ПАТЕНТНЫЙ ПОИСК В РФ
НОВЫЕ ПАТЕНТЫ, ЗАЯВКИ НА ПАТЕНТ
БИБЛИОТЕКА ПАТЕНТОВ НА ИЗОБРЕТЕНИЯ

контрастирующий агент для магнитно-резонансной диагностики опухоли

Классы МПК:A61K49/10 органические соединения
A61K49/18 характеризуемые особой физической формой, например эмульсии, микрокапсулы, липосомы
A61K9/08 растворы
Автор(ы):, , , , , , , , , ,
Патентообладатель(и):Федеральное государственное унитарное предприятие "Государственный научный центр "Научно-исследовательский институт органических полупродуктов и красителей" (ФГУП "ГНЦ "НИОПИК") (RU),
Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт общей физики им. А.М. Прохорова Российской академии наук (ИОФ РАН) (RU)
Приоритеты:
подача заявки:
2012-08-03
публикация патента:

Изобретение относится к контрастирующему агенту для магнитно-резонансной диагностики опухолей в виде водного раствора. Агент представляет собой натриевые соли металлического комплекса сульфозамещенного фталоцианина в виде смеси сульфокислот марганцевого или гадолиниевого комплексов различной степени сульфирования (ди, три и тетра) со средней степенью замещения n=2.5-3, содержащих сульфогруппы как в положении 3, так и в положении 4 фталоцианинового макрокольца и имеющих следующую формулу:

контрастирующий агент для магнитно-резонансной диагностики опухоли, патент № 2499608

В указанной формуле R=H или SO3 Na, М=Мn или Gd, Х=СН3СОО. Изобретение обеспечивает усиление контраста изображения опухолей при магнитно-резонансной диагностике. 1 з.п. ф-лы, 2 ил., 4 пр.

Рисунки к патенту РФ 2499608

контрастирующий агент для магнитно-резонансной диагностики опухоли, патент № 2499608 контрастирующий агент для магнитно-резонансной диагностики опухоли, патент № 2499608

Настоящее изобретение относится к медицине, а более конкретно - к контрастирующим агентам для магнитно-резонансной диагностики (МРД) опухолей.

МРД - метод онкологической диагностики с помощью магнитно-резонансной томографии широко используется в современной медицине и основан на различии свойств опухолевой и нормальной ткани. При проведении МРД оператор, манипулируя параметрами магнитных полей, а также параметрами и последовательностями радиочастотных импульсов томографа, может получить набор двумерных изображений (томограмм), анализ которых позволяет выявить аномальную зону органа или ткани, в которой можно предположить наличие опухолевого процесса.

Однако для целого ряда онкологических заболеваний контраст магнитно-резонансного изображения опухоли на фоне окружающих нормальных тканей оказывается невысоким, что затрудняет обнаружение аномальных зон и, соответственно, диагностику опухолей. Кроме того, такой метод затруднен при поиске опухолевых узлов во всем организме пациента или значительной его части ("whole-body imaging"), например, когда локализация опухоли неизвестна или предполагается наличие множественных опухолевых узлов. В этих случаях проводят магнитно-резонансную томографию с контрастирующими агентами - веществами, которые при системном, например, внутривенном введении их пациенту селективно накапливаются в опухоли и за счет этого при магнитно-резонансной томографии оказывают влияние на яркость магнитно-резонансного изображения в соответствии с локальной концентрацией вещества в ткани или органе, то есть усиливают контраст изображения.

Большинство современных контрастирующих агентов создается на основе хелатных комплексов парамагнитных ионов - гадолиния и марганца. Известны также контрастирующие агенты на основе фталоцианинов. В частности, описан водорастворимый тетра-4(5)-сульфофталоцианин марганца, полученный конденсацией 4-сульфофталевой кислоты с солью марганца, как потенциальный контрастирующий агент для магнитно-резонансной диагностики опухолей. [S.K. Saini, A. Jena, J. Dey, А.К. Sharma, and R. Singh. M11PCS4: A new MRI contrast enhancing agent for tumor localisation in mice. Magnetic Resonance Imaging, Vol.13, N 7, pp.985-990, 1995]. Недостаток этого контрастирующего агента состоит в неоптимальном для пользователей времени проведения МРД, поскольку максимальный эффект усиления контраста магнитно-резонансной томограммы при использовании этого контрастирующего агента достигается примерно через сутки после введения. Это усложняет и удорожает процедуру диагностики для врача и пациента, поскольку требует длительного (более 1 суток) нахождения пациента в медицинском учреждении (при высоком содержании ионов гадолиния или марганца пациент должен находиться под контролем врача).

В предлагаемом изобретении ставится задача создания контрастирующих агентов для усиления контраста изображения опухолей при магнитно-резонансной диагностике, обеспечивающих удобное для пользователей время ее проведения.

Указанная задача решается тем, что в качестве контрастирующего агента при магнитно-резонансной диагностике опухолей предлагается водный раствор натриевых солей смеси сульфокислот фталоциашша марганца или гадолиния, представляющих собой смесь сульфокислот различной степени сульфирования (ди-, три- и тетра-) средняя степень замещения nконтрастирующий агент для магнитно-резонансной диагностики опухоли, патент № 2499608 2,5-3, содержащих сульфогруппы как в положении 3, так и в положении 4 фталоцианинового макрокольца. Натриевые соли сульфокислот фталоцианина марганца и гадолиния

контрастирующий агент для магнитно-резонансной диагностики опухоли, патент № 2499608

где R=H или SO3Na, M=Mn или Gd, Х=CH3COO, n=2.5-3.

Задача решается так же и тем, что упомянутые соединения получают металлированием соответствующих безметальных сульфокислот солями металлов, а исходные безметальные сульфокислоты получают сульфированием незамещенного безметального фталоцианина хлорсульфоновой кислотой в трихлорбензоле (патент РФ № 2181736, C09B 47/24, 2002 г.)

Сущность предлагаемого изобретения поясняется Фиг.1, 2. На Фиг.1 приведены томограммы крысы "Wistar" с интракраниально инокулированной глиомой С6, полученные при использовании предлагаемого контрастирующего агента на основе водного раствора натриевой соли сульфокислоты фталоцианина марганца (SO3Na)nPcMnOAc в дозе 70 мг/кг с использованием импульсной последовательности

MDEFT (Modified Driven Equilibrium Fourier Transform) с параметрами TR/TI=6000/1500

мс (TI - время инверсии):

А: до введения контрастирующего агента.

Б: спустя 1,5 часа после введения контрастирующего агента.

В: спустя 4 часа после введения контрастирующего агента.

На Фиг.2 приведены томограммы, полученные аналогично для водного раствора натриевой соли сульфокислоты фталоцианина гадолиния (SO3Na)3PcGdOAc в дозе 120 мг/кг.

А: до введения контрастирующего агента.

Б: спустя 1,5 часа после введения контрастирующего агента.

В: спустя 2,5 часа после введения контрастирующего агента.

Предлагаемое изобретение иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1. Получение субстанции натриевой соли сульфокислоты фталоцианина марганца ацетата (SO3 Na)3PcMnOAc.

К раствору 0,2 г натриевой соли сульфокислоты безметального фталоцианина (nконтрастирующий агент для магнитно-резонансной диагностики опухоли, патент № 2499608 3) в 5 мл диметилсульфоксида добавляют раствор 0,065 г ацетата марганца тетрагидрата в 1 мл диметилсульфоксида. Смесь перемешивают 20 мин при 45-50°C, фильтруют. К раствору добавляют хлороформ, выпавший осадок отфильтровывают, промывают последовательно хлороформом, смесью изопропанола с хлороформом (1:1), горячим ацетоном и горячим изопропанолом, сушат, получают 0,2 г (89%) (SC3Na)3PcMnOAc. контрастирующий агент для магнитно-резонансной диагностики опухоли, патент № 2499608 макс, нм (lg, контрастирующий агент для магнитно-резонансной диагностики опухоли, патент № 2499608 ): в диметилсульфоксиде - 721 (5,02); в воде - 718 (4,70). Найдено %: С 43,44, 43,39; Н 2,73, 2,73; N 11,93, 12,15; S 10,07, 9,97. C34H16MnN8Na3 O11S3 - Вычислено %: С 43,79; Н 1,73; N 12,01; S 10,31.

Пример 2. Получение субстанции натриевой соли сульфокислоты фталоцианина гадолиния (SO3 Na)PcGdOAc.

К раствору 0,33 г натриевой соли сульфокислоты безметального фталоцианина (nконтрастирующий агент для магнитно-резонансной диагностики опухоли, патент № 2499608 3) в 15 мл диметилсульфоксида, нагретому до 75°C добавляют раствор 0,16 г ацетата гадолиния гидрата в 1 мл диметилсульфоксида. Смесь перемешивают в течение 40 мин при 75-80°C, фильтруют. К раствору добавляют хлороформ, выпавший осадок отфильтровывают, промывают последовательно хлороформом и смесью метанола с хлороформом, сушат, получают 0,4 г (94%) (SO3Na)PcGdOAc. контрастирующий агент для магнитно-резонансной диагностики опухоли, патент № 2499608 макс., нм (lg, контрастирующий агент для магнитно-резонансной диагностики опухоли, патент № 2499608 ): в диметилсульфоксиде - 683 (5,12); в воде - 682 (4,79). Найдено %: С 34,72, 34,66; Н 2,79, 2,75; N 8,24, 8,40; S 8,77, 8,59. C34H16GdN8Na3 O11S3·7 H2O. Вычислено %: С 35,17; Н 2,60; N 9,65; S 8,28.

Пример 3. МРТ-исследования крыс "Wistar" с глиомой С6 при использовании в качестве контрастирующего агента водного раствора (SO3 Na)3PcMnOAc.

МРТ-исследования крыс "Wistar" с глиомой С6 проводили на томографе "BRUKER Biospec 70/30" (Bruker, Германия) с индукцией 7 Тл, с использованием импульсной последовательности MDEFT (Modified Driven Equilibrium Fourier Transform) с параметрами TR/TI=6000/1500 мс (TI - время инверсии). В качестве контрастирующего агента применяли водный раствор (SO3)Na)3PcMnOAc в концентрации 10 мг/мл. Раствор фильтровали с использованием пшрицевой фильтрующей системы Millipore SW1NNEX-25 (Millipore, США), оснащенной мембранами Pall с размером пор 0,22 мкм, и вводили в хвостовую вену в дозе 70 мг/кг

Для исследований использовали группу из 3 крыс "Wistar" с глиомой С6, инокулированной интракраниально за 7 дней до начала исследования. Для обездвиживания животных применяли газовую анестезию с использованием препарата «Форан». Томограммы регистрировали до введения предлагаемого контрастирующего агента и через 1-1,5, 3-4 и 24 часа после его введения. По яркости изображения опухоли и прилегающей нормальной ткани оценивали значения контраста магнитно-резонансного изображения в различные моменты времени

Из приведенных на Фиг.1 томограмм видно, что использование предлагаемого контрастирующего агента приводит к значительному повышению яркости изображения опухоли, вследствие чего заметно повышается контраст изображения. До введения контрастирующего агента зона глиомы на томограмме выглядит менее яркой, чем прилегающая ткань мозга, а после его введения глиома имеет высокую яркость на фоне темной прилегающей нормальной ткани, причем четко выявляются внутренние компартменты опухоли, граница, зоны роста, что обеспечивает возможность качественной диагностики опухолевого процесса. Наиболее высокий контраст достигается ориентировочно через 1,5 часа после введения контрастирующего агента.

Пример 4. МРТ-исследования крыс "Wistar" с глиомой С6 при использовании в качестве контрастирующего агента водного раствора (SO3Na)3PcGdOAc.

Исследования с крысами на томографе проводили как в примере 3. Томограммы регистрировали до введения предлагаемого контрастирующего агента и через 1-1,5, 2-2,5 и 24 часа после введения его в хвостовую вену в дозе 120 мг/кг.

На Фиг.2 приведены томограммы одной из крыс, из которых видно, что использование предлагаемого контрастирующего агента приводит к значительному повышению яркости изображения опухоли, вследствие чего заметно повышается контраст изображения. Наиболее высокий контраст достигается ориентировочно через 1,5 часа после введения контрастирующего агента.

Таким образом, предлагаемый контрастирующий агент обеспечивает усиление контраста изображения при удобном для пользователя времени проведения МРД.

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Контрастирующий агент для магнитно-резонансной диагностики опухолей в виде водного раствора натриевой соли металлического комплекса сульфозамещенного фталоцианина, отличающийся тем, что он представляет собой смесь сульфокислот марганцевого или гадолиниевого комплексов различной степени сульфирования (ди, три и тетра) со средней степенью замещения n=2,5-3, содержащих сульфогруппы как в положении 3, так и в положении 4 фталоцианинового макрокольца

контрастирующий агент для магнитно-резонансной диагностики опухоли, патент № 2499608

где R=H или SO3Na, М=Mn или Gd, X=CH 3COO, n=2,5-3.

2. Контрастирующий агент по п.1, отличающийся тем, что входящие в его состав натриевые соли металлических комплексов сульфозамещенного фталоцианина получены металлированием солями металлов соответствующего сульфозамещенного безметального фталоцианина, продукта сульфирования незамещенного безметального фталоцианина хлорсульфоновой кислотой в трихлорбензоле.


Скачать патент РФ Официальная публикация
патента РФ № 2499608

patent-2499608.pdf
Патентный поиск по классам МПК-8:

Класс A61K49/10 органические соединения

Патенты РФ в классе A61K49/10:
поверхностно-активный фотосенсибилизатор, представляющий собой бромид 2-{ 4-[(е)-2-(4-этоксифенил)винил]фенокси} -n, n, n-триметилэтаманамина (с-таб) -  патент 2515502 (10.05.2014)
физиологический фармакокинетический анализ для комбинированной молекулярной магнитно-резонансной томографии и динамической позитронно-эмиссионной томографии -  патент 2498278 (10.11.2013)
хелаты металлов, имеющие перфторированный пэг радикал, способы их получения и их применение -  патент 2470014 (20.12.2012)
контрастные агенты для отображения перфузии миокарда -  патент 2457865 (10.08.2012)
мультимерные контрастные агенты для магнитного резонанса -  патент 2425831 (10.08.2011)
радикалы и их применение в качестве парамагнитных агентов в процессе динамической поляризации ядер -  патент 2374253 (27.11.2009)
способ получения жидкой композиции, содержащей гиперполяризованный 13c-пируват, композиция, содержащая гиперполяризованный 13c-пируват (варианты), ее применение (варианты), радикал и его применение -  патент 2374252 (27.11.2009)
применение перфторалкилсодержащих комплексов металлов в качестве контрастных веществ в магнитно-резонансной томографии для визуализации бляшек, опухолей и некрозов -  патент 2290206 (27.12.2006)
перфторалкилсодержащие коплексы с полярными остатками, способ их получения, фармацевтическое средство -  патент 2289579 (20.12.2006)
перфторалкилсодержащие комплексы с остатками сахаров, способы их получения -  патент 2280644 (27.07.2006)

Класс A61K49/18 характеризуемые особой физической формой, например эмульсии, микрокапсулы, липосомы

Патенты РФ в классе A61K49/18:
носитель лекарственного средства, обеспечивающий контрастное усиление при мрт -  патент 2528104 (10.09.2014)
контрастные агенты на основе наночастиц для диагностической визуализации -  патент 2526181 (20.08.2014)
хелатные амфифильные полимеры -  патент 2519713 (20.06.2014)
магнитно-резонансное и рентгеновское контрастное средство и способ его получения -  патент 2497546 (10.11.2013)
полимерный носитель лекарственных средств для доставки под визуальным контролем -  патент 2477146 (10.03.2013)
композитные наночастицы для фотодинамической диагностики -  патент 2463074 (10.10.2012)
контрастные вещества для детекции рака предстательной железы -  патент 2450832 (20.05.2012)
композиции, содержащие магнитные частицы оксида железа, и применение указанных композиций при способах получения изображений -  патент 2420319 (10.06.2011)
магнитно-резонансное и рентгеновское контрастное средство на основе сложного оксида железа и способ его получения -  патент 2419454 (27.05.2011)
композиции, содержащие магнитные частицы оксида железа, и применение указанных композиций при способах получения изображений -  патент 2417104 (27.04.2011)

Класс A61K9/08 растворы

Патенты РФ в классе A61K9/08:
стабильные составы бортезомиба -  патент 2529800 (27.09.2014)
офтальмологический ирригационный раствор -  патент 2529787 (27.09.2014)
вискоэластичный раствор для контрастирования задней гиалоидной мембраны -  патент 2527767 (10.09.2014)
способ получения комплексного иммунометаболического препарата с антиинфекционной активностью -  патент 2527329 (27.08.2014)
лекарственные средства, содержащие фторхинолоны -  патент 2527327 (27.08.2014)
способ получения комплексного антибактериального иммуномодулирующего препарата -  патент 2526184 (20.08.2014)
биоматериал и средство с биоматериалом, стимулирующие противоопухолевую активность -  патент 2526160 (20.08.2014)
оздоровительная композиция для введения в форме капель и способ ее получения -  патент 2524656 (27.07.2014)
фармацевтическая композиция в форме раствора для инъекций и способ ее получения -  патент 2524651 (27.07.2014)
фармацевтическая композиция лигандов рецепторов секретагогов гормона роста -  патент 2523566 (20.07.2014)


Наверх