ПАТЕНТНЫЙ ПОИСК В РФ
НОВЫЕ ПАТЕНТЫ, ЗАЯВКИ НА ПАТЕНТ
БИБЛИОТЕКА ПАТЕНТОВ НА ИЗОБРЕТЕНИЯ

2,6-динитросодержащие замещенные производные пурина, способ их получения и использование

Классы МПК:C07D473/16 с двумя атомами азота
A61K31/7076  содержащие пурины, например аденозин, адениловая кислота
A61P35/00 Противоопухолевые средства
C07H19/16 пуриновые радикалы
C07H19/173 с 2-дезоксирибозилом в качестве сахаридного радикала
A61K31/52  пурины, например аденин
Автор(ы):, , ,
Патентообладатель(и):ЧЖЭ ЦЗЯН МЕДИСИН КО., ЛТД, СИНЬЧАН ФАРМАСЕУТИКАЛ ФЭКТОРИ (CN),
ВУ ЧЖАНГУЙ (CN)
Приоритеты:
подача заявки:
2008-04-17
публикация патента:

Настоящее изобретение относится к противоопухолевым производным пурина формулы (А) и их солям, а также фармацевтическим композициям на их основе, способу их получения

2,6-динитросодержащие замещенные производные пурина, способ их   получения и использование, патент № 2498987

где W обозначает алкилзамещенный амино, остаток пирролидина, пиперидина, морфолина или пиперазина, необязательно замещенный С16алкилом или гидрокси; Y обозначает Н или остаток сахарида, Z обозначает Н; Q обозначает остаток необязательно замещенного хинолина. Предложены новые соединения с низкой токсичностью, широким противораковым диапазоном, высокой противораковой активностью, высокой стабильностью, пригодные для изготовления противоопухолевых лекарственных средств. Предложенный способ состоит во взаимодействии защищенного по 9-му положению соответствующего пурина с соответствующими предшественниками групп W и Q. 4 н. и 8 з.п. ф-лы, 3 табл., 31 пр.

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ. К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ

Настоящее изобретение относится к фармацевтической химии, в частности, к 2, 6-динитросодержащим замещенным производным пурина, способу их получения и их использованию.

ПРЕДПОСЫЛКИ СОЗДАНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Злокачественные опухоли (рак) являются одним из самых распространенных заболеваний, оказывающих в настоящее время пагубное воздействие на здоровье человека и угрожающих жизни человека. Ежегодно во всем мире от рака умирает более 5 миллионов человек. Несмотря на то, что в настоящее время разработаны и применяются определенные терапевтические средства и методы, такие как хирургия, радиотерапия, химиотерапия и т.д., показатель эффективности лечения в общем не является высоким. В настоящее время метод химиотерапии в основном характеризуется рядом недостатков, таких как низкая селективность, тяжелые побочные эффекты и т.д. Таким образом, организации, занимающиеся разработками в области фармацевтики в различных странах мира, сосредотачивают свои усилия на создании противоопухолевых лекарственных средств, которые обладали бы более низкой токсичностью, слабым побочным эффектом, высокой противораковой активностью, высокой стабильностью и т.д.

В соответствии с имеющейся информацией ряд производных пурина характеризуется определенной противовирусной и противоопухолевой активностью. См. соответствующие документы: ЕР 0353955, WO 9201968, JP 10120682, KR 9100441 и т.д.

В известных технических решениях в данной области раскрывается ряд яд замещенных производных пурина, например, Незамещенные производные пурина, использовавшиеся для лечения аллергических заболеваний, раскрыты в патенте US 4853386; производные N 6-циклопропиламино-9Н-пурина, обладающие противовирусной активностью, раскрыты в патентах JP 2003-55377 A и JP 2003-119197 А. Гликолизированные производные пурина, обладающие противовоспалительным эффектом раскрыты в J. Org. Chem. (стр.3212~3215. том 69, 2004). Производные N2-бутилфенил-2-дезоксипурина, обладающие активностью ДНК-полимеразы а эукариотических клеток, раскрыты в J. Med. Chem. (стр.175-181, том. 27, 1984). 2,6,9-тризамещенные производные пурина раскрыты в Tetraheron Letters (1827~1830, том. 39, 1998). Кроме того, ряд соединений, обладающих противоопухолевым эффектом, раскрыт в патенте CN 200510026846. Перед специалистами в данной области техники стоит задача разработать N2 ,N6-дизамещенные производные пурина, характеризующиеся более высокой противоопухолевой активностью, при проведении дальнейших исследований с целью усиления противоопухолевой активности N 2,N6-дизамещенного соединения пурина.

КРАТКОЕ ИЗЛОЖЕНИЕ СУЩЕСТВА ИЗОБРЕТЕНИЯ

Техническая проблема настоящего изобретения заключается в проведении исследований по разработке N2,N6-дизамещенных производных пурина, обладающих более низкой токсичностью, более широким противораковым диапазоном, более высокой противораковой активностью и высокой стабильностью. Настоящее изобретение предусматривает создание соединений 2, 6-динитросодержащего замещенного пурина по формуле (А) либо их солей или сольватов, либо сольватов их солей:

2,6-динитросодержащие замещенные производные пурина, способ их   получения и использование, патент № 2498987

Где W обозначает выборочно монозамещенный C1~C6алкиламино с прямой или разветвленной цепью, выборочно монозамещенный С36алкил, либо алкенил, либо алкиниламино с прямой или разветвленной цепью, выборочно дизамещенный C1~C6алкиламино с прямой или разветвленной цепью, выборочно дизамещенный С 36алкил, либо алкенил, либо алкиниламино с прямой или разветвленной цепью, W также может обозначать амино, замещенный двумя различными С16алканами с прямой или разветвленной цепью, или обозначать амино, замещенный двумя различными С36олефинами с прямой или разветвленной цепью, либо амино, один конец которого замещен С16алканом, а другой конец замещен С 36олефином, либо выборочно замещенный гетероциклсодержащий вторичный азот, такой как пирролидин, пиперидин, морфин или пиперазидин; заместитель обозначает C1~C6алкил, либо галоген, либо гидроксил с прямой или разветвленной цепью;

Y обозначает Н или фармацевтически приемлемый сахарид, в котором сахарид обозначает предпочтительно любую из нижеприведенных формул:

2,6-динитросодержащие замещенные производные пурина, способ их   получения и использование, патент № 2498987 , 2,6-динитросодержащие замещенные производные пурина, способ их   получения и использование, патент № 2498987 , 2,6-динитросодержащие замещенные производные пурина, способ их   получения и использование, патент № 2498987 , 2,6-динитросодержащие замещенные производные пурина, способ их   получения и использование, патент № 2498987

Z обозначает Н или любую из нижеприведенных формул:

2,6-динитросодержащие замещенные производные пурина, способ их   получения и использование, патент № 2498987 , 2,6-динитросодержащие замещенные производные пурина, способ их   получения и использование, патент № 2498987 , 2,6-динитросодержащие замещенные производные пурина, способ их   получения и использование, патент № 2498987

Q обозначает Н или любую из нижеприведенных формул:

2,6-динитросодержащие замещенные производные пурина, способ их   получения и использование, патент № 2498987 , 2,6-динитросодержащие замещенные производные пурина, способ их   получения и использование, патент № 2498987 , 2,6-динитросодержащие замещенные производные пурина, способ их   получения и использование, патент № 2498987 ,

2,6-динитросодержащие замещенные производные пурина, способ их   получения и использование, патент № 2498987 , 2,6-динитросодержащие замещенные производные пурина, способ их   получения и использование, патент № 2498987 , 2,6-динитросодержащие замещенные производные пурина, способ их   получения и использование, патент № 2498987 ,

2,6-динитросодержащие замещенные производные пурина, способ их   получения и использование, патент № 2498987 , 2,6-динитросодержащие замещенные производные пурина, способ их   получения и использование, патент № 2498987 , 2,6-динитросодержащие замещенные производные пурина, способ их   получения и использование, патент № 2498987 ,

2,6-динитросодержащие замещенные производные пурина, способ их   получения и использование, патент № 2498987 , 2,6-динитросодержащие замещенные производные пурина, способ их   получения и использование, патент № 2498987 , 2,6-динитросодержащие замещенные производные пурина, способ их   получения и использование, патент № 2498987 ,

2,6-динитросодержащие замещенные производные пурина, способ их   получения и использование, патент № 2498987 , 2,6-динитросодержащие замещенные производные пурина, способ их   получения и использование, патент № 2498987 , 2,6-динитросодержащие замещенные производные пурина, способ их   получения и использование, патент № 2498987 ,

2,6-динитросодержащие замещенные производные пурина, способ их   получения и использование, патент № 2498987 , 2,6-динитросодержащие замещенные производные пурина, способ их   получения и использование, патент № 2498987 , 2,6-динитросодержащие замещенные производные пурина, способ их   получения и использование, патент № 2498987

в которых В, Е, G, R, Т, М каждый независимо обозначает Н или C1~C6алкил либо галоалкил с прямой или разветвленной цепью, С36 циклоалкил, галоген, CN, NH2, метоксил, этиоксил или нитро.

W предпочтительно обозначает амино, циклопропиламино, циклобутиламино, метиламино, этиламино, пропиламино, изопропиламино, диметиламино, диэтиламино, метилэтиламино, аллиламино, метилаллиламино, этилаллиламино, пропилаллиламино, диаллиламино, этаноламино или любую из нижеприведенных формул:

2,6-динитросодержащие замещенные производные пурина, способ их   получения и использование, патент № 2498987 , 2,6-динитросодержащие замещенные производные пурина, способ их   получения и использование, патент № 2498987 , 2,6-динитросодержащие замещенные производные пурина, способ их   получения и использование, патент № 2498987 , 2,6-динитросодержащие замещенные производные пурина, способ их   получения и использование, патент № 2498987 , 2,6-динитросодержащие замещенные производные пурина, способ их   получения и использование, патент № 2498987 ,

2,6-динитросодержащие замещенные производные пурина, способ их   получения и использование, патент № 2498987 , 2,6-динитросодержащие замещенные производные пурина, способ их   получения и использование, патент № 2498987 , 2,6-динитросодержащие замещенные производные пурина, способ их   получения и использование, патент № 2498987 2,6-динитросодержащие замещенные производные пурина, способ их   получения и использование, патент № 2498987

W предпочтительно обозначает циклопропиламино, диметиламино, диэтиламино, метилэтиламино, аллиламино, диаллиламино или любую из нижеприведенных формул:

2,6-динитросодержащие замещенные производные пурина, способ их   получения и использование, патент № 2498987 , 2,6-динитросодержащие замещенные производные пурина, способ их   получения и использование, патент № 2498987 , 2,6-динитросодержащие замещенные производные пурина, способ их   получения и использование, патент № 2498987 , 2,6-динитросодержащие замещенные производные пурина, способ их   получения и использование, патент № 2498987 , 2,6-динитросодержащие замещенные производные пурина, способ их   получения и использование, патент № 2498987 ,

2,6-динитросодержащие замещенные производные пурина, способ их   получения и использование, патент № 2498987 , 2,6-динитросодержащие замещенные производные пурина, способ их   получения и использование, патент № 2498987 2,6-динитросодержащие замещенные производные пурина, способ их   получения и использование, патент № 2498987

Q предпочтительно обозначает любую из нижеприведенных формул:

2,6-динитросодержащие замещенные производные пурина, способ их   получения и использование, патент № 2498987 , 2,6-динитросодержащие замещенные производные пурина, способ их   получения и использование, патент № 2498987 , 2,6-динитросодержащие замещенные производные пурина, способ их   получения и использование, патент № 2498987 , 2,6-динитросодержащие замещенные производные пурина, способ их   получения и использование, патент № 2498987 ,

2,6-динитросодержащие замещенные производные пурина, способ их   получения и использование, патент № 2498987 , 2,6-динитросодержащие замещенные производные пурина, способ их   получения и использование, патент № 2498987 , 2,6-динитросодержащие замещенные производные пурина, способ их   получения и использование, патент № 2498987 , 2,6-динитросодержащие замещенные производные пурина, способ их   получения и использование, патент № 2498987 ,

2,6-динитросодержащие замещенные производные пурина, способ их   получения и использование, патент № 2498987 , 2,6-динитросодержащие замещенные производные пурина, способ их   получения и использование, патент № 2498987 , 2,6-динитросодержащие замещенные производные пурина, способ их   получения и использование, патент № 2498987 , 2,6-динитросодержащие замещенные производные пурина, способ их   получения и использование, патент № 2498987

в которых Y является Н.

Целью настоящего изобретения является создание нижеприведенных соединений:

2,6-динитросодержащие замещенные производные пурина, способ их   получения и использование, патент № 2498987 2,6-динитросодержащие замещенные производные пурина, способ их   получения и использование, патент № 2498987

2,6-динитросодержащие замещенные производные пурина, способ их   получения и использование, патент № 2498987 2,6-динитросодержащие замещенные производные пурина, способ их   получения и использование, патент № 2498987

2,6-динитросодержащие замещенные производные пурина, способ их   получения и использование, патент № 2498987 2,6-динитросодержащие замещенные производные пурина, способ их   получения и использование, патент № 2498987

2,6-динитросодержащие замещенные производные пурина, способ их   получения и использование, патент № 2498987 2,6-динитросодержащие замещенные производные пурина, способ их   получения и использование, патент № 2498987

2,6-динитросодержащие замещенные производные пурина, способ их   получения и использование, патент № 2498987 2,6-динитросодержащие замещенные производные пурина, способ их   получения и использование, патент № 2498987

2,6-динитросодержащие замещенные производные пурина, способ их   получения и использование, патент № 2498987 2,6-динитросодержащие замещенные производные пурина, способ их   получения и использование, патент № 2498987

2,6-динитросодержащие замещенные производные пурина, способ их   получения и использование, патент № 2498987 2,6-динитросодержащие замещенные производные пурина, способ их   получения и использование, патент № 2498987

2,6-динитросодержащие замещенные производные пурина, способ их   получения и использование, патент № 2498987 2,6-динитросодержащие замещенные производные пурина, способ их   получения и использование, патент № 2498987

2,6-динитросодержащие замещенные производные пурина, способ их   получения и использование, патент № 2498987 2,6-динитросодержащие замещенные производные пурина, способ их   получения и использование, патент № 2498987

2,6-динитросодержащие замещенные производные пурина, способ их   получения и использование, патент № 2498987 2,6-динитросодержащие замещенные производные пурина, способ их   получения и использование, патент № 2498987

2,6-динитросодержащие замещенные производные пурина, способ их   получения и использование, патент № 2498987 2,6-динитросодержащие замещенные производные пурина, способ их   получения и использование, патент № 2498987

2,6-динитросодержащие замещенные производные пурина, способ их   получения и использование, патент № 2498987 2,6-динитросодержащие замещенные производные пурина, способ их   получения и использование, патент № 2498987

2,6-динитросодержащие замещенные производные пурина, способ их   получения и использование, патент № 2498987 2,6-динитросодержащие замещенные производные пурина, способ их   получения и использование, патент № 2498987

2,6-динитросодержащие замещенные производные пурина, способ их   получения и использование, патент № 2498987 2,6-динитросодержащие замещенные производные пурина, способ их   получения и использование, патент № 2498987

2,6-динитросодержащие замещенные производные пурина, способ их   получения и использование, патент № 2498987 2,6-динитросодержащие замещенные производные пурина, способ их   получения и использование, патент № 2498987

2,6-динитросодержащие замещенные производные пурина, способ их   получения и использование, патент № 2498987 2,6-динитросодержащие замещенные производные пурина, способ их   получения и использование, патент № 2498987

Другой целью настоящего изобретения является создание способа получения вышеприведенных соединений по формуле (А) либо их солей или сольватов, либо сольватов их солей, и способ проиллюстрирован нижеприведенной формулой:

2,6-динитросодержащие замещенные производные пурина, способ их   получения и использование, патент № 2498987

2,6-динитросодержащие замещенные производные пурина, способ их   получения и использование, патент № 2498987

Способ получения соединений включает следующие этапы:

1) на первом этапе соединение (а) реагирует с 2,3-дигидропираном в присутствии таких катализаторов, как паратолуолсульфоновая кислота, соль пиридиния паратолуолсульфоновой кислоты или смоляная кислота, либо иного катализатора для защиты 9-го атома азота пурина; при этом в процессе реакции молярное отношение соединения (а) к 2,3-дигидропирану составляет приблизительно 1:1~5; далее в присутствии нетравящего растворителя, такого как триэтиламин, карбонат натрия, карбонат калия или бикарбонат натрия происходит конденсирование с W и получают соединение (b); при этом молярное отношение соединения (а) к W составляет приблизительно 1:1~5, температура реакции конденсирования с W составляет приблизительно 20~100°С, предпочтительно приблизительно 40~60°С.

2) далее протекает каталитическая реакция сочетания и реакция удаления защитных групп и солеобразования между соединением (b) и Q-NH2, в результате чего получают соединение (d); при этом молярное отношение соединения (b) к Q-NH2 составляет приблизительно 1:0,5~2.

В каталитической реакции сочетания лиганд включает три-о-толилфосфин, три-трет-бутилфосфин, 2,22,6-динитросодержащие замещенные производные пурина, способ их   получения и использование, патент № 2498987 -дифенилфосфин -1,12,6-динитросодержащие замещенные производные пурина, способ их   получения и использование, патент № 2498987 -бинафталин, 1,12,6-динитросодержащие замещенные производные пурина, способ их   получения и использование, патент № 2498987 -дифенилфосфин-ферроцен, простой эфир бис(2-дифенилфосфинофенил), 9,9-диметил-4,5-дифенилфосфин ксантен, либо лиганд представляет собой соединения по формуле 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 или 11; катализатор является катализатором на основе переходных металлов - палладия или никеля - например, PdCl2, Pd(OAc) 2, Pd2(dba)3, Ni(OAc)2 или Ni/C; основанием является трет-бутоксид натрия, трет-бутоксид калия, карбонат калия, карбонат цезия или фосфат трикалия. Растворителем является апротонный растворитель, такой как тетрагидрофуран, простой изопропиловый эфир, простой этиленгликольдиметиловый эфир, диоксан, пиридин, 1-метил-2-пирролидон (NMP), 1,3-диметилтриметиленмочевина (DMPU), толуол или ксилол, либо смеси растворителей, содержащие один или несколько растворителей, выбранных из вышеприведенных.

При протекании каталитической реакции сочетания температура реакции составляет приблизительно 15~150°С, предпочтительно приблизительно 55~120°С, либо реакция протекает при воздействии микроволнового нагрева. Реакция снятия защитной группы и солеобразования на этапе 2 могла бы протекать в кислотной среде, такой как соляная кислота, серная кислота, бромистоводородная кислота, метансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, паратолуолсульфоновая кислота, малеионовая кислота, фумаровая кислота, молочная кислота или лимонная кислота и т.д. При этом молярное отношение соединения (с) к соляной кислоте, серной кислоте, бромистоводородной кислоте, метансульфоновой кислоте, бензолсульфоновой кислоте, паратолуолсульфоновой кислоте, малеионовой кислоте, фумаровой кислоте, молочной кислоте или лимонной кислоте может составлять 1:1~10 соответственно.

2,6-динитросодержащие замещенные производные пурина, способ их   получения и использование, патент № 2498987 2,6-динитросодержащие замещенные производные пурина, способ их   получения и использование, патент № 2498987 2,6-динитросодержащие замещенные производные пурина, способ их   получения и использование, патент № 2498987 2,6-динитросодержащие замещенные производные пурина, способ их   получения и использование, патент № 2498987

2,6-динитросодержащие замещенные производные пурина, способ их   получения и использование, патент № 2498987 2,6-динитросодержащие замещенные производные пурина, способ их   получения и использование, патент № 2498987 2,6-динитросодержащие замещенные производные пурина, способ их   получения и использование, патент № 2498987 2,6-динитросодержащие замещенные производные пурина, способ их   получения и использование, патент № 2498987

2,6-динитросодержащие замещенные производные пурина, способ их   получения и использование, патент № 2498987 2,6-динитросодержащие замещенные производные пурина, способ их   получения и использование, патент № 2498987 2,6-динитросодержащие замещенные производные пурина, способ их   получения и использование, патент № 2498987 2,6-динитросодержащие замещенные производные пурина, способ их   получения и использование, патент № 2498987 2,6-динитросодержащие замещенные производные пурина, способ их   получения и использование, патент № 2498987

2,6-динитросодержащие замещенные производные пурина, способ их   получения и использование, патент № 2498987 2,6-динитросодержащие замещенные производные пурина, способ их   получения и использование, патент № 2498987

3) Нейтрализация соединения (d) карбонатом натрия, карбонатом калия, гидроксидом натрия или гидроксидом калия для получения соединения (е).

Дополнительной целью настоящего изобретения является создание фармацевтической композиции, в которой фармацевтическая композиция состоит из соединений по формуле (А) либо их солей или сольватов, либо сольватов их солей и фармацевтически приемлемого вспомогательного вещества. Соль является солью присоединения кислоты, полученной с помощью органической или неорганической кислоты, при этом кислота предпочтительно является соляной кислотой, серной кислотой, бромистоводородной кислотой, метансульфоновой кислотой, бензолсульфоновой кислотой, паратолуолсульфоновой кислотой, малеионовой кислотой, фумаровой кислотой, молочной кислотой, лимонной кислотой, либо соль является солью присоединения основания, полученной с помощью органического или неорганического основания. Фармацевтическая композиция выполнена в форме таблетки, капсулы, пилюли, жидкого препарата для перорального применения, гранулы, порошка, инъекции, имплантата или препарата для внешнего применения.

Испытания противоопухолевой активности in vitro и in vivo показывают, что соединения А в соответствии с настоящим изобретением обладают противоопухолевой активностью. Соединения оказывают ингибирующее действие на рост клеток рака (Colon 26) и саркомы S180 у мышей. Соединения А либо соли или их сольваты, либо сольваты их солей могли бы быть использованы для изготовления лекарственного средства для лечения или профилактики опухолевых заболеваний. Опухолевые заболевания включают рак легких, рак печени, лейкемию, остеокарциному, рак поджелудочной железы, рак кожи, меланому, метрокарциному, оофорому, ректальную карциному, желудочную карциному, рак толстой кишки, карциному груди, карциному придатков матки, карциному эндометрия, рак шейки матки, карциному влагалища, карциному наружных половых органов, карциному пищевода, карциному тонкого кишечника, карциному эндокраниума, карциному мягких тканей, карциному мочеиспускательного канала, рак предстательной железы, лимфоцитому, рак мочевого пузыря, рак почек или рак мочеиспускательного канала, опухоли позвоночника, нейроглиальные опухоли мозга и аденому гипофиза.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ НАСТОЯЩЕГО ИЗОБРЕТЕНИЯ И ЕГО ПРЕДПОЧТИТЕЛЬНЫХ ПРИМЕРОВ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ

Ниже, в частности, приведено описание настоящего изобретения со ссылкой на примеры. Указанные примеры приведены в целях иллюстрации технического решения настоящего изобретения и не должны рассматриваться как ограничивающие настоящее изобретение.

Примеры 1-3 Получение соединений формулы I, II, III

Пример 1 Получение соединения I

1. В 100 мл трехгорловой колбе смешивали 2,6-дихлорпурин (10 г), этилацетат (50 мл), соль пиридиния паратолуолсульфоновой кислоты (0,2 г). Вышеуказанную смесь перемешивали и нагревали до температуры 35°С, в течение 5 минут к ней добавляли 2,3-дигидропиран (12 мл), и далее в смеси протекала реакция при 50~60°С в течение 3 ч. Завершение реакции проверяли методом тонкослойной хроматографии. В колбу добавляли триэтиламин (8 мл) при дефлегмировании, в течение 15 минут к нему добавляли аллиламин (7 мл), и далее в смеси протекала реакция в течение 0,5 ч. Завершение реакции проверяли методом тонкослойной хроматографии, и далее смесь охлаждали до комнатной температуры. После фильтрования осадок полностью промывали этилацетатом, а фильтрат промывали водой 3 раза и расслаивали. Органический слой концентрировали до тех пор, пока не происходило отделение большого количества твердых частиц. После фильтрования осадок промывали этилацетатом 3 раза и далее высушивали в вакууме при 50°С в течение 5 часов и получали твердый пурин (12 г). Выход составлял приблизительно 77,3%.

2. В 250 мл трехгорловую колбу поочередно добавляли твердый пурин (10,4 г), полученный на предыдущем этапе, 6-аминохинолин (5,0 г), катализатор Pd(OAc)2 (0,3 г), лиганд 7 (0,3 г), трет-бутоксид натрия (5,4 г) и простой этиленгликольдиметиловый эфир (100 мл). Вышеуказанную смесь перемешивали и нагревали до дефлегмирования, и реакция протекала в течение 2,5 часов при дефлегмировании. Завершение реакции проверяли методом тонкослойной хроматографии. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры. После фильтрования осадок полностью промывали простым этиленгликольдиметиловым эфиром 2 раза, и фильтрат концентрировали до сухого состояния, остаток очищали методом колончатой хроматографии на силикагеле и получали конъюгат белого цвета (11,5 г). Выход составлял приблизительно 82,6% в расчете на аминохинолин.

3. В 250 мл одногорловой колбе смешивали конъюгат (10,0 г), полученный на предыдущем этапе, ацетон (60 мл) и воду (60 мл). Вышеуказанную смесь перемешивали и нагревали и затем добавляли метансульфоновую кислоту (5 мл). Все твердые вещества полностью растворяли и получали прозрачный раствор оранжевого цвета. Далее в вышеуказанной смеси протекала реакция в течение 1 часа при дефлегмировании, и происходило естественное охлаждение смеси до комнатной температуры после завершения перемешивания. После фильтрования осадок промывали ацетоном 3 раза, затем высушивали в вакууме при 40°С в течение 6 часов и получали метансульфонат (11,5 г).

1H-NMR (DMSO-d6 +D2O, ppm) 2,6-динитросодержащие замещенные производные пурина, способ их   получения и использование, патент № 2498987 : 4,29 (2Н, s), 5,21 (1Н, dd, J=2,0, 10,4 Hz), 5,32 (1H, dd, J=2,0, 17,2 Hz), 6,10 (1Н, т), 7,98 (1Н, dd, J=5,2, 8,4 Hz), 8,20 (1H, d, J=9,2 Hz), 8,34 (перекрыты), 8,84 (2Н, перекрыты), 8,92 (1Н, d, J=8,4 Hz), 9,08 (1Н, dd, J=5,2, 1,2 Hz).

13C-NMF (DMSO-d6, ppm) 2,6-динитросодержащие замещенные производные пурина, способ их   получения и использование, патент № 2498987 : 43,0, 106,0, 113,2, 116,4, 121,6, 122,4, 128,7, 129,8, 134,2, 134,4, 138,9, 141,1,142,5, 144,5, 149,3, 151,5, 155,4.

4. В 100 мл колбе перемешивали метансульфонат (10 г), полученный на предыдущем этапе, и воду (50 мл) и нагревали при постоянном перемешивании до его растворения. К смеси добавляли 10% раствор карбоната калия, значения pH регулировали до приблизительно 10, и затем выделялось твердое вещество светло-желтого цвета. Вышеуказанную смесь охлаждали и фильтровали, осадок промывали ацетоном, высушивали в вакууме и получали соединение I (5,4 г).

(+)-ESI MS m/z: 318 [M+H]+.

Пример 2 Получение соединения II

Соединение I (2,5 г) и бис (триметилсилил) ацетамид (3,5 мл) смешивали в безводном ацетонитриле (10 мл). Вышеуказанную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Далее к смеси добавляли раствор тетраацетил робофуранозы (3,5 г), растворенной в ацетонитриле (8 мл), и тиметилсилилтрифлата (0,6 мл) и нагревали при дефлегмировании в течение 5 часов. К смеси добавляли бычий сывороточный альбумин (0,7 мл) и далее перемешивали в течение 24 часов. Завершение реакции проверяли методом тонкопленочной хроматографии. Растворитель концентрировали при пониженном давлении, и осадок растворяли в метаноле (15 мл). Через вышеуказанную смесь пропускали газообразный аммиак в течение 1,5 часа. Растворитель удаляли при пониженном давлении, остаток очищали методом колончатой хроматографии на силикагеле и получали соединение II (2,6 г).

(+)-ESI MS m/z: 450 [M+H]+.

Пример 3 Получение соединения III

1. 60% NaH (0,4 г) и безводный ацетонитрил (50 мл) смешивали с соединением I (2,5 г). Вышеуказанную смесь перемешивали в защитной атмосфере азота в течение 30 минут. К смеси в течение 10 минут добавляли по порциям 3,5-ди-пара-толуолсульфонил-2-дезокси-2,6-динитросодержащие замещенные производные пурина, способ их   получения и использование, патент № 2498987 -D-рибофураноза-1-хлорид (3 г). После протекания реакции при комнатной температуре в течение 2 часов и последующего фильтрования фильтрат концентрировали до сухого состояния и получали масляное вещество. Далее масляное вещество очищали методом колончатой хроматографии и получали твердое вещество (2,5 г).

2. Вышеуказанное твердое вещество, 50% метоксид натрия (0,6 г) и метанол (100 мл) смешивали, и между ними протекала реакция при комнатной температуре в течение 5 часов при постоянном перемешивании. Значение pH вышеуказанной смеси регулировали до нейтрального значения с помощью уксусной кислоты. Растворитель отгоняли, остаток очищали методом колончатой хроматографии и получали соединение III (1,3 г).

(+)-ESI MS m/z: 434 [M+H]+ .

Пример 4-6 Получение соединений формулы IV, V, VI

Пример 4 Получение соединения IV

1. В 100 мл трехгорловой колбе смешивали 2,6-дихлорпурин (10 г), этилацетат (50 мл), соль пиридиния паратолуолсульфоновой кислоты (0,2 г). Вышеуказанную смесь перемешивали и нагревали до температуры 35°С, в течение 5 минут к ней добавляли 2,3-дигидропиран (12 мл). Далее в смеси протекала реакция при 50~60°С в течение 3 ч. Завершение реакции проверяли методом тонкослойной хроматографии. В колбу добавляли триэтиламин (7,9 мл), далее в течение 15 минут к нему добавляли пирролидин (7,8 мл) при этой температуре, и далее в смеси протекала реакция при этой температуре в течение 0,5 ч. Завершение реакции проверяли методом тонкослойной хроматографии. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры. После фильтрования осадок полностью промывали этилацетатом, а фильтрат промывали водой 3 раза и расслаивали. Органический слой концентрировали до тех пор, пока не происходило выделение большого количества твердых частиц. После фильтрования осадок промывали этилацетатом 3 раза и далее высушивали в вакууме при 50°С в течение 5 часов и получали твердый пурин (12,3 г). Выход составил приблизительно 75,6%.

2. В 250 мл трехгорловую колбу поочередно добавляли пурин (11,0 г), полученный на предыдущем этапе, 6-аминохинолин (5,0 г), катализатор Pd(OAc)2 (0,3 г), лиганд 7 (0,3 г), трет-бутоксид натрия (5,4 г) и простой этиленгликольдиметиловый эфир (100 мл). Вышеуказанную смесь перемешивали и нагревали до дефлегмирования, и реакция в смеси протекала в течение 2,5 часов при дефлегмировании. Завершение реакции проверяли методом тонкослойной хроматографии. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры. После фильтрования осадок полностью промывали простым этиленгликольдиметиловым эфиром 2 раза, и фильтрат концентрировали до сухого состояния, остаток очищали методом колончатой хроматографии на силикагеле и получали конъюгат (11,9 г). Выход составил приблизительно 82,6% в расчете на аминохинолин.

3. В 250 мл одногорловой колбе смешивали конъюгат (10,0 г), полученный на предыдущем этапе, ацетон (60 мл) и воду (60 мл). Вышеуказанную смесь перемешивали и нагревали и затем добавляли метансульфоновую кислоту (5 мл). Далее в вышеуказанной смеси протекала реакция в течение 1 часа при дефлегмировании, и происходило естественное охлаждение смеси до комнатной температуры после завершения перемешивания. После фильтрования осадок промывали ацетоном 3 раза, затем высушивали в вакууме при 40°С в течение 6 часов и получали метансульфонат (12,0 г).

1H-NMR (DMSO-d6 , ppm) 2,6-динитросодержащие замещенные производные пурина, способ их   получения и использование, патент № 2498987 : 2,06 (4Н, s), 2,41 (6H, s), 3,93(4H, brs), 7,95 (1H, dd,J=5,2 Hz, J=8,4 Hz), 8,17(1H, d, J=9,2 Hz), 8,31(1H, dd, J=2,4 Hz, J=9,4 Hz), 8,45(1H, s), 8,85(1H, d, J=2,0 Hz), 8,90 (1H, d, J=8,4 Hz), 9,04 (1H, d, J=4 Hz), 10,03 (замена 1Н, s, D 2O исчезла).

4. В 100 мл колбе перемешивали соль метансульфоновой кислоты (10 г), полученную на предыдущем этапе, и воду (60 мл) и нагревали при постоянном перемешивании до его растворения. К смеси добавляли 10% раствор карбоната калия, значения pH регулировали до приблизительно 10, и затем выделялось твердое вещество. Вышеуказанную смесь охлаждали и фильтровали, осадок промывали ацетоном, высушивали в вакууме и получали соединение IV (5,4 г).

Пример 5 Получение соединения V

Соединение IV (2,5 г) и бис (триметилсилил) ацетамид (3,5 мл) смешивали в безводном ацетонитриле (10 мл). Вышеуказанную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Далее к смеси добавляли раствор тетраацетил робофуранозы (3,5 г), растворенной в ацетонитриле (8 мл), и тиметилсилилтрифлата (0,6 мл) и нагревали при дефлегмировании в течение 5 часов. К смеси добавляли бычий сывороточный альбумин (0,7 мл) и далее перемешивали в течение 24 часов. Завершение реакции проверяли методом тонкопленочной хроматографии. Растворитель концентрировали при пониженном давлении, и осадок растворяли в метаноле (15 мл). Через вышеуказанную смесь пропускали газообразный аммиак в течение 1,5 часа. Растворитель удаляли при пониженном давлении, остаток очищали методом колончатой хроматографии на силикагеле и получали соединение V (2,3 г).

(+)-ESI MS m/z: 464 [М+Н] +.

Пример 6 Получение соединения VI

1. 60% NaH (0,4 г) и безводный ацетонитрил (50 мл) смешивали с соединением IV (2,5 г). Вышеуказанную смесь перемешивали в защитной атмосфере азота в течение 30 минут. К смеси в течение 10 минут добавляли по порциям 3,5-ди-пара-толуолсульфонил-2-дезокси-2,6-динитросодержащие замещенные производные пурина, способ их   получения и использование, патент № 2498987 -D-рибофураноза-1-хлорид (2,9 г). В смеси протекала реакция дополнительно в течение 2 часов. После фильтрования фильтрат концентрировали до сухого состояния и получали масляное вещество. Далее масляное вещество очищали методом колончатой хроматографии и получали твердое вещество (2,5 г).

2. Вышеуказанное твердое вещество, 50% метоксид натрия (0,7 г) и метанол (100 мл) смешивали, и между ними протекала реакция при комнатной температуре в течение 5 часов при постоянном перемешивании. Значение pH вышеуказанной смеси регулировали до нейтрального значения с помощью уксусной кислоты. Растворитель отгоняли, остаток очищали методом колончатой хроматографии и получали соединение VI (1,4 г).

(+)-ESI MS m/z: 448 [М+Н]+.

Пример 7-9 Получение соединений формулы VII, VIII, IX

Пример 7 Получение соединения VII

1. В 100 мл трехгорловой колбе смешивали 2,6-дихлорпурин (10 г), этилацетат (50 мл), соль пиридиния паратолуолсульфоновой кислоты (0,2 г). Вышеуказанную смесь перемешивали и нагревали до температуры 35°С, в течение 5 минут к ней добавляли 2,3-дигидропиран (12 мл). Далее в смеси протекала реакция при 50~60°С в течение 3 ч. Завершение реакции проверяли методом тонкослойной хроматографии. В колбу добавляли метиламингидрохлорид (4,6 г), далее в течение 30 минут к нему добавляли триэтиламин (21 мл) при этой температуре, и далее в смеси протекала реакция при этой температуре в течение 1 часа. Завершение реакции проверяли методом тонкослойной хроматографии. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры. После фильтрования осадок полностью промывали этилацетатом, а фильтрат промывали водой 3 раза и расслаивали. Органический слой концентрировали до тех пор, пока не происходило выделение большого количества твердых частиц. После фильтрования осадок промывали этилацетатом 3 раза и далее высушивали в вакууме при 50°С в течение 5 часов и получали твердый пурин (11,0 г). Выход составил приблизительно 77,7%.

2. В 250 мл трехгорловую колбу поочередно добавляли пурин (10,0 г), полученный на предыдущем этапе, 6-аминохинолин (5,0 г), катализатор Pd(OAc)2 (0,3 г), лиганд 7 (0,3 г), трет-бутоксид натрия (5,4 г) и простой этиленгликольдиметиловый эфир (100 мл). Вышеуказанную смесь перемешивали и нагревали до дефлегмирования, и реакция в смеси протекала в течение 2,5 часов при дефлегмировании. Завершение реакции проверяли методом тонкослойной хроматографии. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры. После фильтрования осадок полностью промывали простым этиленгликольдиметиловым эфиром 2 раза, и фильтрат концентрировали до сухого состояния, остаток очищали методом колончатой хроматографии на силикагеле и получали конъюгат (10,7 г). Выход составил приблизительно 82,2% в расчете на аминохинолин.

3. В 250 мл одногорловой колбе смешивали конъюгат (10,0 г), полученный на предыдущем этапе, ацетон (60 мл) и воду (60 мл). Вышеуказанную смесь перемешивали и нагревали и затем добавляли метансульфоновую кислоту (5 мл). Далее в вышеуказанной смеси протекала реакция в течение 1 часа при дефлегмировании, и происходило естественное охлаждение смеси до комнатной температуры после завершения перемешивания. После фильтрования осадок промывали ацетоном 3 раза, затем высушивали в вакууме при 40°С в течение 6 часов и получали метансульфонат (11,3 г).

1H-NMR (DMSO-d6 , ppm) 2,6-динитросодержащие замещенные производные пурина, способ их   получения и использование, патент № 2498987 : 2,44 (6Н, s), 3,15 (3H, s), 7,95 (1H, dd, J=5,2 Hz, J=8,0 Hz), 8,18 (1H, d, J=8,8 Hz), 8,33 (1H, dd, J=2,4 Hz, J=9,4 Hz), 8,70 (1H, s), 8,86 (1H, d, J=2,0 Hz), 8,91 (1H, d, J=8,4 Hz), 9,05 (1H, dd, J=1,2 Hz, J=5,2 Hz), 10,14 (замена 1H, s, D 2O исчезала).

4. В 100 мл колбе перемешивали метансульфонат (10 г), полученный на предыдущем этапе, и воду (50 мл) и нагревали при постоянном перемешивании до его растворения. К смеси добавляли 10% раствор карбоната калия, значения pH регулировали до приблизительно 10, и затем выделялось твердое вещество. Вышеуказанную смесь охлаждали и фильтровали, осадок промывали ацетоном, высушивали в вакууме и получали соединение VII (5,2 г).

Пример 8 Получение соединения VIII

Свободное основание соединения VII (2,5 г) и бис (триметилсилил) ацетамид (3,7 мл) смешивали в безводном ацетонитриле (10 мл). Вышеуказанную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Далее к смеси добавляли раствор тетраацетил робофуранозы (3,5 г), растворенной в ацетонитриле (8 мл), и тиметилсилилтрифлата (0,6 мл) и нагревали при дефлегмировании в течение 5 часов. К смеси добавляли бычий сывороточный альбумин (0,7 мл) и далее перемешивали в течение 24 часов. Завершение реакции проверяли методом тонкопленочной хроматографии. Растворитель концентрировали при пониженном давлении, и осадок растворяли в метаноле (15 мл). Через вышеуказанную смесь пропускали газообразный аммиак в течение 1,5 часа. Растворитель удаляли при пониженном давлении, остаток очищали методом колончатой хроматографии на силикагеле и получали соединение VIII (2,7 г).

(+)-ESI MS m/z: 424 [M+H]+.

Пример 9 Получение соединения IX

1. 60% NaH (0,42 г) и безводный ацетонитрил (50 мл) смешивали с соединением VII (2,5 г). Вышеуказанную смесь перемешивали в защитной атмосфере азота в течение 30 минут. К смеси в течение 10 минут добавляли по порциям 3,5-ди-пара-толуолсульфонил-2-дезокси-2,6-динитросодержащие замещенные производные пурина, способ их   получения и использование, патент № 2498987 -D-рибофураноза-1-хлорид (3,5 г). В смеси протекала реакция в течение 2 часов. После фильтрования фильтрат концентрировали до сухого состояния и получали масляное вещество. Далее масляное вещество очищали методом колончатой хроматографии и получали твердое вещество (2,3 г).

2. Вышеуказанное твердое вещество, 50% метоксид натрия (0,75 г) и метанол (100 мл) смешивали, и между ними протекала реакция при комнатной температуре в течение 5 часов при постоянном перемешивании. Значение pH вышеуказанной смеси регулировали до нейтрального значения с помощью уксусной кислоты. Растворитель отгоняли, остаток очищали методом колончатой хроматографии и получали соединение IX (1,2 г).

(+)-ESI MS m/z: 408 [M+H]+.

Пример 10 Получение соединения Х

1. В 100 мл трехгорловой колбе смешивали 2,6-дихлорпурин (10 г), этилацетат (50 мл), соль пиридиния паратолуолсульфоновой кислоты (0,2 г). Вышеуказанную смесь перемешивали и нагревали до температуры 35°С, в течение 5 минут к ней добавляли 2,3-дигидропиран (12 мл). Далее в смеси протекала реакция при 50~60°С в течение 3 ч. Завершение реакции проверяли методом тонкослойной хроматографии. В колбу добавляли триэтиламин (7,9 г), и далее к нему добавляли DL-аминопропанол (7,0 мл) при этой температуре. Далее в смеси протекала реакция при этой температуре в течение 1 часа. Завершение реакции проверяли методом тонкослойной хроматографии. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры. После фильтрования осадок полностью промывали этилацетатом, а фильтрат промывали водой 3 раза и расслаивали. Органический слой концентрировали до тех пор, пока не происходило выделение большого количества твердых частиц. После фильтрования осадок промывали этилацетатом 3 раза и далее высушивали в вакууме при 50°С в течение 5 часов и получали твердый пурин (11,6 г). Выход составил приблизительно 70,4%.

2. В 250 мл трехгорловую колбу поочередно добавляли пурин (11,6 г), полученный на предыдущем этапе, 6-аминохинолин (5,0 г), катализатор Pd(OAc)2 (0,3 г), лиганд 7 (0,3 г), трет-бутоксид натрия (5,4 г) и простой этиленгликольдиметиловый эфир (100 мл). Вышеуказанную смесь перемешивали и нагревали до дефлегмирования, и реакция в смеси протекала в течение 2,5 часов при дефлегмировании. Завершение реакции проверяли методом тонкослойной хроматографии. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры. После фильтрования осадок полностью промывали простым этиленгликольдиметиловым эфиром 2 раза, и фильтрат концентрировали до сухого состояния, остаток очищали методом колончатой хроматографии на силикагеле и получали конъюгат (11,5 г). Выход составил приблизительно 79,0% в расчете на аминохинолин.

3. В 250 мл одногорловой колбе смешивали конъюгат (10,0 г), полученный на предыдущем этапе, ацетон (60 мл) и воду (60 мл). Вышеуказанную смесь перемешивали и нагревали и затем добавляли метансульфоновую кислоту (5 мл). Все твердые вещества растворяли до получения прозрачного раствора. Далее в вышеуказанной смеси протекала реакция в течение 1 часа при дефлегмировании, и происходило естественное охлаждение смеси до комнатной температуры после Завершения перемешивания. После фильтрования осадок промывали ацетоном 3 раза, затем высушивали в вакууме при 40°С в течение 6 часов и получали метансульфонат (12,3 г).

1H-NMR (DMSO-d6 , ppm) 2,6-динитросодержащие замещенные производные пурина, способ их   получения и использование, патент № 2498987 : 1,32 (3H, d, J=6,4 Hz), 2,44 (6H, s), 3,63 (2H, m), 4,43 (1H, brs), 7,96 (1H, dd, J=5,2 Hz, J=8,4 Hz), 8,00 (1H, brs), 8,19 (1H, d, J=9,2 Hz), 8,29 (1H, dd, J=2,4 Hz, J=9,4 Hz), 8,82 (1H, s), 8,85 (1H, d, J=2,0 Hz), 8,90 (1H, d, J=8,4 Hz), 9,05 (1H, dd, J=1,2 Hz, J=5,2 Hz), 10,18 (1H, s).

4. В 100 мл колбе перемешивали метансульфонат (12 г), полученный на предыдущем этапе, и воду (60 мл) и нагревали при постоянном перемешивании до его растворения. К смеси добавляли 10% раствор карбоната калия, значения pH регулировали до приблизительно 10, и затем выделялось твердое вещество. Вышеуказанную смесь охлаждали и фильтровали, осадок промывали ацетоном, высушивали в вакууме и получали соединение Х (6,5 г).

(+)-ESI MS m/z: 335 [M+H]+.

Пример 11 Получение соединения XI

1. В 100 мл трехгорловой колбе смешивали 2,6-дихлорпурин (10 г), этилацетат (50 мл), соль пиридиния паратолуолсульфоновой кислоты (0,2 г). Вышеуказанную смесь перемешивали и нагревали до температуры 35°С, в течение 5 минут к ней добавляли 2,3-дигидропиран (12 мл). Далее в смеси протекала реакция при 50~60°С в течение 3 ч. Завершение реакции проверяли методом тонкослойной хроматографии. В колбу добавляли триэтиламин (7,9 г), и далее к нему добавляли L-аминопропанол (7,0 мл). Далее в смеси протекала реакция при этой температуре в течение 1 часа. Завершение реакции проверяли методом тонкослойной хроматографии. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры. После фильтрования осадок полностью промывали этилацетатом, а фильтрат промывали водой 3 раза и расслаивали. Органический слой концентрировали до тех пор, пока не происходило выделение большого количества твердых частиц. После фильтрования осадок промывали этилацетатом 3 раза и далее высушивали в вакууме при 50°С в течение 5 часов и получали твердый пурин (12,2 г). Выход составил приблизительно 74,0%.

2. В 250 мл трехгорловую колбу поочередно добавляли пурин (11,6 г), полученный на предыдущем этапе, 6-аминохинолин (5,0 г), катализатор Pd(OAc)2 (0,3 г), лиганд 7 (0,3 г), трет-бутоксид натрия (5,4 г) и простой этиленгликольдиметиловый эфир (100 мл). Вышеуказанную смесь перемешивали и нагревали до дефлегмирования, и реакция в смеси протекала в течение 2,5 часов при дефлегмировании. Завершение реакции проверяли методом тонкослойной хроматографии. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры. После фильтрования осадок полностью промывали простым этиленгликольдиметиловым эфиром 2 раза, и фильтрат концентрировали до сухого состояния, остаток очищали методом колончатой хроматографии на силикагеле и получали конъюгат (12,1 г). Выход составил приблизительно 83,2% в расчете на аминохинолин.

3. В 250 мл одногорловой колбе смешивали конъюгат (10,0 г), полученный на предыдущем этапе, ацетон (60 мл) и воду (60 мл). Вышеуказанную смесь перемешивали и нагревали и затем добавляли метансульфоновую кислоту (5 мл). Далее в вышеуказанной смеси протекала реакция в течение 1 часа при дефлегмировании, и происходило естественное охлаждение смеси до комнатной температуры после завершения перемешивания. После фильтрования осадок промывали ацетоном 3 раза, затем высушивали в вакууме при 40°С в течение 6 часов и получали метансульфонат (11,9 г).

1H-NMR (DMSO-d6 , ppm) 2,6-динитросодержащие замещенные производные пурина, способ их   получения и использование, патент № 2498987 : 1,32 (3H, d, J=6,8 Hz), 2,44 (6H, s), 3,63 (2H, m), 4,43 (1H, brs), 7,96 (1H, dd, J=5,2 Hz, J=8,4 Hz), 8,01 (1H, brs), 8,19 (1H, d, J=9,2 Hz), 8,29 (1H, dd, J=2,4 Hz, J=9,4 Hz), 8,82 (1H, s), 8,85 (1H, d, J=2,4 Hz), 8,90 (1H, d, J=8,8 Hz), 9,05 (1H, d, J=1,2 Hz, J=5,2 Hz), 10,19 (1H, s).

4. В 100 мл колбе перемешивали метансульфонат (11 г), полученный на предыдущем этапе, и воду (50 мл) и нагревали при постоянном перемешивании до его растворения. К смеси добавляли 10% раствор карбоната калия, значения pH регулировали до приблизительно 10, и затем выделялось твердое вещество. Вышеуказанную смесь охлаждали и фильтровали, осадок промывали ацетоном, высушивали в вакууме и получали соединение XI (5,8 г).

Пример 12 Получение соединения XII

1. В 100 мл трехгорловой колбе смешивали 2,6-дихлорпурин (10 г), этилацетат (50 мл), соль пиридиния паратолуолсульфоновой кислоты (0,2 г). Вышеуказанную смесь перемешивали и нагревали до температуры 35°С, в течение 5 минут к ней добавляли 2,3-дигидропиран (12 мл). Далее в смеси протекала реакция при 50~60°С в течение 3 ч. Завершение реакции проверяли методом тонкослойной хроматографии. В колбу добавляли метилпиперазин (9,0 г) и триэтиламин (8 мл). Далее в смеси протекала реакция при этой температуре в течение 1 часа. Завершение реакции проверяли методом тонкослойной хроматографии. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры. После фильтрования осадок полностью промывали этилацетатом, а фильтрат промывали водой 3 раза и расслаивали. Органический слой концентрировали до тех пор, пока не происходило выделение большого количества твердых частиц. После фильтрования осадок промывали этилацетатом 3 раза и далее высушивали в вакууме при 50°С в течение 5 часов и получали твердый пурин (12,0 г). Выход составил приблизительно 67,4%.

2. В 250 мл трехгорловую колбу поочередно добавляли пурин (11,8 г), полученный на предыдущем этапе, 6-аминохинолин (5,0 г), катализатор Pd(OAc)2 (0,3 г), лиганд 7 (0,3 г), трет-бутоксид натрия (5,4 г) и простой этиленгликольдиметиловый эфир (100 мл). Вышеуказанную смесь перемешивали и нагревали до дефлегмирования, и реакция в смеси протекала в течение 2,5 часов при дефлегмировании. Завершение реакции проверяли методом тонкослойной хроматографии. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры. После фильтрования осадок полностью промывали простым этиленгликольдиметиловым эфиром 2 раза, и фильтрат концентрировали до сухого состояния, остаток очищали методом колончатой хроматографии на силикагеле и получали конъюгат (12,0 г). Выход составил приблизительно 77,8% в расчете на аминохинолин.

3. В 250 мл одногорловой колбе смешивали соединение (10,0 г), полученное на предыдущем этапе, ацетон (60 мл) и воду (60 мл). Вышеуказанную смесь перемешивали и нагревали и затем добавляли метансульфоновую кислоту (5 мл). Далее в вышеуказанной смеси протекала реакция в течение 1 часа при дефлегмировании, и происходило естественное охлаждение смеси до комнатной температуры после завершения перемешивания. После фильтрования осадок промывали ацетоном 3 раза, затем высушивали в вакууме при 40°С в течение 6 часов и получали метансульфонат (11,5 г).

4. В 100 мл колбе перемешивали метансульфонат (11 г), полученный на предыдущем этапе, и воду (60 мл) и нагревали при постоянном перемешивании до его растворения. К смеси добавляли 10% раствор карбоната калия, значения pH регулировали до приблизительно 10, и затем выделялось твердое вещество светло-желтого цвета. Вышеуказанную смесь охлаждали и фильтровали, осадок промывали ацетоном, высушивали в вакууме и получали соединение XII (5,9 г).

(+)-ESI MS m/z: 361 [M+H]+.

Пример 13 Получение соединения XIII

1. В 100 мл трехгорловой колбе смешивали 2,6-дихлорпурин (10 г), этилацетат (50 мл), соль пиридиния паратолуолсульфоновой кислоты (0,2 г). Вышеуказанную смесь перемешивали и нагревали до температуры 35°С, в течение 5 минут к ней добавляли 2,3-дигидропиран (12 мл). Далее в смеси протекала реакция при 50~60°С в течение 3 ч. Завершение реакции проверяли методом тонкослойной хроматографии. В колбу добавляли триэтиламин (8 мл) и к нему добавляли диаллиламин (11,4 мл) при этой температуре в течение 20 минут, далее в смеси протекала реакция при этой температуре в течение 0,5 часа. Завершение реакции проверяли методом тонкослойной хроматографии. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры. После фильтрования осадок полностью промывали этилацетатом, а фильтрат промывали водой 3 раза и расслаивали. Органический слой концентрировали до тех пор, пока не происходило выделение большого количества твердых частиц. После фильтрования осадок промывали этилацетатом 3 раза и далее высушивали в вакууме при 50°С в течение 5 часов и получали твердый пурин (12,9 г). Выход составил приблизительно 73,1%.

2. В 250 мл трехгорловую колбу поочередно добавляли пурин (12,0 г), полученный на предыдущем этапе, 6-аминохинолин (5,0 г), катализатор Pd(OAc)2 (0,3 г), лиганд 7 (0,3 г), трет-бутоксид натрия (5,4 г) и простой этиленгликольдиметиловый эфир (100 мл). Вышеуказанную смесь перемешивали и нагревали до дефлегмирования, и реакция в смеси протекала в течение 2,5 часов при дефлегмировании. Завершение реакции проверяли методом тонкослойной хроматографии. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры. После фильтрования осадок полностью промывали простым этиленгликольдиметиловым эфиром 2 раза, и фильтрат концентрировали до сухого состояния, остаток очищали методом колончатой хроматографии на силикагеле и получали конъюгат (12,2 г). Выход составил приблизительно 79,7% в расчете на аминохинолин.

3. В 250 мл одногорловой колбе смешивали конъюгат (10,0 г), полученный на предыдущем этапе, ацетон (60 мл) и воду (60 мл). Вышеуказанную смесь перемешивали и нагревали и затем добавляли метансульфоновую кислоту (5 мл). Все твердые вещества растворяли до получения прозрачного раствора. Далее в вышеуказанной смеси протекала реакция в течение 1 часа при дефлегмировании, и происходило естественное охлаждение смеси до комнатной температуры после завершения перемешивания. После фильтрования осадок промывали ацетоном 3 раза, затем высушивали в вакууме при 40°С в течение 6 часов и получали метансульфонат (10,8 г).

1H-NMR (DMSO-d6, ppm) 2,6-динитросодержащие замещенные производные пурина, способ их   получения и использование, патент № 2498987 : 2,44 (6H, s), 4,61 (4H, s), 5,19-5,27 (4H, m), 6,01 (2H, m), 7,98 (1Н, dd, J=5,6 Hz, J=8,6 Hz), 8,14-8,18 (2H, m), 8,32 (1H, dd, J=2,4 Hz, J=9,2 Hz), 8,82 (1H, d, J=2,0 Hz), 8,86 (1H, d, J=8,8 Hz), 9,04 (1H, dd, J=1,6 Hz, J=5,4 Hz), 9,91 (замена 1H, s, D2O исчезла).

4. В 100 мл колбе перемешивали метансульфонат (10 г), полученный на предыдущем этапе, и воду (50 мл) и нагревали при постоянном перемешивании до его растворения. К смеси добавляли 10% раствор карбоната калия, значения pH регулировали до приблизительно 10, и затем выделялось твердое вещество. Вышеуказанную смесь охлаждали и фильтровали, осадок промывали ацетоном, высушивали в вакууме и получали соединение XIII (5,6 г).

Пример 14 Получение соединения XIV

1. В 100 мл трехгорловой колбе смешивали 2,6-дихлорпурин (10 г), этилацетат (50 мл), соль пиридиния паратолуолсульфоновой кислоты (0,2 г). Вышеуказанную смесь перемешивали и нагревали до температуры 35°С, в течение 5 минут к ней добавляли 2,3-дигидропиран (12 мл). Далее в смеси протекала реакция при 50~60°С в течение 3 ч. Завершение реакции проверяли методом тонкослойной хроматографии. В колбу добавляли триэтиламин (8 мл) и к нему добавляли пиперидин (9,2 мл) при этой температуре в течение 20 минут, далее в смеси протекала реакция при этой температуре в течение 0,5 часа. Завершение реакции проверяли методом тонкослойной хроматографии. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры. После фильтрования осадок полностью промывали этилацетатом, а фильтрат промывали водой 3 раза и расслаивали. Органический слой концентрировали до тех пор, пока не происходило выделение большого количества твердых частиц. После фильтрования осадок промывали этилацетатом 3 раза и далее высушивали в вакууме при 50°С в течение 5 часов и получали твердый пурин (12,8 г). Выход составил приблизительно 75,2%.

2. В 250 мл трехгорловую колбу поочередно добавляли пурин (11,5 г), полученный на предыдущем этапе, 6-аминохинолин (5,0 г), катализатор Pd(OAc)2 (0,3 г), лиганд 7 (0,3 г), трет-бутоксид натрия (5,4 г) и простой этиленгликольдиметиловый эфир (100 мл). Вышеуказанную смесь перемешивали и нагревали до дефлегмирования, и реакция в смеси протекала в течение 2,5 часов при дефлегмировании. Завершение реакции проверяли методом тонкослойной хроматографии. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры. После фильтрования осадок полностью промывали простым этиленгликольдиметиловым эфиром 2 раза, и фильтрат концентрировали до сухого состояния, остаток очищали методом колончатой хроматографии на силикагеле и получали конъюгат (11,3 г). Выход составил приблизительно 75,9% в расчете на аминохинолин.

3. В 250 мл одногорловой колбе смешивали конъюгат (10,0 г), полученный на предыдущем этапе, ацетон (60 мл) и воду (60 мл). Вышеуказанную смесь перемешивали и нагревали и затем добавляли метансульфоновую кислоту (5 мл). Далее в вышеуказанной смеси протекала реакция в течение 1 часа при дефлегмировании, и происходило естественное охлаждение смеси до комнатной температуры после завершения перемешивания. После фильтрования осадок промывали ацетоном 3 раза, затем высушивали в вакууме при 40°С в течение 6 часов и получали метансульфонат (11,7 г).

1H-NMR (DMSO-d6, ppm) 2,6-динитросодержащие замещенные производные пурина, способ их   получения и использование, патент № 2498987 : 1,70 (6Н, m), 2,44 (6H, s), 4,19 (4H, s), 7,99 (1H, dd, J=5,2 Hz, J=8,2 Hz), 8,19 (2H, m), 8,32(1H, dd, J=2,0 Hz, J=9,4 Hz), 8,79(1H, d, J=2,0 Hz), 8,91(1H,d,J=8,0 Hz), 9,05 (1H, dd, J=1,2 Hz, J=5,2 Hz), 9,95 (замена 1H, s, D2O исчезала).

4. В 100 мл колбе перемешивали метансульфонат (11 г), полученный на предыдущем этапе, и воду (60 мл) и нагревали при постоянном перемешивании до его растворения. К смеси добавляли 10% раствор карбоната калия, значения pH регулировали до приблизительно 10, и затем выделялось твердое вещество. Вышеуказанную смесь охлаждали и фильтровали, осадок промывали ацетоном, высушивали в вакууме и получали соединение XIV (6,0 г).

Пример 15 Получение соединения XV

1. В 100 мл трехгорловой колбе смешивали 2,6-дихлорпурин (10 г), этилацетат (50 мл), соль пиридиния паратолуолсульфоновой кислоты (0,2 г). Вышеуказанную смесь перемешивали и нагревали до температуры 35°С, в течение 5 минут к ней добавляли 2,3-дигидропиран (12 мл). Далее в смеси протекала реакция при 50~60°С в течение 3 ч. Завершение реакции проверяли методом тонкослойной хроматографии. В колбу добавляли триэтиламин (8 мл) и к нему добавляли N-этилпиперазин (10,3 г) при этой температуре в течение 20 минут, далее в смеси протекала реакция при этой температуре в течение 0,5 часа. Завершение реакции проверяли методом тонкослойной хроматографии. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры. После фильтрования осадок полностью промывали этилацетатом, а фильтрат промывали водой 3 раза и расслаивали. Органический слой концентрировали до тех пор, пока не происходило выделение большого количества твердых частиц. После фильтрования осадок промывали этилацетатом 3 раза и далее высушивали в вакууме при 50°С в течение 5 часов и получали твердый пурин (13,0 г). Выход составил приблизительно 70,0%.

2. В 250 мл трехгорловую колбу поочередно добавляли пурин (12,2 г), полученный на предыдущем этапе, 6-аминохинолин (5,0 г), катализатор Pd(OAc)2 (0,3 г), лиганд 7 (0,3 г), трет-бутоксид натрия (5,4 г) и простой этиленгликольдиметиловый эфир (100 мл). Вышеуказанную смесь перемешивали и нагревали до дефлегмирования, и реакция в смеси протекала в течение 2,5 часов при дефлегмировании. Завершение реакции проверяли методом тонкослойной хроматографии. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры. После фильтрования осадок полностью промывали простым этиленгликольдиметиловым эфиром 2 раза, и фильтрат концентрировали до сухого состояния, остаток очищали методом колончатой хроматографии на силикагеле и получали конъюгат (13,2 г). Выход составил приблизительно 83,0% в расчете на аминохинолин.

3. В 250 мл одногорловой колбе смешивали конъюгат (10,0 г), полученный на предыдущем этапе, ацетон (60 мл) и воду (60 мл). Вышеуказанную смесь перемешивали и нагревали и затем добавляли метансульфоновую кислоту (5 мл). Далее в вышеуказанной смеси протекала реакция в течение 1 часа при дефлегмировании, и происходило естественное охлаждение смеси до комнатной температуры после завершения перемешивания. После фильтрования осадок промывали ацетоном 3 раза, затем высушивали в вакууме при 40°С в течение 6 часов и получали метансульфонат (10,9 г).

1H-NMR (DMSO-d6, ppm) 2,6-динитросодержащие замещенные производные пурина, способ их   получения и использование, патент № 2498987 : 1,30 (3H, d, J=7,4 Hz), 2,43 (6H, s),3,21 (4H, m), 3,59 (2H, m), 3,70 (2H, m), 5,45 (2H, m), 7,99 (1H, dd, J=5,2 Hz, J=8,4 Hz), 8,08 (1H, brs), 8,20 (1H, d, J=9,2 Hz), 8,34 (1H, dd, J=2,0 Hz, J=9,4 Hz), 8,82 (1H, d, J=2,4 Hz), 8,98 (1H, d, J=8,4 Hz), 9,05 (1H, dd, J=1,2 Hz, J=5,6 Hz), 9,77 (1H, brs), 9,93 (1H, s).

4. В 100 мл колбе перемешивали метансульфонат (10 г), полученный на предыдущем этапе, и воду (50 мл) и нагревали при постоянном перемешивании до его растворения. К смеси добавляли 10% раствор карбоната калия, значения pH регулировали до приблизительно 10, и затем выделялось твердое вещество. Вышеуказанную смесь охлаждали и фильтровали, осадок промывали ацетоном, высушивали в вакууме и получали соединение XV (5,8 г).

Пример 16 Получение соединения XVI

1. В 100 мл трехгорловой колбе смешивали 2,6-дихлорпурин (10 г), этилацетат (50 мл), соль пиридиния паратолуолсульфоновой кислоты (0,2 г). Вышеуказанную смесь перемешивали и нагревали до температуры 35°С, в течение 5 минут к ней добавляли 2,3-дигидропиран (12 мл). Далее в смеси протекала реакция при 50~60°С в течение 3 ч. Завершение реакции проверяли методом тонкослойной хроматографии. В колбу добавляли триэтиламин (7,9 мл) и к нему добавляли морфолин (7,9 мл) при этой температуре. Далее в смеси протекала реакция при этой температуре в течение 1 часа. Завершение реакции проверяли методом тонкослойной хроматографии. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры. После фильтрования осадок полностью промывали этилацетатом, а фильтрат промывали водой 3 раза и расслаивали. Органический слой концентрировали до тех пор, пока не происходило выделение большого количества твердых частиц. После фильтрования осадок промывали этилацетатом 3 раза и далее высушивали в вакууме при 50°С в течение 5 часов и получали твердый пурин (11,2 г). Выход составил приблизительно 65,4%.

2. В 250 мл трехгорловую колбу поочередно добавляли пурин (11,6 г), полученный на предыдущем этапе, 6-аминохинолин (5,0 г), катализатор Pd(OAc)2 (0,3 г), лиганд 7 (0,3 г), трет-бутоксид натрия (5,4 г) и простой этиленгликольдиметиловый эфир (100 мл). Вышеуказанную смесь перемешивали и нагревали до дефлегмирования, и реакция в смеси протекала в течение 2,5 часов при дефлегмировании. Завершение реакции проверяли методом тонкослойной хроматографии. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры. После фильтрования осадок полностью промывали простым этиленгликольдиметиловым эфиром 2 раза, и фильтрат концентрировали до сухого состояния, остаток очищали методом колончатой хроматографии на силикагеле и получали конъюгат (11,5 г). Выход составил приблизительно 76,8% в расчете на аминохинолин.

3. В 250 мл одногорловой колбе смешивали соединение (10,0 г), полученное на предыдущем этапе, ацетон (60 мл) и воду (60 мл). Вышеуказанную смесь перемешивали и нагревали и затем добавляли метансульфоновую кислоту (5 мл). Все твердые вещества растворяли до получения прозрачного раствора. Далее в вышеуказанной смеси протекала реакция в течение 1 часа при дефлегмировании, и происходило естественное охлаждение смеси до комнатной температуры после завершения перемешивания. После фильтрования осадок промывали ацетоном 3 раза, затем высушивали в вакууме при 40°С в течение 6 часов и получали метансульфонат (11,7 г).

1H-NMR (DMSO-d6 , ppm) 2,6-динитросодержащие замещенные производные пурина, способ их   получения и использование, патент № 2498987 : 2,42 (6Н, s), 3,78 (4Н, m), 4,22 (4H, s), 7,98 (1H, dd, J=5,2 Hz, J=8,4 Hz), 8,10 (1H, s), 8,17 (1H, d, J=9,2 Hz), 8,32 (1H, dd, J=2,0 Hz, J=9,4 Hz), 8,80 (1H, d, J=1,6 Hz), 8,94 (1H, d, J=8,8 Hz), 9,04 (1H, d, J=5,2 Hz), 9,89 (1H, s).

4. В 100 мл колбе перемешивали метансульфонат (10 г), полученный на предыдущем этапе, и воду (50 мл) и нагревали при постоянном перемешивании до его растворения. К смеси добавляли 10% раствор карбоната калия, значения pH регулировали до приблизительно 10, и затем выделялось твердое вещество. Вышеуказанную смесь охлаждали и фильтровали, осадок промывали ацетоном, высушивали в вакууме и получали соединение XVI (5,4 г).

Пример 17 Получение соединения XVII

1. В 100 мл трехгорловой колбе смешивали 2,6-дихлорпурин (10 г), этилацетат (50 мл), соль пиридиния паратолуолсульфоновой кислоты (0,2 г). Вышеуказанную смесь перемешивали и нагревали до температуры 35°С, в течение 5 минут к ней добавляли 2,3-дигидропиран (12 мл). Далее в смеси протекала реакция при 50~60°С в течение 3 ч. Завершение реакции проверяли методом тонкослойной хроматографии. В колбу добавляли триэтиламин (8 мл) и к нему добавляли изопропиламин (7,7 мл) при дефлегмировании в течение 15 минут. Далее в смеси протекала реакция при этой температуре в течение 0,5 часа. Завершение реакции проверяли методом тонкослойной хроматографии. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры. После фильтрования осадок полностью промывали этилацетатом, а фильтрат промывали водой 3 раза и расслаивали. Органический слой концентрировали до тех пор, пока не происходило выделение большого количества твердых частиц. После фильтрования осадок промывали этилацетатом 3 раза и далее высушивали в вакууме при 50°С в течение 5 часов и получали твердый пурин (10,8 г). Выход составил приблизительно 70,0%.

2. В 250 мл трехгорловую колбу поочередно добавляли пурин (11,0 г), полученный на предыдущем этапе, 6-аминохинолин (5,0 г), катализатор Pd(OAc)2 (0,3 г), лиганд 7 (0,3 г), трет-бутоксид натрия (5,4 г) и простой этиленгликольдиметиловый эфир (100 мл). Вышеуказанную смесь перемешивали и нагревали до дефлегмирования, и реакция в смеси протекала в течение 2,5 часов при дефлегмировании. Завершение реакции проверяли методом тонкослойной хроматографии. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры. После фильтрования осадок полностью промывали простым этиленгликольдиметиловым эфиром 2 раза, и фильтрат концентрировали до сухого состояния, остаток очищали методом колончатой хроматографии на силикагеле и получали конъюгат (11,7 г). Выход составил приблизительно 83,6% в расчете на аминохинолин.

3. В 250 мл одногорловой колбе смешивали соединение (10,0 г), полученное на предыдущем этапе, ацетон (60 мл) и воду (60 мл). Вышеуказанную смесь перемешивали и нагревали и затем добавляли метансульфоновую кислоту (5 мл). Все твердые вещества растворяли до получения прозрачного раствора. Далее в вышеуказанной смеси протекала реакция в течение 1 часа при дефлегмировании, и происходило естественное охлаждение смеси до комнатной температуры после завершения перемешивания. После фильтрования осадок промывали ацетоном 3 раза, затем высушивали в вакууме при 40°С в течение 6 часов и получали метансульфонат (9,7 г).

1H-NMR (DMSO-d6, ppm) 2,6-динитросодержащие замещенные производные пурина, способ их   получения и использование, патент № 2498987 : 1,35 (6H, d, J=6,4 Hz), 2,47 (6H, s), 4,35 (1H, brs), 7,97 (1H, dd, J=5,2 Hz, J=8,6 Hz), 8,09 (1H, brs), 8,20 (1H, d, J=9,2 Hz), 8,31(1H, dd, J=2,0 Hz, J=9,4 Hz), 8,83(2H, наложенный), 8,89 (1H, d, J=8,4Hz), 9,06 (1H, dd, J=1,2 Hz, J=5,2 Hz), 10,20 (1H, s).

(+)-ESI MS m/z: 320 [M+H]+ .

4. В 100 мл колбе перемешивали метансульфонат (9 г), полученный на предыдущем этапе, и воду (50 мл) и нагревали при постоянном перемешивании до его растворения. К смеси добавляли 10% раствор карбоната калия, значения pH регулировали до приблизительно 10, и затем выделялось твердое вещество светло-желтого цвета. Вышеуказанную смесь охлаждали и фильтровали, осадок промывали ацетоном, высушивали в вакууме и получали соединение XVII (4,8 г).

Пример 18 Получение соединения XVIII

1. В 100 мл трехгорловой колбе смешивали 2,6-дихлорпурин (10 г), этилацетат (50 мл), соль пиридиния паратолуолсульфоновой кислоты (0,2 г). Вышеуказанную смесь перемешивали и нагревали до температуры 35°С, в течение 5 минут к ней добавляли 2,3-дигидропиран (12 мл). Далее в смеси протекала реакция при 50~60°С в течение 3 ч. Завершение реакции проверяли методом тонкослойной хроматографии. В колбу добавляли триэтиламин (8 мл) и к нему добавляли диэтиламин (9,6 мл) при этой температуре в течение 20 минут, далее в смеси протекала реакция при этой температуре в течение 0,5 часа. Завершение реакции проверяли методом тонкослойной хроматографии. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры. После фильтрования осадок полностью промывали этилацетатом, а фильтрат промывали водой 3 раза и расслаивали. Органический слой концентрировали до тех пор, пока не происходило выделение большого количества твердых частиц. После фильтрования осадок промывали этилацетатом 3 раза и далее высушивали в вакууме при 50°С в течение 5 часов и получали твердый пурин (12,3 г). Выход составил приблизительно 75,1%.

2. В 250 мл трехгорловую колбу поочередно добавляли пурин (11,0 г), полученный на предыдущем этапе, 6-аминохинолин (5,0 г), катализатор Pd(OAc)2 (0,3 г), лиганд 7 (0,3 г), трет-бутоксид натрия (5,4 г) и простой этиленгликольдиметиловый эфир (100 мл). Вышеуказанную смесь перемешивали и нагревали до дефлегмирования, и реакция в смеси протекала в течение 2,5 часов при дефлегмировании. Завершение реакции проверяли методом тонкослойной хроматографии. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры. После фильтрования осадок полностью промывали простым этиленгликольдиметиловым эфиром 2 раза, и фильтрат концентрировали до сухого состояния, остаток очищали методом колончатой хроматографии на силикагеле и получали конъюгат (11,9 г). Выход составил приблизительно 82,2% в расчете на аминохинолин.

3. В 250 мл одногорловой колбе смешивали конъюгат (10,0 г), полученный на предыдущем этапе, ацетон (60 мл) и воду (60 мл). Вышеуказанную смесь перемешивали и нагревали и затем добавляли метансульфоновую кислоту (5 мл). Далее в вышеуказанной смеси протекала реакция в течение 1 часа при дефлегмировании, и происходило естественное охлаждение смеси до комнатной температуры после завершения перемешивания. После фильтрования осадок промывали ацетоном 3 раза, затем высушивали в вакууме при 40°С в течение 6 часов и получали метансульфонат (11,3 г).

1H-NMR (DMSO-d6, ppm) 2,6-динитросодержащие замещенные производные пурина, способ их   получения и использование, патент № 2498987 : 1,30 (6Н, t, J=7,0 Hz), 2,44 (6H, s), 3,97 (4Н, brs), 8,02 (1H, dd, J=5,6 Hz, J=8,4 Hz), 8,21 (1H, d, J=9,2 Hz), 8,31-8,35 (2H, m), 8,85 (1H, d, J=2,0 Hz), 8,94 (1H, d, J=8,4 Hz), 9,09 (1H, d, J=5,2 Hz).

4. В 100 мл колбе перемешивали метансульфонат (10 г), полученный на предыдущем этапе, и воду (50 мл) и нагревали при постоянном перемешивании до его растворения. К смеси добавляли 10% раствор карбоната калия, значения pH регулировали до приблизительно 10, и затем выделялось твердое вещество. Вышеуказанную смесь охлаждали и фильтровали, осадок промывали ацетоном, высушивали в вакууме и получали соединение XVIII (5,5 г).

(+)-ESI MS m/z: 334 [M+H]+.

Пример 19 Получение соединения XIX

1. В 100 мл трехгорловой колбе смешивали 2,6-дихлорпурин (10 г), этилацетат (50 мл), соль пиридиния паратолуолсульфоновой кислоты (0,2 г). Вышеуказанную смесь перемешивали и нагревали до температуры 35°С, в течение 5 минут к ней добавляли 2,3-дигидропиран (12 мл). Далее в смеси протекала реакция при 50~60°С в течение 3 ч. Завершение реакции проверяли методом тонкослойной хроматографии. В колбу добавляли триэтиламин (8 мл) и к нему добавляли метилэтиламин (7,7 мл) при дефлегмировании в течение 20 минут, далее в смеси протекала реакция при этой температуре в течение 0,5 часа. Завершение реакции проверяли методом тонкослойной хроматографии. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры. После фильтрования осадок полностью промывали этилацетатом, а фильтрат промывали водой 3 раза и расслаивали. Органический слой концентрировали до тех пор, пока не происходило выделение большого количества твердых частиц. После фильтрования осадок промывали этилацетатом 3 раза и далее высушивали в вакууме при 50°С в течение 5 часов и получали твердое вещество (10,3 г). Выход составил приблизительно 65,9%.

2. В 250 мл трехгорловую колбу поочередно добавляли 6-аминохинолин (5,0 г), 2-хлор-N-метил-N-этил-9-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-9Н-пурин-6-амин (10,3 г), катализатор Pd(OAc)2 (0,3 г), лиганд 7 (0,3 г), трет-бутоксид натрия (5,4 г) и простой этиленгликольдиметиловый эфир (100 мл). Вышеуказанную смесь перемешивали и нагревали до дефлегмирования, и реакция в смеси протекала в течение 2,5 часов при дефлегмировании. Завершение реакции проверяли методом тонкослойной хроматографии. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры. После фильтрования осадок полностью промывали простым этиленгликольдиметиловым эфиром 2 раза, и фильтрат концентрировали до сухого состояния, остаток очищали методом колончатой хроматографии на силикагеле и получали конъюгат (10,5 г). Выход составил приблизительно 75,0% в расчете на аминохинолин.

3. В 250 мл одногорловой колбе смешивали соединение (10,0 г), полученное на предыдущем этапе, ацетон (60 мл) и воду (60 мл). Вышеуказанную смесь перемешивали и нагревали и затем добавляли метансульфоновую кислоту (5 мл). Далее в вышеуказанной смеси протекала реакция в течение 1 часа при дефлегмировании, и происходило естественное охлаждение смеси до комнатной температуры после завершения перемешивания. После фильтрования осадок промывали ацетоном 3 раза, затем высушивали в вакууме при 40°С в течение 6 часов и получали метансульфонат (11,2 г).

4. В 100 мл колбе перемешивали метансульфонат (10 г), полученный на предыдущем этапе, и воду (50 мл) и нагревали при постоянном перемешивании до его растворения. К смеси добавляли 10% раствор карбоната калия, значения pH регулировали до приблизительно 10, и затем выделялось твердое вещество. Вышеуказанную смесь охлаждали и фильтровали, осадок промывали ацетоном, высушивали в вакууме и получали соединение XIX (5,4 г).

Соединение XIX: (+)-ESI MS m/z: 320 [M+H]+.

Пример 20 Получение соединения XX

1. В 100 мл трехгорловой колбе смешивали 2,6-дихлорпурин (10 г), этилацетат (50 мл), соль пиридиния паратолуолсульфоновой кислоты (0,2 г). Вышеуказанную смесь перемешивали и нагревали до температуры 35°С, в течение 5 минут к ней добавляли 2,3-дигидропиран (12 мл). Далее в смеси протекала реакция при 50~60°С в течение 3 ч. Завершение реакции проверяли методом тонкослойной хроматографии. В колбу добавляли диметиламин гидрохлорид (7,3 мл) и к нему добавляли триэтиламин (22 мл) при этой температуре в течение 30 минут, далее в смеси протекала реакция при этой температуре в течение 0,5 часа. Завершение реакции проверяли методом тонкослойной хроматографии. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры. После фильтрования осадок полностью промывали этилацетатом, а фильтрат промывали водой 3 раза и расслаивали. Органический слой концентрировали до тех пор, пока не происходило выделение большого количества твердых частиц. После фильтрования осадок промывали этилацетатом 3 раза и далее высушивали в вакууме при 50°С в течение 5 часов и получали твердый пурин (8,9 г). Выход составил приблизительно 59,8%.

2. В 250 мл трехгорловую колбу поочередно добавляли пурин (8,9 г), полученный на предыдущем этапе, 6-аминохинолин (4,5 г), катализатор Pd(OAc)2 (0,3 г), лиганд 7 (0,3 г), трет-бутоксид натрия (5,4 г) и простой этиленгликольдиметиловый эфир (100 мл). Вышеуказанную смесь перемешивали и нагревали до дефлегмирования, и реакция в смеси протекала в течение 2,5 часов при дефлегмировании. Завершение реакции проверяли методом тонкослойной хроматографии. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры. После фильтрования осадок полностью промывали простым этиленгликольдиметиловым эфиром 2 раза, и фильтрат концентрировали до сухого состояния, остаток очищали методом колончатой хроматографии на силикагеле и получали конъюгат (10,5 г). Выход составил приблизительно 86,4% в расчете на аминохинолин.

3. В 250 мл одногорловой колбе смешивали конъюгат (10,0 г), полученный на предыдущем этапе, ацетон (60 мл) и воду (60 мл). Вышеуказанную смесь перемешивали и нагревали и затем добавляли метансульфоновую кислоту (5 мл). Все твердые вещества растворяли до получения прозрачного раствора. Далее в вышеуказанной смеси протекала реакция в течение 1 часа при дефлегмировании, и происходило естественное охлаждение смеси до комнатной температуры после завершения перемешивания. После фильтрования осадок промывали ацетоном 3 раза, затем высушивали в вакууме при 40°С в течение 6 часов и получали метансульфонат (9,8 г).

4. В 100 мл колбе перемешивали метансульфонат (9 г), полученный на предыдущем этапе, и воду (50 мл) и нагревали при постоянном перемешивании до его растворения. К смеси добавляли 10% раствор карбоната калия, значения pH регулировали до приблизительно 10, и затем выделялось твердое вещество. Вышеуказанную смесь охлаждали и фильтровали, осадок промывали ацетоном, высушивали в вакууме и получали соединение XX (4,9 г).

(+)-ESI MS m/z: 306 [M+H]+.

Пример 21 Получение соединения XXI

1. В 100 мл трехгорловой колбе смешивали 2,6-дихлорпурин (10 г), этилацетат (50 мл), соль пиридиния паратолуолсульфоновой кислоты (0,2 г). Вышеуказанную смесь перемешивали и нагревали до температуры 35°С, в течение 5 минут к ней добавляли 2,3-дигидропиран (12 мл). Далее в смеси протекала реакция при 50~60°С в течение 3 ч. Завершение реакции проверяли методом тонкослойной хроматографии. В колбу добавляли триэтиламин (8 мл) и пиперазин (7,3 мл) в течение 20 минут, далее в смеси протекала реакция при этой температуре в течение 1 часа. Завершение реакции проверяли методом тонкослойной хроматографии. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры. После фильтрования осадок полностью промывали этилацетатом, а фильтрат промывали водой 3 раза и расслаивали. Органический слой концентрировали до тех пор, пока не происходило выделение большого количества твердых частиц. После фильтрования осадок промывали этилацетатом 3 раза и далее высушивали в вакууме при 50°С в течение 5 часов и получали твердый пурин (12,4 г). Выход составил приблизительно 72,7%.

2. В 250 мл трехгорловую колбу поочередно добавляли пурин (12,0 г), полученный на предыдущем этапе, 6-аминохинолин (5,0 г), катализатор Pd(OAc)2 (0,3 г), лиганд 7 (0,3 г), трет-бутоксид натрия (5,4 г) и простой этиленгликольдиметиловый эфир (100 мл). Вышеуказанную смесь перемешивали и нагревали до дефлегмирования, и реакция в смеси протекала в течение 2,5 часов при дефлегмировании. Завершение реакции проверяли методом тонкослойной хроматографии. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры. После фильтрования осадок полностью промывали простым этиленгликольдиметиловым эфиром 2 раза, и фильтрат концентрировали до сухого состояния, остаток очищали методом колончатой хроматографии на силикагеле и получали конъюгат (12,7 г). Выход составил приблизительно 85,0% в расчете на аминохинолин.

3. В 250 мл одногорловой колбе смешивали конъюгат (10,0 г), полученный на предыдущем этапе, ацетон (60 мл) и воду (60 мл). Вышеуказанную смесь перемешивали и нагревали и затем добавляли метансульфоновую кислоту (5 мл). Все твердые вещества растворяли до получения прозрачного раствора. Далее в вышеуказанной смеси протекала реакция в течение 1 часа при дефлегмировании, и происходило естественное охлаждение смеси до комнатной температуры после завершения перемешивания. После фильтрования осадок промывали ацетоном 3 раза, затем высушивали в вакууме при 40°С в течение 6 часов и получали метансульфонат (12,1 г).

1H-NMR (DMSO-d6, ppm) 2,6-динитросодержащие замещенные производные пурина, способ их   получения и использование, патент № 2498987 : 2,43 (9H, s), 3,22 (2H, m),3,54-3,66 (4Н, m), 5,41 (2H, m), 8,01 (1H, dd, J=5,2 Hz, J=8,6 Hz), 8,12 (1H, s), 8,21 (1H, d, J=9,6 Hz), 8,34 (1H, dd, J=2,0 Hz, J=9,0 Hz), 8,83 (1H, d, J=2,0 Hz), 8,99 (1H, d, J=8,8 Hz), 9,06 (1H, d, J=4,2 Hz), 9,98 (замена 2Н, brs, D2O исчезала).

4. В 100 мл колбе перемешивали метансульфонат (11 г), полученный на предыдущем этапе, и воду (60 мл). К смеси добавляли 10% раствор карбоната калия, значения pH регулировали до приблизительно 10, и затем выделялось твердое вещество. Вышеуказанную смесь охлаждали и фильтровали, осадок промывали ацетоном, высушивали в вакууме и получали соединение XXI (5,3 г).

Пример 22 Получение соединения XXII

1. В 3000 мл трехгорловой колбе смешивали 2,6-дихлорпурин (300 г), этилацетат (1500 мл) и соль пиридиния паратолуолсульфоновой кислоты (3 г). Вышеуказанную смесь перемешивали и нагревали до температуры 35°С, в течение 30 минут к ней добавляли 2,3-дигидропиран (360 мл). Далее в смеси протекала реакция при 50~60°С в течение 5 ч. Завершение реакции проверяли методом тонкослойной хроматографии. В колбу добавляли триэтиламин (240 мл) и к нему добавляли циклопропиламин (204 мл) при дефлегмировании в течение 30 минут. Далее в смеси протекала реакция при этой температуре в течение 0,5 часа. Завершение реакции проверяли методом тонкослойной хроматографии. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры. После фильтрования осадок полностью промывали этилацетатом, а фильтрат промывали водой 3 раза и расслаивали. Органический слой концентрировали до тех пор, пока не происходило выделение большого количества твердых частиц. После фильтрования осадок промывали этилацетатом 3 раза и далее высушивали в вакууме при 50°С в течение 5 часов и получали твердое соединение 2-хлор-N-циклопропил-9-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-9Н-пурин-6-амин (364 г).

2. В 250 мл трехгорловую колбу поочередно добавляли 6-амино-8-метилхинолин (5,0 г), 2-хлор-N-циклопропил-9-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-9Н-пурин-6-амин (10,2 г), катализатор Pd(OAc)2 (0,3 г), лиганд 7 (0,3 г), трет-бутоксид натрия (5 г) и простой этиленгликольдиметиловый эфир (100 мл). Вышеуказанную смесь перемешивали и нагревали до дефлегмирования, и реакция в смеси протекала в течение 2,5 часов при дефлегмировании. Завершение реакции проверяли методом тонкослойной хроматографии. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры. После фильтрования осадок полностью промывали простым этиленгликольдиметиловым эфиром 2 раза, и фильтрат концентрировали до сухого состояния, остаток очищали методом колончатой хроматографии на силикагеле и получали конъюгат (11,2 г). Выход составил приблизительно 85,3% в расчете на аминохинолин.

3. В 250 мл одногорловой колбе смешивали конъюгат (10,0 г), полученный на предыдущем этапе, ацетон (60 мл) и воду (60 мл). Вышеуказанную смесь перемешивали и нагревали и затем добавляли метансульфоновую кислоту (5 мл). Далее в вышеуказанной смеси протекала реакция в течение 1 часа при дефлегмировании, и происходило естественное охлаждение смеси до комнатной температуры после завершения перемешивания. После фильтрования осадок промывали ацетоном 3 раза, затем высушивали в вакууме при 40°С в течение 6 часов и получали метансульфонат (11,3 г).

1H-NMR (DMSO-d6, ppm) 2,6-динитросодержащие замещенные производные пурина, способ их   получения и использование, патент № 2498987 : 0,75 (2Н, s), 0,95 (2Н, m), 2,41 (6Н, s), 2,76 (3Н, s), 3,12 (1Н, brs), 7,84 (1H, dd, J=4,8 Hz, J=8,2 Hz), 8,12 (1H, s), 8,50 (замена 1Н, brs, D2O исчезала), 8,71 (3Н, m), 8,93 (1H, d, J=4,0 Hz), 10,05 (замена 1H, s, D2 O исчезала).

4. В 100 мл колбе перемешивали метансульфонат (10 г), полученный на предыдущем этапе, и воду (50 мл) и нагревали при постоянном перемешивании до его растворения. К смеси добавляли 10% раствор карбоната калия, значения pH регулировали до приблизительно 10, и затем выделялось твердое вещество. Вышеуказанную смесь охлаждали и фильтровали, осадок промывали ацетоном, высушивали в вакууме и получали соединение XXII (5,3 г).

Пример 23 Получение соединения XXIII

1. В 250 мл трехгорловую колбу поочередно добавляли 6-амино-8-метоксиилхинолин (5,0 г), 2-хлор-N-циклопропил-9-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-9Н-пурин-6-амин (9,3 г), катализатор Pd(OAc)2 (0,25 г), лиганд 7 (0,25 г), трет-бутоксид натрия (4,5 г) и простой этиленгликольдиметиловый эфир (100 мл). Вышеуказанную смесь перемешивали и нагревали до дефлегмирования, и реакция в смеси протекала в течение 2,5 часов при дефлегмировании. Завершение реакции проверяли методом тонкослойной хроматографии. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры. После фильтрования осадок полностью промывали простым этиленгликольдиметиловым эфиром 2 раза, и фильтрат концентрировали до сухого состояния, остаток очищали методом колончатой хроматографии на силикагеле и получали конъюгат (11,0 г). Выход составил приблизительно 88,8% в расчете на аминохинолин.

3. В 250 мл одногорловой колбе смешивали соединение (10,0 г), полученное на предыдущем этапе, ацетон (60 мл) и воду (60 мл). Вышеуказанную смесь перемешивали и нагревали и затем добавляли метансульфоновую кислоту (5 мл). Далее в вышеуказанной смеси протекала реакция в течение 1 часа при дефлегмировании, и происходило естественное охлаждение смеси до комнатной температуры после завершения перемешивания. После фильтрования осадок промывали ацетоном 3 раза, затем высушивали в вакууме при 40°С в течение 6 часов и получали метансульфонат (11,8 г).

1H-NMR (DMSO-d6, ppm) 2,6-динитросодержащие замещенные производные пурина, способ их   получения и использование, патент № 2498987 : 0,73 (2H, s), 0,93 (2H, m),2,37 (6Н, s), 3,14 (1H, brs), 4,13 (3H, s), 7,96 (2H, m), 8,30 (замена 1H, s, D2 O исчезала), 8,64 (2H, brs), 8,86 (2H, m), 10,01 (замена 1H, s, D2O исчезала).

3. В 100 мл колбе перемешивали метансульфонат (11 г), полученный на предыдущем этапе, и воду (60 мл) и нагревали при постоянном перемешивании до его растворения. К смеси добавляли 10% раствор карбоната калия, значения pH регулировали до приблизительно 10, и затем выделялось твердое вещество. Вышеуказанную смесь охлаждали и фильтровали, осадок промывали ацетоном, высушивали в вакууме и получали соединение XXIII (6,1 г).

Пример 24 Получение соединения XXIV

1. В 250 мл трехгорловую колбу поочередно добавляли 6-амино-8-трифторметилхинолин (5,0 г), 2-хлор-N-циклопропил-9-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-9Н-пурин-6-амин (7,6 г), катализатор Pd(OAc)2 (0,3 г), лиганд 7 (0,3 г), трет-бутоксид натрия (4,0 г) и простой этиленгликольдиметиловый эфир (100 мл). Вышеуказанную смесь перемешивали и нагревали до дефлегмирования, и реакция в смеси протекала в течение 2,5 часов при дефлегмировании. Завершение реакции проверяли методом тонкослойной хроматографии. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры. После фильтрования осадок полностью промывали простым этиленгликольдиметиловым эфиром 2 раза, и фильтрат концентрировали до сухого состояния, остаток очищали методом колончатой хроматографии на силикагеле и получали конъюгат (8,5 г). Выход составил приблизительно 76,8% в расчете на аминохинолин.

3. В 250 мл одногорловой колбе смешивали конъюгат (8 г), полученный на предыдущем этапе, ацетон (50 мл) и воду (40 мл). Вышеуказанную смесь перемешивали и нагревали и затем добавляли метансульфоновую кислоту (3,8 мл). Все твердые вещества растворяли до получения прозрачного раствора. Далее в вышеуказанной смеси протекала реакция в течение 1 часа при дефлегмировании, и происходило естественное охлаждение смеси до комнатной температуры после завершения перемешивания. После фильтрования осадок промывали ацетоном 3 раза, затем высушивали в вакууме при 40°С в течение 6 часов и получали метансульфонат (8,7 г).

1H-NMR (DMSO-d6, ppm) 2,6-динитросодержащие замещенные производные пурина, способ их   получения и использование, патент № 2498987 : 0,69 (2H, s), 0,76 (2H, brs), 2,40 (6H, s), 2,97 (1H, brs), 7,77 (1H, dd, J=4,0 Hz, J=8,2 Hz), 8,46 (3H, m), 8,53 (1H, d, J=8,4 Hz), 8,86 (замена 1Н, brs, D2O исчезала), 9,10 (1H, d, J=4,0 Hz), 9,46 (замена 1H, brs, D2O исчезала).

3. В 100 мл колбе перемешивали метансульфонат (8 г), полученный на предыдущем этапе, и воду (40 мл) и нагревали при постоянном перемешивании до его растворения. К смеси добавляли 10% раствор карбоната калия, значения pH регулировали до приблизительно 10, и затем выделялось твердое вещество. Вышеуказанную смесь охлаждали и фильтровали, осадок промывали ацетоном, высушивали в вакууме и получали соединение XXIV (4,5 г).

Пример 25 Получение соединения XXV

1. В 250 мл трехгорловую колбу поочередно добавляли 2-метил-4-аминохинолин (5,0 г), 2-хлор-N-циклопропил-9-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-9Н-пурин-6-амин (10,2 г), катализатор Pd(OAc)2 (0,3 г), лиганд 7 (0,3 г), трет-бутоксид натрия (5,0 г) и простой этиленгликольдиметиловый эфир (100 мл). Вышеуказанную смесь перемешивали и нагревали до дефлегмирования, и реакция в смеси протекала в течение 2,5 часов при дефлегмировании. Завершение реакции проверяли методом тонкослойной хроматографии. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры. После фильтрования осадок полностью промывали простым этиленгликольдиметиловым эфиром 2 раза, и фильтрат концентрировали до сухого состояния, остаток очищали методом колончатой хроматографии на силикагеле и получали конъюгат (11,8 г). Выход составил приблизительно 89,9% в расчете на аминохинолин.

3. В 250 мл одногорловой колбе смешивали конъюгат (10 г), полученный на предыдущем этапе, ацетон (60 мл) и воду (60 мл). Вышеуказанную смесь перемешивали и нагревали и затем добавляли метансульфоновую кислоту (5 мл). Далее в вышеуказанной смеси протекала реакция в течение 1 часа при дефлегмировании, и происходило естественное охлаждение смеси до комнатной температуры после завершения перемешивания. После фильтрования осадок промывали ацетоном 3 раза, затем высушивали в вакууме при 40°С в течение 6 часов и получали твердый метансульфонат (10,9 г).

1H-NMR (DMSO-d6, ppm) 2,6-динитросодержащие замещенные производные пурина, способ их   получения и использование, патент № 2498987 : 0,75 (2H, m), 0,87 (2H, m), 2,37 (6H, s), 2,79 (3H, s), 3,10 (1H, brs), 7,78 (1H, m), 8,02 (2H, m), 8,35 (замена 1Н, brs, D2O исчезала), 8,60 (1Н, m), 8,91 (2H, m), 10,68 (замена 1H, s, D2O исчезала).

3. В 100 мл колбе перемешивали метансульфонат (10 г), полученный на предыдущем этапе, и воду (50 мл) и нагревали при постоянном перемешивании до его растворения. К смеси добавляли 10% раствор карбоната калия, значения pH регулировали до приблизительно 10, и затем выделялось твердое вещество. Вышеуказанную смесь охлаждали и фильтровали, осадок промывали ацетоном, высушивали в вакууме и получали соединение XXV (5,2 г).

Пример 26 Получение соединения XXVI

1. В 250 мл трехгорловую колбу поочередно добавляли 8-хлор-6-аминохинолин (5,0 г), 2-хлор-N-циклопропил-9-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-9Н-пурин-6-амин (9,0 г), катализатор Pd(OAc)2 (0,25 г), лиганд 7 (0,25 г), трет-бутоксид натрия (4,5 г) и простой этиленгликольдиметиловый эфир (100 мл). Вышеуказанную смесь перемешивали и нагревали до дефлегмирования, и реакция в смеси протекала в течение 2,5 часов при дефлегмировании. Завершение реакции проверяли методом тонкослойной хроматографии. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры. После фильтрования осадок полностью промывали простым этиленгликольдиметиловым эфиром 2 раза, и фильтрат концентрировали до сухого состояния, остаток очищали методом колончатой хроматографии на силикагеле и получали конъюгат (4,6 г). Выход составил приблизительно 37,7% в расчете на аминохинолин.

3. В 250 мл одногорловой колбе смешивали конъюгат (4,5 г), полученный на предыдущем этапе, ацетон (30 мл) и воду (30 мл). Вышеуказанную смесь перемешивали и нагревали и затем добавляли метансульфоновую кислоту (2 мл). Все твердые вещества растворяли до получения прозрачного раствора. Далее в вышеуказанной смеси протекала реакция в течение 1 часа при дефлегмировании, и происходило естественное охлаждение смеси до комнатной температуры после завершения перемешивания. После фильтрования осадок промывали ацетоном 3 раза, затем высушивали в вакууме при 40°С в течение 6 часов и получали твердый метансульфонат (4,5 г).

1H-NMR (DMSO-d6, ppm) 2,6-динитросодержащие замещенные производные пурина, способ их   получения и использование, патент № 2498987 : 0,74 (2H, m), 0,98 (2H, m), 2,42 (6H, s), 3,07 (1H, s), 7,63 (1H, m), 8,32 (1H, d, J=8,4 Hz), 8,47-8,54 (2H, m), 8,74-8,87 (2H, m), 10,04 (замена 1H, brs, D2O исчезала).

3. В 100 мл колбе перемешивали метансульфонат (4 г), полученный на предыдущем этапе, и воду (25 мл) и нагревали при постоянном перемешивании до его растворения. К смеси добавляли 10% раствор карбоната калия, значения pH регулировали до приблизительно 10, и затем выделялось твердое вещество. Вышеуказанную смесь охлаждали и фильтровали, осадок промывали ацетоном, высушивали в вакууме и получали соединение XXVI (2,3 г).

Пример 27 Получение соединения XXVII

1. В 250 мл трехгорловую колбу поочередно добавляли 3-аминопиридин (5,0 г), 2-хлор-N-циклопропил-9-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-9Н-пурин-6-амин (16,0 г), катализатор Pd(OAc)2 (0,4 г), лиганд 7 (0,4 г), трет-бутоксид натрия (7,5 г) и простой этиленгликольдиметиловый эфир (130 мл). Вышеуказанную смесь перемешивали и нагревали до дефлегмирования, и реакция в смеси протекала в течение 2,5 часов при дефлегмировании. Завершение реакции проверяли методом тонкослойной хроматографии. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры. После фильтрования осадок полностью промывали простым этиленгликольдиметиловым эфиром 2 раза, и фильтрат концентрировали до сухого состояния, остаток очищали методом колончатой хроматографии на силикагеле и получали конъюгат (12,9 г). Выход составил приблизительно 69,1% в расчете на аминопиридин.

3. В 250 мл одногорловой колбе смешивали соединение (10 г), полученное на предыдущем этапе, ацетон (60 мл) и воду (60 мл). Вышеуказанную смесь перемешивали и нагревали и затем добавляли метансульфоновую кислоту (6 мл). Далее в вышеуказанной смеси протекала реакция в течение 1 часа при дефлегмировании, и происходило естественное охлаждение смеси до комнатной температуры после завершения перемешивания. После фильтрования осадок промывали ацетоном 3 раза, затем высушивали в вакууме при 40°С в течение 6 часов и получали метансульфонат (12 г).

1H-NMR (DMSO-d6, ppm) 2,6-динитросодержащие замещенные производные пурина, способ их   получения и использование, патент № 2498987 : 0,68 (2H, m), 0,93 (2H, m), 2,38 (6H, s), 3,01 (1H, brs), 7,97 (1H, dd, J=5,6 Hz, J=8,8 Hz), 8,24 (замена of 1H, brs, D 2O исчезала), 8,46 (1H, d, J=5,2 Hz), 8,54 (1H, brs), 8,69 (1H, d, J=8,4 Hz), 9,66 (1H, s), 10,25 (замена 1Н, brs, D 2O исчезала).

3. В 100 мл колбе перемешивали метансульфонат (11 г), полученный на предыдущем этапе, и воду (60 мл) и нагревали при постоянном перемешивании до его растворения. К смеси добавляли 10% раствор карбоната калия, значения pH регулировали до приблизительно 10, и затем выделялось твердое вещество. Вышеуказанную смесь охлаждали и фильтровали, осадок промывали ацетоном, высушивали в вакууме и получали соединение XXVII (5,3 г).

Пример 28 Получение соединения XXVIII

1. В 250 мл трехгорловую колбу поочередно добавляли 2-аминопиридин (5,0 г), 2-хлор-N-циклопропил-9-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-9Н-пурин-6-амин (16,0 г), катализатор Pd(OAc)2 (0,4 г), лиганд 7 (0,4 г), трет-бутоксид натрия (7,5 г) и простой этиленгликольдиметиловый эфир (130 мл). Вышеуказанную смесь перемешивали и нагревали до дефлегмирования, и реакция в смеси протекала в течение 2,5 часов при дефлегмировании. Завершение реакции проверяли методом тонкослойной хроматографии. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры. После фильтрования осадок полностью промывали простым этиленгликольдиметиловым эфиром 2 раза, и фильтрат концентрировали до сухого состояния, остаток очищали методом колончатой хроматографии на силикагеле и получали конъюгат (10,5 г). Выход составил приблизительно 56,0% в расчете на аминопиридин.

3. В 250 мл одногорловой колбе смешивали конъюгат (10 г), полученный на предыдущем этапе, ацетон (60 мл) и воду (60 мл). Вышеуказанную смесь перемешивали и нагревали и затем добавляли метансульфоновую кислоту (6 мл). Далее в вышеуказанной смеси протекала реакция в течение 1 часа при дефлегмировании, и происходило естественное охлаждение смеси до комнатной температуры после завершения перемешивания. После фильтрования осадок промывали ацетоном 3 раза, затем высушивали в вакууме при 40°С в течение 6 часов и получали метансульфонат (11,7 г).

1H-NMR (DMSO-d6, ppm) 2,6-динитросодержащие замещенные производные пурина, способ их   получения и использование, патент № 2498987 : 0,78 (2Н, m), 0,98 (2Н, m), 2,39 (6H, s), 3,06 (1H, brs), 7,30 (1H, m), 7,47 (1H, d, J=8,8 Hz), 8,14 (1H, m), 8,30 (1H, s), 8,47 (1H, s), 9,17 (замена 1H, brs, D2O исчезала), 11,71 (замена 1H, brs, D2O исчезала).

3. В 100 мл колбе перемешивали метансульфонат (11 г), полученный на предыдущем этапе, и воду (60 мл) и нагревали при постоянном перемешивании до его растворения. К смеси добавляли 10% раствор карбоната калия, значения pH регулировали до приблизительно 10, и затем выделялось твердое вещество. Вышеуказанную смесь охлаждали и фильтровали, осадок промывали ацетоном, высушивали в вакууме и получали соединение XXVIII (5,0 г).

Пример 29 Получение соединения XXIX

1. В 250 мл трехгорловую колбу поочередно добавляли 4-аминопиридин (5,0 г), 2-хлор-N-циклопропил-9-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-9Н-пурин-6-амин (16,0 г), катализатор Pd(OAc)2 (0,4 г), лиганд 7 (0,4 г), трет-бутоксид натрия (7,5 г) и простой этиленгликольдиметиловый эфир (130 мл). Вышеуказанную смесь перемешивали и нагревали до дефлегмирования, и реакция в смеси протекала в течение 2,5 часов при дефлегмировании. Завершение реакции проверяли методом тонкослойной хроматографии. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры. После фильтрования осадок полностью промывали простым этиленгликольдиметиловым эфиром 2 раза, и фильтрат концентрировали до сухого состояния, остаток очищали методом колончатой хроматографии на силикагеле и получали конъюгат (13,7 г). Выход составил приблизительно 73,4% в расчете на аминопиридин.

3. В 250 мл одногорловой колбе смешивали конъюгат (10 г), полученный на предыдущем этапе, ацетон (60 мл) и воду (60 мл). Вышеуказанную смесь перемешивали и нагревали и затем добавляли метансульфоновую кислоту (6 мл). Все твердые вещества растворяли до получения прозрачного раствора. Далее в вышеуказанной смеси протекала реакция в течение 1 часа при дефлегмировании, и происходило естественное охлаждение смеси до комнатной температуры после завершения перемешивания. После фильтрования осадок промывали ацетоном 3 раза, затем высушивали в вакууме при 40°С в течение 6 часов и получали метансульфонат (10,9 г).

1H-NMR (DMSO-d6, ppm) 2,6-динитросодержащие замещенные производные пурина, способ их   получения и использование, патент № 2498987 : 0,71 (2H, m), 0,92 (2H, m), 2,42 (6H, s), 3,05 (1H, brs), 8,38 (2H, brs), 8,54 (2H, m), 8,75 (1H, s), 11,03 (замена 1H, brs, D2O исчезала).

3. В 100 мл колбе перемешивали метансульфонат (10 г), полученный на предыдущем этапе, и воду (50 мл) и нагревали при постоянном перемешивании до его растворения. К смеси добавляли 10% раствор карбоната калия, значения pH регулировали до приблизительно 10, и затем выделялось твердое вещество. Вышеуказанную смесь охлаждали и фильтровали, осадок промывали ацетоном, высушивали в вакууме и получали соединение XXIX (5,0 г).

Пример 30 Получение соединения XXX

1. В 250 мл трехгорловую колбу поочередно добавляли паранитроанилин (5,0 г), 2-хлор-N-циклопропил-9-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-9Н-пурин-6-амин (10,9 г), катализатор Pd(OAc)2 (0,3 г), лиганд 7 (0,3 г), трет-бутоксид натрия (5,8 г) и простой этиленгликольдиметиловый эфир (130 мл). Вышеуказанную смесь перемешивали и нагревали до дефлегмирования, и реакция в смеси протекала в течение 2,5 часов при дефлегмировании. Завершение реакции проверяли методом тонкослойной хроматографии. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры. После фильтрования осадок полностью промывали простым этиленгликольдиметиловым эфиром 2 раза, и фильтрат концентрировали до сухого состояния, остаток очищали методом колончатой хроматографии на силикагеле и получали конъюгат (12,5 г). Выход составил приблизительно 85,6% в расчете на аминопиридин.

3. В 250 мл одногорловой колбе смешивали конъюгат (10 г), полученный на предыдущем этапе, ацетон (60 мл) и воду (60 мл). Вышеуказанную смесь перемешивали и нагревали и затем добавляли метансульфоновую кислоту (5 мл). Далее в вышеуказанной смеси протекала реакция в течение 1 часа при дефлегмировании, и происходило естественное охлаждение смеси до комнатной температуры после завершения перемешивания. После фильтрования осадок промывали ацетоном 3 раза, затем высушивали в вакууме при 40°С в течение 6 часов и получали метансульфонат (10,3 г).

1H-NMR (DMSO-d6, ppm) 2,6-динитросодержащие замещенные производные пурина, способ их   получения и использование, патент № 2498987 : 0,70 (2H, m), 0,95 (2H, m), 2,48 (6H, s), 3,06 (1H, brs), 8,13 (2H, m), 8,19 (2H, m), 8,49 (1H, brs), 8,99 (1H, s), 10,26 (1H, s).

3. В 100 мл колбе перемешивали метансульфонат (10 г), полученный на предыдущем этапе, и воду (50 мл) и нагревали при постоянном перемешивании до его растворения. К смеси добавляли 10% раствор карбоната калия, значения pH регулировали до приблизительно 10, и затем выделялось твердое вещество. Вышеуказанную смесь охлаждали и фильтровали, осадок промывали ацетоном, высушивали в вакууме и получали соединение XXX (5,1 г).

Пример 31 Получение соединения XXXI

1. В 250 мл трехгорловую колбу поочередно добавляли пара-толуидин (5,0 г), 2-хлор-N-циклопропил-9-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-9Н-пурин-6-амин (13,7 г), катализатор Pd(OAc)2 (0,4 г), лиганд 7 (0,4 г), трет-бутоксид натрия (7,5 г) и простой этиленгликольдиметиловый эфир (130 мл). Вышеуказанную смесь перемешивали и нагревали до дефлегмирования, и реакция в смеси протекала в течение 2,5 часов при дефлегмировании. Завершение реакции проверяли методом тонкослойной хроматографии. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры. После фильтрования осадок полностью промывали простым этиленгликольдиметиловым эфиром 2 раза, и фильтрат концентрировали до сухого состояния, остаток очищали методом колончатой хроматографии на силикагеле и получали конъюгат (12,3 г). Выход составил приблизительно 72,3% в расчете на аминопиридин.

3. В 250 мл одногорловой колбе смешивали конъюгат (10 г), полученный на предыдущем этапе, ацетон (60 мл) и воду (60 мл). Вышеуказанную смесь перемешивали и нагревали и затем добавляли метансульфоновую кислоту (6 мл). Далее в вышеуказанной смеси протекала реакция в течение 1 часа при дефлегмировании, и происходило естественное охлаждение смеси до комнатной температуры после завершения перемешивания. После фильтрования осадок промывали ацетоном 3 раза, затем высушивали в вакууме при 40°С в течение 6 часов и получали метансульфонат (10,8 г).

1H-NMR (DMSO-d6, ppm) 2,6-динитросодержащие замещенные производные пурина, способ их   получения и использование, патент № 2498987 : 0,79 (2H, m), 0,97 (2H, m), 2,34 (3H, s), 2,44 (6H, s), 7,21 (2H, d, J=8,4 Hz), 3,07 (1H, brs), 7,67 (2H, d, J=8,4 Hz), 8,49 (1H, s), 9,56 (1H, brs).

3. В 100 мл колбе перемешивали метансульфонат (10 г), полученный на предыдущем этапе, и воду (50 мл) и нагревали при постоянном перемешивании до его растворения. К смеси добавляли 10% раствор карбоната калия, значения pH регулировали до приблизительно 10, и затем выделялось твердое вещество. Вышеуказанную смесь охлаждали и фильтровали, осадок промывали ацетоном, высушивали в вакууме и получали соединение XXXI (5,0 г).

Были проведены испытания на противоопухолевую активность in vitro и in vivo с использованием соединений, полученных в вышеприведенных примерах. При этом использовали in vitro метод анализа с сульфородамином В и метод анализа МТТ, и время действия составило приблизительно 72 часа. Конкретные данные об активности приведены в таблице 1. Данные об ингибирующем действии соединений на рост рака Conlon26 у мышей приведены в таблице 2, и об ингибирующем действии соединений на рост саркомы S180 у мышей приведены в таблице 3.

Таблица 1.
Определение противораковой активности соединений in vitro IC 50(мкМ)
Номер Порядковый номер соединенияНемелкоклеточный рак легкихРак толстой кишки НТ-29 Рак человеческой печени Bel-7402 Рак лимфоузлов Ramos
1 ADR0,050,38 0,020,19
2I 3,618,611,58 5,78
3 IV2,28 0,380,670,67
4VII 6,654,01 0,231,27
5Х12,49 24,151,784,96
6XI 17,2318,294,58 5,95
7 XIII1,71 1,943,463,01
8XIV 1,332,22 4,622,93
9XV3,36 4,275,462,87
10XXI 6,272,74 2,332,33
11XXIII13,18 5,725,91 2,63
12 XXIV11,69>100 >100>100
13XXV 13,82,25 5,285,28
14XXVI3,11 3,131,29 1,29
15 XXVIII61,4181,41 80,1951,91
16XXIX 7,5516,774,89 4,14
17 XXX11,09 >100>100 >100
Примечание: ADR является контрольным препаратом, т.е. адриамицином.

Таблица 2.
Ингибирующее действие соединений на рост рака Conlon26 у мышей
ГруппаСоединение Доза (мг/кг)Способ введения препаратаНачальный вес тела (г)Конечный вес тела (г) Вес опухоли (г)Вес тела после удаления опухоли (г)Ингибиро-

вание (%)
ХС-4АI 150перорально 21,1017,96 0,4317,2676,52
ХС-4АI 100перорально 19,4718,15 0,6917,4662,25
ХС-4ВXX 150перорально 19,9018,68 0,3818,3179,47
ХС-4ВXX 100перорально 19,6418,74 0,5118,2372,31
ХС-4СXII 150перорально 19,1618,28 0,9117,3650,16
ХС-4СXII 100перорально 19,0619,16 1,1917,9835,18
XC-4DIV 150перорально 20,1018,41 0,8317,5754,45
XC-4DIV 100перорально 20,0919,32 1,2218,1033,31
2,6-динитросодержащие замещенные производные пурина, способ их   получения и использование, патент № 2498987 СТХ30 Интрапери-

тонеально
20,0320,330,40 19,9378,14
Негативный контроль 2,6-динитросодержащие замещенные производные пурина, способ их   получения и использование, патент № 2498987 19,7820,44 1,8318,61 2,6-динитросодержащие замещенные производные пурина, способ их   получения и использование, патент № 2498987

Объяснение: перорально означает введение препарата через ротовой зонд; интраперитонеально означает введение препарата посредством абдоминальной инъекции. СТХ означает циклофосфамид для инъекции.

Таблица 3.
Ингибирующее действие соединений на рост саркомы S180 у мышей
ГруппаСоединение Доза (мг/кг)Способ введения препаратаНачальный вес тела (г)Конечный вес тела (г) Вес опухоли (г)Вес тела после удаления опухоли (г)Ингибиро-

вание (%)
ХС-4АI 200перорально 18,9716,04 0,6815,3670,21
ХС-4АI 100перорально 19,7418,32 0,7117,6168,93
ХС-4ВXX 200перорально 19,5816,80 0,6116,2073,38
ХС-4ВXX 100перорально 19,9616,53 0,6315,9072,19
ХС-4СXII 200перорально 19,4621,35 1,2120,1446,96
ХС-4СXII 100перорально 19,2222,58 1,6320,9428,19
XC-4DIV 200перорально 19,4919,12 1,0218,1055,37
XC-4DIV 100перорально 18,9920,77 1,5519,2231,95
2,6-динитросодержащие замещенные производные пурина, способ их   получения и использование, патент № 2498987 СТХ30 интраперито-

неально
19,6520,310,46 19,8579,82
Негативный контроль 2,6-динитросодержащие замещенные производные пурина, способ их   получения и использование, патент № 2498987 18,7723,04 2,2820,77 2,6-динитросодержащие замещенные производные пурина, способ их   получения и использование, патент № 2498987

Объяснение: перорально означает введение препарата через ротовой зонд; интраперитонеально означает введение препарата посредством абдоминальной инъекции. СТХ означает циклофосфамид для инъекции.

Данные об активности in vitro в таблице 1 показывают, что большинство соединений обладают определенной противоопухолевой активностью, при этом соединения I, VII, XIII, XIV, XV, XXI и XXVI проявляют более высокую противоопухолевую активность по отношению к четырем различным раковым клеткам, в частности, активность соединения IV является максимальной. В соответствии с определенным результатом активности in vivo, при введении дозы 100 мг/кг соединение I обладает более сильным ингибирующим действием на рак Colon26 и саркому S180 у мышей. По сравнению с соединением I соединение XX обладает более сильным противоопухолевым действием. При введении дозы 100 мг/кг процент ингибирования соединения XX в отношении рака Colon26 у мышей достигает 72,31%, и его процент ингибирования саркомы S180 у мышей - 72,19%.

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Соединения формулы (А) либо их соли:

2,6-динитросодержащие замещенные производные пурина, способ их   получения и использование, патент № 2498987

в которых:

W обозначает монозамещенный С36алкениламино с прямой или разветвленной цепью, дизамещенный С16алкиламино с прямой или разветвленной цепью, дизамещенный С36 алкениламино с прямой или разветвленной цепью или остаток пирролидина, пиперидина, морфолина или пиперазина, который выборочно может иметь заместители, выбранные из C1-C6алкила или гидрокси;

Y обозначает Н или фармацевтически приемлемый сахарид, в котором сахарид обозначает любую из нижеприведенных формул:

2,6-динитросодержащие замещенные производные пурина, способ их   получения и использование, патент № 2498987 , 2,6-динитросодержащие замещенные производные пурина, способ их   получения и использование, патент № 2498987 , 2,6-динитросодержащие замещенные производные пурина, способ их   получения и использование, патент № 2498987 , 2,6-динитросодержащие замещенные производные пурина, способ их   получения и использование, патент № 2498987 ;

Z обозначает Н,

Q обозначает любую из нижеприведенных формул:

2,6-динитросодержащие замещенные производные пурина, способ их   получения и использование, патент № 2498987 , 2,6-динитросодержащие замещенные производные пурина, способ их   получения и использование, патент № 2498987 , 2,6-динитросодержащие замещенные производные пурина, способ их   получения и использование, патент № 2498987 ,

2,6-динитросодержащие замещенные производные пурина, способ их   получения и использование, патент № 2498987 , 2,6-динитросодержащие замещенные производные пурина, способ их   получения и использование, патент № 2498987 , 2,6-динитросодержащие замещенные производные пурина, способ их   получения и использование, патент № 2498987 ,

2,6-динитросодержащие замещенные производные пурина, способ их   получения и использование, патент № 2498987

в вышеприведенных формулах В, Е, G, R, Т, М каждый независимо обозначает Н или С16алкил либо галоалкил с прямой или разветвленной цепью, галоген, метоксил или этиоксил, за исключением соединений: N6-т-бутил-N2-(2-метил-хинолин-6-ил)-9Н-пурин-2,6-диамин, N6-т-бутил-N2-хинолин-6-ил-9Н-пурин-2,6-диамин, N6-(1,1-диметил-пропил)-N2-хинолин-6-ил-9Н-пурин-2,6-диамин.

2. Соединения формулы (А) либо их соли по п.1, в которых W обозначает диметиламино, диэтиламино, метилэтиламино, аллиламино, метилаллиламино, этилаллиламино, пропилаллиламино, диаллиламино, этаноламино или любую из нижеприведенных формул:

2,6-динитросодержащие замещенные производные пурина, способ их   получения и использование, патент № 2498987 , 2,6-динитросодержащие замещенные производные пурина, способ их   получения и использование, патент № 2498987 , 2,6-динитросодержащие замещенные производные пурина, способ их   получения и использование, патент № 2498987 , 2,6-динитросодержащие замещенные производные пурина, способ их   получения и использование, патент № 2498987 , 2,6-динитросодержащие замещенные производные пурина, способ их   получения и использование, патент № 2498987 ,

2,6-динитросодержащие замещенные производные пурина, способ их   получения и использование, патент № 2498987 , 2,6-динитросодержащие замещенные производные пурина, способ их   получения и использование, патент № 2498987 , 2,6-динитросодержащие замещенные производные пурина, способ их   получения и использование, патент № 2498987 2,6-динитросодержащие замещенные производные пурина, способ их   получения и использование, патент № 2498987 .

3. Соединения формулы (А) либо их соли по п.1, в которых Y обозначает Н; W обозначает диметиламино, диэтиламино, метилэтиламино, аллиламино, диаллиламино или любую из нижеприведенных формул:

2,6-динитросодержащие замещенные производные пурина, способ их   получения и использование, патент № 2498987 , 2,6-динитросодержащие замещенные производные пурина, способ их   получения и использование, патент № 2498987 , 2,6-динитросодержащие замещенные производные пурина, способ их   получения и использование, патент № 2498987 , 2,6-динитросодержащие замещенные производные пурина, способ их   получения и использование, патент № 2498987 , 2,6-динитросодержащие замещенные производные пурина, способ их   получения и использование, патент № 2498987 ,

2,6-динитросодержащие замещенные производные пурина, способ их   получения и использование, патент № 2498987 , 2,6-динитросодержащие замещенные производные пурина, способ их   получения и использование, патент № 2498987 2,6-динитросодержащие замещенные производные пурина, способ их   получения и использование, патент № 2498987 .

4. Соединения формулы (А) либо их соли по п.1, в которых Q обозначает любую из нижеприведенных формул:

2,6-динитросодержащие замещенные производные пурина, способ их   получения и использование, патент № 2498987 2,6-динитросодержащие замещенные производные пурина, способ их   получения и использование, патент № 2498987 2,6-динитросодержащие замещенные производные пурина, способ их   получения и использование, патент № 2498987 2,6-динитросодержащие замещенные производные пурина, способ их   получения и использование, патент № 2498987 ,

2,6-динитросодержащие замещенные производные пурина, способ их   получения и использование, патент № 2498987 2,6-динитросодержащие замещенные производные пурина, способ их   получения и использование, патент № 2498987 2,6-динитросодержащие замещенные производные пурина, способ их   получения и использование, патент № 2498987

5. Соединения формулы (А) либо их соли по п.1, в которых соединение формулы (А) обозначает любое из нижеприведенных соединений:

2,6-динитросодержащие замещенные производные пурина, способ их   получения и использование, патент № 2498987 2,6-динитросодержащие замещенные производные пурина, способ их   получения и использование, патент № 2498987

2,6-динитросодержащие замещенные производные пурина, способ их   получения и использование, патент № 2498987 2,6-динитросодержащие замещенные производные пурина, способ их   получения и использование, патент № 2498987

2,6-динитросодержащие замещенные производные пурина, способ их   получения и использование, патент № 2498987 2,6-динитросодержащие замещенные производные пурина, способ их   получения и использование, патент № 2498987

2,6-динитросодержащие замещенные производные пурина, способ их   получения и использование, патент № 2498987

2,6-динитросодержащие замещенные производные пурина, способ их   получения и использование, патент № 2498987 2,6-динитросодержащие замещенные производные пурина, способ их   получения и использование, патент № 2498987

2,6-динитросодержащие замещенные производные пурина, способ их   получения и использование, патент № 2498987 2,6-динитросодержащие замещенные производные пурина, способ их   получения и использование, патент № 2498987

2,6-динитросодержащие замещенные производные пурина, способ их   получения и использование, патент № 2498987 2,6-динитросодержащие замещенные производные пурина, способ их   получения и использование, патент № 2498987

2,6-динитросодержащие замещенные производные пурина, способ их   получения и использование, патент № 2498987

2,6-динитросодержащие замещенные производные пурина, способ их   получения и использование, патент № 2498987 2,6-динитросодержащие замещенные производные пурина, способ их   получения и использование, патент № 2498987

2,6-динитросодержащие замещенные производные пурина, способ их   получения и использование, патент № 2498987

6. Фармацевтическая композиция для лечения опухолевых заболеваний, включающая соединения формулы (А), либо их соли по любому из пп.1-5 и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.

7. Фармацевтическая композиция по п.6, в которой соль является солями присоединения кислоты, полученными с помощью органической или неорганической кислоты, либо соль является солями присоединения основания, полученными с помощью органического или неорганического основания; кислота является соляной кислотой, серной кислотой, бромистоводородной кислотой, метансульфоновой кислотой, бензолсульфоновой кислотой, паратолуолсульфоновой кислотой, малеиновой кислотой, фумаровой кислотой, молочной кислотой или лимонной кислотой.

8. Фармацевтическая композиция по п.6 или 7, в которой фармацевтическая композиция выполнена в форме таблетки, капсулы, пилюли, жидкого препарата для перорального применения, гранулы, порошка, инъекции, имплантата или препарата для внешнего применения.

9. Способ получения вышеприведенных соединений по формуле (А), либо их солей по любому из пп.1-5, включающий следующие этапы:

1) на первом этапе при 50-60°С соединение (а) реагирует с 2,3-дигидропираном в присутствии таких катализаторов, как паратолуолсульфоновая кислота, соль пиридиния паратолуолсульфоновой кислоты для защиты 9-го атома азота пурина, далее в присутствии триэтиламина фрагмент W, описанный в п.1, вносится путем конденсирования соответствующего амина, пирролидина, пиперидина, морфолина или пиперазина с продуктом, полученным в результате реакции соединения (а) с 2,3-дигидропираном, с получением соединения (b), при этом в процессе реакции молярное отношение соединения (а) к 2,3-дигидропирану составляет приблизительно 1:1-5; и отношение соединения (а) к реагенту на этапе 2) составляет приблизительно 1:1-5;

2,6-динитросодержащие замещенные производные пурина, способ их   получения и использование, патент № 2498987

ТНР означает остаток эфира тетрагидропиранила с четырьмя атомами водорода,

2) в присутствии катализаторов, оснований и протонных растворителей, протекает каталитическая реакция сочетания и реакция снятия защитных групп и солеобразования между соединением (b) и Q-NH2 при дефлегмировании с целью получения соединения (d); при этом молярное отношение соединения (b) к Q-NH2 составляет приблизительно 1:0,5-2;

2,6-динитросодержащие замещенные производные пурина, способ их   получения и использование, патент № 2498987

2,6-динитросодержащие замещенные производные пурина, способ их   получения и использование, патент № 2498987

при этом в каталитической реакции сочетания лиганд включает соединение формулы 7;

2,6-динитросодержащие замещенные производные пурина, способ их   получения и использование, патент № 2498987 ;

катализатор является катализатором на основе переходного металла - палладия, например PdCl2, Pd(OAc) 2, Pd2(dba)3;

основанием является трет-бутоксид натрия, трет-бутоксид калия, карбонат калия, карбонат цезия или фосфат трикалия;

реакция снятия защитной группы и солеобразования могла бы протекать в кислотной среде, такой как соляная кислота, серная кислота, бромистоводородная кислота, метансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, паратолуолсульфоновая кислота, малеиновая кислота, фумаровая кислота, молочная кислота или лимонная кислота, при этом молярное отношение соединения (с) к соляной кислоте, серной кислоте, бромистоводородной кислоте, метансульфоновой кислоте, бензолсульфоновой кислоте, паратолуолсульфоновой кислоте, малеиновой кислоте, фумаровой кислоте, молочной кислоте или лимонной кислоте составляет соответственно приблизительно 1:1-10;

3) нейтрализация соединения (d) карбонатом натрия, карбонатом калия, гидроксидом натрия или гидроксидом калия для получения соединения (е),

2,6-динитросодержащие замещенные производные пурина, способ их   получения и использование, патент № 2498987 .

10. Способ получения вышеприведенных соединений формулы (А) либо их солей по п.9, в котором реакция протекает при воздействии микроволнового нагрева; апротонный растворитель представляет собой тетрагидрофуран, простой изопропиловый эфир, простой этиленгликольдиметиловый эфир, диоксан, пиридин, 1-метил-2-пирролидон (NMP), 1,3-диметилтриметиленмочевину (DMPU), толуол или ксилол, либо смеси растворителей, содержащие один или несколько растворителей, выбранных из вышеприведенных.

11. Применение соединений формулы (А), либо их солей по любому из пп.1-5 при изготовлении лекарственного средства для лечения или профилактики опухолевых заболеваний.

12. Применение соединений формулы (А), либо их солей по п.11, в котором опухолевые заболевания включают рак легких, рак печени, лейкемию, остеокарциному, рак поджелудочной железы, рак кожи, меланому, метрокарциному, оофорому, ректальную карциному, желудочную карциному, рак толстой кишки, карциному груди, карциному придатков матки, карциному эндометрия, рак шейки матки, карциному влагалища, карциному наружных половых органов, карциному пищевода, карциному тонкого кишечника, карциному эндокраниума, карциному мягких тканей, карциному мочеиспускательного канала, рак предстательной железы, лимфоцитому, рак мочевого пузыря, рак почек или рак мочеиспускательного канала, опухоли позвоночника, нейроглиальные опухоли мозга и аденому гипофиза.


Скачать патент РФ Официальная публикация
патента РФ № 2498987

patent-2498987.pdf
Патентный поиск по классам МПК-8:

Класс C07D473/16 с двумя атомами азота

Класс A61K31/7076  содержащие пурины, например аденозин, адениловая кислота

Патенты РФ в классе A61K31/7076:
растворимые во рту и/или шипучие композиции, содержащие по меньшей мере один s-аденозилметионин (sam) -  патент 2524645 (27.07.2014)
фармацевтический состав для лечения заболеваний, связанных с эндотелиальной дисфункцией -  патент 2504375 (20.01.2014)
способ лечения злокачественных опухолей в эксперименте -  патент 2484539 (10.06.2013)
нуклеозидфосфорамидаты в качестве противовирусных агентов -  патент 2478104 (27.03.2013)
применение s-аденозилметионина (sam) и супероксиддисмутазы (sod) для изготовления лекарственных средств для лечения болезни альцгеймера -  патент 2472513 (20.01.2013)
соединения и фармацевтические композиции для лечения вирусных инфекций -  патент 2466729 (20.11.2012)
способ лечения острых тромбофлебитов нижних конечностей -  патент 2464982 (27.10.2012)
арилфосфорамидаты нуклеозида и их применение в качестве противовирусных средств для лечения вирусного гепатита с -  патент 2464272 (20.10.2012)
способы и композиции, повышающие переносимость пациентом методов визуализации миокарда -  патент 2459626 (27.08.2012)
производные пурина, предназначенные для применения в качестве агонистов аденозинового рецептора а2а -  патент 2457209 (27.07.2012)

Класс A61P35/00 Противоопухолевые средства

Патенты РФ в классе A61P35/00:
способ лечения рака толстой кишки -  патент 2529831 (27.09.2014)
способ оценки эффекта электромагнитных волн миллиметрового диапазона (квч) в эксперименте -  патент 2529694 (27.09.2014)
новые (поли)аминоалкиламиноалкиламидные, алкил-мочевинные или алкил-сульфонамидные производные эпиподофиллотоксина, способ их получения и их применение в терапии в качестве противораковых средств -  патент 2529676 (27.09.2014)
производные 1, 2-дигидроциклобутендиона в качестве ингибиторов фосфорибозилтрансферазы никотинамида -  патент 2529468 (27.09.2014)
фармацевтическое средство, содержащее эпитопные пептиды hig2 и urlc10, для лечения рака, способы и средства для индукции антигенпрезентирующей клетки и цитотоксического т-лимфоцита (цтл), антигенпрезентирующая клетка и цтл, полученные таким способом, способ и средство индукции иммунного противоопухолевого ответа -  патент 2529373 (27.09.2014)
модульный молекулярный конъюгат для направленной доставки генетических конструкций и способ его получения -  патент 2529034 (27.09.2014)
модулирующие jak киназу хиназолиновые производные и способы их применения -  патент 2529019 (27.09.2014)
лечение опухолей с помощью антитела к vegf -  патент 2528884 (20.09.2014)
способ лечения местнораспространенного неоперабельного рака поджелудочной железы -  патент 2528881 (20.09.2014)
новые бензолсульфонамидные соединения, способ их получения и применение в терапии и косметике -  патент 2528826 (20.09.2014)

Класс C07H19/16 пуриновые радикалы

Патенты РФ в классе C07H19/16:
модифицированные 2'- и 3'-нуклеозиды и их применение для получения лекарственного средства для лечения инфекций flaviviridae -  патент 2483075 (27.05.2013)
замещенные арилпиперидинилалкиниладенозины в качестве a2ar агонистов -  патент 2442789 (20.02.2012)
терапевтические соединения -  патент 2441875 (10.02.2012)
n2-хинолил- или изохинолилзамещенные производные пурина, способы их получения и использования -  патент 2417230 (27.04.2011)
частичные и полные агонисты аденозиновых рецепторов а 1 -  патент 2317994 (27.02.2008)
агонисты а3 рецепторов аденозина -  патент 2298557 (10.05.2007)
аналоги l-рибо-знк -  патент 2258708 (20.08.2005)
новые бициклонуклеозидные аналоги -  патент 2227143 (20.04.2004)
способы лечения сепсиса и воспалений с помощью оксипуриновых нуклеозидов -  патент 2203669 (10.05.2003)
нуклеозиды с модифицированными сахарами и олигонуклеотиды -  патент 2145964 (27.02.2000)

Класс C07H19/173 с 2-дезоксирибозилом в качестве сахаридного радикала

Класс A61K31/52  пурины, например аденин

Патенты РФ в классе A61K31/52:
9-[2-(4-изопропилфенокси)этил]аденин, обладающий антидепрессантным и противострессорным действием -  патент 2529817 (27.09.2014)
способ сопроводительного лечения при эндопротезировании крупных суставов -  патент 2527159 (27.08.2014)
гетероциклические соединения и способы применения -  патент 2525116 (10.08.2014)
средство для ингибирования фермента поли(адф-рибозо) полимеразы -  патент 2522915 (20.07.2014)
пиримидинзамещенные производные пурина, фармацевтическая композиция на их основе, способ ингибирования протеинкиназ, способ лечения или профилактики заболеваний, чувствительных к ингибированию протеинкиназ и способ лечения пролиферативных заболеваний -  патент 2518098 (10.06.2014)
способ выбора тактики ведения беременных с плацентарной недостаточностью и синдромом задержки роста плода -  патент 2517374 (27.05.2014)
n-7 замещенные пурины и пиразолопиримидины, их композиции и способы применения -  патент 2515541 (10.05.2014)
некоторые химические структуры, композиции и способы -  патент 2513636 (20.04.2014)
пуриновые соединения, ингибирующие рi3к, и способы применения -  патент 2509081 (10.03.2014)
пиримидин-замещенные пуриновые соединения в качестве ингибиторов киназы (или киназ) -  патент 2506264 (10.02.2014)


Наверх