ПАТЕНТНЫЙ ПОИСК В РФ
НОВЫЕ ПАТЕНТЫ, ЗАЯВКИ НА ПАТЕНТ
БИБЛИОТЕКА ПАТЕНТОВ НА ИЗОБРЕТЕНИЯ

способ коррекции l-name индуцированного дефицита оксида азота комбинацией тадалафила и l-норвалина в эксперименте

Классы МПК:G09B23/28 в медицине 
A61K31/198  альфа-аминокислоты, например аланин, этилендиаминтетрауксусная кислота (ЭДТК)
A61K31/4985  пиразины или пиперазины орто- или пери-конденсированные с гетероциклической системой
A61P9/08 вазодилататоры для широких показаний
Автор(ы):, , , , , , , , ,
Патентообладатель(и):Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Курский государственный медицинский университет" Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации (RU)
Приоритеты:
подача заявки:
2012-04-12
публикация патента:

Изобретение относится к медицине, в частности к экспериментальной кардиофармакологии, и может быть использовано для коррекции дефицита оксида азота. Для этого в эксперименте моделируют дефицит оксида азота ежедневным, в течение 7 дней, внутрибрюшинным введением крысам-самцам линии Wistar N-нитро-L-аргинин-метилового эфира в дозе 25 мг/кг. Коррекцию дефицита оксида азота осуществляют одновременным, также в течение 7 дней, внутрижелудочным введением комбинации тадалафила в дозе 0,09 мг/кг и L-норвалина в дозе 10 мг/кг и 1 раз в сутки. Способ обеспечивает эффективное устранение дефицита оксида азота на данной модели при впервые установленном для этого лекарственном взаимодействии препаратов. 1 пр., 2 табл.

Изобретение относится к медицине, в частности к экспериментальной кардиофармакологии.

Наиболее близким к заявленному решению является «Способ коррекции эндотелиальной дисфункции тадалафилом при L-NAME индуцированном дефиците оксида азота» (Патент на изобретение № 2364395), который заключается в использовании селективного ингибитора фосфодиэстеразы (ФДЭ5) недлительного действия тадалафила в дозе 0,9 мг/кг для восстановления вазорелаксирующей функции на фоне блокады эндотелиальной NO-синтазы.

Основным недостатком способа является то, что монотерапия тадалафилом в дозе 0,9 мг/кг является менее безопасной с точки зрения возникновения побочных эффектов, а также направлена только на одно звено патогенетического механизма развития эндотелиальной дисфункции - активность пути NO/цГМФ. В то же время не учитывается возможность фармакологического воздействия на другую точку приложения в патогенезе эндотелиальной дисфункции - блокады фермента аргиназы, снижающей биодоступность оксида азота.

Техническим результатом изобретения является способ коррекции L-NAME индуцированного дефицита оксида азота in vivo, включающий использование комбинации тадалафила и L-норвалина.

Технический результат достигается тем, что на фоне моделирования эндотелиальной дисфункции в эксперименте внутрибрюшинным введением лабораторному животному в течение 7 суток блокатора синтеза NO L-нитро-аргинин-метилового эфира (L-NAME) в дозе 25 мг/кг проводится ее коррекция внутрижелудочным введением малой дозы тадалафила 0,09 мг/кг и L-норвалина в дозе 10 мг/кг однократно в сутки.

СПОСОБ ОСУЩЕСТВЛЯЕТСЯ СЛЕДУЮЩИМ ОБРАЗОМ

Опыты проводят на белых крысах-самцах линии Wistar массой 250-300 г. N-нитро-L-аргинин-метиловый эфир (L-NAME) вводится внутрибрюшинно в дозе 25 мг/кг/сут. На 7 день от начала эксперимента под наркозом (этаминал-натрия 50 мг/кг) вводят катетер в левую сонную артерию для регистрации показателей артериального давления (АД), болюсное введение фармакологических агентов осуществляют в правую бедренную вену. Показатели гемодинамики: систолическое артериальное давление (САД), диастолическое артериальное давление (ДАД) и частоту сердечных сокращений (ЧСС) измеряют непрерывно посредством датчика и компьютерной программы "Biopac". Функциональные пробы: эндотелийзависимая вазодилатация (ЭЗВ) - внутривенное введение ацетилхолина (АХ) в дозе 40 мкг/кг, эндотелийнезависимая вазодилатация (ЭНЗВ) - внутривенное введение нитропруссида натрия (НП) в дозе 30 мкг/кг.

При статистической обработке данных рассчитывали среднее значение, величину стандартного отклонения. Различия считали достоверными при p<0,05.

ПРИМЕР КОНКРЕТНОГО ВЫПОЛНЕНИЯ

Болюсное внутривенное введение АХ в течение 3-5 сек приводило к резкому падению артериального давления, достигающего пика у интактных животных: для систолического давления (САД) 84,3±4,4, для диастолического давления (ДАД) 38,7±2,8 и для среднего артериального давления (СрАД) 53,9±2,7 мм рт.ст., при этом в течение первых 2-3 сек развивалась резкая брадикардия до 130-150 ударов в минуту. Восстановление АД происходило в среднем за 42,2±0,8 сек после нормализации сердечного ритма. ЭНЗВ также характеризовалась снижением САД до 83,0±3,7, ДАД до 42,1±4,4 и СрАД до 55,7±3,5 мм рт.ст. с последующим полным восстановлением в среднем в течение 45,1±1,0 сек. Блокада NO-синтазы с помощью длительного, ежедневного, в течение 7-суток, внутрибрюшинного введения L-NAME (N-нитро-L-аргинин-метиловый эфир в дозе 25 мг/кг) вызывало артериальную гипертензию (САД - 190,3±6,7, ДАД - 145,0±3,9, СрАД - 160,1±4,6 мм рт.ст.) и приводила к меньшему снижению показателей АД после введения АХ (САД до 110,6±5,2, ДАД до 82,8±6,6, СрАД до 92,1±6,1 мм рт.ст.) и НП (САД до 88,7±4,7, ДАД до 50,8±4,2 и СрАД до 63,4±4,1 мм рт.ст.) по сравнению с интактными животными.

Одновременное введение L-NAME и комбинации тадалафила (0,09 мг/кг с L-норвалином 10 мг/кг приводило к снижению показателей исходных значений АД (САД - 174,4±1,9, ДАД - 111,2±0,7 мм рт.ст.) (таблица 1).

Таблица 1
Динамика показателей АД и ЧСС при моделировании дефицита оксида азота и коррекции эндотелиальной дисфункции комбинацией тадалафила с L-норвалином
Группы животных Функциональные пробы САД, мм рт.ст.ДАД, мм рт.ст. ЧСС, уд. в мин.
Интактные Исходные137,7±3,7 101,9±4,3420,0±9,0
ЭЗВ с АХ84,3±4,5 38,7±2,8416,0±14,0
ЭНЗВ с НП 83,0±3,742,1±4,4 415,0±10,0
Получавшие L-NAME (25 мг/кг)Исходные 190,3±6,7*145,0±3,9* 428,0±11
ЭЗВ с АХ 110,6±5,2*82,8±6,6* 426,0±14,0
ЭНЗВ с НП 88,7±4,750,8±4,2 426,0±13,0
L-NAME (25 мг/кг) + тадалафил (0,09 мг/кг) + L-норвалин (10 мг/кг) Исходные174,4±1,9** 111,2±0,7**449,1±34,8
ЭЗВ с АХ72,6±4,5** 51,5±3,2**444,2±39,4*
ЭНЗВ с НП 93,9±3,655,2±3,6 467,5±35,5*
* - p<0,05 в сравнении с группой интактных, ** - p<0,05 в сравнении с группой L-NAME

Принципиальная разница в ЭЗВ и ЭНЗВ у интактных животных и животных с введением ингибитора NO-синтазы L-NAME закономерно привело к необходимости выведения специального показателя, характеризующего степень эндотелиальной дисфункции, являющегося отношением площади треугольника над трендом реакции восстановления АД в ответ на введение НП к площади треугольника над трендом реакции восстановления АД в ответ на введение АХ.

Рассчитывали это отношение у каждого животного интактной группы и крыс после моделирования блокады NO-синтазы и получили разницу данного показателя в 5 раз - соответственно 1,1 у интактных и 5,4 у животных, получавших L-NAME.

Таким образом, для дальнейшей оценки влияния АХ и НП при ЭЗВ и ЭНЗВ использовано это отношение как показатель коррекции дефицита оксида азота. Так в группе, где на фоне введения ингибитора NO-синтазы L-NAME вводилась комбинация тадалафила с L-норвалином, это отношение соответствовало значению 1,8±0,1, при этом концентрация нитрит-ионов (NOx) увеличивалась до 4,8±0,2 мкМ/л (таблица 2).

Таблица 2
Показатели, отражающие коррекцию L-NAME-индуцированного дефицита оксида азота комбинированным введением L-норвалина и тадалафила
Группы животных Функциональные пробыПрирост падения сосудистой реакции по СрАД (мм рт.ст.)Время сосудистой реакции (сек.)Площадь сосудистой реакции (усл. ед.)NOx (мкМ/л) Отношение площадей сосудистой реакции АХ кНП
ИнтактныеАХ59,9±2,9 42,2±0,81268,0±74,8 7,2±0,6 1,1±0,1
НП 61,0±3,045,1±1,0 1375,3±93,7
L-NAME АХ68,0±4,1 20,0±1,4*695,3±87,6* 2,3±0,6* 5,4±0,6*
НП 98,0±2,0*67,4±1,4* 3322,7±116,7*
L-NAME + тадалафил + L-норвалинАХ 87,0±7,7**30,2±4,7* 1205,7±121,4** 4,8±0,2**1,8±0,1**
НП69,0±6,0** 62,0±2,5*2128,1±197,4**
* - p<0,05 в сравнении с группой интактных, ** - p<0,05 в сравнении с группой L-NAME

Таким образом, полученные результаты позволяют констатировать эффективную коррекцию L-NAME-индуцированного дефицита оксида азота комбинацией тадалафила и L-норвалина.

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

Способ коррекции L-NAME индуцированного дефицита оксида азота, отличающийся тем, что на фоне его моделирования белым крысам самцам линии Wistar с индуцированным дефицитом оксида азота внутрижелудочно вводят тадалафил 0,09 мг/кг и L-норвалин 10 мг/кг ежедневно в течение 7 суток.


Скачать патент РФ Официальная публикация
патента РФ № 2500040

patent-2500040.pdf
Патентный поиск по классам МПК-8:

Класс G09B23/28 в медицине 

Патенты РФ в классе G09B23/28:
способ моделирования физиологических эффектов пребывания на поверхности планет с пониженным уровнем гравитации -  патент 2529813 (27.09.2014)
способ оценки эффекта электромагнитных волн миллиметрового диапазона (квч) в эксперименте -  патент 2529694 (27.09.2014)
способ анатомо-хирургического моделирования наружной ротационной контрактуры тазобедренного сустава в эксперименте -  патент 2529407 (27.09.2014)
способ моделирования приобретенной токсической гемолитической анемии в эксперименте -  патент 2528976 (20.09.2014)
способ коррекции негативных эффектов низких температур на предстательную железу крыс -  патент 2527172 (27.08.2014)
способ предоперационной подготовки деминерализованного костного трансплантата к пластике в эксперименте -  патент 2527167 (27.08.2014)
способ моделирования синдрома хронической ановуляции -  патент 2527166 (27.08.2014)
способ моделирования сочетанных радиационных поражений, включающих общее гамма- и местное рентгеновское облучение -  патент 2527148 (27.08.2014)
индивидуализированная система обучения как способ формирования профессиональной компетентности врачей-педиатров -  патент 2526945 (27.08.2014)
способ моделирования осложненной стенозом двенадцатиперстной кишки -  патент 2526935 (27.08.2014)

Класс A61K31/198  альфа-аминокислоты, например аланин, этилендиаминтетрауксусная кислота (ЭДТК)

Патенты РФ в классе A61K31/198:
способ лечения местнораспространенного неоперабельного рака поджелудочной железы -  патент 2528881 (20.09.2014)
способ ведения беременности у женщин с избыточной массой тела -  патент 2527910 (10.09.2014)
способ лечения местного рецидива рака поджелудочной железы после радикальной операции -  патент 2526802 (27.08.2014)
питательная композиция для улучшения иммунной системы млекопитающих -  патент 2525429 (10.08.2014)
растворимые во рту и/или шипучие композиции, содержащие по меньшей мере один s-аденозилметионин (sam) -  патент 2524645 (27.07.2014)
применение соли ацетилсалициловой кислоты для лечения вирусных инфекций -  патент 2524304 (27.07.2014)
композиции и устройства -  патент 2519329 (10.06.2014)
композиции для смягчения поражений, вызванных ультрафиолетовым излучением -  патент 2519206 (10.06.2014)
фармацевтическая композиция в виде разовой пероральной дозы, содержащая леводопу, карбидопу и энтакапон, или их соли -  патент 2519159 (10.06.2014)
стабильный жидкий препарат антитела -  патент 2518278 (10.06.2014)

Класс A61K31/4985  пиразины или пиперазины орто- или пери-конденсированные с гетероциклической системой

Патенты РФ в классе A61K31/4985:
соли метил(r)-7-[3-амино-4-(2,4,5-трифторфенил)-бутирил]-3-трифторметил-5,6,7,8-тетрагидро-имидазо[1,5-a]пиразин-1-карбоксилата -  патент 2528233 (10.09.2014)
индолил-замещенные пиразино-хинолины и их применение для лечения рака -  патент 2527526 (10.09.2014)
соли производных тетерагидро-имидазо[1,5-a]пиразина, способы их получения и их медицинское применение -  патент 2523543 (20.07.2014)
замещенные аминоинданы и их аналоги, и их применение в фармацевтике -  патент 2522586 (20.07.2014)
оксазолидиниловые антибиотики -  патент 2516701 (20.05.2014)
комбинация противораковых агентов -  патент 2516027 (20.05.2014)
производные пиридопиразина, фармацевтическая композиция и способ лечения или профилактики физиологических и/или патофизиологических состояний посредством ингибирования ферментов erk, erk1, erk2, pi3k, pi3kальфа, pi3kбета, pi3kгамма, pi3kдельта, pi3k-с2альфа, pi3k-с2бета, pi3k-vps34р (варианты) -  патент 2515944 (20.05.2014)
пирролидинилалкиламидные производные, их получение и терапевтическое применение в качестве лигандов рецептора ccr3 -  патент 2514824 (10.05.2014)
альфа-спиральные миметики и способы, связанные с ними -  патент 2512538 (10.04.2014)
7-бензоил-8-гидрокси-6-фенил-9-(3-фенил-2-хиноксалинил)-10н-пиридо[1,2-a]хиноксалин-10-он, проявляющий анальгетическую активность -  патент 2503675 (10.01.2014)

Класс A61P9/08 вазодилататоры для широких показаний

Патенты РФ в классе A61P9/08:
способы и составы для лечения субарахноидального кровоизлияния коронарной и артериальной аневризмы -  патент 2528097 (10.09.2014)
коронародилатирующее лекарственное средство -  патент 2526118 (20.08.2014)
способ эндотелиопротекции апи-фитокомпозицией -  патент 2524799 (10.08.2014)
способ коррекции эндотелиальной дисфункции азитромицином при adma-подобной модели гестоза в эксперименте -  патент 2507595 (20.02.2014)
способ коррекции эндотелиальной дисфункции раствором гомеопатических разведений антител к с-концевому фрагменту рецептора ангиотензина ii -  патент 2482546 (20.05.2013)
способ и композиция для лечения заболеваний периферических сосудов -  патент 2481841 (20.05.2013)
способ коррекции эндотелиальной дисфункции смесью гелия с кислородом при l-name индуцированном дефиците оксида азота -  патент 2479873 (20.04.2013)
способ коррекции эндотелиальной дисфункции раствором гомеопатических разведений антител к фактору некроза опухоли-альфа -  патент 2478233 (27.03.2013)
способ коррекции эндотелиальной дисфункции раствором гомеопатических разведений антител к интерлейкину-6 -  патент 2477530 (10.03.2013)
способ коррекции эндотелиальной дисфункции раствором гомеопатических разведений антител к эндотелиальной синтазе оксида азота человека -  патент 2477529 (10.03.2013)


Наверх