водные суспензии рилузола

Классы МПК:A61K31/428  конденсированные с карбоциклическими кольцами
A61K47/02 неорганические соединения
A61K47/38 целлюлоза; ее производные
A61K9/10 дисперсии; эмульсии
A61P25/28 для лечения нейродегенеративных заболеваний центральной нервной системы, например ноотропные агенты, агенты для усиления умственных способностей, для лечения болезни Альцгеймера или других форм слабоумия
Автор(ы):, , , , ,
Патентообладатель(и):ИТАЛФАРМАКО СПА (IT)
Приоритеты:
подача заявки:
2010-03-02
публикация патента:

Водные суспензии включают рилузол или его фармацевтически приемлемую соль, по меньшей мере, одно поверхностно-активное вещество, и по меньшей мере, одно суспендирующее средство. Рилузол присутствует в количествах от примерно 0,1% до примерно 20% (вес/объем) и характеризуется средним размером частиц ниже, чем примерно 200 мкм. Поверхностно-активное вещество выбрано из анионных поверхностно-активных веществ, неионных поверхностно-активных веществ или их смеси. Суспендирующее средство выбрано из смектитных глин, микрокристаллической целлюлозы, природных камедей или их смеси. Суспензии рилузола по изобретению являются физически и химически стабильными, не оказывают обычного, известного для рилузола, местного (в ротовой полости) анестезирующего эффекта. 18 з.п. ф-лы, 16 пр.

Настоящее изобретение относится к физически и химически стабильным водным суспензиям рилузола для перорального введения, которые характеризуются минимальным анестезирующим эффектом на полость рта или его полным отсутствием.

ПРЕДПОСЫЛКИ СОЗДАНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Рилузол (6-(трифторметокси)бензолтиазол-2-амин) представляет собой соединение формулы

водные суспензии рилузола, патент № 2498802

Рилузол, лекарственное средство, используемое для лечения бокового амиотрофического склероза (БАС, иногда называемый болезнь Лу Герига (Lou Gehrig's), болезнь Шарко (Maladie de Charcot) или заболевание двигательных нейронов), обычно вводится в пероральной форме в дозе 50 мг каждые 12 часов и задерживает возникновение потребности в аппарате искусственной вентиляции легких или трахеотомии у определенных пациентов.

БАС представляет прогрессирующее, смертельно опасное нейродегенеративное заболевание, вызываемое деградацией двигательных нейронов. Это заболевание проявляется в виде постепенной деградации нервных клеток центральной нервной системы, которые контролируют произвольное мышечное движение. Поскольку двигательные нейроны дегенерируют, они больше не могут посылать импульсы в мышечные волокна, что в норме приводит к мышечному сокращению. Ранние симптомы БАС часто включают нарастающую слабость мышц, особенно рук и ног, а также затрагивает речевой аппарат, глотание или дыхание.

Рилузол разрешен в США и Европе для лечения БАС (ALS).

В US5527814 описано использование рилузола для лечения БАС; композиции на основе рилузола, представленные в этом патенте, имеют форму таблетки, твердой желатиновой капсулы и инъецируемого раствора.

В US6432992 описывается использование рилузола для лечения адренолейкодистрофии; в этом патенте содержащие рилузол композиции представлены в виде таблеток, твердых желатиновых капсул и инъецируемого раствора.

Пероральный препарат рилузола коммерчески доступен в виде белых, покрытых оболочкой таблеток в форме капсул, содержащих 50 мг активного ингредиента. В настоящее время отсутствуют коммерчески доступные жидкие композиции рилузола.

В отличие от таблеток, пероральная жидкая композиция будет более удобна для пациентов с БАС, у которых возникают трудности с глотанием.

Рилузол имеет очень низкую растворимость в воде, примерно 0,3 мг/мл при нейтральном pH. Хотя в кислых условиях растворимость рилузола повышается и составляет примерно 12 мг/мл при pH 1,2, его химическая стабильность резко снижается. Так что водные кислые растворы для перорального употребления не могут быть получены.

Тем не менее, можно получить растворы с концентрациями рилузола от 0,25 до 10% (вес/объем), которые не только технически возможны (например, при использовании сорастворителей или солюбилизаторов для повышения растворимости рилузола в воде), но они также будут физически и химически стабильными. Однако, эти растворы имеют очень неприятный вкус из-за выраженного и длительного (продолжающегося более 20-30 минут) анестезирующего эффекта на ротовую полость, что объясняется свойством, присущим самому лекарственному средству.

Для рилузола, в связи с его липофильным характером и низкой растворимостью в воде, может рассматриваться, как вполне подходящий потенциальный вариант, получение композиции в виде суспензии.

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Суспензии представляют собой диспергируемые, двухфазные системы, в которых частицы одной фазы ("внутренняя" фаза) диспергированы во второй фазе ("непрерывная" или "внешняя" фаза). В качестве таковых, они, по определению, будут термодинамически нестабильными и иметь тенденцию к переходу в энергетически более стабильное состояние, например, будут подвергаться агрегации, осаждению, демонстрировать рост кристаллов и затвердевание.

Суспензия содержит твердые частицы, диспергированные в жидкой или полужидкой среде. Поскольку суспензии термодинамически нестабильны, то диспергированные частицы будут стремиться к агрегации и/или к осаждению для того, чтобы снизить площадь поверхности. Имеются два ключевых подхода, применяемых при изготовлении суспензий, которые позволяют минимизировать осаждение диспергированных частиц и предотвратить склеивание осажденных частиц. Наиболее часто применяемым способом является контроль флоккуляции. Флоккуляция представляет собой процесс, при котором суспендированные частицы агломерируют с образованием рыхло структурированных хлопьев, которые вместе образуют сетчатую структуру. Соответственно, флоккулированные частицы слабо соединены между собой. И, в этой связи, они не образуют комочки и легко ресуспендируются. Тем не менее, нельзя заранее предвидеть, какой из эксципиентов будет подходящим для стабилизации суспензии, и их выбор является важнейшим фактором, влияющим на физическую стабильность суспензии.

Авторы настоящего изобретения неожиданно обнаружили, что в случае использования ряда определенных эксципиентов образуются пригодные для перорального приема водные суспензии рилузола, которые оказывают минимальный или вовсе не оказывают анестезирующий эффект на ротовую полость, что, соответственно, гораздо более удобно для пациентов.

Указанные водные суспензии отличаются физической и химической стабильностью, что является важнейшим требованием при масштабном производстве и распространении соответствующих фармацевтических композиций.

С другой стороны, получение указанных суспензий возможно для широкого диапазона концентраций рилузола, например, от 0,1% до более чем 15% (вес/объем). Это позволяет лечащему врачу использовать для лечения разные дозировки и режимы введения, применительно к потребностям и состоянию конкретного пациента, что также более удобно и полезно для пациентов.

Соответственно, в первом аспекте настоящее изобретение относится к стабильным водным суспензиям, содержащим рилузол, которые оказывают минимальный или вовсе не оказывают анестезирующий эффект на ротовую полость. Таким образом, указанная суспензия по настоящему изобретению предпочтительно вводится перорально; хотя такую суспензию можно вводить в качестве энтерального питания тем пациентам с БАС, которые из-за сниженной подвижности нуждаются в дополнительных вариантах питания.

Во втором аспекте настоящее изобретение относится к указанным суспензиям рилузола для использования при лечении БАС.

В третьем аспекте настоящее изобретение относится к одному или нескольким способам получения указанных суспензий рилузола.

Соответственно, настоящее изобретение, в первом варианте осуществления, относится к водным суспензиям, включающим частицы рилузола или его фармацевтически приемлемой/ого соли или производного и по меньшей мере один увлажнитель.

Предпочтительно, количество рилузола или его указанной/ого фармацевтически приемлемой/ого соли или производного составляет от примерно 0,1% до примерно 20% (вес/объем). В более предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения, рилузол присутствует в количествах от примерно 0,2% до примерно 10% (вес/объем), предпочтительно, от примерно 0,3 до примерно 6% (вес/объем).

В контексте настоящего изобретения, выражение "(вес/объем)" обозначает вес указанного соединения (в г) относительно объема всей суспензии (на 100 мл).

Предпочтительно, средний размер частиц рилузола должен быть ниже чем 200 мкм. В более предпочтительном варианте, размер частицы составляет от примерно 75 мкм до примерно 25 мкм и более предпочтительно, от примерно 50 мкм до примерно 10 мкм.

В контексте настоящего изобретения, термин "увлажнитель" обозначает вещество, которое способствует соответствующему увлажнению гидрофобного материала, например, за счет снижения межфазного натяжения и угла контакта между твердыми частицами и жидким носителем, как описано, например, в руководстве по приготовлению дозированных форм фармацевтических препаратов (Pharmaceutical Dosage Forms, Disperse Systems, Volume 1, edited by H.A. Lieberman, M.M. Rieger, and G.S. Banker, 1988 by Marcel Dekker, New York and Basel).

Согласно предпочтительному варианту осуществления настоящего изобретения, указанный увлажнитель представляет собой по меньшей мере одно поверхностно-активное вещество, предпочтительно выбранное из анионных поверхностно-активных веществ, неионных поверхностно-активных веществ и их сочетаний.

Предпочтительно, увлажнитель присутствует в количествах от примерно 0,005% до примерно 2% (вес/объем), более предпочтительно, от примерно 0,01% до примерно 0,5% (вес/объем).

Походящие поверхностно-активные вещества по настоящему изобретению могут быть выбраны из углеводов, природных эмульгаторов (например, фосфолипидов), сложных эфиров серной кислоты (например, алкилсульфатов), сульфонатов, неионных эфиров, (например, этоксилатов жирных спиртов, пропоксилированных спиртов, этоксилированных/пропоксилированных блок-сополимеров).

Предпочтительно, указанное поверхностно-активное вещество выбирают из группы, состоящей из лаурилсульфата натрия (SLS), диоктилсульфосукцината натрия (или докузата натрия, DSS), полиоксиэтиленовых производных касторового масла (предлагаемых на рынке под торговой маркой Cremophor®), полиоксиэтиленовых эфиров жирных кислот (или этоксилированных жирных спиртов, предлагаемых на рынке под торговой маркой Volpo®) и полоксамеров.

Согласно данному варианту осуществления настоящего изобретения, анионное поверхностно-активное вещество выбирают из:

- лаурилсульфата натрия (в количествах от примерно 0,0001% до примерно 1% (вес/объем), предпочтительно примерно от 0,0005 до примерно 0,5% (вес/объем), более предпочтительно от примерно 0,001 до примерно 0,1% (вес/объем));

- докузата натрия (в количествах от примерно 0,0001% до примерно 1% (вес/объем), предпочтительно от примерно 0,0005 до примерно 0,5% (вес/объем), более предпочтительно от примерно 0,001 до примерно 0,1% (вес/объем)).

Согласно другому варианту осуществления настоящего изобретения, неионное поверхностно-активное вещество представляет собой полиоксилированное масло и/или полиэтиленгликолевый эфир (ПЭГ); где указанное неионное поверхностно-активное вещество предпочтительно выбрано из:

- полиоксил-35-касторового масла, такого как Cremophor® EL, или полиоксил-40-гидрогенизированного касторового масла, такого как Cremophor® RH 40 (в количествах от примерно 0,01% до примерно 2% (вес/объем), предпочтительно от примерно 0,05% до примерно 0,75% (вес/объем), более предпочтительно от примерно 0,1% до примерно 0,3% (вес/объем));

- цетостеарилового эфира ПЭГ 25, такого как Volpo® CS 25 (в количествах от примерно 0,01% до примерно 2% (вес/объем), предпочтительно от примерно 0,05 до примерно 0,75% (вес/объем), более предпочтительно от примерно 0,075% до примерно 0,3% (вес/объем));

- олеилового эфира ПЭГ 5, такого как Volpo® N5 (в количествах от примерно 0,01% до примерно 2% (вес/объем), предпочтительно от примерно 0,05 до примерно 0,75% (вес/объем), более предпочтительно от примерно 0,075% до примерно 0,3% (вес/объем)).

Авторы настоящего изобретения неожиданно обнаружили, что этоксилированные жирные спирты позволяют получать стабильные суспензии, даже в в таких низких концентрациях рилузола, как 0,5% (вес/объем). Это удивительно, поскольку стабильные суспензии с концентрациями активного ингредиента ниже, чем 1,0% (вес/объем), обычно трудно получать даже при использовании активных ингредиентов, отличных от рилузола.

Соответственно, настоящее изобретение, в предпочтительном варианте своего осуществления, относится к стабильным суспензиям рилузола, включающим по меньшей мере одно поверхностно-активное вещество, выбранное из этоксилированных жирных спиртов и рилузола или его фармацевтически приемлемой/ого соли или производного, где рилузол или его фармацевтически приемлемая/ое соль или производное присутствуют в количествах ниже, чем 1,0% (вес/объем), предпочтительно от 0,3% до 0,8% (вес/объем).

С другой стороны, авторы настоящего изобретения неожиданно обнаружили, что сочетание двух разных поверхностно-активных веществ, предпочтительно ионного поверхностно-активного вещества и неионного поверхностно-активного вещества приводит к повышению физической стабильности суспензии. Это также удивительно, поскольку поверхностно-активное вещество обычно действует как увлажнитель и хорошо установлено, что необходимо лишь минимальное количество увлажнителя для создания адекватной дисперсии частиц. Тогда как повышение концентрации поверхностно-активного вещества (например, при добавлении второго такого агента) может вызвать дефлоккуляцию диспергированных частиц.

Таким образом, авторы настоящего изобретения показали, что суспензия рилузола в присутствии двух разных поверхностно-активных веществ, предпочтительно ионного поверхностно-активного вещества и неионного поверхностно-активного вещества, характеризуется высокой степенью флоккуляции, а не подвергаются дефлоккуляции, как ожидалось, при повышении концентрации увлажнителей.

Соответственно, предпочтительный вариант настоящего изобретения относится к стабильным композициям рилузола, включающим частицы рилузола или его фармацевтически приемлемой/ого соли или производного и по меньшей мере два поверхностно-активных вещества, предпочтительно ионное поверхностно-активное вещество и неионное поверхностно-активное вещество. Ионное поверхностно-активное вещество предпочтительно выбирают из лаурилсульфата натрия и докузата натрия, a неионное поверхностно-активное вещество предпочтительно выбирают из полиэтиленгликолевых эфиров (также называемых этоксилированные жирные спирты), таких как цетостеариловый эфир ПЭГ 25. Сочетание двух разных поверхностно-активных веществ особенно предпочтительно, когда рилузол или его фармацевтически приемлемую/ое соль или производное используют в количествах ниже 10% (вес/объем), предпочтительно ниже 5% (вес/объем), более предпочтительно, от примерно 0,3% до примерно 4,0% (вес/объем).

Предпочтительно, суспензии по настоящему изобретению включают суспендирующий агент. В контексте настоящего описания, термин "суспендирующий агент" обозначает вещество, которое придает вязкость и/или действует в качестве коллоидного агента, что способствует образованию стабильной дисперсии, поскольку задерживает осаждение и агломерацию частиц, как описано, например, в руководстве по изготовлению фармацевтических дозированных форм (Pharmaceutical Dosage Forms, Disperse Systems, Volume 1, edited by H.A. Lieberman, M.M. Rieger, and G.S. Banker, 1988 by Marcel Dekker, New York and Basel).

Предпочтительно, суспендирующее средство выбирают из группы, включающей смектитные глины, ксантановую камедь, агар-агар, альгинаты, трагакант, гуаровую камедь и других природных камедей, микрокристаллической целлюлозы и их сочетаний.

Смектитная глина по настоящему изобретению представляет собой предпочтительно силикат магний-алюминия (MAS; предлагаемый на рынке под торговой маркой Veegum®).

В более предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения, указанное суспендирующее средство выбирают из:

- ксантановой камеди (в количествах от примерно 0,1% до примерно 3,0% (вес/объем), более предпочтительно от примерно 0,15% до примерно 1,0% (вес/объем)), одной или в смеси с другим суспендирующим средством, выбранным из гидроксипропилметилцеллюлозы (HMPC), натрий-карбоксиметилцеллюлозы (NaCMC), метилцеллюлозы (MC) и гидроксиэтилцеллюлозы (НЕС), (в количествах от примерно 0,025% до примерно 4% (вес/объем));

- силиката магния-алюминия, такого как Veegum® (в количествах от примерно 0,2% до примерно 5,0% (вес/объем), более предпочтительно от примерно 0,5 до примерно 2,0% (вес/объем)), одного или в смеси с другим суспендирующим средством, выбранным из гидроксипропилметилцеллюлозы (HMPC), натрий-карбоксиметилцеллюлозы (NaCMC), метилцеллюлозы (MC) и гидроксиэтилцеллюлозы (НЕС), в количествах от примерно 0,025% до примерно 4% (вес/объем), или с ксантановой камедью (в количествах от примерно 0,025% до примерно 1,0% (вес/объем));

- трагаканта (в количествах от примерно 0,2% до примерно 5,0% (вес/объем), предпочтительно от примерно 0,5% до примерно 1,5% (вес/объем)).

Любое из указанных суспендирующих средств добавляют в количестве, позволяющем получать вязкость, которая будет достаточно высокой с тем, чтобы задерживать осаждение суспендированных частиц, но в то же время не такой высокой, чтобы затруднять розлив жидкой дозы. Предпочтительно, суспендирующее средство по настоящему изобретению присутствует в количествах от примерно 0,1% до примерно 5% (вес/объем), предпочтительно от примерно 0,01% до примерно 2,0% (вес/объем).

Суспендирующее средство обычно характеризуется пластическими или псевдопластическими свойствами или демонстрирует тиксотропный ток или их сочетание. Эти качества позволяют манипулировать физической стабильностью, поскольку такие средства имеют относительно высокую вязкость в статичном состоянии, так что осаждение в этом случае задерживается, и легко текут при относительно высоких скоростях сдвига (например, при перемешивании), что позволяет легко разливать их из бутылей или флаконов. В типичном случае, вязкость таких систем варьирует от примерно 200 мпуаз·сек. до примерно 3000 мпуаз·сек., в зависимости от количества и физических свойств суспендирующих средств. Однако, более важным, чем абсолютная вязкость, является легкость ресуспендирования такой системы при легком ручном перемешивании, а также тот факт, что при длительном выдерживании не происходит комкообразования.

Авторы настоящего изобретения неожиданно обнаружили, что определенное сочетание по меньшей мере одного поверхностно-активного вещества и по меньшей мере одного суспендирующего средства приводит к повышению физической стабильности, например, улучшает процесс флоккуляции.

Соответственно, настоящее изобретение, в другом предпочтительном варианте своего осуществления, относится к стабильным суспензиям рилузола, включающим по меньшей мере одно поверхностно-активное вещество, выбранное из этоксилированных жирных спиртов и/или лаурилсульфата натрия, и по меньшей мере одного суспендирующего средства, выбранного из ксантановой камеди, силиката магния-алюминия, гидроксипропиометилцеллюлозы и/или натрий-карбоксиметилцелллюлозы.

Суспензии по настоящему изобретению могут также включать консервант.

Консервант может представлять собой любое фармацевтически приемлемое антимикробное средство. Предпочтительно, его выбирают из группы, включающей метилпарабен, этилпарабен, пропилпарабен, бутилпарабен, бензойную кислоту, сорбиновую кислоту, бензоат натрия, бензиловый спирт, фенилэтанол и их смеси.

В особенно предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения, указанный консервант представляет собой смесь метил- и пропилпарабена или бензилового спирта.

Консервант добавляют в количестве, достаточном для достижения подходящего антимикробного действия. Предпочтительно, его вносят в количествах от примерно 0,05% до примерно 2% (вес/объем).

Суспензии по настоящему изобретению могут также включать по меньшей мере один из указанных ниже эксципиентов, в количествах, известных специалистам в данной области:

- средство, повышающее плотность (например, сорбит, ксилит и т.п.);

- подсластитель и/или вкусовое вещество;

- увлажнитель/смачивающее вещество, такой/такое как глицерин или пропиленгликоль;

- пеногаситель (например, эмульсия симетикона).

Суспензии по настоящему изобретению могут быть получены по любому известному в данной области способу. Соответственно, настоящее изобретение включает любой способ производства суспензий по настоящему изобретению. В особенно предпочтительном варианте, суспензия по настоящему изобретению может быть получена при осуществлению следующих стадий:

A) Получение диспергирующего носителя

(а) В подходящем сосуде (например, в резервуаре из нержавеющей стали с рубашкой и мешалкой) растворяют смесь консервантов в очищенной воде, в количестве, соответствующем примерно в 60-90% от ее суммарного требуемого количества, при перемешивании (и при нагревании, если необходимо).

(b) Добавляют нужное количество суспендирующего средства и, при перемешивании, оставляют материал в течение определенного периода времени для гидратации, т.е. для равномерного диспергирования/растворения с получением коллоидной/ого дисперсии/раствора с требуемой вязкостью. Для осуществления этой стадии может потребоваться нагревание носителя (например, при температуре 40-90°C) для облегчения процесса гидратации. Дополнительно, может использоваться увлажнитель (например, глицерин) для облегчения диспергирования суспендирующего средства: вначале получают равномерную и однородную смесь увлажнителя и суспендирующего вещества, которую затем добавляют к водному носителю. Это облегчает процесс гидратации, поскольку равномерная смесь «ригидного» высокомолекулярного полимера (который отличается высокой гидрофильностью и водорастворимостью) открывает гидрофильную поверхность для воздействия водного носителя.

(с) Далее, при необходимости, добавляют средство, повышающее вязкость, и смесь перемешивают до растворения.

(d) Переносят растворитель в условия комнатной температуры (при необходимости).

Согласно альтернативному варианту осуществления настоящего изобретения, порядок осуществления фазы (b) и (c) может быть изменен (например, гидратация суспендирующего средства может проводиться в водном носителе, также содержащем средство, повышающее плотность).

B) Получение предварительной дисперсии (увлажнения) рилузола

(e) В подходящий контейнер добавляют примерно 5-30% от суммарного требуемого количества очищенной воды и диспергируют в ней, при перемешивании, пеногаситель, затем добавляют, также при перемешивании, один или несколько увлажнителей, и продолжают перемешивание до растворения или полного диспергирования; после чего добавляют требуемое количество рилузола и перемешивают с получением гомогенной, не содержащей комочков взвеси.

C) Получение готовой суспензии

(f) Добавляют предварительную дисперсию рилузола к диспергирующему носителю, при энергичном перемешивании, и продолжают перемешивание до получения гомогенной дисперсии.

(g) Добавляют один или несколько подсластителей и/или вкусовых веществ, при необходимости, при перемешивании.

(h) Добавляют очищенную воду q.s. до конечного объема и перемешивают.

(i) Гомогенизируют готовую суспензию в подходящем гомогенизаторе (например, в коллоидной мельнице, гомогенизаторе поршневого типа, типа ультратурракс и т.п.).

(j) Разливают указанный объем суспензии в отдельные первичные контейнеры (стеклянные или пластиковые) и закрывают крышкой.

Согласно альтернативному варианту осуществления настоящего изобретения, может быть приготовлено все количество носителя (т.е. водного носителя, содержащего все компоненты, за исключением рилузола), и затем активный ингредиент медленно добавляют к носителю, при перемешивании.

В приведенных ниже примерах показаны возможные фармацевтически приемлемые суспензии по настоящему изобретению, которые, однако, даны лишь для иллюстрации и никоим образом не ограничивают настоящее изобретение.

ПРИМЕРЫ

Для достижения целей настоящего изобретения, измеряют стабильность жидких композиций рилузола с добавленным в них эксципиентов разной химической природы, которые используются по отдельности или в сочетании.

Приведенные суспензии получали по описанной выше процедуре с использованием гомогенизатора типа ультратурракс.

Физическую стабильность подтверждали с использованием следующих подходов: оценка внешнего вида (при визуальном осмотре); степени флоккуляции [при определении объема седиментации F, определяемого как отношение конечного, или итогового, объема (или высоты) осадка Vu (или Hu) к исходному объему (или высоте) суспензии, V0 (или H0) до осаждения, т.е.: F=Vu/Vo (или Hu/Ho)]; данные исследования под оптическим микроскопом (для определения распределения частиц по размерам и подтверждения, происходит ли рост кристаллов); оценка ресуспендируемости (при легком встряхивании рукой); определение вязкости (с помощью ротационного вискозиметра). Химическую стабильность суспензии оценивали с помощью метода ВЭЖХ, позволяющего точно оценить стабильность.

Приведенные ниже примеры иллюстрируют настоящее изобретение во всех его аспектах, но не ограничивают его.

Пример 1

Пероральная суспензия - Рилузол 5,5% (вес/объем)

ИнгредиентКоличество (мг)
Рилузол 55
Метилпарабен 1,485
Пропилпарабен 0,165
Сахароза 440
Глицерин 27,5
Трагакант 3,3
Лаурилсульфат натрия 1,65
Очищенная вода q.s. до 1 мл

Способ производства:

(а) Вносят примерно 60-90% от суммарного требуемого количества очищенной воды в подходящий резервуар из нержавеющей стали с рубашкой и мешалкой и нагревают примерно до 70-90°C. Добавляют смесь консервантов (метилпарабен и пропилпарабен) и перемешивают до растворения.

(b) Поддерживая температуру на уровне 70-90°C, добавляют при перемешивании трагакант, который предварительно был хорошо диспергирован в требуемом количестве глицерина. Оставляют указанную камедь для гидратации, вплоть до получения гомогенной системы.

(c) Добавляют указанное количество сахарозы и выдерживают при перемешивания при температуре 70-90°C, до растворения.

(d) Переносят носитель в условия комнатной температуры, при перемешивании.

(e) В отдельном подходящем контейнере готовят предварительную дисперсию рилузола: примерно в 5-30% суммарного требуемого количества очищенной воды, добавляют при перемешивании указанное количество лаурилсульфата натрия до растворения, затем добавляют нужное количество рилузола при перемешивании и выдерживают, продолжая перемешивание, до получения гомогенной, не содержащей комочков взвеси.

(f) Добавляют предварительную дисперсию рилузола в носитель, при энергичном перемешивании, и выдерживают, продолжая перемешивание, до получения гомогенной, не содержащей комочков дисперсии.

(g) Добавляют очищенную воду q.s. до конечного объема и перемешивают.

(h) Гомогенизируют готовую суспензию в подходящем гомогенизаторе (например, в коллоидной мельнице, гомогенизаторе поршневого типа, типа ультратурракс и т.п.).

(i) Разливают указанный объем суспензии по отдельным первичным контейнерам (стеклянным или пластиковым) и закрывают их крышкой.

Стабильность: было доказано, что данная композиция стабильна физически и химически в течение по меньшей мере 1 месяца при температуре 40°C.

Пример 2

Пероральная суспензия - Рилузол 5,5% (вес/объем)

ИнгредиентКоличество (мг)
Рилузол 55
Метилпарабен 1,485
Пропилпарабен 0,165
Сахароза 440
Ксантановая камедь 2,75
HPMC 2,75
Лаурилсульфат натрия 0,55
Очищенная вода q.s. до 1 мл

Стабильность: было доказано, что данная композиция стабильна физически в течение по меньшей мере 1 недели при температуре 40°C.

Пример 3

Пероральная суспензия - Рилузол 2,75% (вес/объем)

ИнгредиентКоличество (мг)
Рилузол 27,5
Бензоат натрия 1,1
Натрий-сахарин 1,1
Ксантановая камедь 2,75
HPMC 2,75
Лаурилсульфат натрия 0,11
Докузат натрия 0,275
Эмульсия симетикона 0,11
Очищенная вода q.s. до 1 мл

Стабильность: было доказано, что данная композиция физически и химически стабильна в течение по меньшей мере 1 недели при температуре 40°C.

Пример 4

Пероральная суспензия - Рилузол 2,75% (вес/объем)

ИнгредиентКоличество (мг)
Рилузол 27,5
Метилпарабен 1,485
Пропилпарабен 0,165
Сорбит 440
Силикат магния-алюминия (Veegum® K)11
NaCMC 2,2
Лаурилсульфат натрия0,11
Цетостеариловый эфир ПЭГ 25 (Volpo® CS 25) 0,11
Эмульсия симетикона 0,11
Очищенная вода q.s. до 1 мл

Стабильность: было доказано, что данная композиция физически и химически стабильна в течение по меньшей мере 1 месяца при температуре 40°C/75% О.В.

Пример 5

Пероральная суспензия - Рилузол 2,5% (вес/объем)

ИнгредиентКоличество (мг)
Рилузол 25
Метилпарабен 1,35
Пропилпарабен 0,15
Сорбит 400
Силикат магния-алюминия (Veegum® K)10
Ксантановая камедь1
Лаурилсульфат натрия0,1
Цетостеариловый эфир ПЭГ 25 (Volpo® CS 25) 1
Эмульсия симетикона0,033
Натрий-сахарин 1
Вкусовое вещество с ароматом мяты 10
Очищенная водаq.s. до 1 мл

Стабильность: было доказано, что данная композиция физически и химически стабильна в течение по меньшей мере 1 месяца при температуре 40°C/75% О.В.

Пример 6

Пероральная суспензия - Рилузол 2,5% (вес/объем)

ИнгредиентКоличество (мг)
Рилузол 25
Метилпарабен 1,35
Пропилпарабен 0,15
Сорбит 400 Силикат магния-алюминия(Veegum® HV)10
Ксантановая камедь1
Лаурилсульфат натрия0,1
Цетостеариловый эфир (Volpo® CS 25) ПЭГ 251
Эмульсия симетикона0,033
Натрий-сахарин1
Вкусовое вещество с ароматом мяты 10
Очищенная водаq.s. до 1 мл

Стабильность: было доказано, что данная композиция физически и химически стабильна в течение по меньшей мере 1 месяца при температуре 40°C/75% О.В.

Пример 7

Пероральная суспензия - Рилузол 0,5% (вес/объем)

ИнгредиентКоличество (мг)
Рилузол 5
Метилпарабен 1,35
Пропилпарабен 0,15
Сорбит 400
Силикат магния-алюминия(Veegum® HV)10
Ксантановая камедь1
Лаурилсульфат натрия0,02
Цетостеариловый эфир ПЭГ 25 (Volpo® CS 25)1
Эмульсия симетикона0,033
Натрий-сахарин1
Вкусовое вещество с ароматом мяты 10
Очищенная водаq.s. до 1 мл

Стабильность: было доказано, что данная композиция физически и химически стабильна в течение по меньшей мере 1 месяца при температуре 40°C/75% О.В.

Пример 8

Пероральная суспензия - Рилузол 0,5% (вес/объем)

ИнгредиентКоличество (мг)
Рилузол 5
Метилпарабен 1,35
Пропилпарабен 0,15
Сорбит 400
Силикат магния-алюминия (Veegum® K)10
Ксантановая камедь1
Лаурилсульфат натрия0,02
Цетостеариловый эфир ПЭГ 25 (Volpo® CS 25)1
Эмульсия симетикона0,033
Натрий-сахарин1
Вкусовое вещество с ароматом мяты 10
Очищенная водаq.s. до 1 мл

Стабильность: было доказано, что данная композиция физически и химически стабильна в течение по меньшей мере 1 месяца при температуре 40°C/75% О.В.

Пример 9

Пероральная суспензия - Рилузол 0,5% (вес/объем)

ИнгредиентКоличество (мг)
Рилузол 5
Сорбит 400
Силикат магния-алюминия (Veegum® HV)10
Ксантановая камедь1
Лаурилсульфат натрия0,02
Цетостеариловый эфир ПЭГ 25 (Volpo® CS 25)1
Эмульсия симетикона0,033
Натрий-сахарин1
Очищенная вода q.s. до 1 мл

Стабильность: было доказано, что данная композиция физически и химически стабильна в течение по меньшей мере 1 месяца при температуре 40°C/75% О.В.

Пример 10

Пероральная суспензия - Рилузол 0,5% (вес/объем)

ИнгредиентКоличество (мг)
Рилузол 5
Сорбит 400
Силикат магния-алюминия (Veegum® HV)15
Ксантановая камедь1
Лаурилсульфат натрия0,02
Цетостеариловый эфир ПЭГ 25 (Volpo® CS 25)1
Эмульсия симетикона0,033
Натрий-сахарин1
Очищенная вода q.s. до 1 мл

Стабильность: было доказано, что данная композиция физически и химически стабильна в течение по меньшей мере 1 месяца при температуре 40°C/75% О.В.

Пример 11

Пероральная суспензия - Рилузол 0,5% (вес/объем)

ИнгредиентКоличество (мг)
Рилузол 5
Сорбит 400
Силикат магния-алюминия (Veegum® HV)10
Ксантановая камедь1,5
Лаурилсульфат натрия0,02
Цетостеариловый эфир ПЭГ 25 (Volpo® CS 25)1
Эмульсия симетикона0,033
Натрий-сахарин1
Очищенная вода q.s. до 1 мл

Стабильность: было доказано, что данная композиция физически и химически стабильна в течение по меньшей мере 1 месяца при температуре 40°C/75% О.В.

Пример 12

Пероральная суспензия - Рилузол 0,5% (вес/объем)

ИнгредиентКоличество (мг)
Рилузол 5
Сорбит 400
Силикат магния-алюминия (Veegum® HV)10
Ксантановая камедь1
Лаурилсульфат натрия0,02
Цетостеариловый эфир ПЭГ 25 (Volpo® CS 25)1
Эмульсия симетикона0,033
Натрий-сахарин1
Бензиловый спирт 5
Очищенная вода q.s. до 1 мл

Стабильность: было доказано, что данная композиция физически и химически стабильна в течение по меньшей мере 1 месяца при температуре 40°C/75% О.В.

Пример 13

Пероральная суспензия - Рилузол 2,75% (вес/объем)

ИнгредиентКоличество (мг)
Рилузол 27,5
Бензоат натрия 1,1
Натрий-сахарин 1,1
Ксантановая камедь 2,75
HPMC 2,75
Лаурилсульфат натрия 0,11
Докузат натрия0,275
Эмульсия симетикона0,11
Очищенная водаq.s. до 1 мл

Стабильность: было доказано, что данная композиция физически и химически стабильна в течение по меньшей мере 1 недели при температуре 40°C.

Пример 14

Пероральная суспензия - Рилузол 2,75% (вес/объем)

ИнгредиентКоличество (мг)
Рилузол 27,5
Метилпарабен 1,485
Пропилпарабен 0,165
Сорбит 440
Силикат магния-алюминия (Veegum® K)11
NaCMC2,2
Лаурилсульфат натрия0,11
Цетостеариловый эфир ПЭГ 25 (Volpo® CS 25)0,11
Эмульсия симетикона0,11
Очищенная водаq.s. до 1 мл

Стабильность: было доказано, что данная композиция физически и химически стабильна в течение по меньшей мере 1 месяца при температуре 40°C/75% О.В.

Пример 15

Вкусовые качества суспензий рилузола (примеры 6 и 7) оценивали в сравнении с водными суспензиями рилузола, содержащими парабены, вкусовую добавку с ароматом мяты и полиоксиэтиленовое производное касторового масла (Cremophor® RH40), в качестве солюбилизатора. В исследование также было включено плацебо, имеющее состав согласно примеру 7, за исключением рилузола.

Образцы каждой композиции оценивали в варианте слепого теста тремя исследователями (обозначенными в протоколе как "участники испытания") по приведенной ниже перекрестной процедуре:

- Образцы подготавливал независимый исследователь, так что участники испытания не знали, что они будут тестировать.

- Каждому участнику испытания давали по 2 мл или 10 мл каждого из исследуемых продуктов (что соответствовало 50 мг рилузола). Вводимый объем участники испытания брали в рот и прополаскивали им рот в течение примерно 5 секунд и затем удаляли изо рта.

- Первую оценку делали при полоскании, на основании общего "ощущения в ротовой полости" (т.е., оценивали такие качества, как сладость, горький, вяжущий вкус и т.д.). Оценку послевкусия проводили позже, на основании ощущений в ротовой полости, таких как раздражающее действие на ротовую полость и анестезирующий эффект. Для оценки использовали произвольную четырехбалльную шкалу (от 0 до 3), где значение "0" означало отсутствие анестезирующего эффекта и "3" указывало на сильный анестезирующий эффект. Фиксировалось также время, необходимое для исчезновения анестезирующего эффекта.

- Участникам испытания не разрешалось употреблять родниковую воду для полоскания ротовой полости по меньшей мере по меньшей мере в течение 30 минут после удаления образца изо рта.

- Делали 1-часовой перерыв между образцами. Каждый участник испытания проводил оценку не более 4 образцов в день.

Результаты исследования могут быть обобщены следующим образом:

- 2,5% суспензия рилузола: хорошее общее ощущение во рту, небольшое раздражение ротовой полости, легкий анестезирующий эффект, длящийся примерно 15 минут;

- 2,5% раствор рилузола: неприятное общее ощущение во рту, с выраженным раздражением ротовой полости, чувством жжения в губах и анестезирующим эффектом (3 степень), длящимся по меньшей мере 20-30 минут, максимум до 60 (в одном случае);

- 0,5% суспензия рилузола: хорошее общее ощущение во рту, отсутствие раздражения ротовой полости, очень слабый анестезирующий эффект или его отсутствие (0-1 степень). В двух случаях участники испытания не могли отличить этот образец от плацебо;

- 0,5% раствор рилузола: хорошее общее ощущение во рту, небольшое раздражение ротовой полости и легкий анестезирующий эффект (2 степень), длящийся по меньшей мере примерно 15-20 минут;

- Плацебо: хорошее общее ощущение во рту, отсутствие анестезирующего эффекта (0 степень).

Приведенные результаты свидетельствуют об очень благоприятном вкусовом профиле композиций по настоящему изобретению, в сравнении с раствором рилузола, демонстрируя выраженное усовершенствование в данной области, в частности, в области эффективного лечения бокового амиотрофического склероза, при том, что указанные композиции отличаются высоком уровнем комфортности для пациента.

Пример 16

Сравнительный пример

Вкусовые качества суспензии рилузола из примера 11 оценивали в сравнении с разными водными суспензиями рилузола (A-D), содержащими такую же концентрацию рилузола (0,5%).

Указанные водные растворы рилузола имеют следующий состав:

А) рилузол, суспендированный в воде;

B) рилузол, суспендированный в воде и содержащий 1% натрий-карбоксиметилцеллюлозы (NaCMC);

C) рилузол, суспендированный в воде и содержащий 0,5% метилцеллюлозы (MC); и

D) суспензию по примеру 11, в которой силикат магния-алюминия и ксантановая камедь замещены 1% натрий-карбоксиметилцеллюлозой (NaCMC).

Образцы суспензий оценивали в варианте слепого теста тремя исследователями (обозначенными в протоколе как "участники испытания") по перекрестной процедуре, описанной в примере 15:

Результаты исследования могут быть обобщены следующим образом:

- Композиция, соответствующая примеру 11: хорошее общее ощущение во рту, без раздражающего воздействия на ротовую полость, легкий анестезирующий эффект или его отсутствие (0-1 степень).

- Суспензия A): неприятное общее ощущение во рту, с выраженным раздражением ротовой полости, анестезирующий эффект (2-3 степень), длящийся 30-40 минут.

- Суспензия B): неприятное общее ощущение во рту, слабое раздражение ротовой полости и выраженный анестезирующий эффект (2-3 степень), длящийся в течение 30-40 минут.

- Суспензия C): неприятное общее ощущение во рту, слабое раздражение ротовой полости и анестезирующий эффект (2-3 степень), длящийся в течение 30-40 минут.

- Суспензия D): хорошее общее ощущение во рту, слабое раздражение ротовой полости, жжение губ и анестезирующий эффект (2-3 степень), длящийся в течение 30-40 минут.

Приведенные результаты свидетельствуют об очень благоприятном вкусовом профиле композиций по настоящему изобретению, в сравнении с четырьмя разными суспензиями рилузола, демонстрируя выраженное усовершенствование в данной области, в частности, в области эффективного лечения бокового амиотрофического склероза, при том, что указанные композиции отличаются высоком уровнем комфортности для пациента.

Более того, ни одна из четырех композиций, взятых для сравнения, не демонстрировала адекватной физической стабильности, приемлемой для крупномасштабного производства препарата.

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Водная суспензия, которая включает рилузол или его фармацевтически приемлемую соль, по меньшей мере одно поверхностно-активное вещество и по меньшей мере одно суспендирующее средство, где указанное поверхностно-активное вещество выбрано из анионных поверхностно-активных веществ, неионных поверхностно-активных веществ или их смеси и где указанное суспендирующее средство выбрано из смектитных глин, микрокристаллической целлюлозы, природных камедей или их смеси.

2. Суспензия по п.1, отличающаяся тем, что природные камеди выбраны из ксантановой камеди, трагаканта, гуаровой камеди, агар-агара, альгинатов или их смеси.

3. Суспензия по п.1, отличающаяся тем, что указанная смектитная глина представляет собой силикат магния-алюминия.

4. Суспензия по п.1, отличающаяся тем, что указанное суспендирующее средство присутствует в количествах от примерно 0,1 до примерно 5% (вес/объем), предпочтительно от примерно 0,01 до примерно 2,0% (вес/объем).

5. Суспензия по п.1, отличающаяся тем, что рилузол или указанная его фармацевтически приемлемая соль присутствует в количествах от примерно 0,1 до примерно 20% (вес/объем), предпочтительно от примерно 0,2 до примерно 10% (вес/объем), более предпочтительно от примерно 0,3 до примерно 6% (вес/объем).

6. Суспензия по п.1, отличающаяся тем, что рилузол или указанная его фармацевтически приемлемая соль присутствует в виде частиц.

7. Суспензия по п.6, отличающаяся тем, что средний размер частиц рилузола или указанной его фармацевтически приемлемой соли ниже чем 200 мкм.

8. Суспензия по п.7, отличающаяся тем, что указанный средний размер частиц составляет от примерно 75 до примерно 25 мкм, более предпочтительно от примерно 50 до примерно 10 мкм.

9. Суспензия по п.1, отличающаяся тем, что указанное поверхностно-активное вещество присутствует в количествах от примерно 0,005 до примерно 2% (вес/объем), предпочтительно от примерно 0,01 до примерно 0,5% (вес/объем).

10. Суспензия по п.1, отличающаяся тем, что указанное поверхностно-активное вещество выбрано из карбоксилатов, природных эмульгаторов, сложных эфиров серной кислоты, сульфонатов и/или неионных эфиров.

11. Суспензия по п.1, отличающаяся тем, что указанное поверхностно-активное вещество выбрано из лаурилсульфата натрия, диоктилсульфосукцината натрия (докузата натрия), полиоксиэтиленовых производных касторового масла, полиоксиэтиленовых эфиров жирных кислот и/или полоксамеров.

12. Суспензия по п.1, отличающаяся тем, что указанное анионное поверхностно-активное вещество выбрано из лаурилсульфата натрия (в количествах от примерно 0,0001 до примерно 1% (вес/объем), предпочтительно от примерно 0,0005 до примерно 0,5% (вес/объем), более предпочтительно от примерно 0,001 до примерно 0,1% (вес/объем)) и/или докузата натрия (в количествах от примерно 0,0001 до примерно 1% (вес/объем), предпочтительно от примерно 0,0005 до примерно 0,5% (вес/объем), более предпочтительно от примерно 0,001 до примерно 0,1% (вес/объем)).

13. Суспензия по п.1, отличающаяся тем, что указанное неионное поверхностно-активное вещество представляет собой полиоксилированное масло и/или полиэтиленгликолевый эфир.

14. Суспензия по п.1, отличающаяся тем, что указанное поверхностно-активное вещество представлено этоксилированными жирными спиртами.

15. Суспензия по п.14, отличающаяся тем, что рилузол или указанная его фармацевтически приемлемая соль присутствует в количествах ниже чем 1,0% (вес/объем), предпочтительно от 0,3 до 0,8% (вес/объем).

16. Суспензия по п.1, отличающаяся тем, что указанное поверхностно-активное вещество состоит из двух разных поверхностно-активных веществ, предпочтительно анионного поверхностно-активного вещества и неионного поверхностно-активного вещества.

17. Суспензия по п.15, отличающаяся тем, что указанное анионное поверхностно-активное вещество выбрано из лаурилсульфата натрия и докузата натрия и неионное поверхностно-активное вещество выбрано из эфиров полиэтиленгликоля, таких как цетостеариловый эфир ПЭГ 25.

18. Суспензия по п.1, отличающаяся тем, что рилузол или указанная его фармацевтически приемлемая соль присутствует в количествах ниже чем 10% (вес/объем), предпочтительно ниже чем 5% (вес/объем), более предпочтительно от примерно 0,3 до примерно 4,0% (вес/объем).

19. Суспензия по любому из предшествующих пунктов для использования при лечении бокового амиотрофического склероза.


Скачать патент РФ Официальная публикация
патента РФ № 2498802

patent-2498802.pdf
Патентный поиск по классам МПК-8:

Класс A61K31/428  конденсированные с карбоциклическими кольцами

Патенты РФ в классе A61K31/428:
четырехзамещенные бензолы -  патент 2527177 (27.08.2014)
пирролидинилалкиламидные производные, их получение и терапевтическое применение в качестве лигандов рецептора ccr3 -  патент 2514824 (10.05.2014)
бициклические гетероциклы в качестве ингибиторов киназы мек -  патент 2509078 (10.03.2014)
ингибиторы гистондеацетилазы -  патент 2501787 (20.12.2013)
композиции и способы применения (r)-прамипексола -  патент 2491068 (27.08.2013)
производные бензотиазолциклобутиламина в качестве лигандов гистаминовых h3-рецепторов, фармацевтическая композиция на их основе, способ селективной модуляции эффектов гистаминовых h3-рецепторов и способ лечения состояния или нарушения, модулируемого гистаминовыми h3-рецепторами -  патент 2487130 (10.07.2013)
профилактическое или терапевтическое средство, применяемое при заболеваниях заднего отдела глаза -  патент 2470635 (27.12.2012)
терапевтические агенты -  патент 2468025 (27.11.2012)
композиции для активации липопротеинлипазы, включающие производные бензола -  патент 2466725 (20.11.2012)
комбинация антагониста мускаринового рецептора и агониста бета-2-адренорецептора -  патент 2460527 (10.09.2012)

Класс A61K47/02 неорганические соединения

Патенты РФ в классе A61K47/02:
способ получения наноразмерной системы доставки нуклеозидтрифосфатов в клетки млекопитающих -  патент 2527681 (10.09.2014)
стабилизированная композиция, содержащая по меньшей мере одно адренергическое соединение -  патент 2527680 (10.09.2014)
стабилизированная композиция, включающая по крайней мере одно адренергическое соединение -  патент 2527337 (27.08.2014)
биоматериал и средство с биоматериалом, стимулирующие противоопухолевую активность -  патент 2526160 (20.08.2014)
растворимые во рту и/или шипучие композиции, содержащие по меньшей мере один s-аденозилметионин (sam) -  патент 2524645 (27.07.2014)
имплантируемые продукты, содержащие наночастицы -  патент 2524644 (27.07.2014)
стабилизированный противомикробный гелевый состав на основе пероксида водорода -  патент 2524621 (27.07.2014)
лиофилизированный препарат на основе тетродотоксина и способ его производства -  патент 2519654 (20.06.2014)
сухая композиция для смешивания с водой, унифицированная доза, способ получения очистительного раствора для толстой кишки, водный раствор для очистки для толстой кишки и набор для очистки для толстой кишки (варианты) -  патент 2519562 (10.06.2014)
перфторуглеродный кровезаменитель - газотранспортный заменитель донорской крови: состав и средство лечения -  патент 2518313 (10.06.2014)

Класс A61K47/38 целлюлоза; ее производные

Патенты РФ в классе A61K47/38:
способ получения лекарственных соединений, содержащих дабигатран -  патент 2529798 (27.09.2014)
глазные капли на основе композиции фармацевтически приемлемой аддитивной соли кислоты и метилэтилпиридинола, содержащие композицию витаминов группы в -  патент 2528912 (20.09.2014)
системы пленочного покрытия для препаратов с немедленным высвобождением, создающие усиленный барьер от влаги, и субстраты с таким покрытием -  патент 2528095 (10.09.2014)
вискоэластичный раствор для контрастирования задней гиалоидной мембраны -  патент 2527767 (10.09.2014)
стабилизированный противомикробный гелевый состав на основе пероксида водорода -  патент 2524621 (27.07.2014)
биодеградируемое гемостатическое лекарственное средство -  патент 2522980 (20.07.2014)
биодеградируемое гемостатическое лекарственное средство для остановки капиллярных и паренхиматозных кровотечений -  патент 2522879 (20.07.2014)
способ инкапсуляции фенбендазола -  патент 2522267 (10.07.2014)
способ инкапсуляции фенбендазола -  патент 2522229 (10.07.2014)
фармацевтическая композиция для лечения заболеваний глаз, связанных с нарушением метаболизма в тканях глаза и воспалительным поражением тканей глаза -  патент 2521337 (27.06.2014)

Класс A61K9/10 дисперсии; эмульсии

Патенты РФ в классе A61K9/10:
способ получения лекарственных соединений, содержащих дабигатран -  патент 2529798 (27.09.2014)
сублингвальная форма 6-метил-2-этил-3-гидроксипиридина и ее применение в качестве средства, обладающего стимулирующей, анорексигенной, антидепрессивной, анксиолитической, противогипоксической, антиамнестической (ноотропной) и антиалкогольной активностью -  патент 2527342 (27.08.2014)
стабилизированные фармацевтические субмикронные суспензии и способы их получения -  патент 2521258 (27.06.2014)
фармацевтическая композиция для лечения местных проявлений инфекций, вызванных вирусом простого герпеса и для профилактики гриппа и острых респираторных вирусных инфекций -  патент 2514103 (27.04.2014)
антибактериальное и регенерирующее средство, выполненное в форме маслянистого геля для наружного применения -  патент 2512757 (10.04.2014)
антибактериальная инъекционная фармацевтическая композиция -  патент 2512683 (10.04.2014)
мягкая лекарственная форма комбинированного действия для локального лечения заболеваний пародонта -  патент 2508101 (27.02.2014)
способ получения гидрогеля лечебного назначения -  патент 2508091 (27.02.2014)
топическая композиция, содержащая ибупрофен -  патент 2505291 (27.01.2014)
2-нитрогетерилтиоцианаты для лечения грибковых инфекций, фармацевтическая композиция для местного применения -  патент 2504541 (20.01.2014)

Класс A61P25/28 для лечения нейродегенеративных заболеваний центральной нервной системы, например ноотропные агенты, агенты для усиления умственных способностей, для лечения болезни Альцгеймера или других форм слабоумия

Патенты РФ в классе A61P25/28:
внутрижелудочковая доставка ферментов при лизосомных болезнях накопления -  патент 2529830 (27.09.2014)
улучшение памяти у пациентов с оценкой 24-26 баллов по краткой шкале оценки психического статуса -  патент 2529815 (27.09.2014)
новое производное пиразол-3-карбоксамида, обладающее антагонистической активностью в отношении рецептора 5-нт2в -  патент 2528406 (20.09.2014)
6-замещенные изохинолины и изохинолиноны полезные в качестве ингибиторов rho-киназы -  патент 2528229 (10.09.2014)
применение программы противоположной дифференцировки клеток (ппдк) для лечения дегенерировавших органов в патологическом состоянии -  патент 2528084 (10.09.2014)
сублингвальная форма 6-метил-2-этил-3-гидроксипиридина и ее применение в качестве средства, обладающего стимулирующей, анорексигенной, антидепрессивной, анксиолитической, противогипоксической, антиамнестической (ноотропной) и антиалкогольной активностью -  патент 2527342 (27.08.2014)
четырехзамещенные бензолы -  патент 2527177 (27.08.2014)
способ лечения болезни альцгеймера -  патент 2526155 (20.08.2014)
способ повышения фармакологической активности действующего вещества лекарственного средства и фармацевтическая композиция -  патент 2526153 (20.08.2014)
терапевтические агенты 713 -  патент 2526055 (20.08.2014)


Наверх