ПАТЕНТНЫЙ ПОИСК В РФ
НОВЫЕ ПАТЕНТЫ, ЗАЯВКИ НА ПАТЕНТ
БИБЛИОТЕКА ПАТЕНТОВ НА ИЗОБРЕТЕНИЯ

твердая лекарственная форма азитромицина

Классы МПК:A61K31/7052 содержащие азот в качестве гетероатома, например нуклеозиды, нуклеотиды
A61K31/7048  содержащие кислород в качестве гетероатома, например лейкоглюкозан, гесперидин, эритромицин, нистатин
A61K47/00 Лекарственные препараты, отличающиеся используемыми неактивными ингредиентами, например носителями, инертными добавками
A61K9/30 органические оболочки
A61P31/04 антибактериальные средства
Автор(ы):, ,
Патентообладатель(и):ОТКРЫТОЕ АКЦИОНЕРНОЕ ОБЩЕСТВО "БИОСИНТЕЗ" (RU)
Приоритеты:
подача заявки:
2012-07-23
публикация патента:

Изобретение относится к фармацевтической промышленности и касается твердой лекарственной формы, содержащей в качестве активного вещества азитромицина дигидрат в количестве 83,2-93,2% и фармацевтически приемлемые целевые добавки. Ядро таблеток покрыто пленочной оболочкой в количестве 2,5-5,0% от массы таблетки. Новая лекарственная форма азитромицина содержит повышенное абсолютное (1000 мг) и относительное (88,2%) содержание активного вещества, что позволяет добиться достижения быстрого терапевтического эффекта. Получаемый лекарственный препарат стабилен при хранении и соответствует требованиям Фармакопеи. 1 табл.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности и касается твердой лекарственной формы антибактериального препарата азитромицина.

Азитромицин является одним из наиболее востребованных макролидных антибиотиков, применяемых для лечения инфекций дыхательных путей. На протяжении уже более 10 лет азитромицин успешно применяется в терапии многих инфекционных заболеваний. Одним из основных показаний назначения антибиотика являются внебольничные инфекции дыхательных путей. Несомненными преимуществами азитромицина являются существенно большая, по сравнению с другими макролидами, устойчивость к действию соляной кислоты желудочного сока, отсутствие ингибирующего влияния на микросомальную систему цитохрома Р450 и, следовательно, низкая вероятность лекарственных взаимодействий.

Уникальность азитромицина определяется двумя фармакинетическими свойствами препарата: высоким тканевым аффинитетом и длительным периодом полувыведения, составляющим в среднем 68 ч. Благодаря высокой липофильности азитромицин проникает во многие органы, ткани и среды организма, где создаются и длительно удерживаются концентрации, в десятки и сотни раз превышающие сывороточные. Наибольшая аккумуляция препарата наблюдается в фибробластах, альвеолярных макрофагах и полиморфно-ядерных лейкоцитах. При этом степень накопления азитромицина в указанных клетках превосходит таковую у большинства других известных антибиотиков. При миграции в очаг воспаления фагоциты выполняют транспортную функцию, доставляя антибиотик непосредственно к месту локализации бактерий, где под влиянием микробных стимулов происходит его выделение из клеток, что позволяет создавать здесь высокие и длительно сохраняющиеся концентрации препарата. Как свидетельствуют результаты проведенных исследований, через 7-10 дней после прекращения применения азитромицина его концентрация в полиморфно-ядерных лейкоцитах превышает 32 мг/л.

Вышеперечисленные особенности фармакологического профиля азитромицина позволяют применять препарат коротким трехдневным курсом один раз в сутки. Естественно, что препараты, применяемые 1 раз в сутки, обладают большей комплаентностью и охотно применяются больными.

Создание новой лекарственной формы азитромицина, отличительными особенностями которой являются повышенное содержание (таблетка 1000 мг), позволяет добиться высокой комплаентности лечения определенного круга заболеваний.

Новая лекарственная форма будет актуальна при лечении:

- заболеваний желудка и 12-перстной кишки, ассоциированных с Helicobacter pylori (рекомендуемый курс лечения - по 1 г в течение 3-х дней в сочетании с антисекреторным средством и другими лекарственными средствами, курсовая доза 3 г);

- инфекций, передаваемых половым путем:

а) неосложненного уретрита/цервицита - 1,0 г однократно (абсолютная комплаентность лечения)

б) осложненного, длительно протекающего уретрита/цервицита, вызванного Chlamydia trachomatis - по 1 г 3 раза с интервалом в 7 дней (1-7-14), курсовая доза 3 г. Данная методика лечения осложненных форм (простатита, тотального уретрита, эпидидимита) урогенитальной хламидийной инфекции (пульс-терапия) существует с 2000 года. Предложенный курс дробной терапии по 1,0 г в 1 неделю способен «перекрыть» от 6 до 8 жизненных циклов С.Trachomatis. Наблюдения показывают, что при такой схеме лечения рецидивы даже через 2 года отмечаются лишь у 1,2% мужчин и у 2,5% женщин. Данная схема вошла в «Федеральное руководство для врачей» (Формулярная система, 2002 год).

- при лечении взрослых пациентов с внебольничной пневмонией:

Предложена схема лечения по 1.0 г в течение 3-х дней, курсовая доза 3 г. Согласно результатам контролируемых клинических исследований эффективность и безопасность данного режима сопоставимы с таковыми стандартных режимов антибактериальной терапии.

В настоящее - время известно большое количество различных форм препаратов, содержащих азитромицин. Так, известны препараты с контролируемым выделением активного вещества, включающие азитромицин и приемлемый носитель, высвобождающие активное вещество с контролируемой скоростью (патенты RU 2130311, ЕА 010110, Пфайзер Продактс Инк.). Препараты пролонгированного действия обладают рядом преимуществ (высвобождение действующего вещества происходит постепенно, терапевтический эффект поддерживается длительное время). Но применение их для достижения быстрого терапевтического эффекта не всегда целесообразно. Для антибиотиков медленное достижение максимальной концентрации может снизить эффективность препарата вследствие повышения резистентности микроорганизмов.

В патентах RU 2188018; RU 2203670; RU 2223103 описано получение препарата азитромицина дозой 250 мг в форме капсул.

Наиболее близким к предложенному изобретению по составу является препарат «Сумамед таблетки, покрытые оболочкой, 500 мг» производства «Плива Хрватска д.о.о.». Республика Хорватия (регистрационное удостоверение № П N015662/04 от 15.07.2009 г) [6]; Одна таблетка, покрытая оболочкой, содержит активного вещества азитромицина (в виде дигидрата) - 125 мг или 500 мг и вспомогательные компоненты: ядро - кальция фосфат двузамещенный безводный, гипромеллоза, крахмал кукурузный, крахмал прежелатинизированный, целлюлоза микрокристаллическая, натрия лаурилсульфат, магния стеарат и оболочка - гипромеллоза, краситель подобный Индиготин (Е132), полисорбат 80, титана диоксид (Е171), тальк.

Терапевтическая доза 1 г требует принятия 2 таблеток Сумамед дозой 500 мг или 1 таблетки Азитромицина дозой 1 г. Психологически больному легче принять 1 таблетку, чем две; то есть комплаентность таблеток с большей дозой выше.

Задачей настоящего изобретения является разработка препарата, отличающегося повышенным абсолютным и относительным содержанием активного компонента.

Технический результат достигается тем, что предлагаемый лекарственный препарат антибактериального действия выполнен в форме таблеток, покрытых пленочной оболочкой в количестве 2,5-5,0% от массы таблетки, при следующем соотношении ингредиентов, мас.%:

Ядро:твердая лекарственная форма азитромицина, патент № 2498805
Азитромицин 83,2-93,2
Кальций фосфорнокислый 0,5-12,0
Натрия кроскармеллоза или гликолят крахмал натрия 0,5-5,0
Гипромелоза(гидроксипропилметилцеллюлоза) 0,5-2,5
Кальция или магния стеарат0,5-1,0
Додецилсульфат натрия 0,1-1,0
Стеарилфумарат натрия не более 2
Оболочка:твердая лекарственная форма азитромицина, патент № 2498805
Гипромелоза(гидроксипропилметилцеллюлоза) 40-90
Титана диоксид (двуокись титана)1-30
Полисорбат 80 (твин-80) 5-25
Краситель 0,05-0,3
Тальк не более 50
Лактоза (сахар молочный) не более 40
Предпочтительно следующее соотношение ингредиентов, масс.%:
Ядро:твердая лекарственная форма азитромицина, патент № 2498805
Азитромицин 88,2
Кальций фосфорнокислый 5,6
Гипромелоза (гидроксипропилметилцеллюлоза)1,05
Додецилсульфат натрия 0,15
Кальция или магния стеарат 1,0
Стеарилфумарат натрия1,0
Натрия кроскармеллоза или гликолят крахмал натрия 3,0
Оболочка: твердая лекарственная форма азитромицина, патент № 2498805
Гипромелоза (гидроксипропилметилцеллюлоза) 84,38
Титана диоксид (двуокись титана)7,14
Полисорбат 80 (твин-80) 8,29
Краситель 0,19

С целью снижения веса таблетки из состава исключены наполнители крахмал кукурузный, крахмал прежелатинизированный, целлюлоза микрокристаллическая, уменьшено количество двузамещенного фосфата кальция. Относительное содержание дигидрата азитромицина в таблетке преимущественно составляет 88,2%, что на 19% больше, чем у прототипа. С целью повышения биодоступности активного вещества в состав таблеток введена кроскармеллоза натрия или гликолят крахмал натрия.

Пример 1

Смесь дигидрата азитромицина (166,6 г) и кальция фосфорнокислого двухосновного двуводного (18,94 г) увлажняют раствором 2,1 г гидроксипропилметилцеллюлозы и 0,3 г додецилсульфата натрия в 27,6 мл воды. Увлажненную массу перемешивают, высушивают до влагосодержания 8,2%. Высушенную массу гранулируют. К грануляту добавляют стеарилфумарат натрия (2,4 г), гликолят крахмал натрия (7,2 г), стеарат кальция (2,4 г). После прессования получают 155 г ядер таблеток. Наносят суспензию, содержащую 3,84 г гипромелозы, 0,33 г двуокиси титана, 0,38 г твина-80, 8 мг красителя в 50 мл воды, получают 160 г таблеток розового цвета. Содержание азитромицина в каждой таблетке составляет 1,02 г. Получаемый лекарственный препарат стабилен при хранении и соответствует требованиям фармакопеи и имеет срок годности 3 года (таблица).

Пример 2

Смесь дигидрата азитромицина (175 г) и кальция фосфорнокислого двухосновного двуводного (14,4 г) увлажняют раствором 4 г гидроксипропилметилцеллюлозы и 0,6 г додецилсульфата натрия в 28,5 мл воды. Увлажненную массу перемешивают, высушивают до влагосодержания 9,1%. Высушенную массу гранулируют. К грануляту добавляют стеарилфумарат натрия (1,0 г), натрия кроскармелозу (4,0 г), стеарат кальция (1,0 г). После прессования получают 157 г ядер таблеток. Наносят суспензию, содержащую 1,6 г гипромелозы, 0,1 г двуокиси титана, 0,3 г твина-80, 6 мг красителя в 29 мл воды, получают 160 г таблеток розового цвета. Содержание азитромицина в каждой таблетке составляет 1,0 г. Получаемый лекарственный препарат стабилен при хранении и соответствует требованиям фармакопеи и имеет срок годности 3 года (таблица).

Пример 3

Смесь дигидрата азитромицина (173,5 г) и кальция фосфорнокислого двухосновного двуводного (16,3 г) увлажняют раствором 2,0 г гидроксипропилметилцеллюлозы и 0,2 г додецилсульфата натрия в 30 мл воды. Увлажненную массу перемешивают, высушивают до влагосодержания 8,6%. Высушенную массу гранулируют. К грануляту добавляют гликолят крахмал натрия (6,0 г), стеарат кальция (2,0 г). После прессования получают 168 г ядер таблеток. Наносят суспензию, содержащую 2,4 г гипромелозы, 0,5 г двуокиси титана, 1,9 г талька, 2,3 г лактозы, 0,3 г твина-80, 7 мг красителя в 62 мл воды, получают 175 г таблеток розового цвета. Содержание азитромицина в каждой таблетке составляет 0,98 г. Получаемый лекарственный препарат стабилен при хранении и соответствует требованиям фармакопеи и имеет срок годности 3 года (таблица).

Пример 4

Смесь дигидрата азитромицина (180 г) и кальция фосфорнокислого двухосновного двуводного (3,6 г) увлажняют раствором 2,1 г гидроксипропилметилцеллюлозы и 0,3 г додецилсульфата натрия в 27,6 мл воды. Увлажненную массу перемешивают, высушивают до влагосодержания 8,5%. Высушенную массу гранулируют. К грануляту добавляют стеарилфумарат натрия (2,0 г), гликолят крахмал натрия (10,0 г), стеарат кальция (2,0 г). После прессования получают 167 г ядер таблеток. Наносят суспензию, содержащую 3,6 г гипромелозы, 0,4 г двуокиси титана, 1,4 г лактозы, 0,7 г твина-80, 6 мг красителя в 35 мл воды, получают 162 г таблеток розового цвета. Содержание азитромицина в каждой таблетке составляет 1,05 г. Получаемый лекарственный препарат стабилен при хранении и соответствует требованиям фармакопеи и имеет срок годности 3 года (таблица).

Источники информации

1. Патент на изобретение RU 2130311.

2. Патент на изобретение RU 2188018.

3. Патент на изобретение RU 2203 670.

4. Патент на изобретение RU 2223103.

5. Патент на изобретение ЕА 010110.

6. Реестр лекарственных средств, КЛИФАР, CD.

7. Исаков В.А., Кудрявцева Л.В. Азитромицин - новый компонент антихеликобактерной терапии. Клиническая фармакология и терапия, № 9(1), 2000.

8. Вахонцева О.Б. Опыт применения азитромицина в урологической практике. Русский медицинский журнал том 14, № 28, 21.12.2006.

9. Поисковая сеть Интернет.

10. База данных по изобретениям Роспатента.

Таблица 1
Таблица аналитических данных по качеству и стабильности лекарственного средства
твердая лекарственная форма азитромицина, патент № 2498805 ОписаниеПодлинность Средняя масса таблетки РастворениеКоличественное определение
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой розового цвета, продолговатой формы с двояковыпуклыми поверхностями, на поперечном разрезе видны два слоя: внешний - розового цвета и внутренний - белого или почти белого цвета Время удерживания основного пика на хроматограмме испытуемого раствора должно совпадать с временем удерживания пика азитромицина на хроматограмме раствора стандартного образца азитромицина 1,235 г ±5%Не менее 75% за 45 минутОт 0,9 г до 1,1 г считая на среднюю массу одной таблетки
на момент изготовления
Пр.1 соответствуетподтверждена 1,240+1,7; -1,5102,9 1,052
Пр.2 соответствуетподтверждена 1,232+1,6; -1,897,3 0,940
Пр.3 соответствуетподтверждена 1,236+0,9; -1,4101,3 0,998
Пр.4 соответствуетподтверждена 1,238+1,8; -1,798,4 1,080
через 3 года хранения - в конце срока годности
Пр.1соответствует подтверждена1,228+1,8; -1,9 95,61,070
Пр.2соответствует подтверждена1,231+2,5; -3,0 93,60,931
Пр.3соответствует подтверждена1,225+1,6; -1,9 92,40,972
Пр.4соответствует подтверждена1,226+1,2; -1,8 79,40,919

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Антибактериальное средство, характеризующееся тем, что оно выполнено в виде таблеток, покрытых пленочной оболочкой в количестве 2,5-5,0% от массы таблетки, содержащих в качестве активного действующего вещества азитромицина дигидрат, а также фармацевтически приемлемые целевые добавки при следующем соотношении ингредиентов, мас.%:

Ядро:

Азитромицина дигидрат 83,2-93,2
Кальций фосфорнокислый 0,5-12,0
Натрия кроскармеллоза или гликолят крахмал натрия 0,5-5,0
Гипромелоза (гидроксипропилметилцеллюлоза) 0,5-2,5
Кальция или магния стеарат0,5-1,0
Додецилсульфат натрия 0,1-1,0
Стеарилфумарат натрия при необходимости до 2,0


Оболочка:

Гипромелоза (гидроксипропилметилцеллюлоза) 40-90
Титана диоксид (двуокись титана)1-30
Полисорбат 80 (твин-80) 5-25
Краситель 0,05-0,3
Тальк не более 50
Лактоза (сахар молочный) не более 40

2. Антибактериальное средство по п.1, отличающееся тем, что соотношение ингредиентов предпочтительно составляет, мас.%:

Ядро:

Азитромицин88,2
Кальций фосфорнокислый 5,6
Гипромелоза (гидроксипропилметилцеллюлоза) 1,05
Додецилсульфат натрия0,15
Кальция или магния стеарат1,0
Стеарилфумарат натрия 1,0
Натрия кроскармеллоза или гликолят крахмал натрия3,0


Оболочка:

Гипромелоза (гидроксипропилметилцеллюлоза) 84,38
Титана диоксид (двуокись титана)7,14
Полисорбат 80 (твин-80) 8,29
Краситель 0,19


Скачать патент РФ Официальная публикация
патента РФ № 2498805

patent-2498805.pdf
Патентный поиск по классам МПК-8:

Класс A61K31/7052 содержащие азот в качестве гетероатома, например нуклеозиды, нуклеотиды

Патенты РФ в классе A61K31/7052:
способ получения наноразмерной системы доставки нуклеозидтрифосфатов в клетки млекопитающих -  патент 2527681 (10.09.2014)
соединения и фармацевтические композиции для лечения вирусных инфекций -  патент 2519947 (20.06.2014)
двойное нацеливание нп mir-208 и mir 499 в лечении заболеваний сердца -  патент 2515926 (20.05.2014)
способ профилактики гнойных осложнений при панкреонекрозе -  патент 2494743 (10.10.2013)
аналоги азацитидина и их применение -  патент 2487883 (20.07.2013)
способ восстановления сенсомоторной функции центральной нервной системы и периферических нервов -  патент 2485983 (27.06.2013)
приятная на вкус питательная композиция, содержащая нуклеотид и/или нуклеозид и маскирующий вкус агент -  патент 2484670 (20.06.2013)
модифицированные 2'- и 3'-нуклеозиды и их применение для получения лекарственного средства для лечения инфекций flaviviridae -  патент 2483075 (27.05.2013)
on01910.na, усиливающий активность химиотерапевтического агента в резистентных к лекарственным средствам опухолях -  патент 2476239 (27.02.2013)
способ получения препарата, усиливающего метаболизм алкоголя и продуктов его окисления -  патент 2456017 (20.07.2012)

Класс A61K31/7048  содержащие кислород в качестве гетероатома, например лейкоглюкозан, гесперидин, эритромицин, нистатин

Патенты РФ в классе A61K31/7048:
способ получения таблеток рутина -  патент 2523562 (20.07.2014)
способ предупреждения иксодового клещевого боррелиоза у детей -  патент 2519143 (10.06.2014)
противопаразитарное средство для сельскохозяйственных животных -  патент 2519085 (10.06.2014)
антибактериальная инъекционная фармацевтическая композиция -  патент 2512683 (10.04.2014)
гидраты солей эритромицина, их получение и применение -  патент 2510659 (10.04.2014)
способ эмпирического лечения женщин с воспалительными заболеваниями органов малого таза -  патент 2505296 (27.01.2014)
терапевтическое применение зеаксантина, обладающего специфической антиапоптозной активностью для каспазы-3, и композиции, его содержащие -  патент 2504366 (20.01.2014)
антимикробные композиции с контролируемым высвобождением для лечения ушных заболеваний -  патент 2495662 (20.10.2013)
способ лечения синдрома хронической усталости -  патент 2493839 (27.09.2013)
композиции стабильных солей элсамитруцина -  патент 2491056 (27.08.2013)

Класс A61K47/00 Лекарственные препараты, отличающиеся используемыми неактивными ингредиентами, например носителями, инертными добавками

Патенты РФ в классе A61K47/00:
биологически активное средство для профилактики и лечения болезней мочеполовой системы у мужчин и женщин, поверхностных повреждений кожи, а также как средство интимной гигиены для профилактики заболеваний, передаваемых половым путем -  патент 2529801 (27.09.2014)
стабильные составы бортезомиба -  патент 2529800 (27.09.2014)
способ получения лекарственных соединений, содержащих дабигатран -  патент 2529798 (27.09.2014)
глазные капли на основе композиции фармацевтически приемлемой аддитивной соли кислоты и метилэтилпиридинола, содержащие композицию витаминов группы в -  патент 2528912 (20.09.2014)
рецептура для перорального трансмукозального применения гиполипидемических лекарственных средств -  патент 2528897 (20.09.2014)
композиции матриксных носителей, способы и применения -  патент 2528895 (20.09.2014)
новый вариант эксендина и его конъюгат -  патент 2528734 (20.09.2014)
фармацевтические и/или пищевые композиции на основе короткоцепочечных жирных кислот -  патент 2528106 (10.09.2014)
системы пленочного покрытия для препаратов с немедленным высвобождением, создающие усиленный барьер от влаги, и субстраты с таким покрытием -  патент 2528095 (10.09.2014)
вискоэластичный раствор для контрастирования задней гиалоидной мембраны -  патент 2527767 (10.09.2014)

Класс A61K9/30 органические оболочки

Патенты РФ в классе A61K9/30:
системы пленочного покрытия для препаратов с немедленным высвобождением, создающие усиленный барьер от влаги, и субстраты с таким покрытием -  патент 2528095 (10.09.2014)
способ модификации оболочек полиэлектролитных капсул наночастицами магнетита -  патент 2522204 (10.07.2014)
системы доставки лекарственных веществ, включающие в себя слабоосновные лекарственные вещества и органические кислоты -  патент 2504362 (20.01.2014)
твердая лекарственная форма таурина с улучшенными фармакологическими свойствами -  патент 2495663 (20.10.2013)
способ изготовления твердого, орально применимого фармацевтического состава -  патент 2493850 (27.09.2013)
способ приготовления лекарственного средства, содержащего варденафила гидрохлорида тригидрат -  патент 2493849 (27.09.2013)
комбинации пероральных лекарственных средств, соединенных посредством оболочки -  патент 2493832 (27.09.2013)
композиции для нанесения покрытия способом погружения, включающие крахмал с высоким содержанием амилозы -  патент 2486917 (10.07.2013)
бупропиона гидробромид и его терапевтические применения -  патент 2485943 (27.06.2013)
бупропиона гидробромид и его терапевтические применения -  патент 2485942 (27.06.2013)

Класс A61P31/04 антибактериальные средства

Патенты РФ в классе A61P31/04:
способ получения алкилбензилдиметиламмонийфторидов, обладающих противовирусным и антибактериальным действием -  патент 2529790 (27.09.2014)
вакцины на основе солюбилизированных и комбинированных капсулярных полисахаридов -  патент 2528066 (10.09.2014)
производные 5-гидроксиметилоксазолидин-2-она для лечения бактериальных кишечных заболеваний -  патент 2527769 (10.09.2014)
способ комплексного лечения некротического энтероколита у новорожденных и детей младшего грудного возраста -  патент 2527348 (27.08.2014)
композиции карбонатных соединений, препятствующих образованию биопленки, для использования при уходе за полостью рта -  патент 2526912 (27.08.2014)
способ получения комплексного антибактериального иммуномодулирующего препарата -  патент 2526184 (20.08.2014)
антибактериальные соединения -  патент 2525915 (20.08.2014)
производные 5-амино-2-(1-гидроксиэтил)тетрагидропирана -  патент 2525541 (20.08.2014)
композиции и способы лечения, включающие цефтаролин -  патент 2524665 (27.07.2014)
антимикробные/антибактериальные медицинские устройства, покрытые традиционными средствами китайской медицины -  патент 2524635 (27.07.2014)


Наверх