций бактерий 6×106 (20 мкл, нанесенные на чашки с агаром с кровью). Результаты описаны ниже в таблице 4 и 5.

Таблица 4
МИК пентан-1,5-диола против Р. acnes
Пентан-1,5-диол (% масс.) МИК
1 +++
3 ++
5 +
6 -
7 -
10 -
20 -
30 -
Контроль (без пентан-1,5-диола) +++
Таблица 5
МИК диглюконата хлоргексидина против Р. acnes
Хлоргексидин (% масс.)МИК
0,00001 +++
0,00005 ++
0,0001 -
0,0005 -
0,001 -
0,005 -
0,01 -
0,02 -

0,05-
0,1-
0,5-
1-
Контроль (без хлоргексидина) +++

Пример 4. МИК пентан-1,5-диола в комбинации с хлоргексидином против Р. acnes

Минимальную ингибирующую концентрацию (МИК) пентан-1,5-диола, объединенного с хлоргексидином, против Р. acnes определяли с использованием концентраций бактерий 6×106 (20 мкл, нанесенные на чашки с агаром с кровью). Результаты описаны ниже в таблице 6.

Таблица 6
МИК пентан-1,5-диола, объединенного с диглюконатом хлоргексидина, против Р. acnes
Хлоргексидин 0,0001% иМИКХлоргексидин 0,00005% иМИК Хлоргексидин 0,00001% иМИК
6% пентан-1,5-диол -6% пентан-1,5-диол -6% пентан-1,5-диол +
5% пентан-1,5-диол -5% пентан-1,5-диол -5% пентан-1,5-диол ++
3% пентан-1,5-диол -3% пентан-1,5-диол -3% пентан-1,5-диол +++
1% пентан-1,5-диол -1% пентан-1,5-диол ++1% пентан-1,5-диол +++

Как видно из таблиц 4-6, очевидно имеется синергический противобактериальный эффект при объединении пентан-1,5-диола с диглюконатом хлоргексидина. В то время как ни Хлоргексидин в концентрации 0,00005% или ниже, ни пентан-1,5-диол в концентрации 5% или ниже не являются эффективными против Р. acnes, комбинация 0,00005% хлоргексидина с 3% или более пентан-1,5-диола является эффективной.

Пример 5. МИК пентан-1,5-диола в комбинации с хлоргексидином против S. pvogenes A CCUG 4208

Минимальную ингибирующую концентрацию (МИК) пентан-1,5-диола, объединенного с хлоргексидином, против S. pvogenes A CCUG 4208 определяли с использованием концентраций бактерий 6×107 (20 мкл, нанесенные на чашки с агаром с кровью). Результаты описаны ниже в таблице 7 и 8.

Таблица 7
МИК диглюконата хлоргексидина и 1,5-пентандиола против S. pyogenes
противомикробная композиция, патент № 2500394 1,5-пентандиол (%) МИКДиглюконат хлоргексидина (%)МИК
2противомикробная композиция, патент № 2500394 +++ 0,00001+++
4противомикробная композиция, патент № 2500394 ++ 0,00005+++
6противомикробная композиция, патент № 2500394 + 0,0001+
7противомикробная композиция, патент № 2500394 - 0,0005-
8противомикробная композиция, патент № 2500394 - 0,001-
9противомикробная композиция, патент № 2500394 - 0,005-
10противомикробная композиция, патент № 2500394 - 0,01-
15противомикробная композиция, патент № 2500394 - 0,05-
противомикробная композиция, патент № 2500394 противомикробная композиция, патент № 2500394 противомикробная композиция, патент № 2500394 0,1 -
противомикробная композиция, патент № 2500394 противомикробная композиция, патент № 2500394 противомикробная композиция, патент № 2500394 0,5 -
Положительный контроль (чашки с агаром без вещества) показал значение МИК, соответствующее +++.
Таблица 8
МИК пентан-1,5-диола, объединенного с диглюконатом хлоргексидина против S. pyogenes
1,5-пентандиол (2%) противомикробная композиция, патент № 2500394 МИК
#1 диглюконат хлоргексидина0,00001% ++
#2 диглюконат хлоргексидина0,00005% +
#3 диглюконат хлоргексидина0,0001% -
1,5-пентандиол (4%)противомикробная композиция, патент № 2500394 МИК
#4 диглюконат хлоргексидина0,00001% +
#5 диглюконат хлоргексидина0,00005% -
#6 диглюконат хлоргексидина0,0001% -
1,5-пентандиол (6%)противомикробная композиция, патент № 2500394 МИК
#7 диглюконат хлоргексидина0,00001% -
#8 диглюконат хлоргексидина0,00005% -
#9 диглюконат хлоргексидина0,0001% -

Как видно из таблицы 7 и 8, очевидно имеется синергический противобактериальный эффект при объединении пентан-1,5-диола с диглюконатом хлоргексидина. В то время как ни хлоргексидин в концентрации 0,0005% или ниже, ни пентан-1,5-диол в концентрации 6% или ниже не являются эффективными против S. pyogenes, комбинация 0,00001% хлоргексидина с 4% или более пентан-1,5-диола является эффективной.

Пример 6. МИК пентан-1,5-диола в комбинации с хлоргексидином

В данном исследовании использовали раствор диглюконата хлоргексидина (CHG), 20%-ный в воде, C9394-25ML (Sigma, St. Louis, USA) и PD (BASF AG, Ludwigshafen, Germany) и тестировали следующие контрольные штаммы: С. albicans (CCUG 5594), S. aureus (CCUG 17621) и Р. acnes (CCUG 1794).

Минимальную ингибирующую концентрацию CHG и пентан-1,5-диола (PD) определяли методом разведении в агаре. Серию разведении каждого соединения готовили в среде с агаром и кровью для Р. acnes и в агаре для диагностического теста на чувствительность (DST) (Oxoid, Basingstoke, UK) для С. albicans и S. aureus. Серию разведении с каждым агентом делали со свежеприготовленным агаром при 48-50°С. Интервалы конечных концентраций были следующими: раствор CHG от 0,00001 до 1% (масс./об.) и PD 1-30% (об./об.). Полученные чашки использовали немедленно после затвердевания агара.

Для каждого организма получали инокулят путем выращивания организмов на агаре с кровью. Колонии суспендировали в фосфатно-солевом буферном растворе (PBS), и суспензии доводили приблизительно до 6×106 КОЕ/мл (колониеобразующая единица/мл) для С. albicans и Р. acnes, и 6×105 КОЕ/мл для S. aureus. Чашки инокулировали 20 мкл бляшек и инкубировали в течение одних суток для С. albicans и S. aureus и трех суток для Р. acnes. Затем определяли МИК как наименьшую концентрацию соединения, ингибирующую рост изолятов.

Во-первых, для каждого микроорганизма определяли МИК CHG и PD, соответственно. Затем на каждом микроорганизме тестировали интервал объединенных концентраций CHG и PD для определения того, существовала ли синергическая активность. Определение синергического эффекта представляет собой: «эффект, который больше, чем сумма эффектов двух лекарственных средств, такая как уравнение: 1+1противомикробная композиция, патент № 2500394 ». Каждый изолят тестировали дважды.

CHG был эффективным против всех микроорганизмов (Таблица 9). МИК CHG составляли 0,0005 (% масс./об.) против С. albicans и 0,0001 (% масс./об.) против S. aureus и Р. acnes.

PD демонстрировал активность против С. albicans, S. aureus и Р. acnes в 5, 9 и 6% об./об., соответственно. МИК CHG была значительно ниже, чем для PD с множителем 1×10-4 для С. albicans, 6×10-5 для S. aureus и 9×10-5 для Р. acnes (Таблица 9).

При объединении CHG и PD в меньших концентрациях, чем их соответствующие МИК, их противомикробная активность возрастала. МИК CHG снижалась от 0,0005 до 0,00005 (%, масс./об.), и МИК PD от 5 до 3 (%, об./об.) для полного предотвращения роста С. albicans. МИК CHG снижалась от 0,0001 до 0,00001 (%, масс./об.), и МИК PD - от 9 до 8 (%, об./об.) для S. aureus. МИК CHG снижалась от 0,0001 до 0,00005 (%, масс./об.), и МИК PD от 6 до 3 (%, 06./об.) для полного предотвращения роста Р. acnes (Таблица 9).

Таблица 9
Минимальная ингибирующая концентрация (МИК) диглюконата хлоргексидина (CHG) (% масс./об.) и пентан-1,5-диола (PD) (% об./об.) по отдельности или в комбинации против С.albicans, S. aureus и Р. acnes методом разведении в агаре. Отношение показывает уменьшение МИК CHG и PD по отдельности и в комбинации
ШтаммыМИК одного МИК объединенныхОтношение (одного/объединенных)
противомикробная композиция, патент № 2500394 CHGPD CHGPD CHG/CHG+PDPD/PD+CHG
С.albicans CCUG 55940,0005 50,00053 102
S. aureus CCUG 176210,0001 90,000018 101
P. acnes CCUG 17940,0001 60,000053 22

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Противомикробная композиция, содержащая хлоргексидин и пентан-1,5-диол, где количество хлоргексидина составляет от 0,000001 до 5 мас.%, и количество пентан-1,5-диола составляет от 1 до 75 мас.%.

2. Композиция по п.1, где количество хлоргексидина составляет от 0,00001 до 5 мас.%, и количество пентан-1,5-диола составляет от 3 до 25 мас.%.

3. Композиция по п.2, где количество хлоргексидина составляет от 0,001 до 2,5 мас.%, и количество пентан-1,5-диола составляет от 5 до 15 мас.%.

4. Композиция по п.1, где указанная композиция представляет собой фармацевтическую композицию.

5. Композиция по п.4, где указанная композиция предназначена для местного введения.

6. Композиция по п.4, где указанная композиция содержит носитель и загуститель.

7. Композиция по п.1 для применения в терапии.

8. Применение композиции по п.1 в нетерапевтической дезинфекции.

9. Композиция по любому из пп.1-6 для применения в лечении инфекций.

10. Композиция по п.9, где указанная инфекция представляет собой инфекцию, поражающую кожу.


Скачать патент РФ Официальная публикация
патента РФ № 2500394

patent-2500394.pdf
Патентный поиск по классам МПК-8:

Класс A61K31/047  имеющие две или более гидроксильных групп, например сорбит

Патенты РФ в классе A61K31/047:
способ приготовления противовоспалительной ветеринарной мази -  патент 2524643 (27.07.2014)
средство для профилактики мастита -  патент 2524622 (27.07.2014)
способ лечения больных облитерирующими заболеваниям и артерий нижних конечностей -  патент 2523412 (20.07.2014)
способ антимикробной фотодинамической терапии острых воспалительных заболеваний гортаноглотки или их гнойных осложнений -  патент 2511545 (10.04.2014)
водорастворимый молекулярный комплекс включения восстановленной формы коэнзима q10 в -циклодекстрине и способ его препаративного получения -  патент 2509760 (20.03.2014)
производные бензилфенилциклогексана и способы их применения -  патент 2505521 (27.01.2014)
способ коррекции психического состояния пациентов и антиоксидантного статуса при органическом расстройстве личности -  патент 2504367 (20.01.2014)
терапевтическое применение зеаксантина, обладающего специфической антиапоптозной активностью для каспазы-3, и композиции, его содержащие -  патент 2504366 (20.01.2014)
фармацевтическая композиция для лечения гастроэзофагеальной рефлюксной болезни -  патент 2501549 (20.12.2013)
раствор стабилизированного дигидрокверцетина -  патент 2498801 (20.11.2013)

Класс A61K31/155  амидины , например гуанидин (H2N-C(=NH)-NH2), изомочевина (HN=C(OH)-NH2), изотиомочевина (HN=С(SH)-NH2)

Патенты РФ в классе A61K31/155:
способ выбора лечения акне у женщин -  патент 2529789 (27.09.2014)
способ комплексного лечения артериальной гипертонии при метаболических нарушениях -  патент 2525593 (20.08.2014)
желчные кислоты и бигуаниды как ингибиторы протеаз для сохранения целостности пептидов в пищеварительном канале -  патент 2525290 (10.08.2014)
средство для профилактики мастита -  патент 2524622 (27.07.2014)
лекарственное средство, включающее совместное применение или комбинацию ингибитора dpp-iv и другого лекарственного средства для лечения диабета -  патент 2523552 (20.07.2014)
средство для профилактики мастита у дойных коров в сухостойный период -  патент 2521401 (27.06.2014)
кристаллические соли ситаглиптина -  патент 2519717 (20.06.2014)
местное гемостатическое средство -  патент 2519220 (10.06.2014)
способ лечения поверхностных термических ожогов -  патент 2519102 (10.06.2014)
антисептическое средство с гемостатическим действием и способ его получения -  патент 2508104 (27.02.2014)

Класс A61K8/18 характеризуемые составом

Патенты РФ в классе A61K8/18:
детское масло для ухода и массажа с витамином е -  патент 2527690 (10.09.2014)
комплексное пилинговое косметическое средство -  патент 2524666 (27.07.2014)
косметологический набор для лифтинга мягких тканей с использованием мезонитей и его применение (варианты) -  патент 2524610 (27.07.2014)
способ изготовления антиперспирантного активного состава, имеющего sec хроматограмму, показывающую высокую интенсивность sec пика 4 -  патент 2495657 (20.10.2013)
зубная паста, содержащая лиофилизированную массу живых бифидобактерий -  патент 2494724 (10.10.2013)
композиция антиперспиранта/дезодоранта -  патент 2491912 (10.09.2013)
безабразивная зубная паста, содержащая фермент папаин, экстракт гарпагофитума, d,l-пирролидонкарбоксилат n-кокоил этиларгината и натрия фторид -  патент 2487698 (20.07.2013)
лечебно-профилактическая зубная паста "stomatol" -  патент 2457824 (10.08.2012)
косметическое средство на основе сухого молока -  патент 2455973 (20.07.2012)
лечебно-профилактическая зубная паста -  патент 2452464 (10.06.2012)

Класс A61K8/43 гуанидины

Патенты РФ в классе A61K8/43:
гигиеническое средство для обработки рук -  патент 2495658 (20.10.2013)
бесспиртовая кожная антисептическая композиция для обработки рук хирургов и способ ее использования -  патент 2413496 (10.03.2011)
составы для ухода за ротовой полостью, содержащие катионные активные компоненты -  патент 2411028 (10.02.2011)
композиция для обработки волос -  патент 2350316 (27.03.2009)
гель биоцидный -  патент 2305544 (10.09.2007)
гель дезинфицирующий -  патент 2301057 (20.06.2007)
жидкая полимерная композиция для предотвращения и лечения заболеваний полости рта -  патент 2301056 (20.06.2007)
гелевая композиция для лечения стоматологических заболеваний и способ ее получения -  патент 2288699 (10.12.2006)
шампунь против перхоти -  патент 2287320 (20.11.2006)
средство "гиалудент" пролонгированного действия для лечения воспалительных заболеваний полости рта -  патент 2286764 (10.11.2006)

Класс A61L15/20 содержащие органические вещества

Патенты РФ в классе A61L15/20:
биодеградируемое раневое покрытие и способ получения биодеградируемого раневого покрытия -  патент 2519158 (10.06.2014)
размещение сложных эфиров жирных кислот на тампонах и эффективность ингибирования токсинов -  патент 2518235 (10.06.2014)
абсорбирующие изделия, содержащие систему управления запахом -  патент 2505319 (27.01.2014)
мозольный пластырь -  патент 2454249 (27.06.2012)
повязка с пролонгированным лечебным действием -  патент 2432177 (27.10.2011)
гемостатический пластырь -  патент 2417076 (27.04.2011)
способ подготовки обширных труднозаживающих ран к дермопластике -  патент 2404817 (27.11.2010)
повязки на рану, содержащие белковый полимер и полифункциональный спейсер -  патент 2349347 (20.03.2009)
самофиксирующийся бинт -  патент 2323009 (27.04.2008)
полотно полимерной пленки с добавкой в виде смеси поверхностно-активных веществ -  патент 2292920 (10.02.2007)

Класс A61L15/46 дезодоранты или средства для устранения зловонного запаха, например для замедления образования аммиака или бактерий

Патенты РФ в классе A61L15/46:
медьсодержащий целлюлозный материал -  патент 2519190 (10.06.2014)
абсорбирующие изделия, содержащие систему управления запахом -  патент 2505319 (27.01.2014)
влажная салфетка с дезодорирующим веществом -  патент 2462271 (27.09.2012)
способ получения гидрофильных текстильных материалов с антимикробными свойствами -  патент 2456995 (27.07.2012)
применение композиции, содержащей пентан-1,5-диол в качестве дезодоранта -  патент 2455027 (10.07.2012)
поглощающее изделие с дезодорирующим веществом -  патент 2441671 (10.02.2012)
средство личной гигиены, содержащее циклодекстрин в качестве материала, связывающего ароматические вещества -  патент 2440095 (20.01.2012)
гигиеническое изделие, содержащее лактобактерии в гидрофильном носителе -  патент 2433835 (20.11.2011)
абсорбирующее изделие, содержащее органическую соль цинка и антибактериальное средство, или хлорид щелочного металла, или хлорид щелочноземельного металла -  патент 2423999 (20.07.2011)
абсорбирующее изделие -  патент 2419456 (27.05.2011)

Класс A61P31/04 антибактериальные средства

Патенты РФ в классе A61P31/04:
способ получения алкилбензилдиметиламмонийфторидов, обладающих противовирусным и антибактериальным действием -  патент 2529790 (27.09.2014)
вакцины на основе солюбилизированных и комбинированных капсулярных полисахаридов -  патент 2528066 (10.09.2014)
производные 5-гидроксиметилоксазолидин-2-она для лечения бактериальных кишечных заболеваний -  патент 2527769 (10.09.2014)
способ комплексного лечения некротического энтероколита у новорожденных и детей младшего грудного возраста -  патент 2527348 (27.08.2014)
композиции карбонатных соединений, препятствующих образованию биопленки, для использования при уходе за полостью рта -  патент 2526912 (27.08.2014)
способ получения комплексного антибактериального иммуномодулирующего препарата -  патент 2526184 (20.08.2014)
антибактериальные соединения -  патент 2525915 (20.08.2014)
производные 5-амино-2-(1-гидроксиэтил)тетрагидропирана -  патент 2525541 (20.08.2014)
композиции и способы лечения, включающие цефтаролин -  патент 2524665 (27.07.2014)
антимикробные/антибактериальные медицинские устройства, покрытые традиционными средствами китайской медицины -  патент 2524635 (27.07.2014)

Класс A61Q17/00 Защитные составы; средства, непосредственно действующие на кожу для защиты от внешнего воздействия, например солнечных лучей, рентгеновских или других вредных лучей, едких веществ, бактерий или укусов насекомых

Патенты РФ в классе A61Q17/00:
композиции для смягчения поражений, вызванных ультрафиолетовым излучением -  патент 2519206 (10.06.2014)
антимикробные композиции и способы применения -  патент 2519038 (10.06.2014)
полиуретаны в качестве средств модифицирования реологии косметических препаратов -  патент 2503444 (10.01.2014)
солнцезащитный крем -  патент 2500383 (10.12.2013)
эмульсионная композиция "масло в воде" -  патент 2500382 (10.12.2013)
косметические препараты на основе молекулярно впечатанных полимеров -  патент 2499607 (27.11.2013)
солнцезащитная косметическая композиция в виде эмульсии масло-в-воде -  патент 2499591 (27.11.2013)
гибридный инсектицидный белок, молекула нуклеиновой кислоты, кодирующая такой белок, трансгенные растения и их семена, содержащие такой белок, способ получения белка и его применение -  патент 2497830 (10.11.2013)
солнцезащитные композиции -  патент 2491915 (10.09.2013)
косметическое средство в форме масло-в-воде -  патент 2488378 (27.07.2013)

Класс A61Q15/00 Антиперспиранты или дезодоранты для тела

Патенты РФ в классе A61Q15/00:
водная антиперспирантная/дезодорантная композиция -  патент 2527693 (10.09.2014)
композиция антиперспиранта/дезодоранта -  патент 2523898 (27.07.2014)
композиции антиперспиранта -  патент 2519341 (10.06.2014)
безводная жидкая антиперспирантная/дезодорирующая композиция -  патент 2517470 (27.05.2014)
способ определения водостойкости антиперспирантного продукта -  патент 2505815 (27.01.2014)
композиция и способ доставки -  патент 2501545 (20.12.2013)
способ изготовления антиперспирантного активного состава, имеющего sec хроматограмму, показывающую высокую интенсивность sec пика 4 -  патент 2495657 (20.10.2013)
композиция антиперспиранта/дезодоранта -  патент 2491912 (10.09.2013)
антиперспирант, уменьшающий/предотвращающий появление желтых пятен на одежде -  патент 2491049 (27.08.2013)
гигиеническое средство от пота и запаха ног и способ его использования -  патент 2482834 (27.05.2013)


Наверх